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1、(10)申请公布号 CN 103936607 A (43)申请公布日 2014.07.23 CN 103936607 A (21)申请号 201310024349.4 (22)申请日 2013.01.23 C07C 217/60(2006.01) C07C 213/08(2006.01) (71)申请人 扬子江药业集团上海海尼药业有限 公司 地址 201318 上海市浦东新区沪南公路 3999 号 (72)发明人 王文丰 朱志巍 高苇 姚书扬 李京华 (74)专利代理机构 上海新天专利代理有限公司 31213 代理人 王巍 (54) 发明名称 盐酸贝凡洛尔制备方法 (57) 摘要 本发明提供了。
2、一种盐酸贝凡洛尔制备方法， 在 10% 氢氧化钠水溶液和相转移催化剂四丁基溴 化铵存在条件下， 温度 20 40， 由间甲酚与环 氧氯丙烷发生醚化反应， 并通过高真空蒸馏得到 1,2-环氧-3-间甲基苯氧基丙醇 ； 再在6570 条件下， 3,4- 二甲氧基苯乙胺与 1,2- 环氧 -3- 间 甲基苯氧基丙醇发生缩合反应生成贝凡洛尔， 反 应体系不经分离， 用异丙醇稀释后， 直接与盐酸异 丙醇溶液作用析出盐酸贝凡洛尔固体， 后处理得 盐酸贝凡洛尔粗品 ； 然后， 将盐酸贝凡洛尔粗品 在纯化水中重结晶两次， 得盐酸贝凡洛尔精品。 本 发明方法原料易得， 制备方法简单， 条件温和易操 作， 且工艺。
3、过程的监控点合理， 有效地进行了杂质 的消除和控制， 所得产品达到原料药的质量要求， 适于工业化生产。 (51)Int.Cl. 权利要求书 2 页 说明书 7 页 附图 1 页 (19)中华人民共和国国家知识产权局 (12)发明专利申请 权利要求书2页 说明书7页 附图1页 (10)申请公布号 CN 103936607 A CN 103936607 A 1/2 页 2 1. 盐酸贝凡洛尔的制备方法， 其特征在于， 反应式如下 ： 该方法包括以下步骤 ： （1） 在避光条件下， 在 10% 氢氧化钠水溶液和相转移催化剂四丁基溴化铵存在条件 下， 温度 20 40， 由间甲酚与环氧氯丙烷发生醚化反。
4、应， 并通过高真空蒸馏得到 1,2- 环 氧 -3- 间甲基苯氧基丙醇 ； （2） 在 65 70条件下， 3,4- 二甲氧基苯乙胺与 1,2- 环氧 -3- 间甲基苯氧基丙醇发 生缩合反应生成贝凡洛尔， 反应体系不经分离， 用异丙醇稀释后， 直接与盐酸异丙醇溶液作 用析出盐酸贝凡洛尔固体， 过滤后收集固体并用乙酸乙酯打浆洗涤 3 次以上， 直至洗涤时 的母液几乎无色， 滤饼经干燥后得盐酸贝凡洛尔粗品 ； （3） 将盐酸贝凡洛尔粗品在纯化水中重结晶两次， 并用活性炭脱色， 第一次在体系全溶 后于 0 10析晶 10 15 小时， 第二次在体系全溶后于 18 26析晶 4 小时， 即得盐酸 贝凡。
5、洛尔精品。 2. 根据权利要求 1 所述一种盐酸贝凡洛尔的制备方法， 其特征在于， 所述步骤 （1） 氢氧 化钠与间甲酚的摩尔比为 1 1.2 ： 1， 四丁基溴化铵为间甲酚摩尔数的 3% 5% ； 环氧氯丙 烷与间甲酚的摩尔比为 2 ： 1 ； 反应 20h， TLC 监测至间甲酚基本消失， 即为终点 ； 将体系用二 氯甲烷萃取两次， 二氯甲烷每次用量为1.752.25L/kg间甲酚， 有机相合并后， 用10%NaOH 溶液洗涤 3 次， 10%NaOH 溶液每次用量为 4 4.5L/kg 间甲酚， 再用饱和氯化钠溶液洗涤 3 次， 饱和氯化钠溶液每次用量 4 4.5L/kg 间甲酚， 再将。
