无定型沙库区比、缬沙坦或其药学上可接受的盐与药用辅料的组合物及其制备方法技术领域
本发明属于药物制剂领域，具体涉及一种沙库区比、缬沙坦或其药学上可接受的
盐与药用辅料的组合物及其制备方法。
背景技术
沙库区比(Sacubitril)，化学名为(2S,4R)-5-(联苯基-4-基)-4-[(3-羧基丙酰
基)氨基]-2-甲基戊酸乙酯，是一种脑啡肽酶抑制剂。缬沙坦(Valsartan)，化学名为N-戊酰
基-N-[[2'-(1H-四氮唑-5-基)[1,1'-联苯]-4-基]甲基]-L-缬氨酸，是一种血管紧张素Ⅱ
受体拮抗剂。LCZ-696是沙库区比和缬沙坦的三钠盐半五水合物共晶，化学名为[3-((1S，
3R)-1-联苯-4-基甲基-3-乙氧基羰基-1-丁基氨甲酰基)丙酸-(S)-3’-甲基-2’-(戊酰基
{2”-(四唑-5-基)联苯-4’-基甲基}氨基)丁酸]三钠半五水合物，商品名为Entresto。该产
品是瑞士诺华公司开发的2015年7月7日提前6周获得美国食品和药品监管局(FDA)批准，用
于射血分数降低的心力衰竭患者，降低心血管死亡和心衰住院风险。LCZ-696是一种首创新
药，以多种方式作用于心脏的神经内分泌系统，该药是过去25年内心衰治疗领域的一个伟
大突破，有望成功动摇过去10年未被修改的心衰治疗整体框架。
CN102091330一种包含(i)AT1-拮抗剂缬沙坦或其可药用盐和(ii)NEP抑制剂或其
可药用盐的组合并包含或不包含可药用载体的药物组合物，用于治疗多种疾病。
CN101098689固体形式的[3-((1S，3R)-1-联苯-4-基甲基-3-乙氧基羰基-1-丁基氨甲酰基)
丙酸-(S)-3’-甲基-2’-(戊酰基{2”-(四唑-5-基)联苯-4’-基甲基}氨基)丁酸]三钠半五水
合物，并提供了单晶X-射线衍射和X-射线粉末衍射的参数。说明书指出，LCZ-696是一种具
有双重作用的复合物，两种药物活性成分存在共价键和非共价相互作用，非共价相互作用
包括氢键、范德华力和离子键等。因此，固体形式的LCZ-696实际上是以共晶形式存在的一
种固体复合物。
药物的固体形态直接影响原料药的溶解速率、制剂的溶出度和生物利用度，为了
提高药物的生物利用度，降低用量、降低毒副作用，通常会开发药物的新的固体形态，因此，
开发该药物溶解性更好、生物利用度更高的固体形式就显得很有必要。
药物的固体形态除晶态外，还有无定型状态，药物的无定型状态作为固体物质的
一种特殊形态，在药物制备中有着重要的用途。一般由于晶态物质分子的有序和周期性排
列，降低了分子间相互作用的能量，能量较低，而无定型态的分子处于高度无序状态，物质
的表面自由能更大，固体物质中的分子较晶态固体物质中的分子有更高的能量，更容易分
散，增加其溶出度，提高药物的生物利用度。无定型态药物不仅可以广泛应用于药物制剂
中，而且可以通过多种技术手段和方法提高无定型态药物的稳定性，使之成为具有优良品
质的药物。
由于LCZ-696在生物利用度方面的不足和无定型药物活性成分在药物制剂方面的
良好的应用前景，寻找新的无定型沙库区比或其药学上可接受的盐、缬沙坦或其药学上可
接受的盐及其制备方法就显得十分必要。
发明内容
本发明的目的是提供一种沙库区比或其药学上可接受的盐、缬沙坦或其药学上可
接受的盐与药用辅料的组合物及其制备方法，得到稳定性及分散性良好的无定型态的沙库
区比或其药学上可接受的盐、缬沙坦或其药学上可接受的盐与药用辅料的组合物，增加了
沙库区比或其药学上可接受的盐和缬沙坦或其药学上可接受的盐的溶出度，该制备方法不
受干燥过程的限制，也不受溶剂种类和溶剂量的限制，操作简便，成本低廉，易于实现，可实
