延缓衰老的白藜芦醇和生物类黄酮营养组合物 【技术领域】
本发明涉及一种营养药物组合物，特别涉及一种延缓衰老或用于治疗和预防与老化有关的疾病的白藜芦醇和生物类黄酮的营养组合物。
背景技术
在50年代，很少有人会生活到多余100岁或甚至90岁，然而半个世纪之后，发达的医疗技术以及健康的膳食和生活方式的变化大幅度改善了衰老群体的健康状态和生活品质，85岁及以上的年龄的人越来越多，但人们活得更久的同时，在衰老群体中也存在更多的疾病和其他病症，延缓衰老过程并降低年龄相关疾病发病率的营养药物组合物成为人们的迫切需要。
反式白藜芦醇，是在一些植物中发现的一种非黄酮类多酚化合物，这些植物很多是人类膳食的一部分，如桑葚、花生、葡萄和红葡萄酒。特别是在过去的十年里，反式白藜芦醇成为许多研究的焦点，这些研究致力于探索它的健康效益。很多证据显示，反式白藜芦醇是一种自由基清除剂和一种强效的抗氧化剂，促进一氧化氮的产生，增加高密度脂蛋白(HDL)胆固醇，抑制血小板凝集和低密度脂蛋白的氧化。已经证明，反式白藜芦醇对癌症发生的3个主要阶段(启动、促进和进展)均有积极的抵抗作用。反式白藜芦醇的神经保护特性也已得到证明，一些数据提示，反式白藜芦醇在阿尔茨海默病病理学的多种机制中发挥调节作用，对糖尿病神经病变具有潜在的健康效益。
在本方法发明之前，白藜芦醇主要作为抗氧化剂调节血液中的胆固醇水平、抗血小板凝集、抗人体低密度脂蛋白的氧化作用、抗癌作用方面研究较多，同时也实际应用到药物和营养保健产品中在市场上销售。
最近几年的研究显示，反式白藜芦醇可延长许多物种的寿命，证明其作为抗衰老因子有很大潜能，市场上也就出现了很多号称抗衰老的白藜芦醇产品，但是这些产品因为对白藜芦醇抗衰老的代谢机理认识不足，其作为抗衰老物是没有任何实际效果的。就其机理而言，口服单一的反式白藜芦醇的吸收率很高，但生物利用度很低。这是因为口服单一的白藜芦醇半衰期4h左右，口服大约2h后就失效，在血液中就完全检测不到。反式白藜芦醇吸收后，部分的白藜芦醇在首过代谢(First Pass Metabolism)过程中被迅速而广泛地生物转化，其结构中的酚基(phenol group)通过已经鉴定的代谢路径与硫酸盐(sulphate)和葡萄糖醛酸(glucuronic acid)结合后，在血液中停留的时间非常短，迅速通过肝和肾排出体外，来不及作用于相关抗衰老的生理器官，也就起不到任何抗衰老作用。
最新的延缓衰老的研究是白藜芦醇加栎精的组合物，显示通过添加栎精(槲皮素)能抑制其白藜芦醇活性构象的变化，从而显著延长白藜芦醇在血液中的滞留时间，延长到原时间的4～7倍，可以提高白藜芦醇的作用时间，显著增强白藜芦醇延缓衰老的功能。但最近的研究表明，由于白藜芦醇进入血液后，只有部分白藜芦醇不被代谢而与栎精共同作用增强延缓衰老的作用，而其余部分的白藜芦醇通过代谢转变成白藜芦醇的硫酸盐或葡萄糖醛酸盐后，不再与栎精发生协同作用，部分降低了白藜芦醇延缓衰老的功效。
