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1、10申请公布号CN102010384A43申请公布日20110413CN102010384ACN102010384A21申请号201010513234822申请日20101020C07D277/56200601A61K31/426200601A61P19/0620060171申请人中国科学院上海有机化学研究所地址200032上海市徐汇区枫林路354号72发明人游书力李远明74专利代理机构上海新天专利代理有限公司31213代理人邬震中54发明名称一类治疗痛风和高尿酸血症的氘代芳腈基噻唑衍生物57摘要本发明涉及一类治疗痛风和高尿酸血症的氘代芳腈基噻唑衍生物，其具有如下结构式的化合物YLX或其药学上。
2、可接受的盐其中R1，R2，R3，R4，和R5表示H或D，且其中至少有一个为D。本发明还涉及该化合物的制备方法，以及该化合物为活性成分的药物组合物，以及本发明化合物在制备治疗特效抗痛风和高尿酸血症的药物中的应用。51INTCL19中华人民共和国国家知识产权局12发明专利申请权利要求书3页说明书13页CN102010386A1/3页21一种具有下述结构式YLX表示的氘代芳腈基噻唑衍生物或其药学上可接受的盐，其特征是所述的氘代芳腈基噻唑衍生物具有如下的结构式其中，R5为H或D；R4为H或D；R3为H或D；R2为H或D；R1为H或D；并且在R1，R2，R3，R4或R5中至少有一个为D；D表示氘代。2根。
3、据权利要求1所述的氘代芳腈基噻唑衍生物或其药学上可接受的盐，其特征在于所述的R1均为D，结构式如下3根据权利要求1所述的氘代芳腈基噻唑衍生物或其药学上可接受的盐，其特征在于所述的R1、R2均为D，结构式如下4根据权利要求1所述的氘代芳腈基噻唑衍生物或其药学上可接受的盐，其特征在于所述的R1、R2、R3均为D，结构式如下权利要求书CN102010384ACN102010386A2/3页35根据权利要求1所述的氘代芳腈基噻唑衍生物或其药学上可接受的盐，其特征在于所述的R1、R2、R3、R4均为D，结构式如下6根据权利要求1所述的氘代芳腈基噻唑衍生物或其药学上可接受的盐，其特征在于所述的R1、R2、。
4、R3、R4、R5均为D，结构式如下7一种制备如权利要求1所述的氘代芳腈基噻唑衍生物的方法，其特征是通过如下步骤获得1，在有机溶剂中和0120下，化合物YL00XH和YL00XD在碱的作用下反应124小时获得化合物YL00XI，其中，化合物YL00XH、YL00XD、碱的摩尔比为105201120；化合物YL00XH、YL00XD和YL00XI的结构式分别如下其中，R1、R2、R3、R4或R5H或D；并且在R1，R2，R3，R4或R5中至少有一个为氘；2，在有机溶剂和水的混合溶剂中以及0120下，化合物YL00XI在碱的作权利要求书CN102010384ACN102010386A3/3页4用下反。
5、应124小时生成化合物YLX，YL00XI和碱的摩尔比为1115；所述的化合物YLX具有如下的结构式其中，R1、R2、R3、R4或R5H或D；并且在R1，R2，R3，R4，和R5中至少有一个为氘；所述的碱是氢氧化钠、氢氧化锂、氢氧化钾、氢氧化铯、碳酸铯、碳酸钾、碳酸钠、碳酸锂、磷酸钾、磷酸钠、醋酸钾、醋酸钠、醋酸锂、叔丁醇钾、叔丁醇钠、叔丁醇锂、碳酸氢钠、碳酸氢钾、二三甲基硅基氨基钠、二三甲基硅基氨基锂或者二三甲基硅基氨基钾。8如权利要求7所述的氘代芳腈基噻唑衍生物的方法，其特征是步骤1中所述的有机溶剂是甲醇、乙醇、异丙醇、苯、四氯化碳、石油醚、四氢呋喃、N，N二甲基甲酰胺、乙醚、二氯甲烷、三。
