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1、(10)申请公布号 CN 104327065 A (43)申请公布日 2015.02.04 CN 104327065 A (21)申请号 201410464910.5 (22)申请日 2014.09.15 C07D 417/04(2006.01) C07D 215/12(2006.01) (71)申请人 湖南华腾制药有限公司 地址 410205 湖南省长沙市长沙高新开发区 文轩路27号麓谷钰园C2幢N单元1308 号 (72)发明人 陈芳军 李书耘 (54) 发明名称 一种 N- 甲基 -( 喹啉 -4- 基 ) 甲烷胺的制备 方法 (57) 摘要 本发明公开了一种噻唑衍生物 (4-(2,3-。
2、 二 氢 苯 并 b1,4 二 氧 杂 环 己 烯 -6- 基 ) 噻 唑-2-基)甲醇的制备方法， 以邻二苯酚为起始原 料， 经过关环、 傅克反应、 关环、 脱缩醛保护、 还原 得到目标产物， 该化合物是重要的医药中间体。 (51)Int.Cl. 权利要求书 2 页 说明书 3 页 附图 1 页 (19)中华人民共和国国家知识产权局 (12)发明专利申请 权利要求书2页 说明书3页 附图1页 (10)申请公布号 CN 104327065 A CN 104327065 A 1/2 页 2 1. 一种制备 (4-(2,3- 二氢苯并 b1,4 二氧杂环己烯 -6- 基 ) 噻唑 -2- 基 ) 。
3、甲醇的 方法， 以邻二苯酚为起始原料， 经过关环、 傅克反应、 关环、 脱所醛保护、 还原得到目标产物 6， 合成路线如下。 。 2. 根据权利要求 1 的方法， 其特征为所述的 5 步反应是， (1) 邻二苯酚为起始原料， 经过关环反应得到 2 ； (2) 把 2 进行傅克反应， 得到 3 ； (3) 把 3 进行关环反应得到 4 ； (4) 把 4 进行脱缩醛保护反应得到目标产物 5， (5) 把 4 进行还原反应得到目标产物 6， 。 3.根据权利要求1-2的方法， 其特征在于， 所述的关环反应制备化合物2所用的碱选自 氢氧化钠、 氢氧化钾、 氢氧化锂、 碳酸钠、 碳酸钾、 三乙胺、 碳。
4、酸氢钠、 吡啶、 三异丙基胺、 碳酸 氢钾中的一种或几种的混合物 ； 所述的傅克反应制备化合物 3 所用的路易斯酸选自三氯化 铝、 三氯化铁、 氯化锌中的一种或几种的混合物 ； 所述的关环反应制备化合物 4 所用的试剂 选自2,2-二乙氧基硫代乙酰胺 ； 所述的脱缩醛保护反应制备化合物5所用的试剂选自氯化 权 利 要 求 书 CN 104327065 A 2 2/2 页 3 氢、 硫酸、 盐酸、 对甲苯磺酸、 三氟乙酸中的一种或几种的混合物 ； 所述的还原反应制备化合 物 6 所用的还原剂选自硼氢化钠、 硼氢化钾、 硼氢化锂、 氰基硼氢化钠、 氢化锂铝、 硼烷中的 一种或几种的混合物。 4.根。
5、据权利要求1-2的方法， 其特征在于， 所述的关环反应制备化合物2所用的溶剂选 自甲醇、 乙醇、 正丙醇、 异丙醇、 四氢呋喃、 二氯甲烷、 甲苯、 邻二甲苯、 对二甲苯、 间二甲苯、 N,N- 二甲基甲酰胺、 N,N- 二甲基乙酰胺中的一种或几种的混合物 ； 所述的傅克反应制备化 合物 3 所用的溶剂选自二氯甲烷、 三氯甲烷、 乙酸乙酯、 四氢呋喃、 甲苯、 四氢呋喃、 甲苯、 邻 二甲苯、 对二甲苯、 间二甲苯、 N,N- 二甲基甲酰胺、 N,N- 二甲基乙酰胺、 水中的一种或几种 的混合物 ； 所述的关环反应制备化合物 4 所用的溶剂选自甲醇、 乙醇、 正丙醇、 异丙醇、 四氢 呋喃、 。
