局部缓释自由基生成剂 本发明涉及到一种治疗实体肿瘤的局部缓释自由基生成剂。
目前常用的许多治疗肿瘤的措施，如化疗和放疗等都和自由基生成有关。然而，肿瘤治疗过程中所产生的自由基并非只作用于肿瘤细胞，其它正常组织如心肺及中枢神经等常因过氧化物歧化酶活性的相对不足而受到攻击。因此，不少人并非死于肿瘤，而是死于治疗过程中产生的自由基所引起的心肺衰竭。若同时应用抗氧化剂，或称之为自由基清除剂，如过氧化物歧化酶(SOD)和过氧化氢酶(catalase)等能够减少治疗过程中自由基所引起的并发症，但也同样降低了自由基产生的抗肿瘤作用。另外，自由基清除剂的应用可能促进肿瘤的生长和耐药性的产生。
本发明目的在于创制一种局部缓释自由基生成剂，该制剂体内放置后可在肿瘤局部缓慢释放自由基生成物，因此，在减少自由基所引起的并发症的同时选择性地提高肿瘤局部的自由基浓度，从而可以更为广泛有效地应用于各种实体肿瘤的治疗和辅助治疗。
本发明是在研究中发现许多药物，如杀草剂(百草枯)及醌类化合物等对肿瘤细胞具有很强的细胞毒性。其中，决定细胞毒性地主要因素是自由基的产生。将这类物质注射于带瘤动物可抑制肿瘤的生长，但全身毒性反应也较明显。若将该类物质直接注射到肿瘤局部，特别是以高分子多聚物为支持物局部缓慢释放不但提高了肿瘤治疗效果，同时显著降低了全身毒性反应。基于上述发现，本发明通过有机溶解的办法将自由基生成物、支持物和适量乳化剂，按一定配比制成一种局部使用的抗肿瘤新药局部缓释自由基生成剂。
本发明中自由基生成物可选用的原料为(但不限于)：
1、目前临床应用的某些化疗药物或其原料药，如：道诺红菌素、道诺霉素、争光霉素、新治癌菌素(NGS)、丝裂霉素C、放线菌素、盐酸甲基苄肼、氨茴霉素、长春新碱、长春花碱、氨甲喋蛉、环磷酰胺、顺铂、卡铂、瘤可宁及敏尔发兰等。其中以铂类及蒽基化合物为主。
2、某些生物氧化系统，如：黄嘌呤(或次黄嘌呤)/黄嘌呤氧化酶、黄嘌呤脱氢酶、葡萄糖-葡萄糖氧化酶、活化的多形核中性粒细胞、巨噬细胞/佛波醇肉豆蔻乙酸、维生素C/铁氧化还原偶、次氯酸/髓过氧物酶、黄素氧化还原酶、辅酶I(II)氧化还原酶及醌氧化还原系统等。
3、醌类化合物，如：泛(半)醌，大黄素及其它蒽醌衍生物，苯醌及其衍生物如苯胺基甲氨基苯醌，维生素K3及石苁蓉萘醌，吩嗪甲硫酸盐，苯三酚以及生物合成的氨基乙酰丙酸等。
4、钒类化合物，如：钒酸盐，邻钒酸盐以及新合成的菲咯啉钒复合物等。
5、某些自由基及脂质过氧化反应产物如：丙烯醛，α-不饱和醛及β-不饱和醛等。
6、多不饱和脂肪酸，如：十八碳四烯酸，二十碳四烯酸，二十碳五烯酸，二十二碳六烯酸，α-亚麻酸以及r-亚麻酸等。
7、某些酶及蛋白质合成抑制剂如：鸟苷酸环化酶抑制剂如苯氨基喹啉二酮等；蛋白质合成抑制剂如：放线菌酮，吐根碱，茴香霉素以及嘌呤酶素等。
8、某些自由基生成增强剂如：N-乙酰半胱氨酸，细胞色素，盐酸异名吗啉代以及亚硝基乙酰青霉胺等。
以上物质可以单用或几种合用。
本发明可使用的支持物为各种高分子多聚物或不同高分子多聚物组成的复合多聚物。还可使用流质如芝麻油以及半流质如果冻等作支持物。
本发明中的有机溶剂可为二氯甲烷及二甲基甲先酰胺等。
以上各成份比例由于选用原料不同而有所差异，一般高分子多聚物与自由基生成物重量比为：2～20∶1；有机溶剂的用量以固体多聚物和自由基生成物充分溶解为准。
本发明也可加适量(1～5％)的乳化剂。
本发明制备技术的特点在于将高分子多聚物和自由基生成物按照一定比例溶解于有机溶剂中，充分混匀之后抽气，待混合物呈半流质状态时转入真空干燥器内干燥或低温干燥。干燥后立即成形并消毒分装。本发明的最终产物为生物可溶性、可降解吸收的固态产品，可因不同临床需要而制成各种形状。
本发明通过以下实施例进一步说明。
实施例1：
先取分子量为50000的乳酸100毫克，加入盛有20毫升二氯甲烷的容器内，溶解混匀后，再加入百草枯20毫克，充分溶解混匀后，抽气，待混合物呈半流质状态时转入真空干燥器内干燥；干燥后即刻制成粒状并消毒分装备用。
实施例2：
将分子量为20000的乳酸50毫克、分子量为80000的乳酸50毫克溶于二甲基甲先酰胺20毫升中，充分混匀后再加入百草枯20毫克溶解混匀后，抽气，待混合物呈半流质状态时，低温干燥后制成柱状，并消毒分装备用。
实施例3：
将分子量为20000的乳酸40毫克、分子量为80000的乳酸40毫克加入20毫升二甲基甲先酰胺中溶解混匀后，加入阿霉素40毫克重新混匀，抽气、真空干燥后分制成等量小柱状(40块)，并消毒备用。将30只长有大脑胶质肉瘤的大白鼠均分成甲、乙、丙三组，其中给甲组的大白鼠每只于脑瘤局部放置2块局部缓释自由基生成剂；同时给乙组的每只大白鼠脑瘤局部注射2毫克阿霉素注射剂、丙组的每只大白鼠腹腔注射150毫克阿霉素注射剂。结果为：甲组有效率达100％，治愈率70％，用药过程中未见明显不良反应；乙组有效率为50％，治愈率为10％，伴有一定不良反应；丙组有效率20％，80％无效(死亡率占40％)。无一例治愈的。分析死亡原因为药物毒性反应。
经动物试验证明本发明局部缓释自由基生成剂在治疗实体(包括原发性和转移性)肿瘤中，效果显著，用药量小，无明显毒副作用，患者易于接受。
本发明提供了一种通过使用自由基生成物治疗人体及动物原发或转移实体肿瘤的新制剂。由于本发明治疗效果高，因此具有非常高的临床应用价值；由于自由基生成物供选原料多及本发明之生产工艺易掌握且成本低，因此具有显著的经济效益和社会效益。