6、氯甲烷、甲苯、二甲苯、环己烷、正己烷、正庚烷、二氧六环或乙腈。9如权利要求7所述的氘代芳腈基噻唑衍生物的方法，其特征是步骤2中所述的有机溶剂是乙醇或乙腈。10一种如权利要求1所述的氘代芳腈基噻唑衍生物或其药学上可接受的盐的用途，其特征是用于制备治疗痛风或高尿酸血症的药物。权利要求书CN102010384ACN102010386A1/13页5一类治疗痛风和高尿酸血症的氘代芳腈基噻唑衍生物技术领域0001本发明涉及化学制药领域，更具体地讲，涉及一类治疗痛风和高尿酸血症的化合物系列，23氰基4异丁氧基苯基4甲基5噻唑甲酸的不同氘代物，以及上述氘代化合物的制备方法。背景技术0002痛风现已成为当今世界。
7、尤其是中老年男性的常见病。欧洲的痛风发病率为013037，新西兰的MOARI族成年男性的发病率高达10。我国痛风的发病率在一般人群达084，约有1100万；其中95为男性患者。我国高尿酸血症者约有12亿；高发年龄男性为5059岁，女性于绝经期后。0003预防及治疗痛风的常用方法是抑制尿酸的生成，体内尿酸的生成与嘌呤代谢有关，在嘌呤代谢的最后阶段，黄嘌呤在黄嘌呤氧化酶XANTHINEOXIDASE，XO的作用下生成尿酸，抑制XO的活性可以有效的减少尿酸的生成。近40年来，别嘌呤醇ALLOPURINOL一直是临床上唯一一种抑制尿酸生成的药物，但其只对XO的氧化形式有抑制作用。故在采用别嘌呤醇治疗时。
8、，需要重复大剂量给药来维持较高的药物水平，由此会导致药物蓄积，从而产生药物毒性。此外，别嘌呤醇为嘌呤类似物，会影响涉及嘌呤及嘧啶代谢的其他酶活性，同时会产生肾毒性，因此新型抗痛风药物的研制一直是药物研究的热点。0004非布索坦FEBUXOSTAT为新型的非嘌呤类XO抑制剂，临床上用于预防和治疗高尿酸血症及其引发的痛风，目前已完成所有临床研究。日本帝人公司于2004年年初在日本申请上市，同年年底在美国申请上市，欧盟已于2008年5月份批准其上市，FDA于2009年2月批准上市。0005根据文献报道，碳氘键CD要比碳氢健CH牢固的多，另外，氘原子和氢原子在体积大小上也有细微的变化。发明人经过大量研。
9、究实验发现，现有非布索坦药物的主要成分23氰基4异丁氧基苯基4甲基5噻唑甲酸经过氘原子取代后的新化合物可能具有更理想的药物特性，其中包括药物稳定性的提高，半衰期，血药浓度和生物利用率的变化，并且会直接影响药物的生物活性，从而能实现本发明目的。0006并且本发明制备方法所用的原料均价廉易得，且比较安全；反应条件温和，并且反应后处理简便，可以不需要柱层析与重结晶；大部分溶剂都可以回收利用，降低了成本，减少了废液的排放。总之，本方法操作简单，产品易于纯化及适合工业化生产。发明内容0007本发明目的提供了一种氘代芳腈基噻唑衍生物或其药学上可接受的盐；0008本发明目的还提供了上述的一种氘代芳腈基噻唑衍。
10、生物的制备方法；0009本发明的另一目的还提供了上述的一种氘代芳腈基噻唑衍生物的用途。0010本发明的氘代芳腈基噻唑衍生物具有如下的结构式0011说明书CN102010384ACN102010386A2/13页60012其中，R5为H或D；0013R4为H或D；0014R3为H或D；0015R2为H或D；0016R1为H或D；0017并且在R1，R2，R3，R4，和R5中至少有一个为D；所述的D表示氘代。0018优选R1均为D，分子式如YL001A所示00190020优选R1、R2均为D，分子式如YL002A所示00210022优选R1、R2、R3均为D，分子式如YL003A所示0023002。
11、4优选R1、R2、R3、R4均为D，分子式如YL004A所示0025说明书CN102010384ACN102010386A3/13页70026还可以优选R1、R2、R3、R4、R5均为D，分子式如YL005A所示00270028本发明所述氘代芳腈基噻唑衍生物可按如下步骤制备，包括0029使式YL00XH00300031与式YL00XD反应00320033生成化合物YL00XI00340035化合物YL00XI在碱性条件水解生成化合物YLX0036说明书CN102010384ACN102010386A4/13页80037R1、R2、R3、R4或R5H或D；并且在R1，R2，R3，R4或R5中至少。