现工业化生产。
为了达到上述目的，本发明的技术方案如下：
一种沙库区比或其药学上可接受的盐、缬沙坦或其药学上可接受的盐与药用辅料
的组合物，该组合物包含沙库区比或其药学上可接受的盐、缬沙坦或其药学上可接受的盐
与药用辅料，沙库区比或其药学上可接受的盐和缬沙坦或其药学上可接受的盐的物质的量
的比为1:0.95～1.05，两者的总重量与药用辅料的重量之比为1:0.1～100，其中，所述的沙
库区比或其药学 上可接受的盐、缬沙坦或其药学上可接受的盐为无定型态，所述组合物的
X-射线粉末衍射光谱中，扣除药用辅料的背景峰后无沙库区比或其药学上可接受的盐、缬
沙坦或其药学上可接受的盐和二者的复合物的晶体的特征峰。
进一步，所述药用辅料选自稀释剂、润滑剂、粘合剂、崩解剂、表面活性剂、成膜材
料、包衣材料和胶囊材料中的至少一种。
优选地，所述的药用辅料选自羟丙甲基纤维素、羟丙基纤维素、聚维酮，聚乙二醇、
乙基纤维素、脂质体、甲基丙烯酸共聚物、聚醋酸乙烯、羧甲基乙基纤维素、羧甲基纤维素邻
苯二甲酸酯、羟丙甲基纤维素邻苯二甲酸酯、羟丙甲基纤维素醋酸酯琥珀酸酯、聚丙烯酸树
脂、聚羧乙烯、藻酸盐、卡拉胶、羧基乙酸内酯、树胶、聚乙烯醇、预胶化淀粉、交联淀粉、羧甲
基淀粉钠、糊精、聚环氧乙烷、壳聚糖、几丁聚糖、离子交换树脂和胶原蛋白中的至少一种。
本发明的沙库区比或其药学上可接受的盐、缬沙坦或其药学上可接受的盐与药用
辅料的组合物的制备方法，包括如下步骤：
1)将沙库区比或其药学上可接受的盐、缬沙坦或其药学上可接受的盐和药用辅料
混合，加热至药用辅料熔融；其中，沙库区比或其药学上可接受的盐和缬沙坦或其药学上可
接受的盐的物质的量的比为1:0.95～1.05，两者的总重量和药用辅料重量之比为1:0.1～
100；
2)混合均匀后冷却，将混合物粉碎，得到无定型态的沙库区比或其药学上可接受
的盐、缬沙坦或其药学上可接受的盐与药用辅料的组合物。
进一步，所述药用辅料选自稀释剂、润滑剂、粘合剂、崩解剂、表面活性剂、成膜材
料、包衣材料和胶囊材料中的至少一种。
优选地，步骤1)中所述的药用辅料选自羟丙甲基纤维素、羟丙基纤维素、聚维酮，
聚乙二醇、乙基纤维素、脂质体、甲基丙烯酸共聚物、聚醋酸乙烯、羧甲基乙基纤维素、羧甲
基纤维素邻苯二甲酸酯、羟丙甲基纤维素邻苯二甲酸酯、羟丙甲基纤维素醋酸酯琥珀酸酯、
聚丙烯酸树脂、聚羧乙烯、藻酸盐、卡拉胶、羧基乙酸内酯、树胶、聚乙烯醇、预胶化淀粉、交
联淀粉、羧甲基淀粉钠、糊精、聚环氧乙烷、壳聚糖、几丁聚糖和胶原 蛋白中的至少一种。
本发明提供另一种沙库区比或其药学上可接受的盐、缬沙坦或其药学上可接受的
盐与药用辅料的组合物的制备方法，包括如下步骤：
1)将沙库区比或其药学上可接受的盐、缬沙坦或其药学上可接受的盐和药用辅料
在溶剂中混合，混合温度为-50～150℃，形成含沙库区比或其药学上可接受的盐、缬沙坦或
其药学上可接受的盐和药用辅料的溶液或悬浮液，其中，沙库区比或其药学上可接受的盐
和缬沙坦或其药学上可接受的盐的物质的量的比为1:0.95～1.05，两者的总重量和药用辅
料的重量之比为1:0.1～100，两者的总重量与溶剂的重量之比为1:0.1～1000；
2)除去步骤1)得到的溶液或悬浮液中的溶剂，得到无定型态的沙库区比或其药学
上可接受的盐、缬沙坦或其药学上可接受的盐与药用辅料的组合物。
进一步，所述药用辅料选自稀释剂、润滑剂、粘合剂、崩解剂、表面活性剂、成膜材
料、包衣材料和胶囊材料中的至少一种。
优选地，步骤1)中所述的药用辅料选自羟丙甲基纤维素、羟丙基纤维素、聚维酮，
聚乙二醇、乙基纤维素、脂质体、甲基丙烯酸共聚物、聚醋酸乙烯、羧甲基乙基纤维素、羧甲
