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1、(10)申请公布号 CN 102911057 A (43)申请公布日 2013.02.06 CN 102911057 A *CN102911057A* (21)申请号 201110222136.3 (22)申请日 2011.08.04 C07C 69/738(2006.01) C07C 67/22(2006.01) (71)申请人 浙江九洲药业股份有限公司 地址 318000 浙江省台州市椒江区外沙路 99 号 (72)发明人 徐明东 石德送 (54) 发明名称 一种酮洛芬乙酯的制备方法 (57) 摘要 本发明属于化工医药领域， 提供一种酮洛芬 乙酯的制备方法。该方法为在硫酸存在下， 以 2-。
2、(3- 苯甲酰基苯基 ) 丙腈与乙醇反应制得酮洛 芬乙酯， 反应液经后处理操作分离得到酮洛芬乙 酯成品。 该方法工艺简单、 操作方便、 收率高， 适合 酮洛芬乙酯的工业化生产。 (51)Int.Cl. 权利要求书 1 页 说明书 3 页 (19)中华人民共和国国家知识产权局 (12)发明专利申请 权利要求书 1 页 说明书 3 页 1/1 页 2 1. 一种酮洛芬乙酯的制备方法， 其特征在于， 在硫酸存在下， 将 2-(3- 苯甲酰基苯基 ) 丙腈与乙醇反应制备酮洛芬乙酯。 2.根据权利要求1所述的制备方法， 其特征在于， 将2-(3-苯甲酰基苯基)丙腈与乙醇 混合， 控制温度在 60以下加入。
3、硫酸， 反应得到所述酮洛芬乙酯。 3. 根据权利要求 2 所述的制备方法， 其特征在于， 所述反应在回流温度下进行。 4. 根据权利要求 3 所述的制备方法， 其特征在于， 所述回流反应的时间为 518 小时。 5. 根据权利要求 2 所述的制备方法， 其特征在于， 反应结束后， 将反应液减压回收乙 醇， 加入有机溶剂和水使溶液分层， 干燥有机层， 得酮洛芬乙酯成品。 6. 根据权利要求 5 所述的制备方法， 其特征在于， 所述有机溶剂选自乙酸乙酯、 乙酸甲 酯、 二氯甲烷或甲苯。 7. 根据权利要求 1 至 6 任一项所述的制备方法， 其特征在于， 制备步骤为 ： 在反应瓶中 投入乙醇 , 。
4、加入 2-(3- 苯甲酰基苯基 ) 丙腈， 控制温度在 60以下， 滴加硫酸 , 加热至回 流， 保温回流反应 5 18 小时 , TLC 检测至反应结束， 待微冷， 反应液减压回收乙醇， 冷却 至内温 50以下， 加入有机溶剂， 继续冷却至内温 10以下， 加水搅拌， 静置分层， 干燥有 机层得酮洛芬乙酯成品。 权 利 要 求 书 CN 102911057 A 2 1/3 页 3 一种酮洛芬乙酯的制备方法 技术领域 0001 本发明属于医药化工领域， 具体涉及一种酮洛芬乙酯的制备方法。 背景技术 0002 酮洛芬乙酯， 英文名 ： Ketoprofen ethyl ester， 化学名 ： 。
5、- 甲基 -3- 苯甲 酰基 - 苯乙酸乙酯， 常作为酮洛芬的中间体， 用来合成酮洛芬及其手性对映体。如 Tetrahedron, 50(36), 10749-60, 1994 公开了 Candida cylindracea 脂肪酶催化酮洛芬 乙酯制备 S- 酮洛芬的方法 ； 中国发明专利 01126617.1 公开了由固囊酵母菌株 CGMCC 0573 催化酮洛芬乙酯制备 R- 酮洛芬的方法。 0003 酮洛芬， 又名酮基布洛芬， 英文名 ： Ketoprofen， 化学名 ： - 甲基 -3- 苯甲酰 基 - 苯乙酸， 结构式如下所示， 。 0004 酮洛芬是一种芳香基丙酸衍生物， 可抑制。