6、二氯甲烷、 甲苯、 邻二甲苯、 对二甲苯、 间二甲苯、 N,N- 二甲基甲酰胺、 N,N- 二甲基乙 酰胺、 水中的一种或几种的混合物 ； 所述的脱缩醛保护反应制备化合物 5 所用的溶剂选自 甲醇、 乙醇、 正丙醇、 异丙醇、 四氢呋喃、 二氯甲烷、 三氯甲烷、 乙酸乙酯、 甲苯、 邻二甲苯、 对 二甲苯、 间二甲苯、 N,N- 二甲基甲酰胺、 N,N- 二甲基乙酰胺中的一种或几种的混合物 ； 所 述的还原反应制备化合物 6 所用的溶剂选自甲醇、 乙醇、 正丙醇、 异丙醇、 四氢呋喃、 二氯甲 烷、 三氯甲烷、 乙酸乙酯、 甲苯、 邻二甲苯、 对二甲苯、 间二甲苯、 N,N- 二甲基甲酰胺、 。
7、N,N- 二 甲基乙酰胺中的一种或几种的混合物。 5. 根据权利要求 1-2 的方法， 其特征在于 , 所述的关环反应制备化合物 2 所用的反应 温度是0溶剂的回流温度 ； 所述的傅克反应制备化合物3所用的温度是0溶剂的回 流温度 ； 所述的关环反应制备化合物 4 所用的温度是室温溶剂的回流温度 ； 所述的脱缩 醛保护反应制备化合物 5 所用的是 0室温 ； 所述的还原反应制备化合物 6 所用的 0 室温。 6. 根据权利要求 1-2 的方法， 其特征在于 , 所述的关环反应制备化合物 2 所用的反应 温度是溶剂的回流温度 ； 所述的傅克反应制备化合物 3 所用的温度是溶剂的回流温度 ； 所 。
8、述的关环反应制备化合物 4 所用的温度是溶剂的回流温度 ； 所述的脱缩醛保护反应制备化 合物 5 所用的是室温 ； 所述的还原反应制备化合物 6 所用的 0室温。 权 利 要 求 书 CN 104327065 A 3 1/3 页 4 一种 N- 甲基 -( 喹啉 -4- 基 ) 甲烷胺的制备方法 技术领域 0001 本发明涉及一种医药中间体的新型制备方法， 特别涉及一种 (4-(2,3- 二氢苯并 b1,4 二氧杂环己烯 -6- 基 ) 噻唑 -2- 基 ) 甲醇的制备方法的一种制备方法。 技术背景 0002 化合物 (4-(2,3- 二氢苯并 b1,4 二氧杂环己烯 -6- 基 ) 噻唑 -。
9、2- 基 ) 甲醇， 结构式为 ： 0003 0004 本化合物 (4-(2,3- 二氢苯并 b1,4 二氧杂环己烯 -6- 基 ) 噻唑 -2- 基 ) 甲 醇及相关的衍生物在药物化学及有机合成中具有广泛应用。目前 (4-(2,3- 二氢苯并 b 1,4 二氧杂环己烯 -6- 基 ) 噻唑 -2- 基 ) 甲醇的合成较为困难。因此， 需要开发一个原料 易得， 操作方便， 反应易于控制， 总体收率合适的合成方法。 发明内容 0005 本发明公开了一种制备 (4-(2,3- 二氢苯并 b1,4 二氧杂环己烯 -6- 基 ) 噻 唑-2-基)甲醇的方法， 以邻二苯酚为起始原料， 经过关环、 傅克反。
10、应、 关环、 脱所醛保护、 还 原得到目标产物 6， 合成路线如图 1 所示。合成步骤如下 ： 0006 (1) 邻二苯酚为起始原料， 经过关环反应得到 2 ； 0007 0008 (2) 把 2 进行傅克反应， 得到 3 ； 0009 0010 (3) 把 3 进行关环反应得到 4 ； 0011 说 明 书 CN 104327065 A 4 2/3 页 5 0012 (4) 把 4 进行脱缩醛保护反应得到目标产物 5， 0013 0014 (5) 把 4 进行还原反应得到目标产物 6， 0015 0016 在一优选的实施方式中， 所述的关环反应制备化合物 2 所用的碱选自碳酸钾 ； 所 述的。
11、傅克反应制备化合物 3 所用的路易斯酸选自三氯化铝 ； 所述的关环反应制备化合物 4 所用的试剂选自2,2-二乙氧基硫代乙酰胺 ； 所述的脱缩醛保护反应制备化合物5所用的试 剂选自盐酸 ； 所述的还原反应制备化合物 6 所用的还原剂选自硼氢化钠。 0017 在一优选的实施方式中， 所述的关环反应制备化合物2所用的溶剂选自N,N-二甲 基甲酰胺 ； 所述的傅克反应制备化合物 3 所用的溶剂选自二氯甲烷 ； 所述的关环反应制备 化合物 4 所用的溶剂选自四氢呋喃 ； 所述的脱缩醛保护反应制备化合物 5 所用的溶剂选自 四氢呋喃 ； 所述的还原反应制备化合物 6 所用的溶剂选自甲醇。 0018 在一。