基纤维素邻苯二甲酸酯、羟丙甲基纤维素邻苯二甲酸酯、羟丙甲基纤维素醋酸酯琥珀酸酯、
聚丙烯酸树脂、聚羧乙烯、藻酸盐、卡拉胶、羧基乙酸内酯、树胶、聚乙烯醇、预胶化淀粉、交
联淀粉、羧甲基淀粉钠、糊精、聚环氧乙烷、壳聚糖、几丁聚糖、离子交换树脂和胶原蛋白中
的至少一种。
又，步骤1)所述溶剂选自含12个以下碳原子的醇类、酚类、醚类、卤代烃、酮类、醛
类、腈类、酰胺、砜、亚砜、羧酸和水中的至少一种，步骤2)除去溶剂的方法包括：蒸发、真空
蒸发、喷雾干燥、冷冻干燥、热熔挤出、过滤、离心或搅拌薄膜干燥。
本发明中的组合物是指混合物、复合物、共聚物、共沉淀物、共晶、组合物、溶剂合
物和水合物。
本发明的沙库区比或其药学上可接受的盐、缬沙坦或其药学上可接受的盐与药用
辅料的组合物，使用Cu-Kα辐射，以度2θ表示的X-射线粉末衍射光谱中扣除药用辅料的背景
峰无沙库区比或其药学上可接受的盐、缬沙 坦或其药学上可接受的盐和二者的复合物的
结晶态的特征峰，表明沙库区比或其药学上可接受的盐和缬沙坦或其药学上可接受的盐为
无定型状态。现有技术中一般使用沙库区比和缬沙坦三钠盐半五水合物的共晶体即LCZ-
696，未见其无定型态的报道。一般由于晶态物质分子的有序和周期性排列，降低了分子间
相互作用的能量，能量较低，而本发明的沙库区比、缬沙坦或其药学上可接受的盐为无定型
态，分子处于高度无序状态，物质的表面自由能更大，固体物质中的分子较晶态固体物质中
的分子有更高的能量，更容易分散，增加其溶出度，提高沙库区比或其药学上可接受的盐、
缬沙坦或其药学上可接受的盐的生物利用度。
本发明将沙库区比或其药学上可接受的盐、缬沙坦或其药学上可接受的盐和药用
辅料混合均匀后，使用“固体分散剂”法，通过药用辅料的多聚体网状结构将药物分子阻隔，
抑制结晶的发生，使其保持分散和无定型状态。本发明采用应用广泛、价格低廉、溶解性好
的药用辅料，这些药用辅料与沙库区比或其药学上可接受的盐、缬沙坦或其药学上可接受
的盐混合，配合蒸发、喷雾干燥、冷冻干燥和热熔挤出等技术可以得到沙库区比或其药学上
可接受的盐、缬沙坦或其药学上可接受的盐的无定型形式，增加本发明的组合物中的沙库
区比或其药学上可接受的盐、缬沙坦或其药学上可接受的盐的无定型态的稳定性。
本发明选用在药学上应用广泛的、价格低廉的辅料，得到沙库区比或其药学上可
接受的盐、缬沙坦或其药学上可接受的盐与药用辅料的组合物，易于开发制剂配方，本发明
的制备方法不受干燥过程的限制，也不受溶剂种类和溶剂量的限制，操作简便，成本低廉，
易于实现，可实现工业化生产。
与现有技术相比，本发明的有益效果是：
1)本发明制备的无定型沙库区比或其药学上可接受的盐、缬沙坦或其药学上可接
受的盐与药用辅料的组合物具有高度分散性及稳定性，在制成固体制剂后，经过崩解可使
药物粒子的分散程度更好，分散及溶出速度更快，有利于药物的吸收。因此，无定型状态药
物的溶出度明显增加，更有利于机体对药物的吸收，提高药物的生物利用度，使药物能够更
好地发挥临床疾病治疗作用。
2)本发明无定型状态的沙库区比或其药学上可接受的盐、缬沙坦或其药学上可接
受的盐与药用辅料的组合物的制备方法不受干燥过程的限制，也不受溶剂种类和溶剂量的
限制，操作简便，成本低廉，易于实现，可实现工业化生产。
3)本发明制备的无定型状态的沙库区比或其药学上可接受的盐、缬沙坦或其药学
上可接受的盐与药用辅料的组合物在加速试验条件下(40±2℃，湿度75％±5％)，能保持
良好的物理稳定性和化学稳定性。因此，本发明将会有广阔的应用前景。
附图说明
图1为本发明实施例1的无定型沙库区比、无定型缬沙坦和聚维酮K30的组合物的