6、环氧合酶， 且有一定抑制脂氧酶及减少 缓激肽的作用， 从而可以减轻炎症损伤部位疼痛感觉， 可用作抗炎镇痛药， 主要用于治疗类 风湿性关节炎、 骨关节炎等风湿性疾病。 0005 当今， 单一对映体的开发很受重视， FDA 早在 1992 年就发布了有关手性药物的指 导原则， 新药研究也日益朝着单一对映体的方向发展。右旋酮洛芬的使用有利于降低药物 的毒性以及与非活性对映体之间的相互影响， 因为他们的活性是外消旋体的 2 倍， 所以可 以使用外消旋体一半的剂量供临床使用， 这样可以减轻肝脏的负担和整个代谢物的形成。 另外酮洛芬的酰基葡萄糖醛酸代谢物与蛋白质之间有潜在的酰化反应， 易诱发免疫敏感性 和。
7、组织的选择性毒性， 而右旋体因消除了左旋体的酰基葡萄糖醛酸从而降低了这种活性代 谢产物的数量， 这对那些肝肾功能不良的患者尤为有益。 0006 酮洛芬的 S- 对映体是高效的非甾体抗炎剂， 抗炎性比 (R)- 对映体高 100 倍以上， R- 酮洛芬则具有镇痛及防治骨质疏松的做用。 发明内容 0007 本发明的目的在于提供一种酮洛芬乙酯的制备方法， 在硫酸存在下， 将 2-(3- 苯 甲酰基苯基 ) 丙腈与乙醇反应制备酮洛芬乙酯。 0008 进一步地， 所述制备方法为 ： 将 2-(3- 苯甲酰基苯基 ) 丙腈与乙醇混合， 控制温度 加入硫酸， 加热至回流， 保温回流反应制得所述酮洛芬乙酯。 。
8、0009 所述加入硫酸的温度控制为60以下， 所述保温回流反应的时间为518小时。 较 佳地， 硫酸可以分两次滴加， 每次滴加后加热至回流， 并保温 59 小时。 说 明 书 CN 102911057 A 3 2/3 页 4 0010 保温回流反应结束后， 可以进行后处理操作， 经分离提取处理得到酮洛芬乙酯成 品。所述后处理步骤包括 ： 反应液减压回收乙醇， 加入有机溶剂和水使溶液分层， 干燥有机 层， 得酮洛芬乙酯成品。所述有机溶剂包括乙酸乙酯、 乙酸甲酯、 二氯甲烷、 二氯乙烷或甲 苯。 0011 所述干燥操作可选用如下所述干燥剂 ： 无水硫酸钠、 无水硫酸镁等， 还可以加入活 性炭脱色，。
9、 以制得色泽合格的酮洛芬乙酯成品。 0012 进一步地， 所述后处理步骤工艺操作可以为 ： 反应结束后， 反应液减压回收乙醇， 冷却， 加入有机溶剂， 滴加水， 搅拌后静置分层， 有机层加入干燥剂干燥， 过滤， 有机溶剂洗 涤， 减压回收有机溶剂至残留合格， 冷却， 得成品。 0013 较佳地， 所述酮洛芬乙酯的制备可按照以下工艺操作进行 ： 在反应瓶中投入乙 醇 , 加入 2-(3- 苯甲酰基苯基 ) 丙腈， 控制温度在 60以下， 滴加硫酸 , 加热至回流， 保温 518小时, TLC检测至反应结束。 待微冷， 反应液减压回收乙醇。 冷却至内温50以下， 加入有机溶剂， 继续冷却至内温 1。
10、0以下， 加水搅拌， 静置分层， 有机层加入干燥剂干燥， 过 滤， 用有机溶剂洗涤， 减压回收有机溶剂至残留合格， 冷却， 得成品。 0014 本发明提供的酮洛芬乙酯制备方法工艺简单、 操作方便、 收率高， 适合酮洛芬乙酯 的工业化生产。 0015 具体实施方式 0016 为了进一步理解本发明， 下面结合实施例对本发明提供的酮洛芬乙酯的制备方法 进行详细的说明。 需要理解的是， 这些实施例描述只是为进一步详细说明本发明的特征， 而 不是对本发明范围或本发明权利要求范围的限制。 0017 实施例 1 ： 在干净干燥的300 ml反应瓶中投入50g乙醇， 加入30g2-(3-苯甲酰基苯基)丙腈。 。