【发明内容】
本发明的目的就在于克服上述缺陷，通过白藜芦醇和生物类黄酮的组合，研制出一种抗衰老的营养组合物或保健药物。
本发明的技术方案是：
延缓衰老的白藜芦醇和生物类黄酮营养组合物，其主要技术特征在于由白藜芦醇、生物类黄酮组成，生物类黄酮是栎精、葡萄籽提取物、蓝莓提取物、绿茶提取物、姜黄素中的一种或一种以上的物质组成，所述单位剂量范围为白藜芦醇10～350mg、栎精8～500mg、葡萄籽提取物20～500mg、蓝莓提取物10～500mg、绿茶提取物10～500mg、姜黄素10～500mg。
本发明进一步的技术方案是，组合物可用作某些食品或药物的添加剂或营养补充剂加入到产品(特别是用于预防与衰老有关的疾病的)中，例如饼干、糖果、饮料等普通食品，保健食品，特殊营养食品，营养素补充剂，药品等。
本发明地优点和效果在于虽然白藜芦醇在人体内停留时间短，但加入同栎精一样具有能抑制其有效活性构象的变化的生物类黄酮(如葡萄籽提取物、蓝莓提取物和绿茶提取物)后使白藜芦醇在人体内停留的时间大大延长，从而充分发挥其抗衰老的作用和功效；而加入的从植物提取的生物类黄酮，具有一种“隐身技术″，就是利用白藜芦醇和他们含有相同的苯环结构以及多元酚性羟基结构，共同的结构可以骗过人体代谢系统的识别，使得白藜芦醇进入血流后不会被代谢，从而保护白藜芦醇不受可能使它发生结构改变的因素的影响，同时解决了白藜芦醇被代谢的缺陷问题和在血液中停留时间过短的问题，因此具有极好的生物利用率，充分发挥了白藜芦醇延缓衰老的功能。葡萄籽提取物、蓝莓提取物、绿茶提取物和姜黄素本身也具有抗衰老的功能与白藜芦醇配合，共同对衰老有抑制作用，充分发挥协同作用；而且，增加的葡萄籽提取物、蓝莓提取物、绿茶提取物和姜黄素都来自天然，并不会带来毒副作用，即无毒。
【附图说明】
图1-------反式白藜芦醇平均血浆浓度时间曲线图。
【具体实施方式】
实施例1：
取白藜芦醇60mg、栎精(槲皮素)50mg、葡萄籽提取物100mg、蓝莓(樾橘)提取物50mg、绿茶提取物100mg、姜黄素100mg，混合均匀；加入剂型和口感需要的辅料可制成口服液、胶囊、片剂、颗粒剂、粉剂。
实施例2：
取白藜芦醇150mg、葡萄籽提取物300mg、蓝莓提取物150mg、绿茶提取物250mg、姜黄素250mg，混合均匀；加入剂型和口感需要的辅料可制成口服液、胶囊、片剂、颗粒剂、粉剂。
实施例3：
取白藜芦醇45mg、栎精20mg、葡萄籽提取物40mg、蓝莓提取物10mg，混合均匀；加入剂型和口感需要的辅料可制成口服液、胶囊、片剂、颗粒剂、粉剂.