X-射线粉末衍射图。
图2为本发明实施例12的无定型沙库区比钠盐、无定型缬沙坦二钠盐和聚丙烯酸
树脂L100的组合物的X-射线粉末衍射图。
具体实施方式
以下结合具体实施例对本发明作进一步说明，但本发明的保护范围不受以下实施
例的限制。
本发明所述的X-射线粉末衍射图在Ultima IV X-射线衍射仪上采集。本发明所述
的X-射线粉末衍射的方法参数如下：
X-射线粉末参数：Cu-Kα
1.5418
电压：40千伏
电流：40毫安
发散狭缝：自动
扫描模式：连续
扫描范围：自2.0至60.0度
取样步长：0.0200度
扫描速率：60度/分钟
实施例1
将沙库区比(411.5毫克)、缬沙坦(435.5毫克)和聚维酮K30(10克)溶于乙醇(60毫
升)，加热到60℃搅拌溶清。将上述溶液迅速降温到-10℃，析出白色固体，过滤，干燥，得到
无定型沙库区比、无定型缬沙坦与聚维酮K30的组合物，该组合物的X-射线粉末衍射图如图
1所示，X-射线粉末衍射图中扣除药用辅料的背景峰后无沙库区比和缬沙坦晶型的特征峰。
实施例2
将沙库区比钠盐(433.5毫克)、缬沙坦二钠盐(479.5毫克)和聚乙二醇4000(20克)
溶于乙醇(60毫升)和水(60毫升)中，在-40℃下搅拌混合均匀。将上述溶液在旋转蒸发器中
缓慢浓缩至干，得到白色固体，得到无定型沙库区比钠盐、无定型缬沙坦二钠盐与聚乙二醇
4000的组合物，该组合物的X-射线粉末衍射图中，扣除药用辅料的背景峰后无LCZ-696、沙
库区比钠盐和缬沙坦二钠盐晶型的特征峰。
实施例3
将沙库区比钠盐(4.33克)、缬沙坦二钠盐(4.80克)和聚乙二醇8000(20克)加入水
(300毫升)中，加热到60℃搅拌溶清。将上述溶液用JISL微型喷雾干燥机LSD-48干燥，维持
进口温度60℃、出口温度50℃，收集出口物料，得到白色固体，进一步真空干燥得到无定型
沙库区比钠盐、无定型缬沙坦钠盐与聚乙二醇8000的组合物，该组合物的X-射线粉末衍射
图中，扣除药用辅料的背景峰后无LCZ-696、沙库区比钠盐和缬沙坦二钠盐晶型的特征峰。
实施例4
将沙库区比(411.5毫克)、缬沙坦(435.5毫克)和羟丙甲基纤维素E50(0.2克)加到
水(10毫升)中，加热到40℃搅拌溶清。将上述溶液冷冻干燥，得到白色固体，即无定型沙库
区比、无定型缬沙坦与羟丙甲基 纤维素E50的组合物，该组合物的X-射线粉末衍射图中，扣
除药用辅料的背景峰后无沙库区比和缬沙坦晶型的特征峰。
实施例5
将沙库区比(411.5毫克)、缬沙坦(435.5毫克)和聚乙二醇8000(10克)加热到熔
融，搅拌下迅速冷却到室温，得到白色固体。将上述固体粉碎，得到白色粉末状固体，即无定
型沙库区比、无定型缬沙坦与聚乙二醇8000的组合物，该组合物的X-射线粉末衍射图中，扣
除药用辅料的背景峰后无沙库区比和缬沙坦晶型的特征峰。
实施例6
将沙库区比(411.5毫克)、缬沙坦(435.5毫克)、乙醇(0.1克)和聚乙二醇10000
(100克)加热到240℃，混合均匀，迅速冷却到室温，得到白色固体。将上述固体粉碎，得到白
色粉末状固体，即无定型沙库区比、无定型缬沙坦与聚乙二醇10000的组合物，该组合物的
X-射线粉末衍射图中，扣除药用辅料的背景峰后无沙库区比、缬沙坦晶型的特征峰。
实施例7
将沙库区比(411.5毫克)、缬沙坦(435.5毫克)、四氢呋喃(10克)、乙醇(20克)和脂
质体(5克)的混合物加热到90℃，搅拌，混合均匀，真空蒸发除去溶剂，冷却到室温得到白色
固体，即无定型沙库区比、无定型缬沙坦与脂质体的组合物，该组合物的X-射线粉末衍射图
