用作PPAR调节剂的1,3二取代吲哚衍生物.pdf

描述了对PPARs具有活性的化合物，包括泛活性化合物和对PPARα、PPARγ和PPARδ的任意一个或任意两个具有选择性的化合物。也描述了使用所述化合物治疗多种疾病的方法。

权利要求书
1.  具有下述化学式的化合物、及其所有的盐、前体药物、互变异构体和同分异构体：

其中：
R30和R31独立地选自氢、卤素、任选地取代的低碳烷基、任选地取代的低碳链烯基、任选地取代的低碳炔基、任选地取代的环烷基、任选地取代的杂环烷基、任选地取代的芳基、任选地取代的杂芳基、-OH、-OR34、-SR35、-NR36R37、-C(Z)NR38R39、-C(Z)R40、-S(O)2NR38R39和-S(O)nR41；或
R30和R31联合形成稠环，其中所述联合的R30和R31具有式其中表示R30与吲哚环的连接点，表示R31与吲哚环的连接点；
E和F独立地选自CR29R29、O、S(O)2和NR44；
在每一情况中，R29独立地选自氢、氟、任选地氟取代的低碳烷基、任选地氟取代的低碳烷氧基和任选地氟取代的低碳烷基硫代；
R44是氢或低碳烷基；
t是1或2；
R32选自C(O)OR26、-C(O)NR27R28和羧酸等排物；
R33是L-R42或用选自卤素、任选地取代的低碳烷基、任选地取代的低碳链烯基、任选地取代的低碳炔基、任选地取代的环烷基、任选地取代的芳基、任选地取代的杂环烷基、任选地取代的杂芳基、-OH、-NO2、-CN、-OR34、-SR35、-NR36R37、-C(Z)NR38R39、-C(Z)R40、-S(O)2NR38R39和-S(O)nR41的一个或多个取代基任选地取代的杂芳基；
L是-(CR51R52)m-或-CR55＝CR56-；
D是-CR51R52-或-S(O)2-；
R34选自任选地取代的低碳烷基、任选地取代的C3-6链烯基——然而，条件是R34是任选地取代的C3-6链烯基时，其没有烯碳被结合到-OR34的O上——、任选地取代的C3-6炔基——然而，条件是R34是任选地取代的C3-6炔基时，其没有炔碳被结合到-OR34的O上——、任选地取代的环烷基、任选地取代的杂环烷基、任选地取代的芳基、任选地取代的杂芳基、-C(Z)R40和-C(Z)NR38R39；
R35选自任选地取代的低碳烷基、任选地取代的C3-6链烯基——然而，条件是R35是任选地取代的C3-6链烯基时，其没有烯碳被结合到-SR35的S上或-OR35的O上——、任选地取代的C3-6炔基——然而，条件是R35是任选地取代的C3-6炔基时，其没有炔碳被结合到-SR35的S上或-OR35的O上——、任选地取代的环烷基、任选地取代的杂环烷基、任选地取代的芳基和任选地取代的杂芳基；
R36和R37独立地选自氢、任选地取代的低碳烷基、任选地取代的C3-6链烯基——然而，条件是R36和/或R37是任选地取代的C3-6链烯基时，其没有烯碳被结合到-NR36R37的N上——、任选地取代的C3-6炔基——然而，条件是R36和/或R37是任选地取代的C3-6炔基时，其没有炔碳被结合到-NR36R37的N上——、任选地取代的环烷基、任选地取代的杂环烷基、任选地取代的芳基、任选地取代的杂芳基、-C(Z)R40、-C(Z)NR38R39、-S(O)2R41和-S(O)2NR38R39；
R38和R39独立地选自氢、任选地取代的低碳烷基、任选地取代的C3-6链烯基——然而，条件是R38和/或R39是任选地取代的C3-6链烯基时，其没有烯碳被结合到-NR38R39的N上——、任选地取代的C3-6炔基——然而，条件是R38和/或R39是任选地取代的C3-6炔基时，其没有炔碳被结合到-NR38R39的N上——、任选地取代的环烷基、任选地取代的杂环烷基、任选地取代的芳基和任选地取代的杂芳基；
R40选自任选地取代的低碳烷基、任选地取代的C3-6链烯基——然而，条件是当R40是任选地取代的C3-6链烯基时，其没有烯碳被结合到-C(Z)-上——、任选地取代的C3-6炔基——然而，条件是当R40是任选地取代的C3-6炔基时，其没有炔碳被结合到-C(Z)-上——、任选地取代的环烷基、任选地取代的杂环烷基、任选地取代的芳基、任选地取代的杂芳基、-OH和-OR35；
R41选自任选地取代的低碳烷基、任选地取代的C3-6链烯基——然而，条件是当R41是任选地取代的C3-6链烯基时，其没有烯碳被结合到-S(O)n-上——、任选地取代的C3-6炔基——然而，条件是当R41是任选地取代的C3-6炔基时，其没有炔碳被结合到-S(O)n-上——、任选地取代的环烷基、任选地取代的杂环烷基、任选地取代的芳基和任选地取代的杂芳基；
R42是芳基或杂芳基，其中所述芳基或杂芳基被选自卤素、任选地取代的低碳烷基、任选地取代的低碳链烯基、任选地取代的低碳炔基、任选地取代的环烷基、任选地取代的芳基、任选地取代的杂环烷基、任选地取代的杂芳基、-OH、-NO2、-CN、-OR34、-SR35、-NR36R37、-C(Z)NR38R39、-C(Z)R40、-S(O)2NR38R39和-S(O)nR41的一个或多个取代基任选地取代；
R51和R52独立地选自氢、氟、任选地取代的低碳烷基、任选地取代的环烷基、任选地取代的杂环烷基、任选地取代的芳基和任选地取代的杂芳基；
或者在同一碳或相邻碳上R51和R52的任意两个可联合形成任选地取代的3-7元单环环烷基或任选地取代的5-7元单环杂环烷基；
R55和R56独立地选自氢、任选地取代的低碳烷基、任选地取代的环烷基、任选地取代的杂环烷基、任选地取代的芳基和任选地取代的杂芳基；或
R55和R56联合形成任选地取代的5-7元单环环烷基或者任选地取代的5-7元单环杂环基；
R60和R61每一个是氢，或者R60和R61联合形成任选地取代的3-7元单环环烷基；
R26选自氢、低碳烷基、苯基、5-7元单环杂芳基、3-7元单环环烷基和5-7元单环杂环烷基，其中苯基、单环杂芳基、单环环烷基和单环杂环烷基被选自-OH、-NH2、低碳烷基、氟取代的低碳烷基、低碳烷氧基、氟取代的低碳烷氧基、低碳烷基硫代和氟取代的低碳烷基硫代的一个或多个取代基任选地取代，其中低碳烷基被选自-OH、-NH2、低碳烷氧基、氟取代的低碳烷氧基、低碳烷基硫代和氟取代的低碳烷基硫代的一个或多个取代基任选地取代，然而条件是当R26是低碳烷基时，结合到O R26的O上的低碳烷基碳的任何取代是氟；
R27和R28独立地选自氢、低碳烷基、苯基、5-7元单环杂芳基、3-7元单环环烷基和5-7元单环杂环烷基，其中苯基、单环杂芳基、单环环烷基和单环杂环烷基被选自-OH、-NH2、低碳烷基、氟取代的低碳烷基、低碳烷氧基、氟取代的低碳烷氧基、低碳烷基硫代和氟取代的低碳烷基硫代的一个或多个取代基任选地取代，其中低碳烷基被选自-OH、-NH2、低碳烷氧基、氟取代的低碳烷氧基、低碳烷基硫代和氟取代的低碳烷基硫代的一个或多个取代基任选地取代，然而条件是当R27和/或R28是低碳烷基时，结合到NR27R28的N上的低碳烷基碳的任何取代是氟；或
R27和R28和连接到它们上的氮一起形成5-7元单环杂环烷基或者5或7元含氮单环杂芳基，其中单环杂环烷基或含氮单环杂芳基被选自-OH、-NH2、低碳烷基、氟取代的低碳烷基、低碳烷氧基、氟取代的低碳烷氧基、低碳烷基硫代和氟取代的低碳烷基硫代的一个或多个取代基任选地取代；
n是1或2；
m是1、2或3；和
Z是O或S，
然而条件是当D是-S(O)2-、R30是-OCH3、R31是H并且R32是-COOH或-COOCH3时，那么R33是未取代的苯硫基。

2.  根据权利要求1所述的化合物，其中D是-CR51R52-。

3.  根据权利要求1所述的化合物，其中D是-S(O)2-。

4.  根据权利要求1所述的化合物，其中R33是取代的杂芳基。

5.  根据权利要求4所述的化合物，其中
R33是用选自低碳烷基——其中，所述低碳烷基被任选地取代的环烷基、任选地取代的杂环烷基、任选地取代的芳基或任选地取代的杂芳基取代——、任选地取代的环烷基、任选地取代的芳基、任选地取代的杂环烷基、任选地取代的杂芳基、-OR34、-SR35、-NR36R37、-C(Z)NR38R39、-C(Z)R40、-S(O)2NR38R39和-S(O)nR41的一个或多个取代基取代的杂芳基；
其中R36和R37的一个选自低碳烷基——其中，低碳烷基被任选地取代的芳基或任选地取代的杂芳基取代——、任选地取代的环烷基、任选地取代的杂环烷基、任选地取代的芳基、任选地取代的杂芳基、-C(Z)R40、-S(O)2NR38R39、-S(O)2R41和-S(O)2NR38R39，R36和R37的另一个是氢或低碳烷基；
其中R38和R39的一个选自低碳烷基——其中，低碳烷基被任选地取代的芳基或任选地取代的杂芳基取代——、任选地取代的环烷基、任选地取代的杂环烷基、任选地取代的芳基和任选地取代的杂芳基，R38和R39的另一个是氢或低碳烷基；和
其中R34、R35、R40和R41独立地选自低碳烷基——其中，低碳烷基被任选地取代的芳基或任选地取代的杂芳基取代——、任选地取代的环烷基、任选地取代的杂环烷基、任选地取代的芳基和任选地取代的杂芳基。

6.  根据权利要求5所述的化合物，
其中
R30和R31独立地选自氢、卤素、任选地取代的低碳烷基、任选地取代的低碳烷氧基、任选地取代的芳氧基、任选地取代的杂芳氧基、任选地取代的环烷基、任选地取代的杂环烷基、任选地取代的芳基和任选地取代的杂芳基，或
R30和R31联合形成稠环，其中E和F是O，t是1或2，并且每一个R29是氢。

7.  根据权利要求6所述的化合物，其中R31是氢。

8.  根据权利要求6所述的化合物，其中R30和R31独立地是任选地取代的低碳烷氧基，或者R30和R31联合形成稠环，其中E和F是O、t是1或2，并且每一个R29是氢。

9.  根据权利要求6所述的化合物，其中D是-S(O)2-。

10.  根据权利要求6所述的化合物，其中D是-CH2-。

11.  具有下面化学式的化合物，及其所有的盐、前体药物、互变异构体和同分异构体：

其中：
D是-CR51R52-或-S(O)2-；
R30和R31独立地选自氢、卤素、任选地取代的低碳烷基、任选地取代的低碳链烯基、任选地取代的低碳炔基、任选地取代的环烷基、任选地取代的杂环烷基、任选地取代的芳基、任选地取代的杂芳基、-OH、-OR34、-SR35、-NR36R37、-C(Z)NR38R39、-C(Z)R40、-S(O)2NR38R39和-S(O)nR41；或
R30和R31联合形成稠环，其中所述联合的R30和R31是式其中表示R30与吲哚环的连接点，表示R31与吲哚环的连接点；E和F独立地选自CR29R29、O、S(O)2和NR44；在每一情况中，R29独立地选自氢、氟、任选地氟取代的低碳烷基、任选地氟取代的低碳烷氧基和任选地氟取代的低碳烷基硫代；
R44是氢或低碳烷基；
t是1或2；
R32选自C(O)OR26、-C(O)NR27R28和羧酸等排物；
R60和R61每一个是氢，或者R60和R61联合形成任选地取代的3-7元单环环烷基；
A是亚芳基或杂亚芳基，其中亚芳基或杂亚芳基被选自卤素、-OH、低碳烷基、低碳烷氧基和低碳烷基硫代的一个或多个取代基任选地取代，其中低碳烷基和低碳烷氧基和低碳烷基硫代的低碳烷基链被选自氟、-OH、低碳烷氧基和低碳烷基硫代的一个或多个取代基任选地取代，然而，条件是结合到低碳烷氧基O或低碳烷基硫代S的碳的任意取代基是氟；
T是共价键或选自-(CR51R52)m-，-(CR51R52)qO(CR51R52)r-，-(CR51R52)qS(CR51R52)r-，-(CR51R52)qNR53(CR51R52)r-，-(CR51R52)qC(Z)(CR51R52)r-，-(CR51R52)qS(O)n(CR51R52)r-，-(CR51R52)qC(Z)NR54(CR51R52)r-，-(CR51R52)qNR54C(Z)(CR51R52)r-，-(CR51R52)qNR54C(Z)NR54(CR51R52)r-，-(CR51R52)qNR54S(O)2(CR51R52)r-，-(CR51R52)qS(O)2NR54(CR51R52)r-和-(CR51R52)qNR54S(O)2NR54(CR51R52)r-；
R51和R52独立地选自氢、氟、任选地取代的低碳烷基、任选地取代的环烷基、任选地取代的杂环烷基、任选地取代的芳基和任选地取代的杂芳基；
或者在同一碳或相邻碳上R51和R52的任意两个可联合形成任选地取代的3-7元单环环烷基或任选地取代的5-7元单环杂环烷基；
m是1、2或3；
q和r独立地是0、1或2；
B选自环烷基、杂环烷基、芳基和杂芳基；
在每一情况中，R43选自卤素、任选地取代的低碳烷基、任选地取代的低碳链烯基、任选地取代的低碳炔基、任选地取代的环烷基、任选地取代的杂环烷基、任选地取代的芳基、任选地取代的杂芳基、-OH、-OR34、-SR35、-NR36R37、-C(Z)NR38R39、-C(Z)R40、-S(O)2NR38R39和-S(O)nR41；
R53选自氢、任选地取代的低碳烷基、任选地取代的C3-6链烯基——然而，条件是当R53是任选地取代的C3-6链烯基时，其没有烯碳被结合到-NR53的N上——、任选地取代的C3-6炔基——然而，条件是当R53是任选地取代的C3-6炔基时，其没有炔碳被结合到-NR53的N上——、任选地取代的环烷基、任选地取代的杂环烷基、任选地取代的芳基、任选地取代的杂芳基、-C(Z)NR38R39、-C(Z)R40、-S(O)2NR38R39和-S(O)2R41；
在每一情况中，R54选自氢、任选地取代的低碳烷基、任选地取代的C3-6链烯基——然而，条件是当R54是任选地取代的C3-6链烯基时，其没有烯碳被结合到-NR54的N上——、任选地取代的C3-6炔基——然而，条件是当R54是任选地取代的C3-6炔基时，其没有炔碳被结合到-NR54的N上——、任选地取代的环烷基、任选地取代的杂环烷基、任选地取代的芳基和任选地取代的杂芳基；
p是0、1、2或3；
n是1或2；
Z是O或S；
R34选自任选地取代的低碳烷基、任选地取代的C3-6链烯基——然而，条件是R34是任选地取代的C3-6链烯基时，其没有烯碳被结合到-OR34的O上——、任选地取代的C3-6炔基——然而，条件是R34是任选地取代的C3-6炔基时，其没有炔碳被结合到-OR34的O上——、任选地取代的环烷基、任选地取代的杂环烷基、任选地取代的芳基、任选地取代的杂芳基、-C(Z)R40和-C(Z)NR38R39；
R35选自任选地取代的低碳烷基、任选地取代的C3-6链烯基——然而，条件是R35是任选地取代的C3-6链烯基时，其没有烯碳被结合到-SR35的S上或-OR35的O上——、任选地取代的C3-6炔基——然而，条件是R35是任选地取代的C3-6炔基时，其没有炔碳被结合到-SR35的S上或-OR35的O上——、任选地取代的环烷基、任选地取代的杂环烷基、任选地取代的芳基和任选地取代的杂芳基；
R36和R37独立地选自氢、任选地取代的低碳烷基、任选地取代的C3-6链烯基——然而，条件是R36和/或R37是任选地取代的C3-6链烯基时，其没有烯碳被结合到-NR36R37的N上——、任选地取代的C3-6炔基——然而，条件是R36和/或R37是任选地取代的C3-6炔基时，其没有炔碳被结合到-NR36R37的N上——、任选地取代的环烷基、任选地取代的杂环烷基、任选地取代的芳基、任选地取代的杂芳基、-C(Z)R40、-C(Z)NR38R39、-S(O)2R41和-S(O)2NR38R39；
R38和R39独立地选自氢、任选地取代的低碳烷基、任选地取代的C3-6链烯基——然而，条件是R38和/或R39是任选地取代的C3-6链烯基时，其没有烯碳被结合到-NR38R39的N上——、任选地取代的C3-6炔基——然而，条件是R38和/或R39是任选地取代的C3-6炔基时，其没有炔碳被结合到-NR38R39的N上——、任选地取代的环烷基、任选地取代的杂环烷基、任选地取代的芳基和任选地取代的杂芳基；
R40选自任选地取代的低碳烷基、任选地取代的C3-6链烯基——然而，条件是当R40是任选地取代的C3-6链烯基时，其没有烯碳被结合到-C(Z)-上——、任选地取代的C3-6炔基——然而，条件是当R40是任选地取代的C3-6炔基时，其没有炔碳被结合到-C(Z)-上——、任选地取代的环烷基、任选地取代的杂环烷基、任选地取代的芳基、任选地取代的杂芳基、-OH和-OR35；
R41选自任选地取代的低碳烷基、任选地取代的C3-6链烯基——然而，条件是当R41是任选地取代的C3-6链烯基时，其没有烯碳被结合到-S(O)n-上——、任选地取代的C3-6炔基——然而，条件是当R41是任选地取代的C3-6炔基时，其没有炔碳被结合到-S(O)n-上——、任选地取代的环烷基、任选地取代的杂环烷基、任选地取代的芳基和任选地取代的杂芳基；