6、有机层用无水硫酸钠干燥 2 3 小 时， 无水硫酸钠用量为0.50.6kg/kg间甲酚 ； 抽滤后得有机相， 有机相经高真空蒸馏得到 1,2- 环氧 -3- 间甲基苯氧基丙醇。 3. 根据权利要求 2 所述一种盐酸贝凡洛尔的制备方法， 其特征在于， 所述步骤 （1） 有 机相经高真空蒸馏方法 ： 将有机相投入精馏双层玻璃反应釜中， 控制温度 37 43、 真空 度 -0.06 -0.1MPa 条件下减压蒸馏除去二氯甲烷得浅黄色油状物， 将浅黄色油状物高真 空蒸馏， 然后升温至下表所列温度收集馏分， 在相应的温度及真空度下， 蒸馏到馏分温度下 降时停止收集馏分， 得到 1,2- 环氧 -3- 间。
7、甲基苯氧基丙醇 ； 权 利 要 求 书 CN 103936607 A 2 2/2 页 3 4. 根据权利要求 1 所述一种盐酸贝凡洛尔的制备方法， 其特征在于控制温度为所述步 骤 （2） 20 30条件下， 向 3,4- 二甲氧基苯乙胺中缓慢滴加 1,2- 环氧 -3- 间甲基苯氧基 丙醇， 3 5 小时滴完， 3,4- 二甲氧基苯乙胺与 1,2- 环氧 -3- 间甲基苯氧基丙醇的摩尔比 为 0.95 1.05 ： 1 ； 滴毕， 控制温度 20 30继续搅拌 8h， 再加热至 65 70， 反应 14h 后， TLC 监测至 1,2- 环氧 -3- 间甲基苯氧基丙醇无明显变化时为终点 ； 反。
8、应结束后， 冷却 至 20 30， 向体系中加入异丙醇， 异丙醇用量为 6.05L/kg 化合物 3， 加完后冷却至 -5 5， 快速加入含量约 26% 盐酸异丙醇溶液， 26% 盐酸异丙醇溶液的用量为 1.35kg/kg 化合 物3， 加毕再升温至2030， 搅拌2h后， 升温至6575， 搅拌至体系内固体完全溶解， 自然冷却至 20 30， 再降温至 0 10保温析晶 8h 甩滤至干。滤饼用乙酸乙酯搅拌混 匀， 打浆洗涤约 3 次， 直至甩滤出的母液无色， 每次打浆洗涤时加入的乙酸乙酯用量为 10L/ kg 化合物 3， 再将滤饼真空干燥， 温度 55 65， 真空度 -0.08 -0.1。
9、MPa， 干燥至干燥失 重 2.0%， 得盐酸贝凡洛尔粗品。 5. 根据权利要求 1 所述一种盐酸贝凡洛尔的制备方法， 其特征在于， 步骤 (3) 在盐酸 贝凡洛尔的精制过程中， 将盐酸贝凡洛尔粗品加入至纯化水中并升温至 70 80搅拌溶 解， 纯化水用量 3L/kg 盐酸贝凡洛尔粗品， 固体全溶后加入药用炭并在 70 80搅拌脱色 30min， 药用炭用量为0.02kg/kg盐酸贝凡洛尔粗品， 热滤， 滤液自然冷却至2030， 再冷 却至 0 10析晶 10h 以上， 每 1h 缓慢搅拌一次， 抽滤， 收集滤饼。再将滤饼加入纯化水中 并加热至 70 80搅拌溶解， 纯化水用量为 2.5L/k。
10、g 盐酸贝凡洛尔粗品， 固体全溶后搅拌 30min， 趁热过滤。母液自然冷却， 于 18 26析晶 4 小时， 每 30min 缓慢搅拌一次， 抽滤， 滤饼用 0.3L/kg 盐酸贝凡洛尔粗品的纯化水洗涤。将滤饼真空干燥， 温度 55 65， 真空 度 -0.080 -0.1MPa， 干燥至干燥失重 0.8%， 得盐酸贝凡洛尔精品。 权 利 要 求 书 CN 103936607 A 3 1/7 页 4 盐酸贝凡洛尔制备方法 技术领域 0001 本发明涉及药物制备， 具体涉及 - 受体阻滞剂盐酸贝凡洛尔制备方法。 背景技术 ： 0002 盐酸贝凡洛尔 0003 【英文名称】 Bevantolol。