中，扣除药用辅料的背景峰后无沙库区比和缬沙坦晶型的特征峰。
实施例8
将沙库区比(411.5毫克)、缬沙坦(435.5毫克)、甲醇(20克)和甲基丙烯酸共聚物A
型(4克)的混合物加热到50℃，搅拌，溶清，真空蒸发除去溶剂，冷却到室温得到白色固体，
即无定型沙库区比、无定型缬沙坦与甲基丙烯酸共聚物A型的组合物，该组合物的X-射线粉
末衍射图中，扣除药用辅料的背景峰后无沙库区比、缬沙坦晶型的特征峰。
实施例9
将沙库区比(411.5毫克)、缬沙坦(435.5毫克)、乙醇(20克)、四氢呋喃(10克)和乙
基纤维素(2克)的混合物加热到30℃，搅拌，混合均匀，真空蒸发除去溶剂，冷却到室温得到
白色固体，即无定型沙库区比、无定型缬沙坦与乙基纤维素的组合物，该组合物的X-射线粉
末衍射图中，扣除药用辅料的背景峰后无沙库区比、缬沙坦晶型的特征峰。
实施例10
将沙库区比钠盐(433.5毫克)、缬沙坦二钠盐(479.5毫克)、甲醇(20克)和羟丙基
纤维素SSL(5克)的混合物加热到30℃，搅拌溶清，真空蒸发除去溶剂，冷却到室温得到白色
固体，即无定型沙库区比钠盐、无定型缬沙坦二钠盐与羟丙基纤维素SSL的组合物，该组合
物的X-射线粉末衍射图中，扣除药用辅料的背景峰后无LCZ-696、沙库区比钠盐和缬沙坦二
钠盐晶型的特征峰。
实施例11
将沙库区比(411.5毫克)、缬沙坦(435.5毫克)、甲醇(20克)、水(10克)和聚醋酸乙
烯(4克)的混合物加热到30℃，搅拌溶清，真空蒸发除去溶剂，冷却到室温得到白色固体，即
无定型沙库区比、无定型缬沙坦与聚醋酸乙烯的组合物，该组合物的X-射线粉末衍射图中，
扣除药用辅料的背景峰后无沙库区比和缬沙坦晶型的特征峰。
实施例12
将LCZ-696(50毫克)和聚丙烯酸树脂Eudragit L100(100毫克)加入到甲醇(750微
升)，室温下搅拌溶清。将上述溶液在旋转蒸发器中缓慢浓缩至干，得到白色固体，即无定型
沙库区比、无定型缬沙坦与聚丙烯酸树脂Eudragit L100的组合物，该组合物的X-射线粉末
衍射图如图2所示，X-射线粉末衍射图中扣除药用辅料的背景峰后无LCZ-696、沙库区比钠
盐和缬沙坦二钠盐晶型的特征峰。
实施例13
将LCZ-696(50毫克)和聚丙烯酸树脂Eudragit S100(5毫克)加入到甲醇(4毫升)
和水(1毫升)，在-30℃下搅拌溶清。将上述溶液在旋转蒸发器中缓慢浓缩至干，得到白色固
体，搅拌下析出白色固体，即无定型沙库区比、无定型缬沙坦与聚丙烯酸树脂Eudragit
S100的组合物，该组合物的X-射线粉末衍射图中，扣除药用辅料的背景峰后无LCZ-696、沙
库区比钠盐和缬沙坦二钠盐晶型的特征峰。
实施例14
将沙库区比(41.2毫克)、缬沙坦(45毫克)和聚羧乙烯Carbomer 940(100毫克)加
入到甲醇(8毫升)和四氢呋喃(2毫升)，在-30℃下搅拌混合均匀。将上述溶液在旋转蒸发器
中缓慢浓缩至干，得到白色固体，搅拌下析出白色固体，即无定型沙库区比、无定型缬沙坦
与聚羧乙烯Carbomer 940的组合物，该组合物的X-射线粉末衍射图中，扣除药用辅料的背
景峰后无沙库区比和缬沙坦晶型的特征峰。
实施例15
将沙库区比(41.2毫克)、缬沙坦(43.5毫克)、氢氧化钠(12毫克)和预胶化淀粉
Pharma-Gel(100毫克)加入到甲醇(4毫升)和水(1毫升)，室温下混合均匀。将上述溶液在旋
转蒸发器中缓慢浓缩至干，得到白色固体，搅拌下析出白色固体，即无定型沙库区比钠盐、
无定型缬沙坦二钠盐与Pharma-Gel预胶化淀粉的组合物，该组合物的X-射线粉末衍射图