然而，条件是所述化合物不是

其中E是或其中表示E和O的连接点。

12.  根据权利要求11所述的化合物，其中A是苯基，并且T-B在D的邻位。

13.  根据权利要求12所述的化合物，其中D是-S(O)2-。

14.  根据权利要求12所述的化合物，其中D是-CR51R52-。

15.  根据权利要求11所述的化合物，其中R43选自卤素、-OH、任选地取代的低碳烷基、任选地取代的低碳链烯基、任选地取代的低碳炔基、-OR34、-SR35、-NR36R37、-C(Z)NR38R39、-C(Z)R40、-S(O)2NR38R39和-S(O)nR41，其中R34、R35、R36、R37、R38、R39、R40和R41不是任选地取代的环烷基、任选地取代的杂环烷基、任选地取代的芳基、任选地取代的杂芳基或低碳烷基，所述低碳烷基被任选地取代的环烷基、任选地取代的杂环烷基、任选地取代的芳基或任选地取代的杂芳基取代。

16.  根据权利要求15所述的化合物，其中R30和R31独立地选自氢、卤素、任选地取代的低碳烷基、任选地取代的低碳烷氧基、任选地取代的芳氧基、任选地取代的杂芳氧基、任选地取代的环烷基、任选地取代的杂环烷基、任选地取代的芳基和任选地取代的杂芳基，或者R30和R31联合形成稠环，其中E和F是O、t是1或2，并且每一个R29是氢。

17.  根据权利要求16所述的化合物，其中R31是氢。

18.  根据权利要求16所述的化合物，其中R30和R31独立地是任选地取代的低碳烷氧基，或者R30和R31联合形成稠环，其中E和F是O、t是1或2，并且每一个R29是氢。

19.  根据权利要求11所述的化合物，其中D是-S(O)2-。

20.  根据权利要求11所述的化合物，其中D是-CH2-。

21.  权利要求11所述的化合物，其中所述化合物选自
3-{1-[5-(2，4-二甲氧基-嘧啶-5-基)-噻吩-2-磺酰基]-5-甲氧基-1H-吲哚-3-基}-丙酸，
3-{5-氯-1-[5-(2，4-二甲氧基-嘧啶-5-基)-噻吩-2-磺酰基]-1H-吲哚-3-基}-丙酸，
3-{1-[5-(6-苄氧基-吡啶-3-基)-噻吩-2-磺酰基]-5-甲氧基-1H-吲哚-3-基}-丙酸，
3-{1-[5-(2，6-二甲氧基-吡啶-3-基)-噻吩-2-磺酰基]-5-甲氧基-1H-吲哚-3-基}-丙酸，
3-{1-[5-(4-苄氧基-苯基)-噻吩-2-磺酰基]-5-乙氧基-1H-吲哚-3-基}-丙酸，
3-{5-乙氧基-1-[5-(6-甲氧基-吡啶-3-基)-噻吩-2-磺酰基]-1H-吲哚-3-基}-丙酸，
3-{1-[5-(3-氯-4-氟-苯基)-噻吩-2-磺酰基]-5-甲氧基-1H-吲哚-3-基}-丙酸，
3-{1-[5-(3-氟-4-甲氧基-苯基)-噻吩-2-磺酰基]-5-甲氧基-1H-吲哚-3-基}-丙酸，
3-{5-甲氧基-1-[5-(6-甲氧基-吡啶-3-基)-噻吩-2-磺酰基]-1H-吲哚-3-基}-丙酸，
3-{5-甲氧基-1-[5-(4-三氟甲氧基-苯基)-噻吩-2-磺酰基]-1H-吲哚-3-基}-丙酸乙酯，
3-{1-[5-(4-乙氧基-苯基)-噻吩-2-磺酰基]-5-甲氧基-1H-吲哚-3-基}-丙酸，
3-{5-甲氧基-1-[5-(4-三氟甲基-苯基)-噻吩-2-磺酰基]-1H-吲哚-3-基}-丙酸，
3-[5-乙氧基-1-(4′-丙基-联苯基-2-磺酰基)-1H-吲哚-3-基]-丙酸，
3-[1-(3′，4′-二甲基-联苯基-2-磺酰基)-5-乙氧基-1H-吲哚-3-基]-丙酸，
3-[5-乙氧基-1-(5-甲基-3-对-甲苯基-噻吩-2-磺酰基)-1H-吲哚-3-基]-丙酸，
3-[1-(4′-三氟甲基-联苯基-3-磺酰基)-1H-吲哚-3-基]-丙酸，和
3-[5-甲氧基-1-(4′-三氟甲基-联苯基-3-磺酰基)-1H-吲哚-3-基]-丙酸。

22.  治疗遭受或有风险患PPAR调节提供治疗益处的疾病或病症的对象的方法，包括给所述对象施用治疗有效量的根据权利要求1所述的化合物。

23.  治疗遭受或有风险患PPAR调节提供治疗益处的疾病或病症的对象的方法，包括给所述对象施用治疗有效量的根据权利要求11所述的化合物。

24.  根据权利要求22或23所述的方法，其中所述化合物被批准施用给人。

25.  根据权利要求22或23所述的方法，其中所述疾病或病症是PPAR-介导的疾病或病症。

26.  根据权利要求22或23所述的方法，其中所述疾病或病症选自肥胖症、超重状态、食欲过盛、神经性厌食症、高血脂、异常脂血症、轻度α脂蛋白血症、高甘油三酯血症、血胆固醇过多、低HD、代谢综合症、II型糖尿病、I型糖尿病、高胰岛素血症、受损葡萄糖耐受性、胰岛素抗性、神经系统疾病糖尿病并发症、肾病糖尿病并发症、视网膜病糖尿病并发症、糖尿病足溃疡或白内障、高血压、冠心病、心力衰竭、充血性心力衰竭、动脉粥样坏死、动脉硬化、中风、脑血管病、心肌梗塞、外周血管疾病、白癜风、眼色素层炎、落叶性天疱疮、包涵体肌炎、多发性肌炎、皮肌炎、硬皮病、突眼性甲状腺肿、桥本氏病、慢性移植物抗宿主病、类风湿关节炎、炎症性肠道综合征、克罗恩病、系统性红斑性狼疮、干燥综合症、多发性硬化、哮喘、慢性阻塞性肺疾病、多囊肾病、多囊卵巢综合征、胰腺炎、肾炎、肝炎、湿疹、牛皮癣、皮炎、损伤创口愈合、阿尔茨海默病、帕金森症、肌萎缩侧索硬化症、脊椎脊髓损伤、急性播散性脑脊髓炎、格-巴二氏综合征、血栓症、大肠或小肠梗阻、肾机能不全、勃起机能障碍、尿失禁、神经原性膀胱障碍、眼部炎症、黄斑变性、病理性新血管化、HCV感染、HIV感染、幽门螺杆菌感染、神经性或炎症性疼痛、不育和癌症。

27.  组合物，包括：
药学上可接受的载体；和
根据权利要求1所述的化合物。

28.  组合物，包括：
药学上可接受的载体；和
根据权利要求11所述的化合物。

29.  试剂盒，包含根据权利要求1所述的化合物。

30.  试剂盒，包含根据权利要求11所述的化合物。

31.  试剂盒，包含根据权利要求27所述的组合物。

32.  试剂盒，包含根据权利要求28所述的组合物。

33.  治疗遭受或有风险患PPAR调节提供治疗益处的疾病或病症的对象的方法，包括给所述对象施用治疗有效量的具有下面化学结构的PPAR调节剂，及其所有的盐、前体药物、互变异构体和同分异构体：

其中：
U、V、W、X和Y独立地是N或CR8，其中U、V、W和Y中至多两个是N；
R1选自C(O)OR16和羧酸等排物；
R2选自氢、任选地取代的低碳烷基、-CH2-CR12＝CR13R14、-CH2-C≡CR15、任选地取代的环烷基、任选地取代的杂环烷基、任选地取代的芳基、任选地取代的杂芳基、-C(Z)NR10R11、-C(Z)R20、-S(O)2NR10R11和-S(O)2R21；
R6和R7独立地选自氢、任选地取代的低碳烷基、任选地取代的环烷基、任选地取代的杂环烷基、任选地取代的芳基和任选地取代的杂芳基；或
R6和R7联合形成3-7元单环环烷基或5-7元单环杂环烷基；
R8选自氢、卤素、任选地取代的低碳烷基、-CH2-CR12＝CR13R14、-CH2-C≡CR15、任选地取代的环烷基、任选地取代的杂环烷基、任选地取代的芳基、任选地取代的杂芳基、-OR9、-SR9、-NR10R11、-C(Z)NR10R11、-C(Z)R20、-S(O)2NR10R11和-S(O)2R21；
R9选自任选地取代的低碳烷基、任选地取代的环烷基、任选地取代的杂环烷基、任选地取代的芳基和任选地取代的杂芳基；
R10和R11独立地选自氢、任选地取代的低碳烷基、任选地取代的环烷基、任选地取代的杂环烷基、任选地取代的芳基和任选地取代的杂芳基；或
R10和R11和连接到它们上的氮一起形成5-7元单环杂环烷基或者5或7元含氮单环杂芳基；
R16选自氢、任选地取代的低碳烷基、任选地取代的环烷基、任选地取代的杂环烷基、任选地取代的芳基和任选地取代的杂芳基；
R20选自-CH2-CR12＝CR13R14、-CH2-C≡CR15、氢、任选地取代的低碳烷基、任选地取代的环烷基、任选地取代的杂环烷基、任选地取代的芳基和任选地取代的杂芳基；
R21选自-OR17、-CH2-CR12＝CR13R14、-CH2-C≡CR15、任选地取代的环烷基、任选地取代的杂环烷基、任选地取代的芳基和任选地取代的杂芳基；
R12、R13、R14和R15独立地选自任选地取代的低碳烷基、任选地取代的环烷基、任选地取代的杂环烷基、任选地取代的芳基和任选地取代的杂芳基；
R17选自任选地取代的低碳烷基、任选地取代的环烷基、任选地取代的杂环烷基、任选地取代的芳基、任选地取代的杂芳基和-C(O)R18；
R18选自氢、任选地取代的低碳烷基、任选地取代的环烷基、任选地取代的杂环烷基、任选地取代的芳基和任选地取代的杂芳基；
Z是O或S；和
n＝0，1或2；
其中所述疾病和病症选自白癜风、眼色素层炎、落叶性天疱疮、包涵体肌炎、多发性肌炎、皮肌炎、硬皮病、突眼性甲状腺肿、桥本氏病、慢性移植物抗宿主病、类风湿关节炎、炎症性肠道综合征、克罗恩病、系统性红斑性狼疮、干燥综合症、多发性硬化、哮喘、慢性阻塞性肺疾病、多囊肾病、多囊卵巢综合征、胰腺炎、肾炎、肝炎、皮肤病、损伤创口愈合、阿尔茨海默病、帕金森症、肌萎缩侧索硬化症、脊椎脊髓损伤、急性播散性脑脊髓炎、格-巴二氏综合征、大肠或小肠梗阻、肾机能不全、勃起机能障碍、尿失禁、神经原性膀胱障碍、黄斑变性、病理性新血管化、HCV感染、HIV感染、幽门螺杆菌感染、神经性疼痛、炎症性疼痛和不育。

34.  根据权利要求33所述的方法，其中所述PPAR调节剂具有下面的化学结构：

其中：
U是CR8，其中R8是R5；
V是CR8，其中R8是R4；
W是CR8，其中R8是R3；
R3、R4和R5独立地选自氢、卤素、任选地取代的低碳烷基、-CH2-CR12＝CR13R14、-CH2-C≡CR15、任选地取代的环烷基、任选地取代的杂环烷基、任选地取代的芳基、任选地取代的杂芳基、-OR9、-SR9、-NR10R11、-C(Z)NR10R11、-C(Z)R20、-S(O)2NR10R11和-S(O)2R21。

35.  根据权利要求33所述的方法，其中所述PPAR调节剂具有下面的化学结构：

其中：
U是CR8，其中R8是H；
V是CR8，其中R8是R4；
W是CR8，其中R8是H；
X是CR8，其中R8是H；
Y是CR8，其中R8是H；
n是1；
R1是-COOH；
R6和R7是氢；
R2是-S(O)2R21，其中R21是
R4选自氢、卤素、任选地取代的低碳烷基、任选地取代的环烷基、任选地取代的杂环烷基、任选地取代的芳基、任选地取代的杂芳基、-OR9、-SR9、-NR10R11、-C(Z)NR10R11、-C(Z)R20、-S(O)2NR10R11和-S(O)2R21；
R24选自氢、卤素、任选地取代的低碳烷基、-OR19和-O(CH2)pO-芳基；
P是1、2、3或4；
R25选自氢、卤素、任选地取代的低碳烷基和-OR19；或
R24和R25联合形成带有苯环的稠合环烷基、杂环烷基、芳基或杂芳基；和
R19选自任选地取代的低碳烷基和任选地取代的低碳芳基。

36.  根据权利要求33、34或35所述的方法，其中所述疾病或病症选自阿尔茨海默病、帕金森症、肌萎缩侧索硬化症、类风湿关节炎、炎症性肠道综合征、克罗恩病、多发性硬化、不育、哮喘、慢性阻塞性肺疾病和黄斑变性。

37.  根据权利要求22或23所述的方法，其中所述疾病或病症选自阿尔茨海默病、帕金森症、肌萎缩侧索硬化症、类风湿关节炎、炎症性肠道综合征、克罗恩病、多发性硬化、不育、哮喘、慢性阻塞性肺疾病和黄斑变性。