11、控 制温度在50， 开始滴加50g硫酸， 结束滴加后加热至回流， 保温回流512小时, TLC检 测至反应结束。待微冷， 减压回收乙醇， 冷却至内温 45， 加入甲苯 100g， 继续冷却至内温 10， 滴加水 45g， 控制内温 15以下， 搅拌 1 5 分钟， 静置 20 分钟分层， 水层加入 40g 甲 苯， 搅拌 10 分钟， 静置 10 分钟分层， 水层放置， 合并甲苯液层。甲苯液层加入 70 g 水洗涤， 洗涤 3 次。甲苯液层加入无水硫酸钠 10 g 和活性碳 1.5 g， 室温下保持 2 3 小时， 过滤， 用少量甲苯洗涤， 抽干， 减压回收甲苯至甲苯残留合格。冷却， 得成品，。
12、 收率 86.0%。 0018 实施例 2 ： 在干净干燥的300 ml反应瓶中投入50g乙醇， 加入40g2-(3-苯甲酰基苯基)丙腈。 控 制温度在 40， 开始滴加 20g 硫酸， 结束滴加后加热至回流， 保温回流 5 9 小时。冷却 , 控制温度在 50， 再次滴加 15g 硫酸， 滴加结束 , 加热至回流， 保温 5 9 小时 , TLC 检测 至反应结束。待微冷， 减压回收乙醇， 冷却至内温 40， 加入二氯甲烷 100g， 继续冷却至内 温 5， 滴加水 45g。控制内温 15， 搅拌 1 5 分钟， 静置 20 分钟分层。水层加入 40g 二 氯甲烷， 搅拌10分钟， 静置10。
13、分钟分层， 合并二氯甲烷液层。 控制内温20， 二氯甲烷液层 加入 80g5% 碳酸钠液， 搅拌 2 3 小时， TLC 检测至酮洛芬反应结束。反应结束， 静置 20 分 钟分层， 二氯甲烷液层加入 70g 水洗涤， 洗涤 3 次。二氯甲烷液层加入无水硫酸钠 15 g 和 说 明 书 CN 102911057 A 4 3/3 页 5 活性炭 1.5g， 室温下保持 2 3 小时， 过滤， 用少量二氯甲烷洗涤， 抽干， 减压回收二氯甲烷 至残留合格。冷却， 得成品， 收率 90.4%。 0019 实施例 3 ： 在干净干燥的300 ml反应瓶中投入50g乙醇， 加入20g2-(3-苯甲酰基苯基)。
14、丙腈。 控 制温度在 20， 开始滴加 20g 硫酸， 结束滴加后加热至回流， 保温 9 小时。冷却 , 控制温度 在 50， 再次滴加 10g 硫酸， 滴加结束， 加热至回流， 保温 7 9 小时 , TLC 检测至反应结 束。 待微冷,减压回收乙醇， 冷却至内温30， 加入乙酸乙酯80g， 继续冷却至内温10， 滴 加水 50 g。控制内温 10， 搅拌 1 5 分钟， 静置 20 分钟， 分层。水层加入 40g 乙酸乙酯， 搅拌10分钟， 静置10分钟分层， 水层放置， 合并乙酸乙酯液层。 控制内温20内， 乙酸乙酯 液层加入 50g5% 甲醇钠溶液， 搅拌 2 3 小时， TLC 检测至酮洛芬反应结束。反应结束， 静 置 20 分钟分层， 碱性水层放置， 乙酸乙酯液层加入 50g 水洗涤， 洗涤 3 次。乙酸乙酯液层加 入无水硫酸镁 15g 和活性碳 1g， 室温下保持 2 3 小时， 过滤， 用少量乙酸乙酯洗涤， 抽干， 减压回收乙酸乙酯至残留合格。冷却， 得成品， 收率 89.2%。 0020 以甲醇钠溶液洗涤水层和碱性水层， 加入盐酸至 PH 为 2 3， 加入乙酸乙酯 50 ml 洗涤两次， 静置分层， 有机层减压回收乙酸乙酯至干， 得回收酮洛芬。 说 明 书 CN 102911057 A 5 。