中，扣除药用辅料的背景峰后无LCZ-696、沙库区比钠盐、缬沙坦二钠盐晶型的特征峰。
实施例16
将LCZ-696(50毫克)和高支链交联淀粉(50毫克)加入到甲醇(4毫升)和水(1毫
升)，室温下搅拌溶清，将上述溶液在旋转蒸发器中缓慢浓缩至干，得到白色固体，搅拌下析
出白色固体，即无定型无定型沙库 区比钠盐、无定型缬沙坦二钠盐与高支链交联淀粉的组
合物，该组合物的X-射线粉末衍射图中，扣除药用辅料的背景峰后无LCZ-696、沙库区比钠
盐和缬沙坦钠盐晶型的特征峰。
实施例17
将LCZ-696(50毫克)和羧甲基纤维素钠SCMC(500毫克)加入到甲醇(5毫升)，室温
下搅拌溶清。将上述溶液在旋转蒸发器中缓慢浓缩至干，得到白色固体，即无定型沙库区比
钠盐、无定型缬沙坦二钠盐与羧甲基纤维素钠SCMC的组合物，该组合物的X-射线粉末衍射
图中，扣除药用辅料的背景峰后无LCZ-696、沙库区比钠盐和缬沙坦二钠盐晶型的特征峰。
实施例18
将LCZ-696(50毫克)和几丁聚糖(500毫克)加入到乙醇(5毫升)和二甲基亚砜(1毫
升)中，室温下搅拌溶清，将上述溶液在旋转蒸发器中缓慢浓缩至干，得到白色固体，即无定
型沙库区比钠盐、无定型缬沙坦二钠盐与几丁聚糖的组合物，该组合物的X-射线粉末衍射
图中，扣除药用辅料的背景峰后无沙库区比缬沙坦晶型的特征峰。
实施例19
将沙库区比(43.5毫克)、缬沙坦(43.5毫克)、氢氧化钾(16.8毫克)和羧甲基淀粉
钠Explotab(500毫克)加入到乙醇(5毫升)和水(2毫升)中，室温下搅拌混合均匀，将上述溶
液在旋转蒸发器中缓慢浓缩至干，得到白色固体，即无定型沙库区比钾盐、无定型缬沙坦二
钾盐与羧甲基淀粉钠Explotab的组合物，该组合物的X-射线粉末衍射图中，扣除药用辅料
的背景峰后无沙库区比钾盐和缬沙坦二钾盐晶型的特征峰。
实施例20
将沙库区比(41.1毫克)、缬沙坦(43.5毫克)和藻酸盐E401(500毫克)加入到乙醇
(5毫升)，室温下搅拌混合均匀。将上述溶液在旋转 蒸发器中缓慢浓缩至干，得到白色固
体，即无定型沙库区比、无定型缬沙坦与藻酸盐E401的组合物，该组合物的X-射线粉末衍射
图中，扣除药用辅料的背景峰后无沙库区比和缬沙坦晶型的特征峰。
实施例21
将LCZ-696(50毫克)和羧甲基纤维素邻苯二甲酸酯Agucoat CPD(5克)悬浮于甲醇
(30毫升)，加热到50℃搅拌混合均匀。将上述溶液在旋转蒸发器中缓慢浓缩至干，得到白色
固体，即无定型沙库区比钠盐、无定型缬沙坦二钠盐与羧甲基纤维素邻苯二甲酸酯Agucoat
CPD的组合物，该组合物的X-射线粉末衍射图中，扣除药用辅料的背景峰后无LCZ-696、沙库
区比钠盐和缬沙坦二钠盐晶型的特征峰。
实施例22
将LCZ-696(50毫克)和卡拉胶E407(500毫克)悬浮于甲醇(30毫升)，加热到50℃搅
拌混合均匀，将上述溶液在旋转蒸发器中缓慢浓缩至干，得到白色固体，即无定型沙库区比
钠盐、无定型缬沙坦二钠盐与卡拉胶E407的组合物，该组合物的X-射线粉末衍射图中，扣除
药用辅料的背景峰后无LCZ-696、沙库区比钠盐和缬沙坦二钠盐晶型的特征峰。
实施例23
将LCZ-696(50毫克)和壳聚糖(5克)悬浮于甲醇(50毫升)，加热到50℃搅拌混合均
匀。将上述溶液在旋转蒸发器中缓慢浓缩至干，得到白色固体，即无定型沙库区比钠盐、无
定型缬沙坦二钠盐与壳聚糖的组合物，该组合物的X-射线粉末衍射图中，扣除药用辅料的
背景峰后无LCZ-696、沙库区比钠盐和缬沙坦二钠盐晶型的特征峰。
实施例24
将LCZ-696(30毫克)和聚丙烯酸树脂Eudragit E100(60毫克)溶于乙醇(120微