说明书用作PPAR调节剂的1，3-二取代吲哚衍生物
相关专利申请
[0001]本申请要求2005年9月27日提交的第60/715,327号美国临时申请的权益，其全部被引入本文作为参考，并用于所有目的。
发明领域
[0002]本发明涉及调节剂领域，所述调节剂针对已经鉴定为过氧化物酶体增生物激活受体(peroxisome proliferator-activated receptor)的核受体家族的成员。
发明背景
[0003]提供下面的描述仅仅是为了帮助读者的理解。在所引用的参考文献中没有一个参考文献或者所提供的信息被承认是本发明的现有技术。此处引用的每一个参考文献被完整地引用于此作为参考，达到如同每一个参考文献各别地被表明完整地引用于此作为参考的同一程度。
[0004]过氧化物酶体增殖物激活受体(peroxisome proliferator-activatedreceptor(PPAR))形成核受体超家族中的一个子家族。迄今已经鉴定了三个同工型，它们由不同的基因编码：PPARγ、PPARα和PPARδ。
[0005]在小鼠和人类中有两种在蛋白质水平上表达的PPARγ同工型，即γ1和γ2。它们的不同仅仅在于后者在其N末端有30个额外的氨基酸，这是由于在相同基因中的差别启动子使用(differential promoter usage)，以及随后的可变RNA加工(alternative RNA processing)。PPARγ2主要在脂肪组织中表达，而PPARγ1在很多组织中表达。
[0006]鼠PPARα是被克隆的该核受体亚型(subclass)的第一个成员；这是由于它是一直从人类克隆而来的。PPARα在众多的代谢活性组织中表达，包括肝脏、肾脏、心脏、骨骼肌和褐色脂肪。它也存在于单核细胞、血管内皮和血管平滑肌细胞中。在啮齿动物中，PPARα的激活诱导肝过氧化物酶体增殖、肝肿大和肝癌发生。这些毒性效应在人类中会失去作用，尽管相同的化合物跨物种激活PPARα。
[0007]人PPARδ在20世纪90年代早期就已经被克隆，随后从啮齿动物克隆。PPARδ在很多组织和细胞中表达，发现在消化道、心脏、肾脏、肝脏、脂肪和大脑中具有高水平的表达。
[0008]PPAR是配体依赖转录因子(ligand-dependent transcription factor)，其通过在被调节基因的增强子位点中与特异的过氧化物酶体增生物应答元件(peroxisome proliferator response element(PPRE))的结合来调节靶基因表达。PPAR具有一个由功能域组成的模块结构，该功能域包括DNA结合域(DNAbindingdomain(DBD))和配体结合域(ligand binding domain(LBD))。DBD在PPAR-响应基因的调节区域中特异性地结合PPRE。DBD，位于受体的C末端半部分中，具有配体依赖激活域(ligand-dependent activation domain)，AF-2。每个受体与其PPRE结合为具有类视黄醇X受体(retinoid X receptor(RXR))的杂二聚体。一旦结合激动剂，PPAR的构型就被改变而且稳定下来，这样就产生了结合裂缝(bindingcleft)，组成AF-2域的一部分，并且发生转录辅激活物的募集(recruitment)。辅激活物增加核受体起始转录过程的能力。激动剂诱导的PPAR辅激活物在PPRE上的相互作用的结果是增加了基因转录。通过PPAR的基因表达的下调似乎通过间接机制发生。(Bergen & Wagner，2002，Diabetes Tech.& Ther.，4：163-174)。
[0009]PPAR(PPARα)的第一次克隆发生在寻找啮齿动物肝过氧化物酶体增殖剂的分子靶标的过程中。其后，很多脂肪酸和它们的衍生物，包括多种的类十二烷酸和前列腺素，已经显示出作为PPAR的配体而起作用。因此，这些受体在营养水平的感觉和它们的新陈代谢的调节中可能起着中心作用。此外，PPAR是合成化合物的选择类群(selected class)的主要靶标，所述合成化合物已经被用于糖尿病和异常脂血症(dyslipidemia)的成功治疗中。这样，对这些受体的分子特征和生理特征的理解，对用于治疗代谢紊乱的药物的开发和应用已经变得非常重要。
[0010]Kota等，2005，Pharmacological Research 51：85-94，提供涉及PPAR的生物机制的综述，其包括了使用PPAR调节剂治疗多种病症的可能性的论述，所述疾病包括慢性炎性疾病例如动脉粥样坏死、关节炎和炎症性肠道综合征(inflammatory bowel syndrome)、与血管发生相关的视网膜疾病、增加的生育力(increased fertility)和神经变性疾病。
[0011]Yousef等，2004，Journal of Biomedicine and Biotechnology2004(3)：156-166，论述了PPARα、PPARγ和PPARδ激动剂的抗炎作用，其表示PPAR激动剂在治疗神经元疾病如阿尔茨海默病和自身免疫性疾病如炎症性肠病和多发性硬化症方面具有作用。对于PPAR激动剂在治疗阿尔茨海默病方面的潜在作用已在Combs等，2000，Journal of Neuroscience 20(2)：558进行描述，并且对于PPAR激动剂在治疗帕金森病方面的此类作用已在Breidert等2002，Journal ofNeurochemistry，82：615进行了讨论。对于PPAR激动剂在治疗阿尔茨海默病方面的可能相关的功能——调节APP-加工的酶BACE——已在Sastre等2003，Journalof Neuroscience 23(30)：9796进行了讨论。这些研究共同表明PPAR激动剂可以通过补充机制(complementary mechanisms)起作用而治疗多种神经变性疾病方面具有优势。
[0012]PPAR激动剂的抗炎效果的讨论也在以下文献中可以得到：Feinstein，2004，Drug Discovery Today：Therapeutic Strategies 1(1)：29-34，其涉及多发性硬化症和阿尔茨海默病；Patel等，2003，The Journal of Immunology，170：2663-2669，其涉及肺慢性阻塞性疾病(COPD)和哮喘；Lovett-Racke等，2004，The Journal ofImmunology，172：5790-5798，其涉及自身免疫性疾病；Malhotra等，2005，ExpertOpinions in Pharmacotherapy，6(9)：1455-1461，其涉及牛皮癣；和Storer等，2005，Journal of Neuroimmunology，161：113-122，其涉及多发性硬化症。
[0013]已经发现了PPAR的大量其它作用，其表明PPARα、PPARγ和PPARδ在涉及脉管系统的大量事件中发挥着作用，包括动脉硬化斑形成和稳定性、血栓症、血管紧张度(vasculartone)、血管发生、癌症、怀孕、肺病、自身免疫性疾病和神经障碍。
[0014]在鉴定的PPAR合成配体中，有噻唑烷二酮(Thiazolidinedione(TZD))。这些化合物最初是基于在动物药物研究中，它们的胰岛素敏化效应而开发的。随后，发现TZD诱导脂肪细胞分化和增加脂肪细胞基因的表达，包括脂肪细胞的脂肪酸结合蛋白aP2。独立地，发现PPARγ与aP2基因的调节元件相互作用，控制其脂肪细胞特异性表达。基于这些创新性研究结果，进行了实验，确定出TZD是PPARγ配体和激动剂，并且表明了在它们的体外PPARγ活性和它们的体内胰岛素敏化作用之间有一个确定的相关性。(Bergen & Wagner，同上)。
[0015]几种TZD，包括曲格列酮(troglitazone)、罗格列酮(rosiglitazone)和帕格列酮(pioglitazone)，在患有II型糖尿病和受损的葡萄糖耐受性的人中，具有胰岛素敏化和抗糖尿病活性。法格列酮(Farglitazar)是一种非常有效力的非TZD的PPAR-γ-选择性激动剂，其最近显示出在人类中具有抗糖尿病以及改变脂质的功效。除了这些有效力的PPARγ配体而外，非甾族抗炎药物(non-steroidalantiinflammatory drug(NSAID))的亚类，包括消炎痛、非诺洛芬(fenoprofen)和布洛芬，已经显示出弱的PPARγ和PPARα活性。(Bergen & Wagner，同上)。
[0016]贝特类(fibrates)，已经被证明在治疗高甘油三酯血症中有用的两亲性羧酸，是PPARα配体。在鉴定PPAR之前，开发了该化合物种类的原型成员，氯贝特，使用啮齿动物的体内检测来评价降脂功效(lipid-lowering efficacy)。(Bergen & Wagner，同上)。
[0017]Fu等，Nature，2003，425：9093表明：PPARα结合化合物，油基乙醇酰胺(oleylethanolamide)，在小鼠中产生了厌腻并且降低了体重的增加。
[0018]相对于PPARγ，氯贝特和非诺贝特(fenofibrate)已经显示出以10倍选择性激活PPARα。苯扎贝特(bezafibrate)作为泛激动剂(pan-agonist)发挥作用，其在所有三种PPAR同工型中显示出类似效力。Wy-14643，氯贝特的2-芳基硫代乙酸类似物，是强有力的小鼠PPARα激动剂，也是弱的PPARγ激动剂。在人类中，所有贝特类，必须以高剂量(200-1200mg/天)予以使用，以便获得有效的降脂活性。
[0019]TZD和非TZD也已经被鉴定出是双重PPARγ/α激动剂。由于额外的PPARα激动剂活性，除了在糖尿病和脂质紊乱的动物模型中的抗高血糖活性，该类化合物具有潜在的脂质改变功效。KRP-297是TZD双重PPARγ/α激动剂的一个实例(Fajas，1997，J.Biol.Chem.，272：18779-18789)；而且DRF-2725和AZ-242是非TZD双重PPARγ/α激动剂。(Lohray等，2001，J.Med.Chem.，44：2675-2678；Cronet等，2001，Structure(Camb.)9：699-706)。
[0020]为了阐释PPARδ的生理学角色，已经做出努力，来开发出以选择性方式激活该受体的新颖化合物。在先前描述的α-取代羧酸中，有效力的PPARδ配体L-165041表明：相对于PPARγ，对于该受体而言具有大约30倍的激动剂选择性；它对小鼠PPARα是没有活性的(Liebowitz等，2000，FEBS Lett.，473：333-336)。该化合物被发现在啮齿动物中增加了高密度脂蛋白水平。也报导了GW501516是有效力的、高选择性PPARδ激动剂，其在肥胖的、具有胰岛素抗性的恒河猴中，产生了血清脂质参数的有益变化。(Oliver等，2001，Proc.Natl.Acad.Sci.，98：5306-5311)。
[0021]除了上述化合物，已经描述了对PPAR具有活性的某些噻唑衍生物。(Cadilla等人，国际申请PCT/US01/149320，国际公开WO 02/062774，完整地引入此处作为参考。)
[0022]一些三环-α-烷氧基苯基丙酸在Sauerberg等人，2002，J.Med.Chem.45：789-804中被描述为双重PPARα/γ激动剂。
[0023]在Morgensen等，2002，Bioorg.& Med.Chem.Lett.13：257-260中，描述了声明对PPARα/γ/δ具有相等活性的一组化合物。
[0024]Oliver等人描述了一种促进反向胆固醇转运的选择性PPARδ激动剂。(Oliver等人，见上文。)
[0025]Yamamoto等人的美国专利3,489,767描述了“1-(苯基磺酰基)-吲哚基脂族酸衍生物”，它们被声明具有“抗炎、止痛和退热作用。”(第1栏，第16-19行。)
[0026]Kato等人，欧洲专利申请94101551.3，公开号0610793A1，描述了使用3-(5-甲氧基-1-p-甲苯磺酰基吲哚-3-基)丙酸(第6页)和1-(2，3，6-三异丙基苯基磺酰基)-吲哚-3-丙酸(第9页)作为用作止痛药的特定四环吗啉衍生物的合成过程中的中间体。
[0027]本申请涉及下列出版的专利申请：WO 2005009958、US 20050038246和US 20050288354，它们中的每一个全部被引入本文作为参考，包括所有的说明书、附图和表格，并用于所有目的。
发明概述
[0028]本发明涉及对PPAR具有活性的化合物，其可被用于多种应用，例如涉及调节PPARα、PPARδ和PPARγ至少一个的治疗和/或预防方法。包括对PPAR家族(PPARα、PPARδ和PPARγ)具有显著泛活性(pan-activity)的化合物，以及对单一PPAR或对三种PPARs中的两种，具有显著特异性的化合物(至少大5倍、10倍、20倍、50倍或100倍的活性)。
[0029]在一实施方式中，本发明涉及式I的化合物——及其所有的盐、前体药物、互变异构体和同分异构体——作为PPARs——PPARα、PPARδ和PPARγ——一种或多种的调节剂的用途，其中式I为：

式I
其中：
U、V、W、X和Y独立地是N或CR8，其中U、V、W和Y中至多两个是N；
R1选自C(O)OR16和羧酸等排物；
R2选自氢、任选地取代的低碳烷基、-CH2-CR12＝CR13R14、-CH2-C≡CR15、任选地取代的环烷基、任选地取代的杂环烷基、任选地取代的芳基、任选地取代的杂芳基、-C(Z)NR10R11、-C(Z)R20、-S(O)2NR10R11和-S(O)2R21；
R6和R7独立地选自氢、任选地取代的低碳烷基、任选地取代的环烷基、任选地取代的杂环烷基、任选地取代的芳基和任选地取代的杂芳基；或
R6和R7联合形成3-7元单环环烷基或5-7元单环杂环烷基；
R8选自氢、卤素、任选地取代的低碳烷基、-CH2-CR12＝CR13R14、-CH2-C≡CR15、任选地取代的环烷基、任选地取代的杂环烷基、任选地取代的芳基、任选地取代的杂芳基、-OR9、-SR9、-NR10R11、-C(Z)NR10R11、-C(Z)R20、-S(O)2NR10R11和-S(O)2R21；
R9选自任选地取代的低碳烷基、任选地取代的环烷基、任选地取代的杂环烷基、任选地取代的芳基和任选地取代的杂芳基；
R10和R11独立地选自氢、任选地取代的低碳烷基、任选地取代的环烷基、任选地取代的杂环烷基、任选地取代的芳基和任选地取代的杂芳基；或
R10和R11和连接到它们上的氮一起形成5-7元单环杂环烷基或者5或7元含氮单环杂芳基；
R16选自氢、任选地取代的低碳烷基、任选地取代的环烷基、任选地取代的杂环烷基、任选地取代的芳基和任选地取代的杂芳基；
R20选自-CH2-CR12＝CR13R14、-CH2-C≡CR15、氢、任选地取代的低碳烷基、任选地取代的环烷基、任选地取代的杂环烷基、任选地取代的芳基和任选地取代的杂芳基；
R21选自-OR17、-CH2-CR12＝CR13R14、-CH2-C≡CR15、任选地取代的环烷基、任选地取代的杂环烷基、任选地取代的芳基和任选地取代的杂芳基；
R12、R13、R14和R15独立地选自任选地取代的低碳烷基、任选地取代的环烷基、任选地取代的杂环烷基、任选地取代的芳基和任选地取代的杂芳基；
R17选自任选地取代的低碳烷基、任选地取代的环烷基、任选地取代的杂环烷基、任选地取代的芳基、任选地取代的杂芳基和-C(O)R18；
R18选自氢、任选地取代的低碳烷基、任选地取代的环烷基、任选地取代的杂环烷基、任选地取代的芳基和任选地取代的杂芳基；
Z是O或S；和
n＝0，1或2。
[0030]在涉及式I的化合物的某些实施方式中，式I所示的双环核心(bicycliccore)具有如下结构之一：


除非相反地指出，本文提供的双环结构的位置编码的参考是基于上面所示的吲哚的编码。
[0031]在涉及式I化合物的某些实施方式中，所述化合物包括如上所示的双环核心，这样的化合物可以包括针对式I所描述的取代基，并且理解除了与吲哚结构的位置1相对应的氮而外，其它的环氮没有被取代。在某些实施方式中，化合物具有上面所描述的双环核心之一，以及本文针对具有吲哚核心的化合物所示的取代选择；化合物具有上面的双环核心之一，并且在5-位上所示的取代基改为连接在6-位上。
[0032]在涉及式I化合物的某些实施方式中，化合物——及其所有的盐、前体药物、互变异构体和同分异构体——具有式Ia的结构，即：

