一种盐酸甲氯酚酯与聚乙二醇的药物组合物及其制备方法.pdf

本发明属于医药技术领域，公开了一种盐酸甲氯酚酯与聚乙二醇的药物组合物及其制备方法。该药物组合物中盐酸甲氯酚酯与聚乙二醇的重量比为1∶0.002-0.1。本发明解决了现有技术中盐酸甲氯酚酯遇水易水解，贮藏不稳定的问题，本发明药物组合物性质稳定、贮藏方便，增强了临床用药安全性。

1.  一种含有盐酸甲氯芬酯的药物组合物，其特征在于，该药物组合物由盐酸甲氯芬酯与聚乙二醇制成，其中盐酸甲氯芬酯与聚乙二醇的重量比为1∶0.002-0.1。

2.  如权利要求1所述的药物组合物，其特征在于，盐酸甲氯芬酯与聚乙二醇的重量比为1∶0.005-0.05。

3.  如权利要求1～2任一权利要求所述的药物组合物，其特征在于，聚乙二醇为PEG-2000、PEG-4000或PEG-6000。

4.  如权利要求3所述的药物组合物，其特征在于，聚乙二醇为PEG-4000。

5.  如权利要求1～2任一权利要求所述的药物组合物，其特征在于，制成注射液。

6.  如权利要求5所述的药物组合物，其特征在于，制成无菌分装制剂。

7.  如权利要求6所述的无菌分装制剂的制备方法，包括以下步骤：
称取无菌盐酸甲氯芬酯和聚乙二醇；将聚乙二醇超微粉化，将盐酸甲氯芬酯和超微粉化的聚乙二醇置于无菌容器中，使用混粉机械进行无菌混粉，分装于抗生素玻璃瓶中。

一种盐酸甲氯酚酯与聚乙二醇的药物组合物及其制备方法
1、技术领域
本发明属于医药技术领域，具体涉及一种盐酸甲氯酚酯与聚乙二醇的药物组合物及其制备方法。
2、背景技术
盐酸甲氯芬酯(Meclofenoxate Hydrochloride)是使用多年的中枢神经系统的兴奋药，1957年由法国科学院合成，化学名为2-(二甲基氨基)乙基对氯苯氧基乙酸酯盐酸盐。能促进脑细胞的氧化还原代谢，增加对糖类的利用，对中枢抑制患者有兴奋作用。用于治疗外伤性昏迷、酒精中毒、新生儿缺氧症、儿童遗尿症，疗效确切，安全性好。
由于盐酸甲氯芬酯在水溶液中极不稳定，目前国内外上市的供静脉注射给药的剂型为冻干制剂和无菌分装制剂。然而，无菌分装制剂生产环境要求较高，产品稳定性不理想，限制了本品的广泛应用；冻干粉针制剂为水溶液干燥后制得的，产品的稳定性不好，尽管许多厂家在生产过程中加入大量稳定剂，用于改善药品稳定性，但效果仍不尽人意。因此研制盐酸甲氯芬酯的具有高稳定性的制剂，为临床需要。
3、发明内容
为了解决现有技术盐酸甲氯芬酯易水解，在水溶液中极不稳定的问题，本发明提供一种性质稳定、贮存方便的盐酸甲氯芬酯与聚乙二醇的药物组合物及其制剂。
本发明的技术方案如下：
本发明提供了一种盐酸甲氯芬酯与聚乙二醇的药物组合物，该药物组合物中盐酸甲氯芬酯与聚乙二醇的重量比为1∶0.002-0.1，优选为1∶0.005-0.05。
本发明所述聚乙二醇为PEG-2000、PEG-4000或PEG-6000，优选为PEG-4000。
本发明药物组合物可以与药学上可接受的辅料制成任一剂型；优选注射剂，包括溶液型注射剂和注射用无菌粉末(包括注射用冷冻干燥制剂和注射用无菌分装制剂)；进一步优选为制成注射用无菌分装制剂。
本发明还提供了盐酸甲氯芬酯与聚乙二醇药物组合物无菌分装制剂的制备方法：称取无菌盐酸甲氯芬酯和聚乙二醇；将聚乙二醇超微粉化，将盐酸甲氯芬酯和超微粉化的聚乙二醇置于无菌容器中，使用混粉机械进行无菌混粉，分装于抗生素玻璃瓶中。
经过本发明人的长期研究发现，将盐酸甲氯芬酯与聚乙二醇组成药物组合物联合应用，聚乙二醇可有效吸收制剂和贮藏过程中引入的水分，形成内水，防止盐酸甲氯芬酯水解，或分散水分，平衡整个系统内的水分，降低盐酸甲氯芬酯的水解，与市售注射用盐酸甲氯芬酯相比，提高了盐酸甲氯芬酯的稳定性，便于长期贮藏。
与现有技术相比，本发明组合物的优点在于：盐酸甲氯芬酯与聚乙二醇联合应用，与单用盐酸甲氯芬酯相比，稳定性明显提高，提高了临床用药的安全性。
以下通过实验例进一步说明本发明的有益效果，但不应理解为对本发明的限制。
实验例1聚乙二醇的型号筛选
供试品盐酸甲氯芬酯与不同型号的聚乙二醇的药物组合物，配比：1∶0.04，
不同型号的聚乙二醇包括PEG-1500、PEG-2000、PEG-4000、PEG-6000和PEG-8000。
实验方法将供试品置于相对湿度为92.5％的干燥器内放置10天，在第5天和第10天分别取样检测以下检测项目。
吸湿性根据供试品放置0天、5天和10天的重量，计算供试品的吸湿性。
有关物质照高效液相色谱法(中国药典2005年版二部附录V D)测定。
色谱条件与系统适用性试验以十八烷基硅烷键合硅胶为填充剂，甲醇-乙腈-碳酸铵水溶液(1.57g→1000mL)-乙醚(20∶55∶25∶3)为流动相；检测波长为273nm，理论板数按盐酸甲氯芬酯峰计应不低于1500。
取供试品适量，加流动相制成每1mL中约含0.4mg的溶液，作为供试品溶液；精密量取1mL，置100mL量瓶中，加流动相稀释至刻度，摇匀，作为对照溶液。取对照溶液20μl注入液相色谱仪，调节仪器灵敏度，使主成分峰高为满量程的10％～20％；再精密量取上述两种溶液各20μl分别注入液相色谱仪，记录色谱图至主成分峰保留时间的2倍。根据杂质峰与主峰面积计算有关物质含量。
实验结果
表1聚乙二醇型号筛选