升)、四氢呋喃(120微升)和N,N-二甲基甲酰胺(60微升)中，加热到50℃搅拌溶清，将上述溶
液降温到10℃，析出白色固体， 过滤，干燥，得到无定型沙库区比钠盐、无定型缬沙坦二钠
盐与聚丙烯酸树脂Eudragit E100的组合物，该组合物的X-射线粉末衍射图中，扣除药用辅
料的背景峰后无LCZ-696、沙库区比钠盐和缬沙坦二钠盐晶型的特征峰。
实施例25
将沙库区比(41.1毫克)、缬沙坦(43.5毫克)和胶原蛋白Peptan(100毫克)溶于乙
醇(600微升)和乙腈(600微升)中，加热到50℃搅拌溶清。将上述溶液降温到-10℃，析出白
色固体，过滤，干燥，得到无定型沙库区比、无定型缬沙坦与胶原蛋白Peptan的组合物，该组
合物的X-射线粉末衍射图中，扣除药用辅料的背景峰后无沙库区比和缬沙坦晶型的特征
峰。
实施例26
将LCZ-696(30毫克)和树胶Galactosol(300毫克)溶于乙醇(600微升)和水(600微
升)中，加热到50℃搅拌溶清。将上述溶液在旋转蒸发器中浓缩至干，得到白色固体，即无定
型沙库区比钠盐、无定型缬沙坦二钠盐与树胶Galactosol的组合物，该组合物的X-射线粉
末衍射图中，扣除药用辅料的背景峰后无LCZ-696、沙库区比钠盐和缬沙坦二钠盐晶型的特
征峰。
实施例27
将LCZ-696(30毫克)和羟丙甲基纤维素邻苯二甲酸酯HPMCP(30毫克)加入到乙醇
(750微升)和水(750微升)，加热到80℃搅拌混合均匀。将上述溶液在旋转蒸发器中缓慢浓
缩至干，得到白色固体，即无定型沙库区比钠盐、无定型缬沙坦二钠盐与羟丙甲基纤维素邻
苯二甲酸酯HPMCP的组合物，该组合物的X-射线粉末衍射图中，扣除药用辅料的背景峰后无
LCZ-696、沙库区比钠盐和缬沙坦二钠盐晶型的特征峰。
实施例28
将沙库区比(41.1毫克)、缬沙坦(43.5毫克)和离子交换树脂Amberlite IRA400
(600毫克)加入到水(6毫升)，室温下搅拌混合均匀。将上述悬浮液过滤，得到棕色固体，即
无定型沙库区比、无定型缬沙坦与离子交换树脂Amberlite IRA400的组合物，该组合物的
X-射线粉末衍射图中，扣除药用辅料的背景峰后无沙库区比和缬沙坦晶型的特征峰。
实施例29
将沙库区比(41.1毫克)、缬沙坦(43.5毫克)和羧基乙酸内酯(300毫克)加入到乙
醇(750微升)和水(750微升)，加热到80℃搅拌混合均匀。将上述溶液在旋转蒸发器中缓慢
浓缩除去溶剂，得到白色固体，即无定型沙库区比、无定型缬沙坦与羧基乙酸内酯的组合
物，该组合物的X-射线粉末衍射图中，扣除药用辅料的背景峰后无沙库区比和缬沙坦晶型
的特征峰。
实施例30
将沙库区比(41.1毫克)、缬沙坦(43.5毫克)和糊精Maltrin M100(300毫克)加入
到乙醇(750微升)和水(750微升)，加热到80℃搅拌混合均匀。将上述溶液在旋转蒸发器中
缓慢浓缩至干，得到棕色固体，即无定型沙库区比、无定型缬沙坦与糊精Maltrin M100的组
合物，该组合物的X-射线粉末衍射图中，扣除药用辅料的背景峰后无沙库区比和缬沙坦晶
型的特征峰。
实施例31
将沙库区比钠盐(43.5毫克)、缬沙坦二钠盐(47.9毫克)和羧甲基纤维素钠SCMS(3
毫克)加入到水(30毫升)中，加热到100℃搅拌混合均匀。将上述溶液在旋转蒸发器中缓慢
浓缩至干，得到白色固体，即无定型沙库区比钠盐、无定型缬沙坦二钠盐与羧甲基纤维素钠
SCMC的组合物，该组合物的X-射线粉末衍射图中，扣除药用辅料的背景峰后无LCZ-696、沙
库区比钠盐和缬沙坦二钠盐晶型的特征峰。