式Ia
其中：
U是CR8，其中R8是R5；
V是CR8，其中R8是R4；
W是CR8，其中R8是R3；
R3、R4和R5独立地选自氢、卤素、任选地取代的低碳烷基、-CH2-CR12＝CR13R14、-CH2-C≡CR15、任选地取代的环烷基、任选地取代的杂环烷基、任选地取代的芳基、任选地取代的杂芳基、-OR9、-SR9、-NR10R11、-C(Z)NR10R11、-C(Z)R20、-S(O)2NR10R11和-S(O)2R21；和n，X，Y，R1，R2，R6，R7，R9，R10，R11，R12，R13，R14，R15，R20和R21如在上面式I中所定义的。
[0033]在某些实施方式中，这样的化合物是式I的化合物，其中具有Y＝N；具有Y＝CR8；具有Y＝CH；除了R1、R2和R4外，以所有R取代基为H(对于每一个，X为N、X为CH、以及X为CR8)；以R6和R7为H(对于每一个，X为N、X为CH、以及X为CR8)。
[0034]在某些实施方式中，n＝1；n＝1并且X和/或Y是CH；n＝1，X和/或Y是CH，并且R6和R7是H；n＝1，并且X和/或Y＝CR8。
[0035]在某些实施方式中，n＝1，R2是-S(O)2R21，其中R21是任选地取代的芳基或任选地取代的杂芳基。在某些实施方式中，其中n＝1，并且R2是-S(O)2R21，其中R21是任选地取代的芳基或任选地取代的杂芳基，芳基是5-元环或6-元环；芳基是6-元环；在进一步的实施方式中，其中芳基是6元环，环被一个或两个基团取代，所述一个或两个基团独立地选自卤素、芳基取代的低碳烷基、杂芳基取代的低碳烷基、低碳烷氧基、芳基取代的低碳烷氧基、杂芳基取代的低碳烷氧基、环烷基、芳基、芳氧基、杂芳基和杂芳氧基；在进一步的实施方式中，其中6元环被卤素或低碳烷氧基取代，环在3-位(间位)，4-位(对位)，或3-和4-位(间位和对位)上被取代；在进一步的实施方式中，其中6元环在4-位，或3-和4-位上被取代，或者4-位取代基是低碳烷基，或者4-位取代基不是低碳烷基，或者4-位取代基是卤素(例如氟或氯)，或者3-和4-位取代基是氟，或者3-和4-位取代基是氯，或者3-和4-位取代基之一是氟而另一个是氯，或者3-位是卤素(例如氟或氯)并且4-位是低碳烷氧基(例如甲氧基或乙氧基)，或者3-位是低碳烷氧基(例如甲氧基或乙氧基)并且4-位是卤素(例如氟或氯)，或者3-位是氯并且4-位是低碳烷氧基，或者3-位是低碳烷氧基和4-位是氯；或者6元环与第二个5元或6元芳族或非芳族碳环或杂环稠合。在进一步的实施方式中，其中芳基是5元环，该环被位于与连接到-S(O)2-基团上的环原子不相邻的环位置上的一个或两个基团取代；5元环被选自卤素、芳基取代的低碳烷基、杂芳基取代的低碳烷基、低碳烷氧基、芳基取代的低碳烷氧基、杂芳基取代的低碳烷氧基、环烷基、芳基、芳氧基、杂芳基和杂芳氧基的一个或两个环取代基取代；该环被氯取代；该环被低碳烷氧基取代；或该环被低碳烷基取代；或该环被任选地取代的芳基或任选地取代的杂芳基取代；或该环被任选地取代的芳氧基或任选地取代的杂芳氧基取代；或5元环与第二个5-元或6-元的芳族或非芳族碳环或杂环稠合。
[0036]在某些实施方式中，其中n＝1，并且R2是-S(O)2R21，其中R21是任选地取代的芳基或任选地取代的杂芳基，R4不是H或者低碳烷氧基，或者R4不是H或OR9。
[0037]在某些实施方式中，n＝2；或n＝2并且X和/或Y是CH；或n＝2，X和/或Y是CH，并且R6和R7是H；或n＝2，并且X和/或Y是CR8；或n＝2，并且X和/或Y是N。
[0038]在某些实施方式中，其中n＝2，R4不是H、卤素、低碳烷基、低碳烷氧基或低碳烷基硫代；或R4不是H、卤素、C1-3烷基、C1-3烷氧基或C1-3烷基硫代；R4不是C1-3烷氧基；或R4不是甲氧基。
[0039]在某些实施方式中，n＝2，R2是-S(O)2R21，其中R21是任选地取代的芳基或任选地取代的杂芳基。在某些实施方式中，其中n＝2，并且R2是-S(O)2R21，其中R21是任选地取代的芳基或任选地取代的杂芳基，芳基是5元环或6元环；或芳基是6-元环；在进一步的实施方式中，其中芳基是6元环，环被一个或两个基团取代，所述一个或两个基团独立地选自卤素、低碳烷基、芳基取代的低碳烷基、杂芳基取代的低碳烷基、芳基取代的低碳烷氧基、杂芳基取代的低碳烷氧基、环烷基、芳基、芳氧基、杂芳基和杂芳氧基；在进一步的实施方式中，其中6元环被卤素或低碳烷氧基取代，环在3-位(间位)，4-位(对位)，或3-和4-位(间位和对位)上被取代；在进一步的实施方式中，其中6元环在4-位，或3-和4-位上被取代，或者4-位取代基是低碳烷基，或者4-位取代基不是低碳烷基，或者4-位取代基是卤素(例如氟或氯)，或者3-和4-位取代基是氟，或者3-和4-位取代基是氯，或者3-和4-位取代基之一是氟而另一个是氯，或者3-位是卤素(例如氟或氯)并且4-位是低碳烷氧基(例如甲氧基或乙氧基)，或者3-位是低碳烷氧基(例如甲氧基或乙氧基)并且4-位是卤素(例如氟或氯)，或者3-位是氯并且4-位是低碳烷氧基，或者3-位是低碳烷氧基和4-位是氯；或者6元环与第二个5元或6元芳族或非芳族碳环或杂环稠合。在进一步的实施方式中，其中芳基是5元环，该环被位于与连接到-S(O)2-基团上的环原子不相邻的环位置上的一个或两个基团取代；或5元环被选自卤素、芳基取代的低碳烷基、杂芳基取代的低碳烷基、低碳烷氧基、芳基取代的低碳烷氧基、杂芳基取代的低碳烷氧基、环烷基、芳基、芳氧基、杂芳基和杂芳氧基的一个或两个环取代基取代；该环被氯取代；该环被低碳烷氧基取代；或该环被低碳烷基取代；或该环被任选地取代的芳基或任选地取代的杂芳基取代；或该环被任选地取代的芳氧基或任选地取代的杂芳氧基取代；或5元环与第二个5-元或6-元的芳族或非芳族碳环或杂环稠合。
[0040]在某些实施方式中，其中n＝2，并且R2是-S(O)2R21，其中R21是用6元环取代的芳基，芳基上的取代不是甲氧基，芳基上的取代不是低碳烷氧基；或R4和芳基上的取代两者都不是低碳烷氧基；或R4和芳基上的取代都不是甲氧基；或R4不是低碳烷氧基；或R4不是甲氧基。
[0041]某些进一步的实施方式包括正如上面描述的n＝1和n＝2的相应实施方式所描述的化合物。
[0042]在某些实施方式中，式I的化合物具有如下所示的式Ib的结构：

式Ib
及其所有的盐、前体药物、互变异构体和同分异构体，
其中：
U是CR8，其中R8是H；
V是CR8，其中R8是R4；
W是CR8，其中R8是H；
X是CR8，其中R8是H；
Y是CR8，其中R8是H；
n是1；
R1是-COOH；
R6和R7是氢；
R2是-S(O)2R21，其中R21是
R4选自氢、卤素、任选地取代的低碳烷基、任选地取代的环烷基、任选地取代的杂环烷基、任选地取代的芳基、任选地取代的杂芳基、-OR9、-SR9、-NR10R11、-C(Z)NR10R11、-C(Z)R20、-S(O)2NR10R11和-S(O)2R21；
R24选自氢、卤素、任选地取代的低碳烷基、-OR19和-O(CH2)pO-芳基；
P是1、2、3或4；
R25选自氢、卤素、任选地取代的低碳烷基和-OR19；或者
R24和R25联合形成带有苯环的稠合环烷基、杂环烷基、芳基或杂芳基；
R19选自任选地取代的低碳烷基和任选地取代的低碳芳基；和
R9、R10、R11、R20和R21如上述式I所定义。
[0043]在某些实施方式中，R4是任选地取代的低碳烷氧基(例如甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基)、任选地取代的芳氧基、任选地取代的杂芳氧基、任选地取代的低碳烷基(例如甲基或乙基)、任选地取代的环烷基、任选地取代的环杂烷基、任选地取代的芳基、任选地取代的杂芳基或卤素。
[0044]在某些实施方式中，R4是任选地取代的低碳烷氧基(例如甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基)、任选地取代的低碳烷基(例如甲基或乙基)、任选地取代的芳基、任选地取代的杂芳基或卤素。
[0045]在某些实施方式中，式I的化合物可以是如式Ib所特别说明的，但带有苯环，R24和R25作为杂芳环连接在该苯环上，其中当杂芳环是5元环时，R24和R25不连接到在与连接到式Ib中所示的磺酰基上的5元环原子相邻的5-元环原子上。
[0046]在式Ib的化合物的某些实施方式中，R4是低碳烷氧基，并且R24和R25是氯；或R4是低碳烷氧基，以及R24和R25是氟；或R4是低碳烷氧基，及R24是低碳烷氧基；或R4是低碳烷氧基，及R24是低碳烷基；或R4是甲氧基或乙氧基，以及R24和R25是氯；或R4是甲氧基或乙氧基，及R24是低碳烷氧基；或R4是甲氧基或乙氧基，及R24是低碳烷基。
[0047]在式Ib的化合物的某些实施方式中，R24和R25不是低碳烷基；或R24为H，R25不是低碳烷基；或R25为H，R24不是低碳烷基。
[0048]在某些实施方式中，本发明涉及如下式II的化合物——及其所有的盐、前体药物、互变异构体和同分异构体：

式II
其中：
R30和R31独立地选自氢、卤素、任选地取代的低碳烷基、任选地取代的低碳链烯基、任选地取代的低碳炔基、任选地取代的环烷基、任选地取代的杂环烷基、任选地取代的芳基、任选地取代的杂芳基、-OH、-OR34、-SR35、-NR36R37、-C(Z)NR38R39、-C(Z)R40、-S(O)2NR38R39和-S(O)nR41；或
R30和R31联合形成稠环，其中联合的R30和R31是式其中表示R30与吲哚环的连接点，表示R31与吲哚环的连接点；
E和F独立地选自CR29R29、O、S(O)2和NR44；
在每一情况中，R29独立地选自氢、氟、任选地氟取代的低碳烷基、任选地氟取代的低碳烷氧基和任选地氟取代的低碳烷基硫代；
R44是氢或低碳烷基；
t是1或2；
R32选自C(O)OR26、-C(O)NR27R28和羧酸等排物；
R33是L-R42或用选自卤素、任选地取代的低碳烷基、任选地取代的低碳链烯基、任选地取代的低碳炔基、任选地取代的环烷基、任选地取代的芳基、任选地取代的杂环烷基、任选地取代的杂芳基、-OH、-NO2、-CN、-OR34、-SR35、-NR36R37、-C(Z)NR38R39、-C(Z)R40、-S(O)2NR38R39和-S(O)nR41的一个或多个取代基任选地取代的杂芳基；
L是-(CR51R52)m-或-CR55＝CR56-；
D是-CR51R52-或-S(O)2-；
R34选自任选地取代的低碳烷基、任选地取代的C3-6链烯基——然而，条件是R34是任选地取代的C3-6链烯基，其没有烯碳(a1kene carbon)被结合到-OR34的O上——、任选地取代的C3-6炔基——然而，条件是R34是任选地取代的C3-6炔基时，其没有炔碳(a1kyne carbon)被结合到-OR34的O上——、任选地取代的环烷基、任选地取代的杂环烷基、任选地取代的芳基、任选地取代的杂芳基、-C(Z)R40和-C(Z)NR38R39；
R35选自任选地取代的低碳烷基、任选地取代的C3-6链烯基——然而，条件是R35是任选地取代的C3-6链烯基时，其没有烯碳被结合到-SR35的S上或-OR35的O上——、任选地取代的C3-6炔基——然而，条件是R35是任选地取代的C3-6炔基时，其没有炔碳被结合到-SR35的S上或-OR35的O上——、任选地取代的环烷基、任选地取代的杂环烷基、任选地取代的芳基和任选地取代的杂芳基；
R36和R37独立地选自氢、任选地取代的低碳烷基、任选地取代的C3-6链烯基——然而，条件是R36和/或R37是任选地取代的C3-6链烯基时，其没有烯碳被结合到-NR36R37的N上——、任选地取代的C3-6炔基——然而，条件是R36和/或R37是任选地取代的C3-6炔基时，其没有炔碳被结合到-NR36R37的N上——、任选地取代的环烷基、任选地取代的杂环烷基、任选地取代的芳基、任选地取代的杂芳基、-C(Z)R40、-C(Z)NR38R39、-S(O)2R41和-S(O)2NR38R39；
R38和R39独立地选自氢、任选地取代的低碳烷基、任选地取代的C3-6链烯基——然而，条件是当R38和/或R39是任选地取代的C3-6链烯基时，其没有烯碳被结合到-NR38R39的N上——、任选地取代的C3-6炔基——然而，条件是当R38和/或R39是任选地取代的C3-6炔基时，其没有炔碳被结合到-NR38R39的N上——、任选地取代的环烷基、任选地取代的杂环烷基、任选地取代的芳基和任选地取代的杂芳基；
R40选自任选地取代的低碳烷基、任选地取代的C3-6链烯基——然而，条件是当R40是任选地取代的C3-6链烯基时，其没有烯碳被结合到-C(Z)-上——、任选地取代的C3-6炔基——然而，条件是当R40是任选地取代的C3-6炔基时，其没有炔碳被结合到-C(Z)-上——、任选地取代的环烷基、任选地取代的杂环烷基、任选地取代的芳基、任选地取代的杂芳基、-OH和-OR35；
R41选自任选地取代的低碳烷基、任选地取代的C3-6链烯基——然而，条件是当R41是任选地取代的C3-6链烯基时，其没有烯碳被结合到-S(O)n-上——、任选地取代的C3-6炔基——然而，条件是当R41是任选地取代的C3-6炔基时，其没有炔碳被结合到-S(O)n-上——、任选地取代的环烷基、任选地取代的杂环烷基、任选地取代的芳基和任选地取代的杂芳基；
R42是芳基或杂芳基，其中所述芳基或杂芳基被选自卤素、任选地取代的低碳烷基、任选地取代的低碳链烯基、任选地取代的低碳炔基、任选地取代的环烷基、任选地取代的芳基、任选地取代的杂环烷基、任选地取代的杂芳基、-OH、-NO2、-CN、-OR34、-SR35、-NR36R37、-C(Z)NR38R39、-C(Z)R40、-S(O)2NR38R39和-S(O)nR41的一个或多个取代基任选地取代。
R51和R52独立地选自氢、氟、任选地取代的低碳烷基、任选地取代的环烷基、任选地取代的杂环烷基、任选地取代的芳基和任选地取代的杂芳基；
或者在同一碳或相邻碳上之R51和R52的任意两个可联合形成任选地取代的3-7元单环环烷基或任选地取代的5-7元单环杂环烷基；
R55和R56独立地选自氢、任选地取代的低碳烷基、任选地取代的环烷基、任选地取代的杂环烷基、任选地取代的芳基和任选地取代的杂芳基；或
R55和R56联合形成任选取代的5-7元单环环烷基或者任选取代的5-7元单环杂环基；
R60和R61每一个是氢，或者R60和R61联合形成任选地取代的3-7元单环环烷基；
R26选自氢、低碳烷基、苯基、5-7元单环杂芳基、3-7元单环环烷基和5-7元单环杂环烷基，其中苯基、单环杂芳基、单环环烷基和单环杂环烷基被选自-OH、-NH2、低碳烷基、氟取代的低碳烷基、低碳烷氧基、氟取代的低碳烷氧基、低碳烷基硫代和氟取代的低碳烷基硫代的一个或多个取代基任选地取代，其中低碳烷基被选自-OH、-NH2、低碳烷氧基、氟取代的低碳烷氧基、低碳烷基硫代和氟取代的低碳烷基硫代的一个或多个取代基任选地取代，然而条件是当R26是低碳烷基时，结合到OR26的O上的低碳烷基碳的任何取代是氟；
R27和R28独立地选自氢、低碳烷基、苯基、5-7元单环杂芳基、3-7元单环环烷基和5-7元单环杂环烷基，其中苯基、单环杂芳基、单环环烷基和单环杂环烷基被选自-OH、-NH2、低碳烷基、氟取代的低碳烷基、低碳烷氧基、氟取代的低碳烷氧基、低碳烷基硫代和氟取代的低碳烷基硫代的一个或多个取代基任选地取代，其中低碳烷基被选自-OH、-NH2、低碳烷氧基、氟取代的低碳烷氧基、低碳烷基硫代和氟取代的低碳烷基硫代的一个或多个取代基任选地取代，然而条件是当R27和/或R28是低碳烷基时，结合到NR27R28的N上的低碳烷基碳的任何取代基是氟；或
R27和R28和连接到它们上的氮一起形成5-7元单环杂环烷基或者5或7元含氮单环杂芳基，其中单环杂环烷基或含氮单环杂芳基被选自-OH、-NH2、低碳烷基、氟取代的低碳烷基、低碳烷氧基、氟取代的低碳烷氧基、低碳烷基硫代和氟取代的低碳烷基硫代的一个或多个取代基任选地取代；
n是1或2；
m是1、2或3；和
Z是O或S，然而条件是当D是-S(O)2-、R30是-OCH3、R31是H并且R32是-COOH或-COOCH3时，R33是未取代的苯硫基。
[0049]在式II的化合物的一个实施方式中，R33是未取代的苯硫基。在另一个实施方式中，R33是用选自低碳烷基——其中，所述低碳烷基被任选地取代的环烷基、任选地取代的杂环烷基、任选地取代的芳基或任选地取代的杂芳基取代一一、任选地取代的环烷基、任选地取代的芳基、任选地取代的杂环烷基、任选地取代的杂芳基、-OR34、-SR35、-NR36R37、-C(Z)NR38R39、-C(Z)R40、-S(O)2NR38R39和-S(O)nR41的一个或多个取代基取代的杂芳基，其中R36和R37的一个选自低碳烷基——其中，低碳烷基被任选地取代的芳基或任选地取代的杂芳基取代——、任选地取代的环烷基、任选地取代的杂环烷基、任选地取代的芳基、任选地取代的杂芳基、-C(Z)R40、-S(O)2NR38R39、-S(O)2R41和-S(O)2NR38R39，R36和R37的另一个是氢或低碳烷基，R38和R39的一个选自低碳烷基——其中，低碳烷基被任选地取代的芳基或任选地取代的杂芳基取代——、任选地取代的环烷基、任选地取代的杂环烷基、任选地取代的芳基和任选地取代的杂芳基，R38和R39的另一个是氢或低碳烷基，并且其中R34、R35、R40和R41独立地选自低碳烷基——其中，低碳烷基被任选地取代的芳基或任选地取代的杂芳基取代——、任选地取代的环烷基、任选地取代的杂环烷基、任选地取代的芳基和任选地取代的杂芳基。
[0050]在式II的化合物的一个实施方式中，R30和R31独立地选自氢、卤素、任选地取代的低碳烷基、任选地取代的低碳烷氧基、任选地取代的芳氧基、任选地取代的杂芳氧基、任选地取代的环烷基、任选地取代的杂环烷基、任选地取代的芳基和任选地取代的杂芳基，或者R30和R31联合形成稠环，其中E和F是O、t是1或2，并且每一个R29是氢。在一个实施方式中，R30和R31独立地选自氢、卤素和任选地取代的低碳烷氧基，优选地，其中R31是氢，并且R30是卤素或者任选地氟取代的低碳烷氧基，优选地低碳烷氧基。
[0051]在式II的化合物的一个实施方式中，D是-CR51R52-，其中每一R51和R52独立地是卤素或任选地取代的低碳烷氧基，或者在同一碳或相邻碳上R51和R52的任意两个联合形成任选地取代的3-7元单环环烷基或任选地取代的3-7元单环杂环烷基，R33是取代的杂芳基，并且R30和R31独立地选自氢、卤素和任选地取代的低碳烷氧基，优选地D是-CH2-，R31是氢并且R30是卤素或者任选地氟取代的低碳烷氧基，优选地低碳烷氧基。
[0052]在式II的化合物的一个实施方式中，D是-S(O)2-，R33是取代的杂芳基，并且R30和R31独立地选自氢、卤素和任选地取代的低碳烷氧基，优选地R31是氢并且R30是卤素或者任选地氟取代的低碳烷氧基，优选地低碳烷氧基。
[0053]对式II的化合物的任意一个上述实施方式进一步，R60和R61是氢，并且R32选自C(O)OR26，优选-COOH。
[0054]在某些实施方式中，本发明涉及如下式III的化合物——及其所有的盐、前体药物、互变异构体和同分异构体：