11、 Hydrochloride。 0004 【中文化学名称】 1-(3,4- 二甲氧苯乙基 ) 氨基 -3-( 间 - 甲苯氧基 )-2- 丙醇盐酸 盐 0005 【英文化学名称】 1-(3,4-dimethoxyphenethyl)amino-3-(m-tolyloxy)-2-propan olhydrochloride 0006 【结构式】 0007 0008 盐酸贝凡洛尔是一种新型的选择性 受体阻滞剂， 对 1受体有高度选择性， 同 时具有轻度阻断 1受体作用和轻度钙离子通道拮抗作用， 可阻断 受体减慢心率、 降低 心肌收缩力和血压。 0009 盐酸贝凡洛尔 （Bevantolol Hyd。
12、rochloride， NC-1400）化合物最先于 1971 年 合成发现， 原研厂家为美国辉瑞公司， 后由美国 Warner-Lambert 公司研究开发， 1987 年， 由丹麦 Nycomed Pharma 公司和菲律宾申请上市， 用于治疗高血压和心绞痛， 1995 年 6 月由日本株式会社生产上市， 1998 年在韩国上市销售。现该药已在德国和 荷兰注册上市。根据现有文献 Milton LH et al.J Med Chem,1975;18:148 ； (Schulz H.Pharmazie,1968;23:240)CA1969;70:67512g ； 孔荣祖等 . 南京药学院学报 。
13、,1984;15:53 ； 陆 涛 等 . 中 国 医 药 工 业 杂 志 ,1994;25:6 ； US1974:3857891 ； US1991:4994618 ； US1995:5382689 等报道， 贝凡洛尔主要由 1,2- 环氧 -3- 间甲基苯氧基丙醇与 3,4- 二甲氧 基苯乙胺缩合反应得到。文献中， 1,2- 环氧 -3- 间甲基苯氧基丙醇由间甲酚与环氧氯丙烷 发生醚化反应而制备， 但是， 当温度较高 （95） 时， 将会主要生成开环副产物， 而温度较低 时， 虽然主要得目标产物， 但收率较低 （20%） 。 1,2-环氧-3-间甲基苯氧基丙醇与3,4-二 甲氧基苯乙胺的缩合。
14、反应需在较高温度 （90 100或 100 110） 下进行， 反应条件苛 刻， 然后在室温下向体系中加入乙醚使贝凡洛尔粗品析出， 但乙醚易燃易爆， 不利于工业生 产的安全。另外， 文献中提到的盐酸贝凡洛尔的精制方法， 主要是用乙腈、 异丙醇对其粗品 进行重结晶， 但是乙腈或异丙醇对本品的颜色和 3,4- 二甲基苯乙胺盐酸盐的除去无明显 效果， 且较难去除无机盐， 不宜工业化生产。 发明内容 说 明 书 CN 103936607 A 4 2/7 页 5 0010 本发明所要解决的技术问题在于克服上述不足之处， 研究设计条件温和易操作， 且工艺过程的监控点合理， 很好地进行了杂质的消除和控制， 。
15、所得产品纯度高， 安全性好， 适于工业化生产的盐酸贝凡洛尔制备方法。 0011 本发明提供了一种盐酸贝凡洛尔的制备方法， 反应式如下 ： 0012 0013 该方法包括以下步骤 ： 0014 （1）在避光条件下， 在 10% 氢氧化钠水溶液和相转移催化剂四丁基溴化铵存在 条件下， 温度 20 40， 由间甲酚与环氧氯丙烷发生醚化反应， 并通过高真空蒸馏得到 1,2- 环氧 -3- 间甲基苯氧基丙醇 ； 0015 （2） 在 65 70条件下， 3,4- 二甲氧基苯乙胺与 1,2- 环氧 -3- 间甲基苯氧基丙 醇发生缩合反应生成贝凡洛尔， 反应体系不经分离， 用异丙醇稀释后， 直接与盐酸异丙醇。