由表1可见，供试品在湿度为92.5％的干燥器内放置10天：
(1)盐酸甲氯芬酯与PEG-1500的药物组合物放置10天的有关物质明显升高，吸湿性较强，性状变化较大；
(2)盐酸甲氯芬酯与PEG-2000的药物组合物放置5天的有关物质及性状均无明显变化，放置10天有关物质稍有升高，性状有结块；
(3)盐酸甲氯芬酯与PEG-4000的药物组合物的有关物质及性状均无明显变化；
(4)盐酸甲氯芬酯与PEG-6000的药物组合物放置5天的有关物质及性状均无明显变化，放置10天有关物质稍有升高，性状为白色粘稠块状物；
(5)盐酸甲氯芬酯与PEG-8000的药物组合物的有关物质显著升高，性状也有明显变化。
因此，可选用PEG-2000、PEG-4000或PEG-6000与盐酸甲氯芬酯联合应用。
实验例2盐酸甲氯芬酯与聚乙二醇的配比筛选
供试品不同配比的盐酸甲氯芬酯与PEG-4000的药物组合物，配比包括1∶0.001、1∶0.002、1∶0.005、1∶0.01、1∶0.02、1∶0.03、1∶0.04、1∶0.05、1∶0.07、1∶0.1，
实验方法将供试品置于相对湿度为92.5％的干燥器内放置10天，在第5天和第10天分别取样检测，吸湿性、有关物质检测方法参考实验例1。
实验结果
表2盐酸甲氯芬酯与PEG-4000的配比筛选