式III
其中：
D、R30、R31、R32、R60和R61如式II中所定义：
A是亚芳基或杂亚芳基，其中亚芳基或杂亚芳基被选自卤素、-OH、低碳烷基、低碳烷氧基和低碳烷基硫代的一个或多个取代基任选地取代，其中低碳烷基和低碳烷氧基和低碳烷基硫代的低碳烷基链被选自氟、-OH、低碳烷氧基和低碳烷基硫代的一个或多个取代基任选地取代，然而，条件是结合到低碳烷氧基O或低碳烷基硫代S的碳的任意取代是氟；
T是共价键或选自-(CR51R52)m-，-(CR51R52)qO(CR51R52)r-，-(CR51R52)qS(CR51R52)r-，-(CR51R52)qNR53(CR51R52)r-，-(CR51R52)qC(Z)(CR51R52)r-，-(CR51R52)qS(O)n(CR51R52)r-，-(CR51R52)qC(Z)NR54(CR51R52)r-，-(CR51R52)qNR54C(Z)(CR51R52)r-，-1(CR51R52)qNR54C(Z)NR54(CR51R52)r-，-(CR51R52)qNR54S(O)2(CR51R52)r-，-(CR51R52)qS(O)2NR54(CR51R52)r-和-(CR51R52)qNR54S(O)2NR54(CR51R52)r-，其中R51、R52和m如上述式II中所定义；
q和r独立地是0、1或2；
B选自环烷基、杂环烷基、芳基和杂芳基；
在每一个情形中，R43选自卤素、任选地取代的低碳烷基、任选地取代的低碳链烯基、任选地取代的低碳炔基、任选地取代的环烷基、任选地取代的杂环烷基、任选地取代的芳基、任选地取代的杂芳基、-OH、-OR34、-SR35、-NR36R37、-C(Z)NR38R39、-C(Z)R40、-S(O)2NR38R39和-S(O)nR41；
R53选自氢、任选地取代的低碳烷基、任选地取代的C3-6链烯基——然而，条件是当R53是任选地取代的C3-6链烯基时，其没有烯碳被结合到-NR53的N上——、任选地取代的C3-6炔基——然而，条件是当R53是任选地取代的C3-6炔基时，其没有炔碳被结合到-NR53的N上——、任选地取代的环烷基、任选地取代的杂环烷基、任选地取代的芳基、任选地取代的杂芳基、-C(Z)NR38R39\-C(Z)R40、-S(O)2NR38R39和-S(O)2R41；
在每一情形中，R54选自氢、任选地取代的低碳烷基、任选地取代的C3-6链烯基——然而，条件是当R54是任选地取代的C3-6链烯基时，其没有烯碳被结合到-NR54的N上——、任选地取代的C3-6炔基——然而，条件是当R54是任选地取代的C3-6炔基时，其没有炔碳被结合到-NR54的N上——、任选地取代的环烷基、任选地取代的杂环烷基、任选地取代的芳基和任选地取代的杂芳基；
p是0、1、2或3；和
n、Z、R34、R35、R36、R37、R38、R39、R40和R41如上述式II中所定义，