实施例4：
取白藜芦醇45mg、葡萄籽提取物40mg、蓝莓提取物50mg，混合均匀；加入剂型和口感需要的辅料可制成口服液、胶囊、片剂、颗粒剂、粉剂。
实施例5：
取白藜芦醇10mg、绿茶提取物220mg、姜黄素165mg，混合均匀；加入剂型和口感需要的辅料可制成口服液、胶囊、片剂、颗粒剂、粉剂
实施例6：
取白藜芦醇250mg、葡萄籽提取物400mg、绿茶提取物350mg，混合均匀；加入剂型和口感需要的辅料可制成口服液、胶囊、片剂、颗粒剂、粉剂
实施例7：
取白藜芦醇45mg、葡萄籽提取物300mg，混合均匀；加入剂型和口感需要的辅料可制成口服液、胶囊、片剂、颗粒剂、粉剂
近年来的研究表明自由基及其代谢产物引起的脂质过氧化可导致老化与老年性疾病，SOD是体内清除自由基的关键酶，检测SOD活性高低，可间接反映机体清除自由基能力，MDA是自由基攻击生物体的降解产物，MDA生成的多少可间接反映组织的损伤程度。通过实验表明白黎芦醇与生物类黄酮的组合物可提高衰老小鼠血清SOD含量，降低MDA水平，因此能加快自由基的清除，具有较强的抗氧化能力，白黎芦醇与生物类黄酮的组合物还可以抵抗由自由基及其代谢产物引起的脂质过氧化导致的老化，能够减缓机体胸腺萎缩，从而使细胞数量增加功能增强，提高机体免疫功能，还能延缓机体，组织损伤过程，故具有延缓衰老的作用。
具体而言：
1.研究显示白藜芦醇和生物类黄酮的组合物可以通过对胰岛素途径的调控可以延长果蝇和小鼠的寿命。通过大量的实验研究和文献查证，超过百岁的老人通常具有高效的胰岛素应答，因此可以证明通过对胰岛素信号转导途径的调节是能够延迟年龄相关的疾病，达到延缓衰老的目的。
2.口服白藜芦醇和葡萄籽提取物、蓝莓提取物和绿茶提取物等类黄酮后，实验证明可以阻止白藜芦醇被代谢以及构象的变化，延长白藜芦醇活性结构的寿命，在血液中能维持高的有效浓度，从而使白藜芦醇有足够长的作用时间，达到延缓衰老的功能。
3.以上组合物的活性成分具有不同的作用机制，与白藜芦醇的单个成分相比，具有协同作用，能更有效地作用于涉及衰老的不同的关键性信号转导途径，从而延迟衰老和老化相关性疾病。本发明的组合物能够部分地通过作用于养分感觉和胰岛素信号转导途径(其与衰老和寿命相关联)来延缓细胞或生物的衰老过程。特别的是，本发明的组合物还可启动生物体内古老的生存反射机制，加速活细胞制造抗老化酵素，激活Sirtuins抗衰老酶，稳定DNA，延长细胞寿命。
4.实验室和动物研究结果，清楚的显示“白藜芦醇”和其衍生物都相当活跃；然而，我们注意到，白藜芦醇在人体的代谢速率似乎非常快，这将影响到白藜芦醇的吸收率问题。研究，认为改善白藜芦醇吸收率的方法，是加入从植物提取的生物类黄酮，如葡萄籽提取物、蓝莓提取物和绿茶提取物，可以减缓白藜芦醇的代谢速率，以增加它的吸收率，提高其生物利用率。
5.本发明进行这样的组合后，不是简单的叠加，而是协同保护细胞线粒体中的DNA(脱氧核糖核酸)免遭化学损害而延长细胞的寿命，经过相关的试验研究，本发明能发挥明显的延缓衰老的作用，而且安全无毒副作用。
实验证明：
白藜芦醇(resveratrol，Res)、栎精、葡萄籽提取物、蓝莓提取物、绿茶提取物、姜黄素都有较强的抗氧化、抗自由基的作用，主要通过激活组蛋白去乙酰化酶的活性来延长细胞的寿命。Res是一种自然产生多酚类化学物质，广泛存在于一些植物中，如葡萄、浆果和花生，它是一种含有芪类结构的非黄酮多酚类化合物，具有重要的生物学作用。白藜芦醇通过降低乙酰化底物的Km值可以对Sir2起到最高的激活活性，使其寿命延长70％。利用白藜芦醇來增加肥胖的老鼠的寿命，发现他逆转了高热量饮食老鼠所有基因表达中有一些与糖尿病，心脏病和其它与肥胖有关的所有疾病，并首次发现这种小分子化合物白藜芦醇对哺乳动物的好处，近年来先后有一些研究表明，白藜芦醇有助于延长酵母、线虫等的寿命。