由表2可见，不同配比的供试品在湿度为92.5％的干燥器内放置10天：
盐酸甲氯芬酯与PEG-4000配比为1∶0.001，放置过程中产生结块，性状有明显变化，有关物质也明显增多；
盐酸甲氯芬酯与PEG-4000配比为1∶0.002，放置10天稍有结块，性状变化不明显，有关物质无明显变化；
盐酸甲氯芬酯与PEG-4000配比1∶0.005-0.1的范围内，有关物质和性状均无明显变化。
为了节约原料，盐酸甲氯芬酯与PEG-4000配比在1∶0.002-0.01范围内均可，优选为配比在1∶0.005-0.05范围内。
实验例3盐酸甲氯芬酯与PEG-4000组合物的影响因素考察
供试品盐酸甲氯芬酯与PEG-4000的药物组合物，参见实施例处方3，简称供试品B；
注射用盐酸甲氯芬酯，市购，简称供试品A；
考察条件
强光照射取供试品B按市售药品包装，和供试品A置光照实验箱(4500Lx)内10天，分别于第5、10天取样测定；
高温条件取供试品B按市售药品包装，和供试品A置60℃恒温箱内10天，分别于第5、10天取样测定；
高湿条件取供试品A和供试品B，打开包装，把内容物置于称量瓶内，分别置于相对湿度为75％和92.5％的干燥器内10天，于第5天、10天分别取样测定。
吸湿性、有关物质检测方法参考实验例1。
含量测定方法取装量差异项下的内容物约0.2g，精密称定，加冰醋酸15mL溶解后，加醋酸汞试液5mL与结晶紫指示液1滴，用高氯酸滴定液(0.1mol/L)滴定至溶液显绿色，并将滴定的结果用空白试验校正。每1mL高氯酸滴定液(0.1mol/L)相当于29.42mg的C₁₂H₁₆ClNO₃·HCl。
实验结果
表3盐酸甲氯芬酯与PEG-4000组合物的影响因素考察

由表3可见：
强光照射试验结果表明，在照度为4500lx的可调光照箱中光照10天，供试品A有关物质有所增加，性状和含量无明显变化，供试品B性状、有关物质和含量均无明显变化；
高温试验结果表明，在温度为60℃的恒温干燥箱内放置10天，供试品A有关物质有所增加，性状和含量无明显变化，供试品B性状、有关物质和含量均无明显变化；
高湿度试验结果表明：在相对湿度为75％的条件下，供试品A放置10天吸湿性为25.8％，有关物质明显增加，性状为白色粘稠块状物，供试品B放置10天吸湿性为18.8％，有关物质和性状均无明显变化；在相对湿度为92.5％的条件下，供试品A放置10天吸湿性为61.6％，有关物质显著增加，性状为无色液体，供试品B放置10天吸湿性为38.5％，有关物质稍有增加，性状稍有结块。
由上述实验结果可知，高湿为盐酸甲氯芬酯的主要影响因素，与供试品A相比，供试品B在高湿条件下具有好的稳定性，有关物质无明显增加。
实验例4盐酸甲氯芬酯与PEG-4000组合物的稳定性考察
供试品盐酸甲氯芬酯与PEG-4000的药物组合物，参见实施例处方3，按市售药品包装，简称供试品B；
注射用盐酸甲氯芬酯，市购，简称供试品A；
试验方法取上述两种供试品，于温度为40±2℃、相对湿度为75±5％的条件下放置6个月，分别于第0、1、2、3、6个月末取样，测定有关物质和含量，方法参考前文。
实验结果
表4盐酸甲氯芬酯与PEG-4000组合物的稳定性考察

由表4可见，于温度为40±2℃、相对湿度为75±5％的条件下放置6个月，供试品A的性状在第3个月和第6个月为白色粉末，有关物质有所增加，含量有所降低；
供试品B在6个月内有关物质稍有增加，性状和含量均无明显变化，与供试品A相比具有更好的稳定性。
盐酸甲氯芬酯与PEG-4000联合应用，能有效地提高盐酸甲氯芬酯的稳定性，有利于药品长期贮藏，保障了临床用药安全性。
4、具体实施方式
以下通过实施例形式的具体实施方式，对本发明的上述内容作进一步的详细说明。但不应将此理解为本发明上述主题的范围仅限于以下实施例。凡基于本发明上述内容所实现的技术均属于本发明的范围。
实施例本发明组合物无菌粉针的制备
处方1
盐酸甲氯芬酯        100g
PEG-2000            0.5g
                               
共制备              1000瓶
处方2
盐酸甲氯芬酯        100g
PEG-4000            1g
                                
共制备              1000瓶
处方3
盐酸甲氯芬酯        250g
PEG-4000            3g
                                 
共制备              1000瓶
处方4
盐酸甲氯芬酯        250g
PEG-4000            4g
                                 
共制备              1000瓶
处方5
盐酸甲氯芬酯        250g
PEG-6000            5g
                                  
共制备              1000瓶
制备方法：按处方称取盐酸甲氯芬酯和相应型号的聚乙二醇(PEG)，将PEG粉碎成粒径为10μm的超微粉，将盐酸甲氯芬酯和超微粉化的PEG置于无菌容器中，使用混粉机械进行无菌混粉，分装于抗生素玻璃瓶中。