然而，条件是化合物不是


其中E是或其中表示E和O的连接点。
[0055]在式III的化合物的一个实施方式中，当A是苯基、T在D的间位或对位并且B是苯基、吡啶基、7-氮杂吲哚基或喹啉基时，那么p是1、2或3，然而，条件是当T是-OCR51R52-并且与D为对位、B是苯基、P是1并且R43与T为对位时，R43不是CH2NH2或C(O)NH2。在另一个实施方式中，A不是苯基。在另一个实施方式中，B不是苯基、吡啶基、7-氮杂吲哚基或喹啉基。
[0056]在式III的化合物的一个实施方式中，A是被卤素、-OH、低碳烷基、低碳烷氧基和低碳烷基硫代任选地取代的杂芳基，其中低碳烷基和低碳烷氧基和低碳烷基硫代的低碳烷基链被氟、-OH、低碳烷氧基或低碳烷基硫代任选地取代，然而，条件是结合到低碳烷氧基O或低碳烷基硫代S的碳的任意取代基是氟。在一个实施方式中，R43选自卤素、-OH、任选地取代的低碳烷基、任选地取代的低碳链烯基、任选地取代的低碳炔基、-OR34、-SR35、-NR36R37、-C(Z)NR38R39、-C(Z)R40、-S(O)2NR38R39和-S(O)nR41，其中R34、R35、R36、R37、R38、R39、R40和R41不是任选地取代的环烷基、任选地取代的杂环烷基、任选地取代的芳基、任选地取代的杂芳基或低碳烷基，所述低碳烷基被任选地取代的环烷基、任选地取代的杂环烷基、任选地取代的芳基或任选地取代的杂芳基取代。在一个实施方式中，A是被卤素、-OH、低碳烷基、低碳烷氧基和低碳烷基硫代任选地取代的杂芳基，其中低碳烷基和低碳烷氧基和低碳烷基硫代的低碳烷基链被氟、-OH、低碳烷氧基和低碳烷基硫代任选地取代，然而，条件是结合到低碳烷氧基O或低碳烷基硫代S的碳的任意取代是氟，并且R43选自卤素、-OH、任选地取代的低碳烷基、任选地取代的低碳链烯基、任选地取代的低碳炔基、-OR34、-SR35、-NR36R37、-C(Z)NR38R39、-C(Z)R40、-S(O)2NR38R39和-S(O)nR41，其中R34、R35、R36、R37、R38、R39、R40和R41不是任选地取代的环烷基、任选地取代的杂环烷基、任选地取代的芳基、任选地取代的杂芳基或低碳烷基，所述低碳烷基被任选地取代的环烷基、任选地取代的杂环烷基、任选地取代的芳基或任选地取代的杂芳基取代。
[0057]在式III的化合物的一个实施方式中，R30和R31独立地选自氢、卤素、任选地取代的低碳烷基、任选地取代的低碳烷氧基、任选地取代的芳氧基、任选地取代的杂芳氧基、任选地取代的环烷基、任选地取代的杂环烷基、任选地取代的芳基和任选地取代的杂芳基，或者R30和R31联合形成稠环，其中E和F是O、t是1或2，并且每一个R29是氢。在一个实施方式中，R30和R31独立地是任选地取代的低碳烷氧基，或者R30和R31联合形成稠环，其中E和F是O、t是1或2，并且每一个R29是氢。在一个实施方式中，R30和R31独立地选自氢、卤素和任选地取代的低碳烷氧基，优选地，其中R31是氢，并且R30是卤素或者任选地氟取代的低碳烷氧基，优选地低碳烷氧基。
[0058]在式III的化合物的一个实施方式中，A是苯基并且T-B与D为邻位。在一个实施方式中，A是被卤素、低碳烷基、-OH、低碳烷氧基或低碳烷基硫代任选地取代的杂芳基，其中低碳烷基和低碳烷氧基和低碳烷基硫代的低碳烷基链被氟、-OH、低碳烷氧基和低碳烷基硫代任选地取代，然而，条件是结合到低碳烷氧基O或低碳烷基硫代S的碳的任意取代基是氟。在一个实施方式中，A是被卤素、低碳烷基、-OH、低碳烷氧基和低碳烷基硫代任选地取代的苯基，其中低碳烷基和低碳烷氧基和低碳烷基硫代的低碳烷基链被氟、-OH、低碳烷氧基和低碳烷基硫代任选地取代，然而，条件是结合到低碳烷氧基O或低碳烷基硫代S的碳的任意取代是氟，并且T-B与D为邻位。
[0059]在式III的化合物的另一个实施方式中，R53和R54独立地选自氢、任选地取代的低碳烷基、任选地取代的芳基和任选地取代的杂芳基。在另一个实施方式中，R53和R54独立地是氢或任选地取代的低碳烷基，其中低碳烷基优选地被氟、-OH、低碳烷氧基和低碳烷基硫代任选地取代，然而，条件是结合到-NR53-或-NR54-的N的碳的取代基是氟。
[0060]在式III的化合物的一个实施方式中，D是-S(O)2-，R60和R61是氢，R31是氢，R30是卤素或任选地氟取代的低碳烷氧基，优选地低碳烷氧基，A被卤素、低碳烷基、-OH、低碳烷氧基和低碳烷基硫代任选地取代，其中低碳烷基和低碳烷氧基和低碳烷基硫代的低碳烷基链被氟、-OH、低碳烷氧基和低碳烷基硫代任选地取代，然而，条件是结合到低碳烷氧基O或低碳烷基硫代S的碳的任意取代基是氟，并且T是共价键、-O-或-NCH3-。在一个实施方式中，D是-S(O)2-，R60和R61是氢，R31是氢，R30是卤素或任选地氟取代的低碳烷氧基，优选地低碳烷氧基，A被卤素、低碳烷基、-OH、低碳烷氧基和低碳烷基硫代任选地取代，其中低碳烷基和低碳烷氧基和低碳烷基硫代的低碳烷基链被氟、-OH、低碳烷氧基和低碳烷基硫代任选地取代，然而，条件是结合到低碳烷氧基O或低碳烷基硫代S的碳的任意取代基是氟，T是共价键、-O-或-NCH3-，并且每一R43独立地选自卤素、-OH、任选地取代的低碳烷基、任选地取代的低碳烷氧基和任选地取代的低碳烷基硫代，优选地，卤素、低碳烷基、-OH、低碳烷氧基或低碳烷基硫代，其中低碳烷基和低碳烷氧基和低碳烷基硫代的低碳烷基链被氟、-OH、低碳烷氧基和低碳烷基硫代任选地取代，然而，条件是结合到低碳烷氧基O或低碳烷基硫代S的碳的任意取代基是氟。
[0061]在式III的化合物的一个实施方式中，D是-S(O)2-，R60和R61是氢，R31是氢，R30是卤素或任选地氟取代的低碳烷氧基，优选地低碳烷氧基，A是苯基、噻吩基、吡啶基、噻唑基或噁唑基，其中苯基、噻吩基、吡啶基、噻唑基或噁唑基被卤素、低碳烷基、-OH、低碳烷氧基和低碳烷基硫代任选地取代，其中低碳烷基和低碳烷氧基和低碳烷基硫代的低碳烷基链被氟、-OH、低碳烷氧基和低碳烷基硫代任选地取代，然而，条件是结合到低碳烷氧基O或低碳烷基硫代S的碳的任意取代基是氟，T是共价键、-O-或-NCH3-，并且B是苯基、吡啶基、吡唑基或异噁唑基。在一个实施方式中，D是-S(O)2-，R60和R61是氢，R31是氢，R30是卤素或任选地氟取代的低碳烷氧基，优选地低碳烷氧基，A是苯基、噻吩基、吡啶基、噻唑基或噁唑基，其中苯基、噻吩基、吡啶基、噻唑基或噁唑基被卤素、低碳烷基、-OH、低碳烷氧基和低碳烷基硫代任选地取代，其中低碳烷基和低碳烷氧基和低碳烷基硫代的低碳烷基链被氟、-OH、低碳烷氧基和低碳烷基硫代任选地取代，然而，条件是结合到低碳烷氧基O或低碳烷基硫代S的碳的任意取代基是氟，T是共价键、-O-或-NCH3-，B是苯基、吡啶基、吡唑基或异噁唑基，并且每一R43独立地选自卤素、-OH、任选地取代的低碳烷基、任选地取代的低碳烷氧基和任选地取代的低碳烷基硫代，优选地，卤素、低碳烷基、-OH、低碳烷氧基或低碳烷基硫代，其中低碳烷基和低碳烷氧基和低碳烷基硫代的低碳烷基链被氟、-OH、低碳烷氧基和低碳烷基硫代任选地取代，然而，条件是结合到低碳烷氧基O或低碳烷基硫代S的碳的任意取代基是氟。
[0062]在式III的化合物的一个实施方式中，D是-S(O)2-，R60和R61是氢，R31是氢，R30是卤素或任选地氟取代的低碳烷氧基，优选地低碳烷氧基，A是苯基、噻吩基、吡啶基、噻唑基或噁唑基，其中苯基、噻吩基、吡啶基、噻唑基或噁唑基被氟、氯、任选地氟取代的低碳烷基和任选地氟取代的低碳烷氧基任选地取代，T是共价键、-O-或-NCH3-，B是苯基、吡啶基、吡唑基或异噁唑基，并且每一R43独立地选自氟、氯、任选地氟取代的低碳烷基和任选地氟取代的低碳烷氧基。
[0063]在式III的化合物的一个实施方式中，D是-CR51R52-，优选地-CH2-，R60和R61是氢，R31是氢，R30是卤素或任选地氟取代的低碳烷氧基，优选地低碳烷氧基，A被卤素、低碳烷基、-OH、低碳烷氧基或者低碳烷基硫代任选地取代，其中低碳烷基以及低碳烷氧基和低碳烷基硫代的低碳烷基链被氟、-OH、低碳烷氧基或者低碳烷基硫代任选地取代，然而，条件是结合到低碳烷氧基O或低碳烷基硫代S的碳的任意取代基是氟，并且T是共价键、-O-或-NCH3-。在一个实施方式中，D是-CR51R52-，优选地-CH2-，R60和R61是氢，R31是氢，R30是卤素或任选地氟取代的低碳烷氧基，优选地低碳烷氧基，A被卤素、低碳烷基、-OH、低碳烷氧基或者低碳烷基硫代任选地取代，其中低碳烷基以及低碳烷氧基和低碳烷基硫代的低碳烷基链被氟、-OH、低碳烷氧基或者低碳烷基硫代任选地取代，然而，条件是结合到低碳烷氧基O或低碳烷基硫代S的碳的任意取代基是氟，T是共价键、-O-或-NCH3-，并且每一R43独立地选自卤素、-OH、任选地取代的低碳烷基、任选地取代的低碳烷氧基和任选地取代的低碳烷基硫代，优选地，卤素、低碳烷基、-OH、低碳烷氧基或低碳烷基硫代，其中低碳烷基与低碳烷氧基和低碳烷基硫代的低碳烷基链被氟、-OH、低碳烷氧基或者低碳烷基硫代任选地取代，然而，条件是结合到低碳烷氧基O或低碳烷基硫代S的碳的任意取代基是氟。
[0064]在式III的化合物的一个实施方式中，D是-CR51R52-，优选地-CH2-，R60和R61是氢，R31是氢，R30是卤素或任选地氟取代的低碳烷氧基，优选地低碳烷氧基，A是苯基、噻吩基、吡啶基、噻唑基或噁唑基，其中苯基、噻吩基、吡啶基、噻唑基或噁唑基被卤素、低碳烷基、-OH、低碳烷氧基或者低碳烷基硫代任选地取代，其中低碳烷基与低碳烷氧基和低碳烷基硫代的低碳烷基链被氟、-OH、低碳烷氧基或者低碳烷基硫代任选地取代，然而，条件是结合到低碳烷氧基O或低碳烷基硫代S的碳的任意取代基是氟，T是共价键、-O-或-NCH3-，并且B是苯基、吡啶基、吡唑基或异噁唑基。在一个实施方式中，D是-CR51R52-，优选地-CH2-，R60和R61是氢，R31是氢，R30是卤素或任选地氟取代的低碳烷氧基，优选地低碳烷氧基，A是苯基、噻吩基、吡啶基、噻唑基或噁唑基，其中苯基、噻吩基、吡啶基、噻唑基或噁唑基被卤素、低碳烷基、-OH、低碳烷氧基和低碳烷基硫代任选地取代，其中低碳烷基和低碳烷氧基和低碳烷基硫代的低碳烷基链被氟、-OH、低碳烷氧基和低碳烷基硫代任选地取代，然而，条件是结合到低碳烷氧基O或低碳烷基硫代S的碳的任意取代基是氟，T是共价键、-O-或-NCH3-，B是苯基、吡啶基、吡唑基或异噁唑基，并且每一R43独立地选自卤素、-OH、任选地取代的低碳烷基、任选地取代的低碳烷氧基和任选地取代的低碳烷基硫代，优选地，卤素、低碳烷基、-OH、低碳烷氧基或低碳烷基硫代，其中低碳烷基和低碳烷氧基和低碳烷基硫代的低碳烷基链被氟、-OH、低碳烷氧基或者低碳烷基硫代任选地取代，然而，条件是结合到低碳烷氧基O或低碳烷基硫代S的碳的任意取代基是氟。
[0065]在式III的化合物的一个实施方式中，D是-CR51R52-，优选地-CH2-，R60和R61是氢，R31是氢，R30是卤素或任选地氟取代的低碳烷氧基，优选地低碳烷氧基，A是被氟、氯、任选地氟取代的低碳烷基或任选地氟取代的低碳烷氧基任选地取代的苯基、噻吩基、吡啶基、噻唑基或噁唑基，T是共价键、-O-或-NCH3-，B是苯基、吡啶基、吡唑基或异噁唑基，并且每一R43独立地选自氟、氯、任选地氟取代的低碳烷基和任选地氟取代的低碳烷氧基。
[0066]对式III的化合物的任意一个上述实施方式进一步，R32是C(O)OR26，优选-COOH。
[0067]在上述化合物的一些实施方式中，排除了这样的化合物，其中N(除了N是杂芳环原子之外)、O或S结合于也与N(除了N是杂芳环原子之外)、O或S结合的碳原子；或者其中N(除了N是杂芳环原子之外)、O、C(S)、C(O)或S(O)n(n是0-2)结合于链烯基的烯碳或炔基的炔碳；因此，在一些实施方式中，包括例如下列键的化合物被排除在本发明之外：-NR-CH2-NR-、-O-CH2-NR-、-S-CH2-NR-、-NR-CH2-O-、-O-CH2-O-、-S-CH2-O-、-NR-CH2-S-、-O-CH2-S-、-S-CH2-S-、-NR-CH＝CH-、-CH＝CH-NR-、-NR-C≡C-、-C≡C-NR-、-O-CH＝CH-、-CH＝CH-O-、-O-C≡C-、-C≡C-O-、-S(O)0-2-CH＝CH-、-CH＝CH-S(O)0-2-、-S(O)0-2-C≡C-、-C≡C-S(O)0-2-、-C(O)-CH＝CH-、-CH＝CH-C(O)-、-C≡C-C(O)-、-C(O)-C≡C-、-C(S)-CH＝CH-、-CH＝CH-C(S)-、-C≡C-C(S)-或-C(S)-C≡C-。
[0068]对本文式I、II和III的化合物的提及包括对本文描述的式I、II和III化合物的亚类和亚型的具体提及(包括如上描述的所有实施方式，例如，对式I的提及包括对式Ia和Ib的提及)，除非相反地指出。在式I、II或III的一种或多种化合物的具体说明中，除非明确相反地指出，这类化合物的限定包括所述化合物(一种或多种)的药物上可接受的盐。
[0069]本发明的另一方面涉及式I、Ia、Ib、II或III的化合物在治疗PPARs相关的疾病中的新应用。
[0070]本发明的另一方面提供组合物，所述组合物包括治疗有效量的式II或III的化合物和至少一种药物上可接受的载体、赋形剂和/或稀释剂。该组合物可以包括多种不同的药理活性化合物，包括一种或多种式I、II或III的化合物。
[0071]在另一方面，式II或III的化合物可被用于制备治疗PPAR介导的疾病或病症或者调节PPAR提供治疗益处的疾病或病症的药物。在进一步的方面，疾病或病症选自体重失调(weight disorder)(如肥胖症、超重状态、食欲过盛和神经性厌食症)、脂质失调(例如高血脂、异常脂血症(dyslipidemia)，包括伴随的糖尿病型异常脂血症和混合型异常脂血症，轻度α脂蛋白血症(hypoalphalipoproteinemia)、高甘油三酯血症(hypertriglyceridemia)、血胆固醇过多和低HDL(高密度脂蛋白))、代谢紊乱(例如代谢综合症、II型糖尿病、I型糖尿病、高胰岛素血症(hyperinsulinemia)、受损葡萄糖耐受性、胰岛素抗性、糖尿病并发症，其包括神经系统疾病、肾病、视网膜病、糖尿病足溃疡或白内障、心血管病(例如高血压、冠心病、心力衰竭、充血性心力衰竭、动脉粥样坏死、动脉硬化、中风、脑血管病、心肌梗塞、外周血管疾病)、炎性疾病(例如自身免疫性疾病如白癜风、眼色素层炎、落叶性天疱疮、包涵体肌炎、多发性肌炎、皮肌炎、硬皮病、突眼性甲状腺肿、桥本氏病、慢性移植物抗宿主病、类风湿关节炎、炎症性肠道综合征、克罗恩病(Crohn’s disease)、系统性红斑性狼疮、干燥综合症和多发性硬化，涉及呼吸道疾病的炎症如哮喘和慢性阻塞性肺疾病，以及其它器官的炎症如多囊肾病(PKD)、多囊卵巢综合征、胰腺炎、肾炎和肝炎)、皮肤病(例如上皮过度增生性疾病如湿疹和牛皮癣，皮炎包括易位性皮炎、接触性皮炎、过敏性皮炎和慢性皮炎，以及损伤创口愈合)、神经变性疾病(例如阿尔茨海默病、帕金森症、肌萎缩侧索硬化症、脊椎脊髓损伤，脱髓鞘病包括急性播散性脑脊髓炎和格-巴二氏综合征)、凝血功能紊乱(coagulation disorders)(例如血栓症)、胃肠疾病(例如大肠或小肠梗阻)、生殖泌尿疾病(例如肾机能不全、勃起机能障碍、尿失禁和神经原性膀胱障碍)、眼疾病(例如眼部炎症、黄斑变性和病理性新血管化)、感染(例如HCV、HIV和幽门螺杆菌)、神经性或炎症性疼痛、不育和癌症。在一些实施方式中，疾病或病症选自肥胖症、超重状态、食欲过盛、神经性厌食症、高血脂、异常脂血症、轻度α脂蛋白血症、高甘油三酯血症、血胆固醇过多、代谢综合征、II型糖尿病、I型糖尿病、高胰岛素血症、受损葡萄糖耐受性、胰岛素抗性、神经系统疾病糖尿病并发症、肾病糖尿病并发症、视网膜病糖尿病并发症、白内障、高血压、冠心病、心力衰竭、充血性心力衰竭、动脉粥样坏死、动脉硬化、类风湿关节炎、炎症性肠道综合征、克罗恩病(Crohn’s disease)、多发性硬化、哮喘、慢性阻塞性肺疾病、湿疹、牛皮癣、阿尔茨海默病、帕金森症、肌萎缩侧索硬化症、血栓症、黄斑变性、不育和癌症。在一些实施方式中，疾病或病症选自白癜风、眼色素层炎、落叶性天疱疮、包涵体肌炎、多发性肌炎、皮肌炎、硬皮病、突眼性甲状腺肿、桥本氏病、慢性移植物抗宿主病、类风湿关节炎、炎症性肠道综合征、克罗恩病、系统性红斑性狼疮、干燥综合症、多发性硬化、哮喘、慢性阻塞性肺疾病、多囊肾病、多囊卵巢综合征、胰腺炎、肾炎、肝炎、皮肤病、损伤创口愈合、阿尔茨海默病、帕金森症、肌萎缩侧索硬化症、脊椎脊髓损伤、急性播散性脑脊髓炎、格-巴二氏综合征、大肠或小肠梗阻、肾机能不全、勃起机能障碍、尿失禁、神经原性膀胱障碍、黄斑变性、病理性新生血管化、HCV感染、HIV感染、幽门螺杆菌感染、神经性疼痛、炎症性疼痛和不育。在一些实施方式中，疾病或病症选自阿尔茨海默病、帕金森症、肌萎缩侧索硬化症、类风湿关节炎、炎症性肠道综合征、克罗恩病、多发性硬化、不育、哮喘、慢性阻塞性肺疾病和黄斑变性。