12、优选的实施方式中， 所述的关环反应制备化合物 2 所用的反应温度是溶剂的 回流温度 ； 所述的傅克反应制备化合物3所用的温度是0溶剂的回流温度 ； 所述的关环 反应制备化合物 4 所用的温度是室温溶剂的回流温度 ； 所述的脱缩醛保护反应制备化合 物 5 所用的是室温 ； 所述的还原反应制备化合物 6 所用的 0室温。 0019 本发明涉及一种(4-(2,3-二氢苯并b1,4二氧杂环己烯-6-基)噻唑-2-基) 甲醇的制备方法， 目前没有其他相关专利文献报道。 附图说明 0020 图 1 是化合物 (4-(2,3- 二氢苯并 b1,4 二氧杂环己烯 -6- 基 ) 噻唑 -2- 基 ) 甲醇的合。
13、成路线图。 0021 下面通过实施例对本发明作进一步的描述， 这些描述并不是对本发明内容作进一 步的限定。本领域的技术人员应理解， 对本发明的技术特征所作的等同替换， 或相应的改 进， 仍属于本发明的保护范围之内。 0022 具体实施例方式 说 明 书 CN 104327065 A 5 3/3 页 6 0023 实施例 1 0024 (1)2,3- 二氢苯并 b1,4 二氧杂环己烯的合成 0025 把42g邻二苯酚加入到500ml N,N-二甲基甲酰胺中， 加入51g 1,2-二溴乙烷、 39g 无水碳酸钾， 加热回流搅拌 10 小时 , 浓缩除去大部分大部分 N,N- 二甲基甲酰胺， 加入水。
14、和 乙酸乙酯， 分液、 干燥、 浓缩， 剩余物上柱分离得到63g 2,3-二氢苯并b1,4二氧杂环己 烯。 0026 (2)2- 溴 -1-(2,3- 二氢苯并 b1,4 二氧杂环己烯 -6- 基 ) 乙烷的合成 0027 把 60g 2,3- 二氢苯并 b1,4 二氧杂环己烯加入到 1000ml 二氯甲烷中， 加入 27g 三氯化铝， 再加入 35g 2- 溴乙酰溴， 加热回流过夜， 冷却至室温， 浓缩， 再加入水， 萃取 分液， 收集有机相， 分液、 干燥、 浓缩， 剩余物上硅胶柱分离得 39g 2- 溴 -1-(2,3- 二氢苯并 b1,4 二氧杂环己烯 -6- 基 ) 乙烷。 0028。
15、 (3)2-( 二乙氧基甲基 )-4-(2,3- 二氢苯并 b1,4 二氧杂环己烯 -6- 基 ) 噻唑 的合成 0029 把 35g 2- 溴 -1-(2,3- 二氢苯并 b1,4 二氧杂环己烯 -6- 基 ) 乙烷加入到 190ml 四氢呋喃中， 再加入 46g 2,2- 二乙氧基硫代乙酰胺， 室温搅拌 1 小试， 加热回流搅拌 12小时， 加入水和乙酸乙酯， 过滤， 萃取分液， 得到18g 2-(二乙氧基甲基)-4-(2,3-二氢苯 并 b1,4 二氧杂环己烯 -6- 基 ) 噻唑。 0030 (4)4-(2,3- 二氢苯并 b1,4 二氧杂环己烯 -6- 基 ) 噻唑 -2- 甲醛的合。
16、成 0031 把 17g 2-( 二乙氧基甲基 )-4-(2,3- 二氢苯并 b1,4 二氧杂环己烯 -6- 基 ) 噻唑加入到 200ml1N 盐酸中， 室温搅拌 24 小时， 加入碳酸钠溶液， 调至中性， 再加入乙酸乙 酯萃取， 分液， 浓缩， 剩余物上硅胶柱分离得 11g 4-(2,3- 二氢苯并 b1,4 二氧杂环己 烯 -6- 基 ) 噻唑 -2- 甲醛。 0032 (5)(4-(2,3- 二氢苯并 b1,4 二氧杂环己烯 -6- 基 ) 噻唑 -2- 基 ) 甲醇的合成 0033 把 10g 4-(2,3- 二氢苯并 b1,4 二氧杂环己烯 -6- 基 ) 噻唑 -2- 甲醛加入到 150ml 无水甲醇中， 冷却至 0， 加入 7g 硼氢化钠， 自然升至室温搅拌 18 小时， 加入饱和氯 化铵溶液， 调再加入乙酸乙酯萃取， 分液， 浓缩， 剩余物上硅胶柱分离得 6.8g(4-(2,3- 二氢 苯并 b1,4 二氧杂环己烯 -6- 基 ) 噻唑 -2- 基 ) 甲醇。 说 明 书 CN 104327065 A 6 1/1 页 7 图 1 说 明 书 附 图 CN 104327065 A 7 。