一种咖啡因缓释微丸制剂及其制备方法.pdf

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1、10申请公布号CN101991545A43申请公布日20110330CN101991545ACN101991545A21申请号200910102031722申请日20090827A61K9/16200601A61K31/522200601A61K47/38200601A61K47/36200601A61K47/32200601A61P25/2620060171申请人杭州赛利药物研究所有限公司地址310052浙江省杭州市滨江区滨安路1180号华业高科技产业园2号楼西四楼申请人海南普利制药有限公司浙江瑞达药业有限公司72发明人范敏华刘华姜新东郭晓梅54发明名称一种咖啡因缓释微丸制剂及其制备方法57。

2、摘要本发明涉及一种咖啡因缓释微丸制剂，所述的咖啡因缓释微丸以重量百分比计包括5080咖啡因、1530空白丸芯、14粘合剂、1020缓释材料和520抗粘剂。本发明所述的一种咖啡因缓释微丸制剂，一天服用一次就能维持810小时的有效血药浓度，早上服用后12个小时后达到有效血药浓度，兴奋大脑皮层，提高人的警觉性，维持810个小时患者依从性好，晚上血药浓度低于有效量不影响睡眠。51INTCL19中华人民共和国国家知识产权局12发明专利申请权利要求书1页说明书4页CN101991547A1/1页21一种咖啡因缓释微丸制剂，由咖啡因缓释微丸制备得到，其特征在于所述的咖啡因缓释微丸以重量百分比计包括5080咖。

3、啡因、1530空白丸芯、14粘合剂、1020缓释材料和520抗粘剂。2如权利要求1所述的一种咖啡因缓释微丸制剂，其特征在于所述的缓释材料为乙基纤维素、EUDRAGITRL100、EUDRAGITRS100、EUDRAGITRL30D、EUDRAGITRS30D、EUDRAGITNE30D中的一种或多种混合。3如权利要求1所述的一种咖啡因缓释微丸制剂，其特征在于所述的粘合剂为羟丙甲基纤维素、甲基纤维素、聚维酮一种或多种混合。4如权利要求1所述的一种咖啡因缓释微丸制剂，其特征在于所述的空白丸芯为蔗糖丸芯、淀粉丸芯、微晶纤维素丸芯。5如权利要求1所述的一种咖啡因缓释微丸制剂，其特征在于所述的抗粘剂为。

4、滑石粉。6如权利要求15所述的一种咖啡因缓释微丸制剂，其特征在于所述的制剂为咖啡因缓释微丸胶囊或咖啡因缓释微丸片剂。7如权利要求15任何一项所述的一种咖啡因缓释微丸制剂的制备方法，其特征在于包括如下步骤1含药丸芯的制备；将咖啡因用粘合剂加载到空白丸芯上；2缓释包衣对上药后的丸芯进行缓释衣膜包衣得到咖啡因缓释微丸。8如权利要求7所述的一种咖啡因缓释微丸的制备方法，其特征在于将得到的微丸套胶囊壳即得咖啡因缓释微丸胶囊。9如权利要求7所述的一种咖啡因缓释微丸制剂的制备方法，其特征在于将得到的微丸混合填充剂压片得咖啡因缓释微丸片剂。权利要求书CN101991545ACN101991547A1/4页3一。

5、种咖啡因缓释微丸制剂及其制备方法技术领域0001本发明涉及医药领域，尤其涉及一种缓释制剂，特别涉及一种咖啡因缓释制剂及其制备方法。背景技术0002咖啡因属于甲基黄嘌呤的生物碱即1，3，7三甲基黄嘌呤，它的化学名称是1，3，7三甲基黄嘌呤或3，7二氢1，3，7三甲基1H嘌呤2，6二酮，热水中易溶，水和醇中略溶。咖啡因是一种中枢神经兴奋类药物，对中枢神经系统有广泛兴奋作用。小剂量能增强大脑皮层及皮层运动区的兴奋过程，使人精神活泼，活动能力增强。在我们日常的饮料如茶、咖啡和苏打水以及某些食物，如巧克力和可可也存在咖啡因。它可以加速人体的新陈代谢，使人保持头脑清醒和思维灵敏。0003咖啡因开始能使中枢。

6、神经系统兴奋，因此能够增加警觉度，使人警醒，有快速而清晰的思维，增加注意力和保持较好的身体状态。最后进入骨髓并保持一个较高的剂量。小剂量50200MG口服时，能兴奋大脑皮层，表现为精神振奋，思维活跃，减少疲劳，消除困倦，提高工作效率，并提高对外界的感受性。剂量加大200500MG时，能兴奋呼吸中枢、血管运动中枢和迷走神经中枢，使呼吸加深。加快，内脏血管收缩，血压升高，心率减慢。表现为行为及精神生理方面的症状，如不安、焦虑、易激动、兴奋、肌震颤、睡眠紊乱、头痛、感觉障碍、心脏及胃肠症状，很大剂量甚至可产生癫痫样抽搐。注射300500MG能兴奋呼吸中枢，使呼吸中枢对CO2的敏感性增加，呼吸加深加快。