[0072]在另一方面，本发明提供包括本文描述的化合物或组合物的试剂盒。在一些实施方式中，所述化合物或组合物被包装在例如小瓶、瓶子、长颈瓶中，被包装的化合物或组合物可被进一步包装在如盒、封套或袋中，所述组合物由美国食品药品管理局(U.S.Food and Drug Administration)或类似管理机构(regulatoryagency)批准用于给予哺乳动物，例如人；所述组合物被批准给予哺乳动物，例如人，用于PPAR介导的疾病或病症；本发明试剂盒包括书写的使用说明书或其它指示：所述化合物或组合物适于或批准给予哺乳动物例如人用于PPAR介导的疾病或病症；以及，所述化合物或组合物以单位剂量或单剂型进行包装，例如，单剂量的丸剂、胶囊或类似物。在一些实施方式中，本发明的试剂盒的化合物或组合物被批准用于下列的医疗症状：肥胖症、超重状态、食欲过盛、神经性厌食症、高血脂、异常脂血症、轻度α脂蛋白血症、高甘油三酯血症、血胆固醇过多、低HDL、代谢综合症、II型糖尿病、I型糖尿病、高胰岛素血症、受损葡萄糖耐受性、胰岛素抗性、神经系统疾病糖尿病并发症、肾病糖尿病并发症、视网膜病糖尿病并发症、糖尿病足溃疡或白内障、高血压、冠心病、心力衰竭、充血性心力衰竭、动脉粥样坏死、动脉硬化、中风、脑血管病、心肌梗塞、外周血管疾病、白癜风、眼色素层炎、落叶性天疱疮、包涵体肌炎、多发性肌炎、皮肌炎、硬皮病、突眼性甲状腺肿、桥本氏病、慢性移植物抗宿主病、类风湿关节炎、炎症性肠道综合征、克罗恩病、系统性红斑性狼疮、干燥综合症、多发性硬化、哮喘、慢性阻塞性肺疾病、多囊肾病、多囊卵巢综合征、胰腺炎、肾炎、肝炎、湿疹、牛皮癣、皮炎、损伤创口愈合、阿尔茨海默病、帕金森症、肌萎缩侧索硬化症、脊椎脊髓损伤、急性播散性脑脊髓炎、格-巴二氏综合征、血栓症、大肠或小肠梗阻、肾机能不全、勃起机能障碍、尿失禁、神经原性膀胱障碍、眼部炎症、黄斑变性、病理性新血管化、HCV感染、HIV感染、幽门螺杆菌感染、神经性或炎症性疼痛、不育和癌症。在一些实施方式中，本发明的试剂盒的化合物或组合物被批准用于下列的医疗症状：肥胖症、超重状态、食欲过盛、神经性厌食症、高血脂、异常脂血症、轻度α脂蛋白血症、高甘油三酯血症、血胆固醇过多、代谢综合征、II型糖尿病、I型糖尿病、高胰岛素血症、受损葡萄糖耐受性、胰岛素抗性、神经系统疾病糖尿病并发症、肾病糖尿病并发症、视网膜病糖尿病并发症、白内障、高血压、冠心病、心力衰竭、充血性心力衰竭、动脉粥样坏死、动脉硬化、类风湿关节炎、炎症性肠病综合征、克罗恩病、多发性硬化、哮喘、慢性阻塞性肺疾病、湿疹、牛皮癣、阿尔茨海默病、帕金森症、肌萎缩侧索硬化症、血栓症、黄斑变性、不育和癌症。在一些实施方式中，本发明的试剂盒的化合物或组合物被批准用于下列的医疗症状：白癜风、眼色素层炎、落叶性天疱疮、包涵体肌炎、多发性肌炎、皮肌炎、硬皮病、突眼性甲状腺肿、桥本氏病、慢性移植物抗宿主病、类风湿关节炎、炎症性肠病综合征、克罗恩病、系统性红斑性狼疮、干燥综合症、多发性硬化、哮喘、慢性阻塞性肺疾病、多囊肾病、多囊卵巢综合征、胰腺炎、肾炎、肝炎、皮肤病、损伤创口愈合、阿尔茨海默病、帕金森症、肌萎缩侧索硬化症、脊椎脊髓损伤、急性播散性脑脊髓炎、格-巴二氏综合征、大肠或小肠梗阻、肾机能不全、勃起机能障碍、尿失禁、神经原性膀胱障碍、黄斑变性、病理性新血管化、HCV感染、HIV感染、幽门螺杆菌感染、神经性疼痛、炎症性疼痛和不育。在一些实施方式中，本发明的试剂盒的化合物或组合物被批准用于下列的医疗症状：阿尔茨海默病、帕金森症、肌萎缩侧索硬化症、类风湿关节炎、炎症性肠道综合征、克罗恩病、多发性硬化、不育、哮喘、慢性阻塞性肺疾病和黄斑变性。
[0073]在另一方面，本发明提供治疗或预防动物对象的疾病或病症——例如PPAR介导的疾病或病症或者PPAR的调节提供治疗益处的疾病或病症——的方法，其是通过给予对象治疗上有效量的式I、II或III的化合物、这样的化合物的前体药物或这样的化合物或前体药物的药学上可接受的盐而进行的。该化合物可以被单独给药，或者可以作为组合物的一部分给药。在一方面，本发明涉及给予对象治疗上有效量的式I、II或III的化合物，并结合一种或多种该疾病或病症的其它疗法。
[0074]在另一方面，本发明提供治疗或预防PPAR介导的疾病或病症或者PPAR的调节提供治疗益处的疾病或病症的方法，其中所述方法涉及通过给予对象治疗上有效量的含有式I、II或III的化合物的组合物。
[0075]在涉及治疗或预防疾病或病症的方面和实施方式中，疾病或病症选自体重失调(如肥胖症、超重状态、食欲过盛和神经性厌食症)、脂质失调(例如高血脂、异常脂血症，包括伴随的糖尿病型异常脂血症和混合型异常脂血症，轻度α脂蛋白血症、高甘油三酯血症、血胆固醇过多和低HDL(高密度脂蛋白))、代谢紊乱(例如代谢综合症、II型糖尿病、I型糖尿病、高胰岛素血症、受损葡萄糖耐受性、胰岛素抗性、糖尿病并发症，其包括神经系统疾病、肾病、视网膜病、糖尿病足溃疡或白内障)、心血管病(例如高血压、冠心病、心力衰竭、充血性心力衰竭、动脉粥样坏死、动脉硬化、中风、脑血管病、心肌梗塞、外周血管疾病)、炎性疾病(例如自身免疫性疾病如白癜风、眼色素层炎、落叶性天疱疮、包涵体肌炎、多发性肌炎、皮肌炎、硬皮病、突眼性甲状腺肿、桥本氏病、慢性移植物抗宿主病、类风湿关节炎、炎症性肠道综合征、克罗恩病、系统性红斑性狼疮、干燥综合症和多发性硬化，涉及呼吸道疾病的炎症如哮喘和慢性阻塞性肺疾病，以及其它器官的炎症如多囊肾病(PKD)、多囊卵巢综合征、胰腺炎、肾炎和肝炎)、皮肤病(例如上皮过度增生性疾病如湿疹和牛皮癣，皮炎包括易位性皮炎、接触性皮炎、过敏性皮炎和慢性皮炎，以及损伤创口愈合)、神经变性疾病(例如阿尔茨海默病、帕金森症、肌萎缩侧索硬化症、脊椎脊髓损伤，脱髓鞘病包括急性播散性脑脊髓炎和格-巴二氏综合征)、凝血功能紊乱(例如血栓症)、胃肠疾病(例如大肠或小肠梗阻)、生殖泌尿疾病(例如肾机能不全、勃起机能障碍、尿失禁和神经原性膀胱障碍)、眼疾病(例如眼部炎症、黄斑变性和病理性新血管化)、感染(例如HCV、HIV和幽门螺杆菌)、神经性或炎症性疼痛、不育和癌症。在一些实施方式中，疾病或病症选自肥胖症、超重状态、食欲过盛、神经性厌食症、高血脂、异常脂血症、轻度α脂蛋白血症、高甘油三酯血症、血胆固醇过多、代谢综合征、II型糖尿病、I型糖尿病、高胰岛素血症、受损葡萄糖耐受性、胰岛素抗性、神经系统疾病糖尿病并发症、肾病糖尿病并发症、视网膜病糖尿病并发症、白内障、高血压、冠心病、心力衰竭、充血性心力衰竭、动脉粥样坏死、动脉硬化、类风湿关节炎、炎症性肠道综合征、克罗恩病、多发性硬化、哮喘、慢性阻塞性肺疾病、湿疹、牛皮癣、阿尔茨海默病、帕金森症、肌萎缩侧索硬化症、血栓症、黄斑变性、不育和癌症。在一些实施方式中，疾病或病症选自白癜风、眼色素层炎、落叶性天疱疮、包涵体肌炎、多发性肌炎、皮肌炎、硬皮病、突眼性甲状腺肿、桥本氏病、慢性移植物抗宿主病、类风湿关节炎、炎症性肠道综合征、克罗恩病、系统性红斑性狼疮、干燥综合症、多发性硬化、哮喘、慢性阻塞性肺疾病、多囊肾病、多囊卵巢综合征、胰腺炎、肾炎、肝炎、皮肤病、损伤创口愈合、阿尔茨海默病、帕金森症、肌萎缩侧索硬化症、脊椎脊髓损伤、急性播散性脑脊髓炎、格-巴二氏综合征、大肠或小肠梗阻、肾机能不全、勃起机能障碍、尿失禁、神经原性膀胱障碍、黄斑变性、病理性新血管化、HCV感染、HIV感染、幽门螺杆菌感染、神经性疼痛、炎症性疼痛和不育。在一些实施方式中，疾病或病症选自阿尔茨海默病、帕金森症、肌萎缩侧索硬化症、类风湿关节炎、炎症性肠道综合征、克罗恩病、多发性硬化、不育、哮喘、慢性阻塞性肺疾病和黄斑变性。
[0076]在某些方面和实施方式中，式II或III的化合物被用于选自下列的疾病或病症的治疗或预防：体重失调(如肥胖症、超重状态、食欲过盛和神经性厌食症)、脂质失调(例如高血脂、异常脂血症，包括伴随的糖尿病型异常脂血症和混合型异常脂血症，轻度α脂蛋白血症、高甘油三酯血症、血胆固醇过多和低HDL(高密度脂蛋白))、代谢紊乱(例如代谢综合症、II型糖尿病、I型糖尿病、高胰岛素血症、受损葡萄糖耐受性、胰岛素抗性、糖尿病并发症，其包括神经系统疾病、肾病、视网膜病、糖尿病足溃疡或白内障)、心血管病(例如高血压、冠心病、心力衰竭、充血性心力衰竭、动脉粥样坏死、动脉硬化、中风、脑血管病、心肌梗塞、外周血管疾病)、炎性疾病(例如自身免疫性疾病如白癜风、眼色素层炎、落叶性天疱疮、包涵体肌炎、多发性肌炎、皮肌炎、硬皮病、突眼性甲状腺肿、桥本氏病、慢性移植物抗宿主病、类风湿关节炎、炎症性肠道综合征、克罗恩病、系统性红斑性狼疮、干燥综合症和多发性硬化，涉及呼吸道疾病的炎症如哮喘和慢性阻塞性肺疾病，以及其它器官的炎症如多囊肾病(PKD)、多囊卵巢综合征、胰腺炎、肾炎和肝炎)、皮肤病(例如上皮过度增生性疾病如湿疹和牛皮癣，皮炎包括易位性皮炎、接触性皮炎、过敏性皮炎和慢性皮炎，以及损伤创口愈合)、神经变性疾病(例如阿尔茨海默病、帕金森症、肌萎缩侧索硬化症、脊椎脊髓损伤，脱髓鞘病包括急性播散性脑脊髓炎和格-巴二氏综合征)、凝血功能紊乱(例如血栓症)、胃肠疾病(例如大肠或小肠梗阻)、生殖泌尿疾病(例如肾机能不全、勃起机能障碍、尿失禁和神经原性膀胱障碍)、眼疾病(例如眼部炎症、黄斑变性和病理性新血管化)、感染(例如HCV、HIV和幽门螺杆菌)、神经性或炎症性疼痛、不育和癌症。在一些实施方式中，疾病或病症选自肥胖症、超重状态、食欲过盛、神经性厌食症、高血脂、异常脂血症、轻度α脂蛋白血症、高甘油三酯血症、血胆固醇过多、代谢综合征、II型糖尿病、I型糖尿病、高胰岛素血症、受损葡萄糖耐受性、胰岛素抗性、神经系统疾病糖尿病并发症、肾病糖尿病并发症、视网膜病糖尿病并发症、白内障、高血压、冠心病、心力衰竭、充血性心力衰竭、动脉粥样坏死、动脉硬化、类风湿关节炎、炎症性肠道综合征、克罗恩病、多发性硬化、哮喘、慢性阻塞性肺疾病、湿疹、牛皮癣、阿尔茨海默病、帕金森症、肌萎缩侧索硬化症、血栓症、黄斑变性、不育和癌症。在一些实施方式中，疾病或病症选自白癜风、眼色素层炎、落叶性天疱疮、包涵体肌炎、多发性肌炎、皮肌炎、硬皮病、突眼性甲状腺肿、桥本氏病、慢性移植物抗宿主病、类风湿关节炎、炎症性肠道综合征、克罗恩病、系统性红斑性狼疮、干燥综合症、多发性硬化、哮喘、慢性阻塞性肺疾病、多囊肾病、多囊卵巢综合征、胰腺炎、肾炎、肝炎、皮肤病、损伤创口愈合、阿尔茨海默病、帕金森症、肌萎缩侧索硬化症、脊椎脊髓损伤、急性播散性脑脊髓炎、格-巴二氏综合征、大肠或小肠梗阻、肾机能不全、勃起机能障碍、尿失禁、神经原性膀胱障碍、黄斑变性、病理性新血管化、HCV感染、HIV感染、幽门螺杆菌感染、神经性疼痛、炎症性疼痛和不育。在一些实施方式中，疾病或病症选自阿尔茨海默病、帕金森症、肌萎缩侧索硬化症、类风湿关节炎、炎症性肠病综合征、克罗恩病、多发性硬化、不育、哮喘、慢性阻塞性肺疾病和黄斑变性。
[0077]在某些方面和实施方式中，式I、Ia、Ib、II或III的化合物被用于选自下列的疾病或病症的治疗或预防：炎性疾病(例如自身免疫性疾病如白癜风、眼色素层炎、落叶性天疱疮、包涵体肌炎、多发性肌炎、皮肌炎、硬皮病、突眼性甲状腺肿、桥本氏病、慢性移植物抗宿主病、类风湿关节炎、炎症性肠道综合征、克罗恩病、系统性红斑性狼疮、干燥综合症和多发性硬化，涉及呼吸道疾病的炎症如哮喘和慢性阻塞性肺疾病，以及其它器官的炎症如多囊肾病(PKD)、多囊卵巢综合征、胰腺炎、肾炎和肝炎)、皮肤病(例如上皮过度增生性疾病如湿疹和牛皮癣，皮炎包括易位性皮炎、接触性皮炎、过敏性皮炎和慢性皮炎，以及损伤创口愈合)、神经变性疾病(例如阿尔茨海默病、帕金森症、肌萎缩侧索硬化症、脊椎脊髓损伤，脱髓鞘病包括急性播散性脑脊髓炎和格-巴二氏综合征)、凝血功能紊乱(例如血栓症)、胃肠疾病(例如大肠或小肠梗阻)、生殖泌尿疾病(例如肾机能不全、勃起机能障碍、尿失禁和神经原性膀胱障碍)、眼疾病(例如眼部炎症、黄斑变性和病理性新血管化)、感染(例如HCV、HIV和幽门螺杆菌)、神经性或炎症性疼痛、和不育。在一些方面和实施方式中，用式I、Ia、Ib、II或III的化合物调节PPAR被用于选自下列的疾病或病症的治疗或预防：神经变性疾病——阿尔茨海默病、帕金森症、肌萎缩侧索硬化症、类风湿关节炎、炎症性肠道综合征、克罗恩病、多发性硬化、不育、哮喘、慢性阻塞性肺疾病和黄斑变性。
[0078]在涉及式I、II或III的化合物的某些实施方式中，所述化合物对PPARα、PPARγ和PPARδ的任意一个或任意两个具有特异性，例如对PPARα特异性；对PPARδ特异性；对PPARγ特异性；对PPARα和PPARδ特异性；对PPARα和PPARγ特异性；或对PPARδ和PPARγ特异性。这种特异性指化合物对特异性PPAR(s)比对其它的PPAR(s)的活性大至少5倍(优选5-、10-、20-、50-或100-倍或更大的活性)，其中使用适合于确定PPAR活性的生物化学分析确定该活性，所属分析例如本领域普通技术人员已知的或本文描述的。在另一方面，化合物对于所有三种PPARα、PPARδ和PPARγ具有明显活性。
[0079]在一些实施方式中，对于PPARα、PPARγ和PPARδ的至少一种，式I、II或III的化合物将具有100nM以下、50nM以下、20nM以下、10nM以下、5nM以下或1nM以下的EC50，如根据普遍接受的PPAR分析所确定的。在一实施方式中，对于PPARα、PPARγ和PPARδ的至少两种，式I、II或III的化合物将具有100nM以下、50nM以下、20nM以下、10nM以下、5nM以下或1nM以下的EC50。在一实施方式中，对于所有三种PPARα、PPARγ和PPARδ，式I、II或III的化合物将具有100nM以下、50nM以下、20nM以下、10nM以下、5nM以下或1nM以下的EC50。对所有上述实施方式进一步，本发明的化合物可以是PPARα、PPARγ和PPARδ的任意一个或PPARα、PPARγ和PPARδ的任意两个的特异性激动剂。PPARα、PPARγ和PPARδ的一个的特异性激动剂是这样的：对于PPARα、PPARγ和PPARδ的一个的EC50至少比PPARα、PPARγ和PPARδ的其它两个的EC50大约小5-倍，也10-倍，也20-倍，也50-倍，或至少大约100倍。PPARα、PPARγ和PPARδ的两个的特异性激动剂是这样的：对于PPARα、PPARγ和PPARδ的两个的每一个的EC50至少比PPARα、PPARγ和PPARδ的其它的EC50大约小5-倍，也10-倍，也20-倍，也50-倍，或至少大约100倍。
[0080]在本发明的一些实施方式中，式I、II或III的化合物对PPAR的活化也具有期望的药理特性。在一些实施方式中，期望的药理特性是PPAR泛活性，针对任何单个PPAR(PPARα、PPARδ或PPARγ)的PPAR选择性，对任意两种PPARs(PPARα和PPARδ、PPARα和PPARγ、或PPARδ和PPARγ)的选择性，或下述的任何一种或多种：血清半衰期长于2小时、也长于4小时、也长于8小时，水溶性，口服生物利用率高于10％、口服生物利用率也高于20％。
[0081]从详述和从权利要求，其它的实施方式是明显的。
发明详述
[0082]如在上面概述中指出的，本发明涉及已在人或其它哺乳动物中鉴定的过氧化物酶体增生物激活受体(PPARs)。相应于式I、II或III的一组化合物已被鉴定，其对于一种或多种PPARs具有活性，特别是对于一种或多种人PPARs具有活性的化合物。这类化合物可被用于多种应用，例如对PPARs的激动剂，包括PPARα、PPARγ和PPARδ的至少一个的激动剂，以及双PPAR激动剂和泛激动剂，例如PPARα和PPARγ一起的激动剂、PPARα和PPARδ一起的激动剂、PPARγ和PPARδ一起的激动剂或者PPARα、PPARγ和PPARδ一起的激动剂。
[0083]除非另有说明，如本文使用，应用下列的定义：
[0084]“卤素”——单独或结合地，指所有卤素，即，氯(Cl)、氟(F)、溴(Br)或碘(I)。
[0085]“羟基”(hydroxyl)或“羟基”(hydroxy)指基团-OH。