12、有一个为D氘。0038一氘代化合物的合成0039以不同的氘代化合物为原料，经过一系列的化学反应可制成不同的氘代化合物，其化学反应的通式如下00400041氘代对氰基苯酚YL00XE0在硫化铵的溶液中，氰基水解成硫代酰胺；再与氯乙酰乙酸乙酯反应，化合物YL00XE形成噻唑环；然后在三氟乙酸和乌洛托品的条件下生成化合物YL00XG；与盐酸羟胺反应，化合物YL00XG的醛基可以转化为氰基；在DMF中，化合物YL00XH和YL00XD发生亲核反应，得到化合物YL00XI；最后，YL00XI水解生成目标化合物YLX。说明书CN102010384ACN102010386A5/13页90042本发明的制备方。
13、法可以进一步描述如下0043通过如下步骤获得00441，在有机溶剂中和0120下，化合物YL00XH和YL00XD在碱的作用下反应124小时获得化合物YL00XI，其中，化合物YL00XH、YL00XD、碱的摩尔比为105201120；0045化合物YL00XH、YL00XD和YL00XI的结构式分别如下00460047其中，R1、R2、R3、R4或R5H或D；并且在R1，R2，R3，R4或R5中至少有一个为氘；00482，在有机溶剂和水的混合溶剂中以及0120下，化合物YL00XI在碱的作用下反应124小时生成化合物YLX，YL00XI和碱的摩尔比为1115；所述的化合物YLX具有如下的结构。
14、式00490050其中，R1、R2、R3、R4或R5H或D；并且在R1，R2，R3，R4，和R5中至少有一个为氘；0051步骤1中所述的有机溶剂是甲醇、乙醇、异丙醇、苯、四氯化碳、石油醚、四氢呋喃、N，N二甲基甲酰胺、乙醚、二氯甲烷、三氯甲烷、甲苯、二甲苯、环己烷、正己烷、正庚烷、二氧六环或乙腈；步骤2中所述的有机溶剂是乙醇或乙腈；0052所述的碱是氢氧化钠、氢氧化锂、氢氧化钾、氢氧化铯、碳酸铯、碳酸钾、碳酸钠、碳酸锂、磷酸钾、磷酸钠、醋酸钾、醋酸钠、醋酸锂、叔丁醇钾、叔丁醇钠、叔丁醇锂、碳酸氢钠、碳酸氢钾、二三甲基硅基氨基钠、二三甲基硅基氨基锂或者二三甲基硅基氨基钾。0053化合物23氰基4。
15、异丁氧基苯基4甲基5噻唑甲酸是药物非布索坦的基本化学原料，本发明设计了一系列的氘代化合物，将原来分子上的一些氢原子替换成了氘原子，在这类经过氘取代后的化合物中，能够寻找出一些与非布索坦药物活性相当说明书CN102010384ACN102010386A6/13页10或者更强、化合物在体内稳定性、半衰期、生物利用率更适合病人药用的新型化合物，更进一步希望这类化合物能提供有效的治疗痛风和高尿酸血症的药物。经过生物活性试验表明，本发明的氘代芳腈基噻唑衍生物或其药学上可接受的盐可以用于制备治疗痛风和高尿酸血症的药物或者药物组合物。具体实施方式0054下面的实施例可更详细的说明本发明，但不以任何形式限制本。
16、发明。0055实施例10056氘代化合物YL001A的合成00570058实验步骤00591将LAH小心加入到三颈瓶中，在冰盐浴条件下缓慢滴加入50毫升DIGLYME，机械搅拌。等体系温度降低至0后，再缓慢滴加10毫升DIGLYME和YL001A0的混合液。室温反应2H后，滴加二缩三乙二醇冰盐浴，生成较多气体，滴加完毕后，室温继续搅拌3H。0060反应液蒸馏外温120165，内温78，得155G，产率60。YL001ABP8283；1HNMR300MHZ，CDCL3396S，1H，188S，1H13C说明书CN102010384ACN102010386A7/13页11NMR75MHZ，CDCL。