白藜芦醇有两种存在的形式：顺式和反式。天然存在的白藜芦醇一般为反式，反式白藜芦醇被吸收进入人体血液后，在没有生物类黄酮共同存在的时候，在血液中迅速转变为顺式白藜芦醇，随尿液排出体外，而加入生物类黄酮共同吸收进入血液后，他们将抑制反式白藜芦醇转变为顺式白藜芦醇，并延长其在体内的停留时间，充分发挥其作用。而且白藜芦醇在与生物类黄酮共同存在时，白藜芦醇与SIRT1基因结合时将发生变化，调节p53-AMC的相豆素基因，从而增加细胞的存活，大大延长细胞的寿命。
白藜芦醇与生物类黄酮协同，可启动生物体内古老的生存反射机制，加速活细胞制造抗老化酵素，激活Sirtuins抗衰老酶，稳定DNA，延长细胞寿命。白藜芦醇和生物类黄酮协同能提高酵母菌寿命，它同时也能延长果蝇的寿命，让原本一般只活约一个月的果蝇多活上十天。当施用予酵母菌时，原本分裂廿五次就死了的酵母菌可以再多分裂十五次。
对一种有益的营养素来說，它必须能被生物利用，这就意味着它必须易被消化道吸收进入血流，并且在血流中能维持足够长的时间，使其能到达所需的细胞。实验室和动物研究结果，清楚的显示“白藜芦醇”和其衍生物都相当活跃；口服白藜芦醇能被消化道很好地吸收(至少70％)，但它的生物利用率几乎为0。这种显然的“矛盾″归因于白藜芦醇可被快速广泛地代谢为兩种化学衍生物：硫酸盐類和葡萄糖醛酸苷。大多數白藜芦醇可在代谢中转化为这些代谢产物，而且这些产物较易吸收进入血流。此过程由肝脏在大约半小时内完成。结果，事实上没有未代谢的白藜芦醇可存留下來而进入血流作用于相应的系统和器官。
我们采用一种“隐身技术″，是加入从植物提取的生物类黄酮，如葡萄籽提取物、蓝莓(樾橘)提取物和绿茶提取物，利用白藜芦醇和他们含有相同的苯环结构以及多元酚性羟基结构，共同的结构可以骗过人体代谢系统的识别，使得白藜芦醇较易进入血流，并且可保护其不受可能使它发生改变的因素的影响，因此具有极好的生物利用率。由于这种技术可保证将游离的白藜芦醇高效转运至血液中，从而使得血中白藜芦醇水平较高，而且由于具有共同的结构，白藜芦醇不会被立即全部释放或释放至同一区域，因此可在血液中维持于较高的水平，因此白藜芦醇可有更多的时间來发挥其益处。在一项研究中，口服白藜芦醇后，检测任何时间点在血中游离的白藜芦醇。发现，口服单一的白藜芦醇后，最初尚有可检测到的水平，但随后快速下降，大约半小时后就消失了。然而，同时口服白藜芦醇和葡萄籽提取物、蓝莓提取物和绿茶提取物后，可延长负载的白藜芦醇的寿命，在12小时后才不能检测到，证明白藜芦醇在血流中能维持足够长的时间。所以我们认为改善白藜芦醇生物利用率的方法，就是加入从植物提取的生物类黄酮，如葡萄籽提取物、蓝莓提取物、绿茶提取物和姜黄素，可以减缓白藜芦醇的代谢速率，以增加它的吸收率，提高其生物利用率。