16、溶 液作用析出盐酸贝凡洛尔固体， 过滤后收集固体并用乙酸乙酯打浆洗涤 3 次以上， 直至洗 涤时的母液几乎无色， 滤饼经干燥后得盐酸贝凡洛尔粗品 ； 0016 （3） 将盐酸贝凡洛尔粗品在纯化水中重结晶两次， 并用活性炭脱色， 第一次在体系 全溶后于 0 10析晶 10 15 小时， 第二次在体系全溶后于 18 26析晶 4 小时， 即得 盐酸贝凡洛尔精品。 0017 本发明方法中， 所述步骤 （1） 所述氢氧化钠与间甲酚的摩尔比为 1 1.2 ： 1 ； 四丁 基溴化铵为间甲酚摩尔数的3%5% ； 环氧氯丙烷与间甲酚的摩尔比为2 ： 1 ； 反应时间20h， TLC 监测 （硅胶 GF254。
17、 薄层板， 展开剂 ： 石油醚 ： 乙酸乙酯 =18:1） 至间甲酚基本消失， 即为反 应终点。 0018 步骤 （1） 的反应后处理 ： 将反应体系用二氯甲烷萃取两次， 二氯甲烷每次用量为 1.75 2.25L/（kg 间甲酚） 。有机相合并后， 用 10%NaOH 溶液洗涤 3 次， 10%NaOH 溶液每 次用量为 4 4.5L/（kg 间甲酚） ， 再用饱和氯化钠溶液洗涤 3 次， 饱和氯化钠溶液每次用 量 4 4.5L/（kg 间甲酚） 。再将有机层用无水硫酸钠干燥 2 3 小时， 无水硫酸钠用量为 0.5 0.6kg/（kg 间甲酚） 。抽滤后得有机相， 将有机相投入精馏双层玻璃反。
18、应釜中， 控制 温度3743、 真空度-0.06-0.1MPa条件下减压蒸除二氯甲烷， 至几乎无液体滴下 ； 再 升温至 77 83， 真空度 -0.08 -0.1MPa， 浓缩至几乎无液体滴下， 得浅黄色油状物 ； 将 说 明 书 CN 103936607 A 5 3/7 页 6 浅黄色油状物高真空蒸馏， 精馏时先稳定真空， 缓慢升温将环氧氯丙烷除尽， 然后升温至下 表所列温度收集馏分， 在相应温度及真空度下， 蒸馏到馏分温度下降时停止收集馏分。 质量 控制时， 该化合物应为无色透明粘稠液体， 且纯度 90%（HPLC） 。 0019 0020 步骤 （2） 控制温度为 20 30条件下， 。
19、向 3,4- 二甲氧基苯乙胺缓慢滴加 1,2- 环 氧 -3- 间甲基苯氧基丙醇， 3 5 小时滴完， 3,4- 二甲氧基苯乙胺与 1,2- 环氧 -3- 间甲基 苯氧基丙醇的摩尔比为 0.95 1.05 ： 1。滴毕， 控制温度 20 30继续搅拌 8h， 再加热至 65 70， 反应 14h 后， TLC 监测 （硅胶 GF254 薄层板， 展开剂 ： 乙酸乙酯 ： 乙酸 =20:1） ， 至 1,2- 环氧 -3- 间甲基苯氧基丙醇无明显变化时为终点。步骤 （1） 的反应后处理 ： 反应结束 后， 不用分离， 将反应体系冷却至 20 30， 向体系中加入异丙醇， 异丙醇用量为 6.05L。
20、/ (kg 化合物 3)， 加完后冷却至 -5 5， 快速加入 26% 盐酸异丙醇溶液， 26% 盐酸异丙醇溶 液的用量为 1.35kg/（kg 化合物 3） ， 20min 内加毕。再升温至 20 30， 搅拌 2h 后， 升温 至 65 75， 搅拌至体系内固体完全溶解， 自然冷却至 20 30， 再降温至 0 10保 温析晶 8h， 甩滤至干。滤饼用乙酸乙酯搅拌混匀， 打浆洗涤 3 次， 直至甩滤出的母液接近无 色， 每次打浆洗涤时加入的乙酸乙酯用量为 10L/（kg 化合物 3） 。再将滤饼真空干燥， 温度 55 65， 真空度 -0.08 -0.1MPa， 干燥 12h 以上至干燥失。