17、3639700612将233毫升PBR3滴加入YL001A中冰盐浴，用NAOH溶液吸收HBR，体系室温过夜。再将体系温度加热至50，反应2H后补加7毫升PBR3，50继续反应约1H，核磁监测至反应完全。在冰盐浴的条件下，滴加入150毫升水，分液，有机层用饱和食盐水洗涤，再用MGSO4和少量K2CO3干燥过夜。蒸馏外温75，内温54，得398G，产率63。YL001BBP4850；1HNMR300MHZ，CDCL3425S，1H13CNMR75MHZ，CDCL34524，2722M00623将三颈瓶、滴液漏斗、回流冷凝管和搅拌子放入烘箱，120干燥15分钟，再取出抽冷。冷却后，将镁屑和少许碘粒加。
18、入瓶中，再加入10毫升乙醚和5毫升YL001B的混合液，静置约5分钟；若未引发，使用电吹风吹热三颈瓶。体系棕色颜色逐渐消失，剧烈沸腾，再加入约70毫升乙醚稀释。然后滴加130毫升乙醚和剩余YL001B的混合液，使体系保持微沸。滴加完毕，将体系升温至45，使体系微沸20分钟。然后关闭加热，回流冷凝管换用冷却循环泵20冷凝乙醚。随后通入甲醛气体。米氏试剂检测反应基本完全，停止通入甲醛气体，继续搅拌1H。然后，将体系冰盐浴冷却，先滴加入40毫升水，再滴加入150毫升2MHCL溶液，使体系中的沉淀完全溶解，再继续搅拌15H。分液，水层用乙醚40毫升萃取5次，合并乙醚层，有机层使用MGSO4和少量K2C。
19、O3干燥过夜。0063蒸馏外温RT120内温3550；剩余的为产物，得89G，粗产率79。YL001CBP108；1HNMR300MHZ，CDCL3338D，J66HZ，2H，179S，1H，171T，J60HZ，1H13CNMR75MHZ，CDCL36961，302900644将64毫升PBR3滴加入YL001C中冰盐浴冷却，用NAOH溶液吸收HBR，体系反应一小时后，进行核磁监测，反应约完成一半，室温继续反应。反应进行5小时后，补加25毫升PBR3，升温至50继续反应，NMR监测至反应完全。在冰盐浴条件下，滴加入100毫升水，分液，有机层用饱和食盐水洗涤，水层用10毫升的乙醚萃取，合并有机。
20、相，用MGSO4和少量K2CO3干燥过夜。0065蒸馏外温RT100，内温4555，得到乙醚和溴乙烷；外温110160，内温7585，得到YL001D79G，产率32。YL001DBP92；1HNMR300MHZ，CDCL3329DD，J15，60HZ，2H，193S，1H13CNMR75MHZ，CDCL34248，302300665将64G硫加入到510毫升的硫化铵溶液中，得橘黄色溶液。当硫溶解后，加入YL001E0和甲醇各595G，体系外温升至55，搅拌21H。体系生成黄色沉淀，停止加热，冰水浴降温至10以下，加入浓HCL调PH至为5，继续搅拌3H，过滤，水洗至中性，再用750毫升乙醇溶解。
21、滤饼，搅拌2H，过滤掉不溶物硫，旋干。再加入500毫升DCM搅拌2H溶解副产物，过滤得黄色针状结晶345G，产率45。YL001EYELLOWSOLID，MP19101918；RF047DCMMEOH71；1HNMR300MHZ，CD3OD787D，J87HZ，2H，677D，J90HZ，2H1HNMR300MHZ，DMSOD61010D，J12HZ，1H，953S，1H，921S，1H，786D，J87HZ，2H，675D，J87HZ，2H00676将34GYL001E和438G氯乙酰乙酸乙酯加入到200毫升乙醇中，加热至回说明书CN102010384ACN102010386A8/13页12。
22、流。约回流15分钟后，析出大量沉淀。继续回流反应2H，TLC显示，反应基本完全。将反应液旋出约100毫升的乙醇，再加入约100毫升的石油醚，搅拌3H，过滤得黄色结晶粉末，抽干得60G，产率99。YL001FYELLOWSOLID，MP18481907；RF047PEEA31；1HNMR300MHZ，CD3OD795DD，J21，72HZ，2H，699D，J87HZ，2H，441Q，J72HZ，2H，280S，3H，140T，J69HZ，3H1HNMR300MHZ，DMSOD6783D，J84HZ，2H，688D，J87HZ，2H，428Q，J72HZ，2H，265S，3H，129T，J69HZ。