7、，使换气量增加。连续应用或应用大剂量可引起中毒，一般人摄取咖啡因后，经肾脏代谢，约四十至四十五分钟后即可在人体内达最高峰，约三小时后完成代谢，由尿液排出。0004现在上市的多为咖啡因的复方制剂，如麦角胺咖啡因片，阿司匹林、对乙酰氨基酚、咖啡因的复方制剂。剂型包括混悬剂、口腔速溶片、普通片、泡腾片和胶囊等。咖啡因制剂口服易吸收，如口服350毫克的咖啡因水溶液剂，约47分钟达到血药浓度峰值约83G/ML，其效果是短暂的，因此需要多次服用。0005咖啡因健康人半衰期约34小时，相对较短，为了延缓或延长咖啡因的作用，可以制成缓释剂型，减少服用次数，达到持续兴奋作用。0006专利CN1864669提供的。

8、是一种咖啡因微胶囊及其制备方法，所述的咖啡因微胶囊能够延缓和延长咖啡因的药效，同时又可防潮，有利于储存。但是微胶囊技术存在条件控制比较严格，如温度，重现性相对较差，设备成本昂贵，操作复杂等。发明内容0007本发明的目的在于提供一种持续时间长、血药浓度稳定、依从性好的咖啡因缓释微丸制剂。0008本发明的另一目的在于提供一种咖啡因缓释微丸制剂的制备方法。0009为了解决背景技术中存在的问题，本发明采用如下技术方案说明书CN101991545ACN101991547A2/4页40010一种咖啡因缓释微丸制剂，由咖啡因缓释微丸制备得到，所述的咖啡因缓释微丸以重量百分比计包括5080咖啡因、1530空白。

9、丸芯、14粘合剂、1020缓释材料和520抗粘剂。0011所述的缓释材料为乙基纤维素、EUDRAGITRL100、EUDRAGITRS100、EUDRAGITRL30D、EUDRAGITRS30D、EUDRAGITNE30D中的一种或多种混合。0012所述的粘合剂为羟丙甲基纤维素、甲基纤维素、聚维酮一种或多种混合。0013所述的空白丸芯为蔗糖丸芯、淀粉丸芯、微晶纤维素丸芯。0014所述的抗粘剂为滑石粉。0015所述的制剂为咖啡因缓释微丸胶囊或咖啡因缓释微丸片剂。0016本发明还公开一种咖啡因缓释微丸制剂的制备方法，包括如下步骤00171含药丸芯的制备；将咖啡因用粘合剂加载到空白丸芯上；0018。

10、2缓释包衣对上药后的丸芯进行缓释衣膜包衣得到咖啡因缓释微丸。0019作为本发明的优选，将得到的微丸套胶囊壳即得咖啡因缓释微丸胶囊。0020作为本发明的优选，将得到的微丸混合填充剂压片得咖啡因缓释微丸片剂。0021本发明所述的一种咖啡因缓释微丸制剂，一天服用一次就能维持810小时的有效血药浓度，早上服用后12个小时后达到有效血药浓度，兴奋大脑皮层，提高人的警觉性，维持810个小时患者依从性好，晚上血药浓度低于有效量不影响睡眠。本发明将要用活性成分包在空白丸芯表面再包缓释衣制备得咖啡因缓释微丸，填充胶囊即得咖啡因缓释胶囊，或将缓释微丸与填充剂混合压片，制备咖啡因缓释片。缓释完全且效果稳定，适合大生。

11、产。具体实施方式0022下面通过具体实施例对本发明作进一步的说明，但本发明并不为实施例所限制。0023实施例100241含药丸芯的制备0025处方咖啡因800G0026蔗糖空白丸芯300G0027聚维酮30G0028制备工艺将处方量的聚维酮溶于乙醇溶液中，制得3的聚维酮乙醇溶液作为粘合剂。将咖啡因微粉化，称取处方量加入加料斗中，将空白丸芯置于包衣制粒机中，喷洒粘合剂开始上药，直至咖啡因全部加完，取出置于托盘中，于405干燥。00292缓释包衣取300G含药丸芯，采用如下包衣处方进行包衣0030包衣液处方0031EUDRAGITNE30D100G0032滑石粉30G0033水170G0034包衣。