以实施例3的配方作为实验的产品进行反式白藜芦醇在健康志愿者体内药物代谢动力学的首次研究，研究对象共有4组，每组10名健康成年受试者(5名男性，5名女性)，对于4组受试者，随机选择其中1组给予安慰剂(SD组)，第2组给予单一的反式白藜芦醇(R组)，第3组给予反式白藜芦醇和栎精(RQ组)，第4组给予白藜芦醇与栎精、葡萄籽提取物和蓝莓提取物(RQP组)。服药后的前4小时内，每小时测定1次血浆内反式白藜芦醇的浓度，此后每隔2小时测定1次。作出平均血浆浓度值与时间的变化曲线。从曲线中我们可以看到，单剂量服用后，反式白藜芦醇的半衰期为2小时，服用4小时后，血浆中就已经检测不到。而服用白藜芦醇和栎精的，血浆内反式白藜芦醇的浓度基本维持在4ng/mL左右，服用白藜芦醇与栎精、葡萄籽提取物和蓝莓提取物浓度基本维持在7ng/mL左右。由此可以得知，白藜芦醇加入栎精、葡萄籽提取物和蓝莓提取物)后可以延长其在血液中的浓度，从而可以持续作用，增加其生物利用率，达到白藜芦醇延缓衰老的生理功能，而且未发现实验室检测指标中有临床相关异常，在生命体征、神经系统检查及心电图记录方面，均无明显的临床异常见报告。
在对老鼠的研究中，将实验老鼠分成四组：第一组给予一般饮食(简称SD组)；第二组给予高热量的饮食，其中总热量的百分之60来自脂肪(简称HC组)；第三组给与和第二组相同的食物，并加给食用白藜芦醇与栎精(简称HCR组)；第四组给与和第二组相同的食物，并加给食用白藜芦醇与栎精、葡萄籽提取物和蓝莓提取物(简称HCRP组)。开始做实验的时候所有的老鼠都是约52周大，相当于中年的人类。
在60周大时，HC组、HCR组和HCRP组老鼠的的存活率开始分歧并且保持3至6个月差异。在114周大时，HC组有百分之58死亡，HCR组和SD组只有百分之42死亡，而HCRP组只有百分之30死亡。发现白藜芦醇能使HC组的死亡率降低百分之31，而加入葡萄籽提取物和蓝莓提取物后发现HCRP组的死亡率降低接近百分之50，即使与SD组相比死亡率也没显著增加，反而有更低的死亡率。在130周时，HC组百分之100死亡，SD组百分之80死亡，HCR组百分之70死亡，而HCRP组只有百分之50死亡。在150周时，SD组百分之100死亡，HCR组百分之90死亡，而HCRP组只有百分之80死亡。在170周时HCR组百分之100死亡；在180周时HCRP组百分之100死亡；由此我们可以看到，因为这种老鼠的寿命是两年半(131周)，白藜芦醇与栎精(简称HCR组)的寿命比正常组(SD)的寿命延长13.3％；HCRP组(葡萄籽提取物和蓝莓提取物组)比正常组(SD)的寿命延长20％，比HCR组的寿命多延长7％。毫无疑问，我们已经看见老鼠能增加寿命，中间寿命增加是大约百分之15，最终寿命增加是大约百分之20。
研究还发现HCR组和HCRP组有非常好的体质，在体能测试上远超过HC组的老鼠。喂食白藜芦醇和组合物的老鼠不只是长寿，且他们活力更好，能测试结果证明老化得到改善。
研究表明，每一种抗氧化物对人体都有独特的作用，彼此互相配合才能产生「协同作用」，深入人体各个细胞和组织，真正达到抗自由基、抗氧化的最佳效果。白藜芦醇与栎精协同即可以抑制白藜芦醇的构象发生变化延长其在血液中的停留时间，而葡萄籽提取物、蓝莓提取物和绿茶提取物等类黄酮能有效提高白藜芦醇的生物利用率，他们共同的特点就是协同保护细胞线粒体中的DNA(脱氧核糖核酸)免遭化学损害而发挥延缓衰老功效。
本发明所用原料都能从市场上购买到，所用的白藜芦醇原料为反式白藜芦醇，是从植物如葡萄、虎杖等中提取的或者通过化学方法合成的，葡萄籽提取物的有效成分为原花青素(≥80％)，蓝莓(樾橘)提取物的有效成分为花青素(≥20％)，栎精的有效成分为槲皮素(≥80％)，绿茶提取物的有效成分是儿茶素((≥40％)，姜黄素的有效成分≥60％。
本发明要求保护范围并不仅仅局限于上述实施例的描述。