23、，3H00687将490GYL001F和261G乌洛托品加入到270毫升的CF3COOH中，加热至回流外温110，回流冷凝管顶端使用气球隔绝空气。反应22H，TLC显示反应基本完全。将反应液旋至不能旋出CF3COOH为止旋蒸水浴温度60，隔膜泵抽。再将反应液倒入275L的冰水中，剧烈搅拌2H，过滤，洗至滤液为中性。将滤饼溶于13L的乙醇中，直接过一个短的硅胶柱滤去不溶物，得黄色固体45G，产率83。YL001AYELLOWSOLID，MP974992；RF04PEEA31；1HNMR300MHZ，DMSOD61147S，1H，1032S，1H，823D，J18HZ，1H，810DD，J12，8。
24、4HZ，1H，712D，J87HZ，1H，428Q，J69HZ，2H，267S，3H，130T，J69HZ，3H00698将17GYL001G、567GNH2OHHCL和849GHCO2NA2H2O加入到170G的甲酸中，缓慢升温至120，反应11H，TLC显示反应基本完全。关闭加热，立即加入蒸馏水约70毫升，至有少量沉淀析出为止。自然降至室温，再放入冰箱上层过夜。过滤，水洗至中性，再用乙醇溶解，用MGSO4和少量K2CO3干燥过夜。过滤，旋干得黄色粉末10G，产率60。YL001HYELLOWSOLID，MP19161934；RF04PEEA51；1HNMR300MHZ，DMSOD61190。
25、S，1H，817D，J24HZ，1H，807DD，J21，87HZ，1H，711D，J90HZ，1H，427Q，J72HZ，2H，264S，3H，130T，J72HZ，3H13CNMR100MHZ，DMSOD616704，16242，16124，16004，13278，13145，12381，12074，11691，11592，9978，6110，1710，1405MSEI，M/Z，RELINTENSITY455360，714868，981341，1162310，1451229，2162342，2433985，2603591，288M，10000HRMSEICALCDFORC14H12N2O3。
26、SM2880569，FOUND2880565IRKBRVMAXCM135040，34429，29976，22340，16751，16037，13137，9082，8541，824500709将157GYL001H、09GKI和90GK2CO3加入到250毫升的DMF中，60搅拌05H。然后再加入YL001D，升温到80反应16H。TLC显示反应基本完全，关闭加热，旋干DMF，加入500毫升水，搅拌3H。过滤，水洗至滤液为中性，硅胶柱层析纯化PEEADCM1511逐渐增大至1552得白色固体133G，产率72。YL001IWHITESOLID，MP17311742；RF07PEEADCM6211。
27、HNMR300MHZ，DMSOD6831D，J24HZ，1H，824DD，J24，90HZ，1H，738D，J90HZ，1H，430Q，J72HZ，2H，401D，J66HZ，2H，268S，3H，208204M，1H，131T，J69HZ，3H13CNMR100MHZ，CDCL316695，16237，16191，16096，13246，13182，12585，12179，11534，11257，说明书CN102010384ACN102010386A9/13页1310276，7556，6132，2765，1803M，1742，1429MSEI，M/Z，RELINTENSITY；453862，。
28、712553，981004，1161353，146637，2162125，2442524，2603181，28810000，350M，4218HRMSEICALCDFORC18H14D6N2O3SM3501571，FOUND3501572IRKBRVMAXCM129781，22258，17102，16055，12618，8266，7552，7230，6362007110将18GYL001I和025GNAOH加入到12毫升乙醇和36毫升水的混合溶液中，加热至50。约反应2H后，原料完全溶解，反应基本完全，停止加热。在冰盐浴的条件下，将反应液倒入30毫升的水中，再用2MHCL调PH为1，得到白色絮。