12、液的配制取处方量的EUDRAGITNE30D水分散体、滑石粉及水，混合搅拌均匀后作为包衣液。0035包衣工艺将含药微丸置于包衣造粒机中，进行包衣。说明书CN101991545ACN101991547A3/4页500363将上述含药微丸填充普通胶囊即得咖啡因缓释微丸胶囊。0037采用中国药典2005版二部释放度测定第一法测定本实施例所得的咖啡因缓释微丸胶囊的释放度，结果为2小时释放度为55，5小时释放度为75。0038实施例200391含药丸芯的制备0040处方咖啡因800G0041淀粉空白丸芯300G0042羟丙甲基纤维素30G0043制备工艺将处方量的羟丙基纤维素溶于乙醇溶液中，制得3的羟丙。

13、基纤维素乙醇溶液作为粘合剂。将咖啡因微粉化，称取处方量加入加料斗中，将空白丸芯置于包衣制粒机中，喷洒粘合剂开始上药，直至咖啡因全部加完，取出置于托盘中，于405干燥。00442缓释包衣去300G含药丸芯，采用如下包衣处方进行包衣0045包衣液处方0046EUDRAGITRL100100G0047滑石粉30G0048水170G0049包衣液的配制取处方量的EUDRAGITRL100水分散体、滑石粉及水，混合搅拌均匀后作为包衣液。0050包衣工艺将含药微丸置于包衣造粒机中，进行包衣即得咖啡因缓释微丸。00513制备咖啡因缓释微丸片剂0052处方咖啡因缓释微丸300G0053微晶纤维素210G005。

14、4交联聚维酮60G0055硬脂酸镁6G0056制备工艺0057称取处方量的咖啡因包衣缓释微丸、微晶纤维素、交联聚维酮和硬脂酸镁，过24目筛，直至混合均匀，即为总混粉。压片后，即得咖啡因缓释片。0058采用中国药典2005版二部释放度测定方法第一法测定本实施例所得的咖啡因缓释微丸片剂的释放度，结果为2小时释放度52，5小时释放度830059实施例300601含药丸芯的制备0061处方咖啡因800G0062微晶纤维素空白丸芯250G0063甲基纤维素30G0064制备工艺将处方量的甲基纤维素溶于乙醇溶液中，制得3的甲基纤维素乙醇溶液作为粘合剂。将咖啡因微粉化，称取处方量加入加料斗中，将空白丸芯置于。

15、包衣制粒机中，喷洒粘合剂开始上药，直至咖啡因全部加完，取出置于托盘中，于405干燥。00652缓释包衣去300G含药丸芯，采用如下包衣处方进行包衣0066包衣液处方说明书CN101991545ACN101991547A4/4页60067乙基纤维素100G0068滑石粉30G0069水170G0070包衣液的配制取处方量的乙基纤维素、滑石粉及水，混合搅拌均匀后作为包衣液。0071包衣工艺将含药微丸置于包衣造粒机中，进行包衣即得咖啡因缓释微丸。00723制备咖啡因缓释微丸制剂0073处方咖啡因缓释微丸300G0074微晶纤维素120G0075交联聚维酮60G0076预胶化淀粉90G0077硬脂酸镁。

16、6G0078制备工艺0079称取处方量的咖啡因包衣缓释微丸、微晶纤维素、交联聚维酮、预胶化淀粉和硬脂酸镁，过24目筛，直至混合均匀，即为总混粉。压片后，即得咖啡因缓释片。0080采用中国药典2005版二部释放度测定方法第一法测定本实施例所得的咖啡因缓释微丸片剂的释放度，结果为2小时释放度50，5小时释放度为85。0081实施例400822含药丸芯的制备0083处方咖啡因800G0084蔗糖空白丸芯300G0085羟丙甲基纤维素30G0086制备工艺将处方量的羟丙甲基纤维素溶于乙醇溶液中，制得3的羟丙甲基纤维素乙醇溶液作为粘合剂。将咖啡因微粉化，称取处方量加入加料斗中，将空白丸芯置于包衣制粒机中。

17、，喷洒粘合剂开始上药，直至咖啡因全部加完，取出置于托盘中，于405干燥。00872缓释包衣取300G含药丸芯，采用如下包衣处方进行包衣0088包衣液处方0089EUDRAGITNE30D100G0090滑石粉30G0091水170G0092包衣液的配制取处方量的EUDRAGITNE30D水分散体、滑石粉及水，混合搅拌均匀后作为包衣液。0093包衣工艺将含药微丸置于包衣造粒机中，进行包衣。00943将上述含药微丸填充普通胶囊即得咖啡因缓释微丸胶囊。0095采用中国药典2005版二部释放度测定第一法测定本实施例所得的咖啡因缓释微丸胶囊的释放度，结果为2小时释放度为51，5小时释放度为77。说明书CN101991545A。