实施例32
将沙库区比钠盐(43.3毫克)、缬沙坦(47.9毫克)和β-环糊精(100毫克)加入到甲
醇(300微升)和水(300微升)，室温下搅拌溶清。将上述溶液在旋转蒸发器中缓慢浓缩至干，
得到白色固体，即无定型沙库区比钠盐、无定型缬沙坦二钠盐与β-环糊精的组合物，该组合
物的X-射线粉末衍射图中，扣除药用辅料的背景峰后无LCZ-696、库区比钠盐和缬沙坦二钠
盐晶型的特征峰。
实施例33
将沙库区比钠盐(43.3毫克)、缬沙坦二钠盐(47.9毫克)和聚环氧乙烷Polyox
WSR301(300毫克)加入到甲醇(300微升)和水(60微升)，60℃下搅拌混合均匀。将上述溶液
在旋转蒸发器中缓慢浓缩至干，得到白色固体，即无定型沙库区比钠盐、无定型缬沙坦二钠
盐与聚环氧乙烷Polyox WSR301的组合物，该组合物的X-射线粉末衍射图中，扣除药用辅料
的背景峰后无LCZ-696、沙库区比钠盐和缬沙坦二钠盐晶型的特征峰。
实施例34
将沙库区比钠盐(43.3毫克)、缬沙坦二钠盐(47.9毫克)和聚乙烯醇EG-40(90毫
克)加入到甲醇(300微升)和水(60微升)，60℃下搅拌溶清，将上述溶液在旋转蒸发器中缓
慢浓缩至干，得到白色固体，即无定型沙库区比钠盐、无定型缬沙坦二钠盐与聚乙烯醇EG-
40的组合物，该组合物的X-射线粉末衍射图中，扣除药用辅料的背景峰后无LCZ-696、沙库
区比钠盐和缬沙坦二钠盐晶型的特征峰。
实施例35
将LCZ-696(50毫克)和羟丙甲基纤维素醋酸酯琥珀酸酯Agoat MG(2克)加入到乙
醇(10毫升)和水(2毫升)，80℃下搅拌混合均匀，将上述溶液在旋转蒸发器中缓慢浓缩至
干，得到白色固体，即无定型沙库区比钠盐、无定型缬沙坦二钠盐与羟丙甲基纤维素醋酸酯
琥珀酸酯Agoat MG的组合物，该组合物的X-射线粉末衍射图中，扣除药用辅料的背景峰后
无LCZ-696、沙库区比钠盐和缬沙坦钠盐晶型的特征峰。
实施例36
将LCZ-696(50毫克)和羧甲基乙基纤维素(2克)加入到乙醇(10毫升)和水(1毫
升)，80℃下搅拌混合均匀，将上述溶液在旋转蒸发器中缓慢浓缩至干，得到白色固体，即无
定型沙库区比钠盐、无定型缬沙坦二钠盐与羧甲基乙基纤维素的组合物，该组合物的X-射
线粉末衍射图中，扣除药用辅料的背景峰后无LCZ-696、沙库区比钠盐和缬沙坦二钠盐晶型
的特征峰。
实施例37：无定型沙库区比钠盐、无定型缬沙坦二钠盐与聚丙烯酸树脂L100组合
物的影响因素试验
材料：实施例12所得无定型沙库区比钠盐、无定型缬沙坦二钠盐与聚丙烯酸树脂
L100的组合物
表1：
表1说明：无定型沙库区比钠盐、无定型缬沙坦二钠盐与聚丙烯酸树脂L100的组合
物，放置10天，有关物质无显著改变，无沙库区比钠盐和 缬沙坦二钠盐的结晶析出。
实施例38：无定型沙库区比钠盐、无定型缬沙坦二钠盐与聚丙烯酸树脂L100组合
物的加速试验
材料：实施例12所得无定型沙库区比钠盐、无定型缬沙坦二钠盐与聚丙烯酸树脂
L100的组合物
实验条件：温度40℃±2℃，湿度75％±5％
表2：
表2说明：无定型沙库区比钠盐、无定型缬沙坦二钠盐与聚丙烯酸树脂L100的组合
物在加速试验条件下，放置6个月，有关物质无显著改变，无沙库区比钠盐和缬沙坦二钠盐
的结晶析出。
本发明的无定型沙库区比或其药学上可接受的盐、无定型缬沙坦或其药 学上可
接受的盐与药用辅料的组合物，其溶出度明显增加，更有利于提高药物的生物利用度，使药
物能够更好地发挥临床疾病治疗作用，该无定型物在加速试验条件下(40±2℃，湿度75％
±5％)，能保持良好的物理稳定性和化学稳定性。