29、状沉淀，搅拌05H，过滤，用水洗至中性。再将滤饼用EA溶解，饱和食盐水洗涤，洗至饱和食盐水层PH为中性。MGSO4干燥有机相。过滤，旋干到白色固体，再使用100毫升混合液PEETHER51洗涤，过滤得白色粉末144G，产率90。YL001AWHITESOLID，MP20262030；RF05EAMEOHACOH1011；1HNMR300MHZ，CDCL3819D，J15HZ，1H，810DD，J15，87HZ，1H，702D，J90HZ，1H，390D，J63HZ，2H，279S，3H，217215M，1H13CNMR75MHZ，CDCL316853，16718，16288，16266，132。
30、70，13216，12564，12124，11530，11262，10294，7565，2765，1765MSEI，M/Z，RELINTENSITY2160，2170，2600，2610，2781，3221MHRMSEICALCDFORC16H10D6N2O3SM3221258，FOUND3221261IRKBRVMAXCM134356，29306，22285，16920，14293，12951，8269，7943，7636，72350072实施例20073氘代化合物YL002A合成00740075实验步骤00761将14毫升PBR3滴加入YL002A0中冰盐浴冷却，用NAOH溶液吸收HBR，。
31、体系室温过夜。再将体系温度加热至50，反应2H后补加5毫升PBR3，50继续反应约2H，核磁监测至反应完全。在冰盐浴的条件下，滴加入100毫升水，分液，有机层用饱和食盐水洗涤，再用MGSO4和少量K2CO3干燥过夜。蒸馏外温7080，内温55565，得395G，产率83。YL002ABP59；13CNMR75MHZ，CDCL34463M，2728M说明书CN102010384ACN102010386A10/13页1400772将三颈瓶、滴液漏斗、回流冷凝管和搅拌子放入烘箱，120干燥15分钟，再取出抽冷。冷却后，将镁屑和少许碘粒加入瓶中，再加入50毫升乙醚和10毫升YL002A的混合液，静置约。
32、5分钟；若未引发，使用电吹风吹热三颈瓶。体系棕色颜色逐渐消失，剧烈沸腾，再加入约150毫升乙醚稀释。然后滴加剩余乙醚和YL002A的混合液，使体系保持微沸。滴加完毕，将体系升温至45，使体系微沸20分钟。然后关闭加热，回流冷凝管换用冷却循环泵20冷凝乙醚。随后通入甲醛气体。米氏试剂检测反应基本完全，停止通入甲醛气体，继续搅拌1H。然后，将体系冰盐浴，先滴加入100毫升水，再滴加入足量的2MHCL溶液，使体系中的沉淀完全溶解，再继续搅拌15H。分液，水层用乙醚100毫升萃取5次，合并乙醚层，使用MGSO4和少量K2CO3干燥过夜。蒸馏外温RT120内温3550；剩余的液体换用小瓶，继续蒸去部分乙。
33、醚，未蒸出部分得18G，粗产率73。YL002BBP108；1HNMR300MHZ，CDCL3335S，2H，213S，1H13CNMR75MHZ，CDCL3694200783将84毫升PBR3滴加入YL002B中冰盐浴冷却，用NAOH溶液吸收HBR，室温过夜。12H后进行NMR监测，反应约完成约80，室温继续反应8小时。核磁监测反应基本完全。在冰盐浴条件下，滴加100毫升水，再加入20毫升乙醚，分液，有机层用饱和食盐水洗两遍，有机层用MGSO4和少量K2CO3干燥过夜。过滤掉MGSO4和少量K2CO3，蒸馏得外温RT120，内温4580，得到乙醚和溴乙烷；外温120160，内温8590，得到。