21、重 2.0%， 得盐酸贝凡洛尔粗 品。质量控制时， 该化合物应为白色或类白色粉末状固体， 且纯度 96.5%（HPLC） 。 0021 步骤 （3） 将步骤 （2） 中所得盐酸贝凡洛尔粗品， 加入至纯化水中并升温至 7080 搅拌溶解， 纯化水用量 3L/（kg 盐酸贝凡洛尔粗品） ， 固体全溶后加入药用炭并在 7080 搅拌脱色 30min， 药用炭用量为 0.02kg/（kg 盐酸贝凡洛尔粗品） 。热滤， 滤液自然冷却至 2030， 再冷却至 0 10析晶 10h 以上， 每 1h 缓慢搅拌一次。抽滤， 收集滤饼。再将滤 饼加入纯化水中并加热至 7080搅拌溶解， 纯化水用量为 2.5L/。
22、 （kg 盐酸贝凡洛尔粗品） ， 固体全溶后搅拌 30min， 趁热过滤。母液自然冷却， 于 18 26析晶 4 小时， 每 30min 缓慢 搅拌一次。抽滤， 滤饼用 0.3L/（kg 盐酸贝凡洛尔粗品） 的纯化水洗涤。将滤饼真空干燥， 温度 55 65， 真空度 -0.080 -0.1MPa， 干燥 10h 以上至干燥失重 0.8%， 得盐酸贝凡 洛尔精品。 0022 本品应为白色或类白色粉末， 熔点应为 137 141， 炽灼残渣应不得过 0.1%， 重 金属应不得过百万分之十， 有关物质检查时 “各杂质峰面积的和应不得大于 1% 自身对照溶 液的主峰面积” ， 残留溶剂检查时 “异丙醇。
23、应不得过 0.5%， 乙酸乙酯应不得过 0.5%， 二氯甲 烷应不得过 0.06%” 。 0023 本发明方法原料易得， 制备方法简单， 条件温和易操作， 且工艺过程的监控点合 理， 易于除去本品的颜色和 3,4- 二甲基苯乙胺盐酸盐等杂质， 有效地进行了杂质的消除和 控制， 所得产品达到原料药的质量要求， 适于工业化生产。 说 明 书 CN 103936607 A 6 4/7 页 7 附图说明 0024 图 1 化合物 1,2- 环氧 -3- 间甲基苯氧基丙醇的 HPLC 图谱 0025 图 2 盐酸贝凡洛尔粗品的 HPLC 图谱 0026 图 3 盐酸贝凡洛尔精品的 HPLC 图谱 002。
24、7 上述附图中的主要峰值数据如下表 4 所示 0028 表 4 各色谱图中相应峰值数据 0029 具体实施方式 ： 0030 实例 1（1,2- 环氧 -3- 间甲基苯氧基丙醇的制备） ： 0031 原料及配比 （见表 1） 0032 表 1 0033 说 明 书 CN 103936607 A 7 5/7 页 8 0034 操作 ： 0035 在 50L 反应釜中加入 15.9L 纯化水， 缓慢加入 1.80kg 氢氧化钠， 搅拌溶解， 冷阱降 温至 20 30。避光条件下加入 4.4kg 间甲酚， 20 30下搅拌 1h， 加入 0.47kg 四丁基 溴化铵。升温至 30 40， 控制温度为。
25、 30 40滴加 7.52kg 环氧氯丙烷， 4h 内滴加完 毕。降温至 20 30， 保温搅拌反应 20h， TLC 监测 （硅胶 GF254 薄层板， 展开剂 ： 石油醚 ： 乙酸乙酯=18:1） 至原料点基本消失， 即为反应终点。 向体系中加入9L二氯甲烷萃取、 分液， 分出有机相。向水相中加入 7.8L 二氯甲烷萃取， 分出有机相。合并有机相， 用 10%NaOH 溶 液洗涤 3 次， 每次用量 17L， 再用饱和氯化钠溶液洗涤 3 次， 每次用量 17L。有机层用 2.5kg 无水硫酸钠干燥 2 3 小时。抽滤， 得有机相。将有机相投入 30L 精馏双层玻璃反应釜， 控 制温度374。