34、YL002C35G，产率11。YL002CBP9092；1HNMR300MHZ，CDCL3329S，2H13CNMR75MHZ，CDCL3423900794将34GYL002D0、02GKI和18GK2CO3加入到55毫升的DMF中，60搅拌05H。然后再加入YL002C，升温到80反应15H。TLC显示反应基本完全，关闭加热，旋除DMF，加入100毫升水，搅拌4H。过滤，水洗至滤液为中性，硅胶柱层析纯化PEEADCM1511逐渐增大至1552得白色固体29G，产率71。YL002DWHITESOLID，MP17721794；RF07PEEADCM6211HNMR300MHZ，CDCL3815。
35、D，J21HZ，1H，807DD，J21，87HZ，1H，700D，J87HZ，1H，434Q，J69HZ，2H，388S，2H，275S，3H，138T，J72HZ，3H13CNMR75MHZ，CDCL316706，16242，16200，16102，13248，13198，12592，12184，11536，11254，10286，7551，6133，1742，1428MSEI，M/Z，RELINTENSITY；454877，713426，2171669，2442308，2612846，28910000，351M，3661HRMSEICALCDFORC18H13D7N2O3SM351163。
36、4，FOUND3511631IRKBRVMAXCM129782，29291，22259，17103，16058，13027，12621，8263，7553，724800805将29GYL002D和04GNAOH加入到20毫升乙醇和6毫升水的混合溶液中，加热至50。约反应2H后，原料完全溶解，溶液澄清。TLC显示反应基本完全，停止加热。在冰盐浴的条件下，将反应液倒入40毫升的水中，再用2MHCL调PH为1，得到白色絮状沉淀，搅拌05H，过滤，用水洗至中性。再将滤饼用EA溶解，饱和食盐水洗涤至水层PH为中性，MGSO4干燥有机相。过滤，旋干到白色固体，再使用300毫升混合液PEETHER51洗涤，。
37、过滤得白色粉末226G，产率84。YL002AWHITESOLID，说明书CN102010384ACN102010386A11/13页15MP20222035；RF05EAMEOHACOH10111HNMR300MHZ，CDCL3814S，1H，806DD，J15，87HZ，1H，700D，J90HZ，1H，388S，2H，277S，3H13CNMR75MHZ，CDCL316848，16718，16281，16264，13268，13211，12558，12131，11528，11260，10289，7557，1762MSEI，M/Z，RELINTENSITY981621，1163073，14。
38、61055，26110000，323M，2169HRMSEICALCDFORC16H9D7N2O3SM3231321，FOUND3231323IRKBRVMAXCM130729，29591，22288，16944，14295，12973，8262，7642，7341，72390081实施例30082二检测本发明化合物的生物活性0083为了对本发明的化合物进行全面的了解，对YL001A和YL002A两个化合物的生物活性，即对黄嘌呤氧化酶的抑制作用IC50，进行了测试。实验原理与实验方法如下0084A实验原理0085XOD黄嘌呤氧化酶催化黄嘌呤生成尿酸，尿酸与NBT氯化硝基四氮唑蓝反应生成紫色的F。
39、ORMAZAN，当XOD的活性受到抑制后，生成的尿酸量减少，紫色FORMAZAN的生成也就随之减少，通过在595NM下测定生成的紫色FORMAZAN的吸光度来检测XOD抑制活性的大小。0086B实验方法00871吸取待测样品溶液2L到15ML离心管，加入118LPBS，混匀。00882先后加入150L黄嘌呤溶液2MM和20LNBT18MG/ML，摇匀，即为样品XOD抑制活性测定用空白溶液。再往其空白溶液加入001UXOD，摇匀，即为样品XOD抑制活性测定用XOD溶液。00893按照“2”配制空白溶液即无XOD反应液。00904以XOD的加入开始计时，37反应30MIN后。00915595NM测。