26、3、 真空度-0.06-0.1MPa条件下减压蒸馏， 蒸除二氯甲烷， 直至几乎无液 体滴出 ； 再升温至7783， 真空度-0.08-0.1MPa， 浓缩， 直至几乎无液体滴出， 得浅黄 色油状物 ； 将浅黄色油状物高真空蒸馏， 由于低沸点杂质主要为未反应的原料环氧氯丙烷， 故精馏时先稳定真空， 缓慢升温将环氧氯丙烷除尽， 然后升温至下表所列温度收集馏分。 在 相应的温度及真空度下， 蒸馏至馏分温度下降时停止收集馏分。得到无色透明粘稠液体的 1,2- 环氧 -3- 间甲基苯氧基丙醇为 4.36kg， 收率 65.3%， 纯度为 95.5%（HPLC） （附图 1） 。 0036 0037 实例。
27、 2（盐酸贝凡洛尔粗品的制备） ： 0038 原料及配比 （见表 2） 0039 表 2 0040 说 明 书 CN 103936607 A 8 6/7 页 9 0041 操作 ： 0042 向 50L 反应釜中加入 3,4- 二甲氧基苯乙胺 4.812kg。控制温度为 20 30， 缓 慢滴加 4.36kg 的 1,2- 环氧 -3- 间甲基苯氧基丙醇， 3 5 小时滴完。滴毕， 控制温度 20 30搅拌 8h。加热至 65 70， 反应 14h 开始点板， TLC 监测 （硅胶 GF254 薄层板， 展开剂 ： 乙酸乙酯 ： 乙酸 =20:1） ， 原料点无明显变化为反应终点。反应结束后，。
28、 冷却至 20 30， 向 反应釜中加入异丙醇 26.38L， 加完后冷却至 -5 5， 快速加入 5.886kg 约 26% 盐酸异丙 醇溶液。加毕， 升温至 20 30， 搅拌 2h 后， 升温至 65 75， 搅拌至溶解完全， 自然冷 却至 20 30。再降温至 0 10析晶 8h。甩滤至干。滤饼用 43.6L 乙酸乙酯搅拌混 匀， 放入 50L 反应釜打浆洗涤， 离心甩滤。共需打浆洗涤约 3 次， 直至甩滤出的母液接近无 色。将滤饼真空干燥， 温度 55 65， 真空度 -0.08 -0.1MPa， 干燥 12h 以上至干燥失重 2.0%， 得白色粉末状固体的盐酸贝凡洛尔粗品 4.8k。
29、g， 收率 47.3%， 经检测确证为盐酸贝 凡洛尔产品， 纯度为 97.6%（HPLC） （附图 2） 。 0043 实例 3（盐酸贝凡洛尔的精制） ： 0044 原料及配比 （见表 3） 0045 表 3 0046 0047 操作 ： 0048 向 20L 反应釜中加入 14.4L 纯化水， 加入 4.8kg 盐酸贝凡洛尔粗品， 升温至 70 80搅拌溶解。 加入0.1kg药用炭， 7080搅拌脱色30min。 热滤， 滤液自然冷却至20 30， 再冷却至 0 10析晶 10h 以上， 每 1h 缓慢搅拌一次。抽滤， 收集滤饼。再将滤饼加 至 20L 反应釜中， 加入 12L 纯化水， 加。
30、热至 70 80搅拌溶解， 固体全溶后搅拌 30min， 趁 热过滤。母液自然冷却， 于 18 26析晶 4 小时， 每 30min 缓慢搅拌一次。抽滤， 滤饼用 1.44L 纯化水洗涤。将滤饼真空干燥， 温度 55 65， 真空度 -0.080 -0.1MPa， 干燥 10h 说 明 书 CN 103936607 A 9 7/7 页 10 以上至干燥失重 0.8%， 得白色或类白色粉末的盐酸贝凡洛尔精品 3.69kg， 收率 76.9%， 纯 度 99.9%（HPLC） （附图 3） 。 说 明 书 CN 103936607 A 10 1/1 页 11 图 1 图 2 图 3 说 明 书 附 图 CN 103936607 A 11 。