40、定样品溶液的吸光度A。00926计算公式0093抑制率1ASAMPLEXODASAMPLE/ADMSOXODADMSO1000094表1列举了新化合物YL001A和YL002A在对黄嘌呤氧化酶抑制检测中所得到的数据，本实验中以别嘌醇和非布索坦FEBUXOSTAT作为对比物。0095表1YL001A和YL002A对黄嘌呤氧化酶抑制作用的检测。00960097从表1的数据中可以读到，化合物YL001A和YL002A都具有很好的对黄嘌呤氧化酶的抑制作用。同时，对比YL001A和非布索坦的测试结果可以表明，本发明的化合物YL001A具有比非布索坦更高的对黄嘌呤氧化酶的抑制作用。说明书CN1020103。
41、84ACN102010386A12/13页160098三检测本发明化合物的药代参数0099为了对本发明的化合物进行全面的了解，对YL001A和YL002A两个化合物的药物代谢参数进行了测试。0100表2列举了化合物YL001A和YL002A在大鼠上通过静脉注射后所得到的一系列药代数据，表3收集了药物化合物YL001A和YL002A在大鼠通过口服后所得到的一系列药代数据。0101表2药代动力学参数比较0102动物鼠；进药方法静脉注射；剂量2毫克/公斤0103YL001AYL002AAUC微克/升/小时1138452479381423980191187T1/2小时501033432009TMAX小。
42、时008000008000CMAX微克/升12192681418801660805290115CL升/小时/公斤0170010140020104AUC血药时曲线下面积；0105T1/2血药消除半衰期；0106TMAX药峰时间，是指单次进药后血药浓度达到峰值时所需时间；0107CMAX药峰浓度，是指血药的最高浓度；0108CL血药清除率。0109表3药代动力学参数比较0110动物鼠；进药方法口服；剂量20毫克/公斤0111YL001AYL002AAUC微克/升/小时938922950999510507749972064T1/2小时338086584198TMAX小时033014217332CMA。
43、X微克/升25808119512351286983176743F82173747897287说明书CN102010384ACN102010386A13/13页170112AUC血药时曲线下面积；0113T1/2血药消除半衰期；0114TMAX药峰时间，是指单次进药后血药浓度达到峰值时所需时间；0115CMAX药峰浓度，是指血药的最高浓度；0116F生物利用率。0117从表2的数据中可以读到，化合物YL001A和YL002A通过静脉注射入大鼠后，化合物YL001A和YL002A的血药时曲线下面积AUC，血药消除半衰期，药峰浓度和血药清除率都比较令人满意。0118用口服对大鼠进行实验得出了表3的一。
44、组药代动力学数据，从表格中可以得出下列结论化合物YL001A和YL002A的血药时曲线下面积，血药消除半衰期，药峰时间和药峰浓度也都十分理想。另外，化合物YL001A和YL002A都有很高的生物利用率80。0119总之，本发明的化合物YL001A和YL002A在生物活性方面已经达到了现有药物非布索坦FEBUXOSTAT的程度，其中化合物YL001A对黄嘌呤氧化酶的抑制作用比药物非布索坦FEBUXOSTAT还要稍微高一些。在动物大鼠身上进行的药代动力学测试，也充分体现了化合物YL001A和YL002A的优越性。0120本发明的化合物可以用于制备治疗痛风和高尿酸血症的药物或者药物组合物，含有分子式如YL00X所示的氘代化合物或其药学上可接受的盐作为有效成分，并可以含有常规药用载体。说明书CN102010384A。