[0086]“硫醇”是指基团-SH。
[0087]单独或结合地，“低碳烷基”，是指衍生自烷烃的自由基，其包含1至6个碳原子(除非具体限定)，其包括直链烷基或支链烷基。直链或支链烷基基团在任何可及点连接以产生稳定化合物。在许多实施方式中，低碳烷基是直链烷基或支链烷基，包含1-6、1-4或1-2个碳原子，如甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、叔丁基以及类似的基团。“取代的低碳烷基”除非另有说明，是指由1个或多个，优选地，1、2、3、4或5个取代基，也可以是1、2、或3个取代基独立取代的低碳烷基，所述取代基被连接于任何可用的原子以产生稳定的化合物，其中所述取代基选自：-F，-NO2，-CN，-ORa，-SRa，-OC(O)Ra，-OC(S)Ra，-C(O)Ra，-C(S)Ra，-C(O)ORa，-C(S)ORa，-S(O)Ra，-S(O)2Ra，-C(O)NRaRa，-C(S)NRaRa，-S(O)2NRaRa，-C(NH)NRbRc，-NRaC(O)Ra，-NRaC(S)Ra，-NRaS(O)2Ra，-NRaC(O)NRaRa，-NRaC(S)NRaRa，-NRaS(O)2NRaRa，-NRaRa，-Re，和-Rf。而且，可能的取代基包括这些取代基的子集，如本文所指出，例如，在对式I、II或III的化合物的描述中，其被连接于任何可用的原子以产生稳定的化合物。例如，“氟取代的低碳烷基”是指由1个或多个氟原子取代的低碳烷基，如全氟烷基，其中优选地，低碳烷基由1、2、3、4或5个氟原子取代，也可以由1、2或3个氟原子取代。应理解，取代基在任何可用原子上连接以产生稳定化合物，但是当任选取代的烷基是部分如-OR(例如低碳烷氧基)、-SR(例如低碳烷基硫代)、-NHR(例如单烷基氨基)、-C(O)NHR等的R基团时，低碳烷基R基团的取代是这样的，结合于所述部分的任意O、S或N(除了N是杂芳环原子之外)的低烷基碳的取代不包括如下的取代基：该取代基会引起其取代基的任意O、S或N(除了N是杂芳环原子之外)与结合于所述部分的任意O、S或N的低烷基碳相结合。
[0088]单独或结合地，“低碳链烯基”，是指含有2-6个碳原子(除非具体限定)和至少1个、优选1-3个、更优选地1-2个、最优选地1个碳碳双键的直链或支链烃。碳碳双键可以包含在直链或支链部分中。低碳链烯基的实例包括乙烯基、丙烯基、异丙烯基、丁烯基和类似的基团。“取代的低碳链烯基”除非另有说明，是指被一个或多个取代基，优选地1、2、3、4或5个取代基，也可以是1、2或3个取代基独立取代的低碳链烯基，所述取代基被连接于任何可用原子以产生稳定的化合物，其中所述取代基选自：-F，-NO2，-CN，-ORa，-SRa，-OC(O)Ra，-OC(S)Ra，-C(O)Ra，-C(S)Ra，-C(O)ORa，-C(S)ORa，-S(O)Ra，-S(O)2Ra，-C(O)NRaRa，-C(S)NRaRa，-S(O)2NRaRa，-C(NH)NRbRc，-NRaC(O)Ra，-NRaC(S)Ra，-NRaS(O)2Ra，-NRaC(O)NRaRa，-NRaC(S)NRaRa，-NRaS(O)2NRaRa，-NRaRa，-Rd和-Rf。进一步地，可能的取代基包括这些取代基的子集，如本文所指出，例如，在对式I、II或III的化合物的描述中，其被连接于任何可用的原子以产生稳定的化合物。应理解，取代基在任何可用原子连接以产生稳定化合物，但是链烯基的取代是这样的：F、C(O)、C(S)、C(NH)、S(O)、S(O)2、O、S或N(除了N是杂芳环原子之外)，并不与其烯碳结合。进一步地，当低碳链烯基是另一部分的取代基或部分如-OR、-NHR、-C(O)R等的R基时，所述部分的取代是这样的：其任意C(O)、C(S)、S(O)、S(O)2、O、S或N(除了其中N是杂芳环原子之外)不结合于低碳链烯基取代基或R基的烯碳。进一步地，当低碳链烯基是另一部分的取代基或部分如-OR、-NHR、-C(O)NHR等的R基时，所述低碳链烯基R基团的取代是这样的：结合于所述部分的任何O、S或N(除了其中N是杂芳环原子之外)的低链烯基碳的取代不包括会引起取代基的任何O、S或N(除了N是杂芳环原子之外)与结合于所述部分的任意O、S或N的低链烯基碳相结合的取代基。“链烯基碳(alkenyl carbon)”是指低碳链烯基中的任何碳，不论是饱和的或是碳碳双键的一部分。“烯碳(alkene carbon)”是指低碳链烯基中的碳，其是碳碳双键的一部分。“C3-6链烯基”是指含有3-6个碳原子的低碳链烯基。“取代C3-6链烯基”指任选取代的含有3-6个碳原子的低碳链烯基。
[0089]单独或结合地，“低碳炔基”，是指含有2-6个碳原子(除非具体限定)的直链或支链烃，其含有至少1个、优选1个碳碳三键。炔基基团的实例包括乙炔基、丙炔基、丁炔基和类似的基团。“取代的低碳炔基”除非另有说明，是指被一个或多个取代基，优选地1、2、3、4或5个取代基，也可以是1、2或3个取代基独立取代的低碳炔基，所述取代基被连接于任何可用的原子以产生稳定的化合物，其中所述取代基选自：-F，-NO2，-CN，-ORa，-SRa，-OC(O)Ra，-OC(S)Ra，-C(O)Ra，-C(S)Ra，-C(O)ORa，-C(S)ORa，-S(O)Ra，-S(O)2Ra，-C(O)NRaRa，-C(S)NRaRa，-S(O)2NRaRa，-C(NH)NRbRc，-NRaC(O)Ra，-NRaC(S)Ra，-NRaS(O)2Ra，-NRaC(O)NRaRa，-NRaC(S)NRaRa，-NRaS(O)2NRaRa，-NRaRa，-Rd和-Rf。进一步地，可能的取代基包括这些取代基的子集，如本文所指出，例如，在对式I、II或III的化合物的描述中，其被连接于任何可用的原子以产生稳定的化合物。应理解，取代基在任何可用原子处连接以产生稳定化合物，但是炔基取代是这样的：F、C(O)、C(S)、C(NH)、S(O)、S(O)2、O、S或N(除了N是杂芳环原子之外)，不与其炔碳连接。进一步地，当炔基是另一部分的取代基或部分如-OR、-NHR、-C(O)R等的R基时，所述部分的取代是这样的：其任意C(O)、C(S)、S(O)、S(O)2、O、S或N(除了其中N是杂芳环原子之外)不结合于低碳炔基取代基或R基的炔碳。进一步地，当低碳炔基是另一部分的取代基或部分如-OR、-NHR、-C(O)NHR等的R基时，所述低碳炔基R基的取代是这样的：结合于所述部分的任何O、S或N(除了其中N是杂芳环原子之外)的低炔基碳的取代不包括会引起取代基的任何O、S或N(除了N是杂芳环原子之外)与结合于所述部分的任意O、S或N的低炔基碳相结合的取代基。“炔基碳(alkynyl carbon)”是指低碳炔基中的任何碳，不论是饱和的或是碳碳三键的一部分。“炔碳(alkynecarbon)”是指低碳炔基中的碳，其是碳碳三键的一部分。“C3-6炔基”是指含有3-6个碳原子的低碳炔基。“取代C3-6炔基”指任选取代的含有3-6个碳原子的低碳炔基。
[0090]术语“羧酸等排物(carboxylic acid isostere)”指选自如下的基团：噻唑烷二酮(即)、异羟肟酸(即-C(O)NHOH)、酰基-氨腈(即-C(O)NHCN)、四唑(即)、3-或5-羟基异噁唑(即或)、3-或5-羟基异噻唑(即或)、磺酸酯(即-S(O)2OH)和氨磺酰(即-S(O)2NH2)。在功能性术语中，羧酸等排物凭借相似的物理性质模拟羧酸，所述物理性质包括但不限于分子大小、电荷分布或分子形状。3-或5-羟基异噁唑或3-或5-羟基异噻唑可任选地用低碳烷基取代，或者任选地用选自下列基团的1个、2个或3个取代基取代：氟、芳基和杂芳基，其中芳基或杂芳基可进一步被任选地由选自下列的1个、2个或3个取代基取代：卤素、低碳烷基、氟取代的低碳烷基、低碳烷氧基、氟取代的低碳烷氧基、低碳烷基硫代和氟取代的低碳烷基硫代。氨磺酰的氮可任选地用选自下列基团的取代基取代：低碳烷基、氟取代的低碳烷基、乙酰基(即-C(O)CH3)、芳基和杂芳基，其中芳基或杂芳基可进一步被任选地由选自下列的1个、2个或3个取代基取代：卤素、低碳烷基、氟取代的低碳烷基、低碳烷氧基、氟取代的低碳烷氧基、低碳烷基硫代和氟取代的低碳烷基硫代。
[0091]单独或结合地，“芳基”，是指单环或双环的环体系，含有芳香烃如苯基或萘基，其可以任选地与优选5-7、更优选5-6元环的环烷基或杂环烷基稠合。“亚芳基”指二价芳基。
[0092]单独或结合地，“杂芳基”，指具有5或6个环原子的单环芳环结构，或具有8到10个原子的二环芳香性基团，其具有一个或多个，优选地具有1-4，更优选地1-3，甚至更优选地1-2个杂原子，所述杂原子独立地选自O、S和N。杂芳基也拟包括氧化的S或N，如亚磺酰基，磺酰基，和叔环氮的N-氧化物。碳或氮原子是杂芳基环结构的附着点，以便产生稳定的化合物。杂芳基的实例包括但不限于吡啶基、哒嗪基、吡嗪基、喹喔啉基、中氮茚基、苯并[b]噻吩基、喹唑啉基、嘌呤基、吲哚基、喹啉基、嘧啶基、吡咯基、吡唑基、噁唑基、噻唑基、噻吩基、异噁唑基、噁噻二唑基(oxathiadiazolyl)、异噻唑基、四唑基、咪唑基、三唑基、呋喃基、苯并呋喃基和吲哚基。“含氮杂芳基”是指其中任意杂原子是N的杂芳基。“杂亚芳基”指二价杂芳基。
[0093]“环烷基”指每环3-10个环成员、也可以是3-8个环成员、更优选地3-6个环成员的饱和的或不饱和的非芳香单环、二环或三环碳环体系，诸如环丙基、环戊基、环己基、金刚烷基和类似的基团。
[0094]“杂环烷基”指具有5至10个原子的饱和或不饱和非芳香环烷基，其中环中的1至3个碳原子替换为杂原子O、S或N，并且任选地与苯或5-6元环的杂芳基稠合。杂环烷基也拟包括氧化的S或N，如亚磺酰基、磺酰基和叔环氮的N-氧化物。杂环烷基也拟包括这样的化合物，其中环中的一个碳可以是氧取代的，即，环中的碳是羰基，如内酯和内酰胺。杂环烷基环的连接点是在碳原子或氮原子处，使得保持稳定的环。杂环烷基的实例包括但不限于，吗啉基、四氢呋喃基、二氢吡啶基、哌啶基、吡咯烷基、吡咯烷酮基、哌嗪基、二氢苯并呋喃基和二氢吲哚基。
[0095]除非另有说明，“任选地取代的芳基”、“任选地取代的杂芳基”、“任选地取代的环烷基”和“任选地取代的杂环烷基”分别指被一个或多个，优选1、2、3、4或5个，也可以是1、2或3个取代基任选地独立地取代的芳基、杂芳基、环烷基和杂环烷基，所述取代基被连接于任何可用的原子以产生稳定的化合物，其中所述取代基选自：卤素，-NO2，-CN，-ORa，-SRa，-OC(O)Ra，-OC(S)Ra，-C(O)Ra，-C(S)Ra，-C(O)ORa，-C(S)ORa，-S(O)Ra，-S(O)2Ra，-C(O)NRaRa，-C(S)NRaRa，-S(O)2NRaRa，-C(NH)NRbRc，-NRaC(O)Ra，-NRaC(S)Ra，-NRaS(O)2Ra，-NRaC(O)NRaRa，-NRaC(S)NRaRa，-NRaS(O)2NRaRa，-NRaRa，-Rd，-Re和-Rf。
[0096]用于描述低碳烷基、低碳链烯基、低碳炔基、环烷基、杂环烷基、芳基和杂芳基的任选的取代基的变量被如下定义：
在每一情况下，-Ra、-Rb和-Rc独立地选自氢、-Rd、-Re和-Rf，然而，条件是结合到S、S(O)、S(O)2、C(S)或C(O)的Ra不是氢，或者
-Rb和-Rc与它们所连接的氮结合起来形成5-7元杂环烷基或者5元或7元含氮杂芳基，其中所述5-7元杂环烷基或者5元或7元含氮杂芳基任选地被一个或多个取代基，优选地1、2、3、4或5个取代基，也可以是1、2或3个取代基取代，所述取代基选自卤素、环烷基氨基、-NO2、-CN、-OH、-ORk、-SRk、-NRkRk、-Rm和-Ro；
在每一情况下，-Rd独立为低碳烷基，该低碳烷基任选地被一个或多个取代基，优选地1、2、3、4或5个取代基，也可以是1、2或3个取代基取代，所述取代基选自氟，-ORg，-SRg，-NRgRg，-C(O)Rg，-C(S)Rg，-S(O)Rg，-S(O)2Rg，-C(O)NRgRg，-C(S)NRgRg，-S(O)2NRgRg，-NRgC(O)Rg，-NRgC(S)Rg，-NRgS(O)2Rg，-NRgC(O)NRgRg，-NRgC(S)NRgRg，-NRgS(O)2NRgRg和-Rf；
在每一情况下，-Re独立选自低碳链烯基和低碳炔基，其中低碳链烯基或低碳炔基任选地被一个或多个取代基，优选地1、2、3、4或5个取代基，也可以是1、2或3个取代基取代，所述取代基选自氟，-ORg，-SRg，-NRgRg，-C(O)Rg，-C(S)Rg，-S(O)Rg，-S(O)2Rg，-C(O)NRgRg，-C(S)NRgRg，-S(O)2NRgRg，-NRgC(O)Rg，-NRgC(S)Rg，-NRgS(O)2Rg，-NRgC(O)NRgRg，-NRgC(S)NRgRg，-NRgS(O)2NRgRg，-Rd和-Rf；
在每一情况下，-Rf独立选自环烷基、杂环烷基、芳基和杂芳基，其中环烷基、杂环烷基、芳基和杂芳基任选地被一个或多个取代基，优选地1、2、3、4或5个取代基，也可以是1、2或3个取代基取代，所述取代基选自卤素，-NO2，-CN，-ORg，-SRg，-NRgRg，-C(O)Rg，-C(S)Rg，-S(O)Rg，-S(O)2Rg，-C(O)NRgRg，-C(S)NRgRg，-S(O)2NRgRg，-NRgC(O)Rg，-NRgC(S)Rg，-NRgS(O)2Rg，-NRgC(O)NRgRg，-NRgC(S)NRgRg，-NRgS(O)2NRgRg，-Rm和-Ro；
在每一情况下，-Rg独立选自氢、-Rh、-Ri和-Rj，然而，条件是结合到S、S(O)、S(O)2、C(S)或C(O)的Rg不是氢；
在每一情况下，-Rh独立为低碳烷基，该低碳烷基任选地被一个或多个取代基，优选地1、2、3、4或5个取代基，也可以是1、2或3个取代基取代，所述取代基选自氟，-ORk，-SRk，-NRkRk，-C(O)Rk，-C(S)Rk，-S(O)Rk，-S(O)2Rk，-C(O)NRkRk，-C(S)NRkRk，-S(O)2NRkRk，-NRkC(O)Rk，-NRkC(S)Rk，-NRkS(O)2Rk，-NRkC(O)NRkRk，-NRkC(S)NRkRk，-NRkS(O)2NRkRk和-Ro，然而，条件是与ORh、SRh或NRh的任何O、S或N结合的低碳烷基碳的任何取代基选自氟和-Ro；
在每一情况下，-Ri独立选自C3-6链烯基和C3-6炔基，其中C3-6链烯基或C3-6炔基任选地被一个或多个取代基，优选地1、2、3、4或5个取代基，也可以是1、2或3个取代基取代，所述取代基选自氟，-ORk，-SRk，-NRkRk，-C(O)Rk，-C(S)Rk，-S(O)Rk，-S(O)2Rk，-C(O)NRkRk，-C(S)NRkRk，-S(O)2NRkRk，-NRkC(O)Rk，-NRkC(S)Rk，-NRkS(O)2Rk，-NRkC(O)NRkRk，-NRkC(S)NRkRk，-NRkS(O)2NRkRk，-Rm和-Ro，然而，条件是与ORi、SRi或NR1的任何O、S或N结合的链烯基或炔基碳的任何取代基选自氟、-Rm和-Ro；
在每一情况下，Rj独立选自环烷基、杂环烷基、芳基和杂芳基，其中环烷基、杂环烷基、芳基和杂芳基任选地被一个或多个取代基，优选地1、2、3、4或5个取代基，也可以是1、2或3个取代基取代，所述取代基选自卤素，-NO2，-CN，-ORk，-SRk，-NRkRk，-C(O)Rk，-C(S)Rk，-S(O)Rk，-S(O)2Rk，-C(O)NRkRk，-C(S)NRkRk，-S(O)2NRkRk，-NRkC(O)Rk，-NRkC(S)Rk，-NRkS(O)2Rk，-NRkC(O)NRkRk，-NRkC(S)NRkRk，-NRkS(O)2NRkRk，-Rm和-Ro；
在每一情况下，-Rm独立选自低碳烷基、低碳链烯基和低碳炔基，其中低碳烷基任选地被一个或多个取代基，优选地1、2、3、4或5个取代基，也可以是1、2或3个取代基取代，所述取代基选自-RO、氟、低碳烷氧基、氟取代的低碳烷氧基、低碳烷基硫代、氟取代的低碳烷基硫代、单烷基氨基、二烷基氨基和环烷基氨基，并且其中其中低碳链烯基或低碳炔基任选地被一个或多个取代基，优选地1、2、3、4或5个取代基，也可以是1、2或3个取代基取代，所述取代基选自-RO、氟、低碳烷基、氟取代的低碳烷基、低碳烷氧基、氟取代的低碳烷氧基、低碳烷基硫代、氟取代的低碳烷基硫代、单烷基氨基、二烷基氨基和环烷基氨基。
在每一情况下，-Rk独立选自氢、-Rn和-RO，然而，条件是结合到S、S(O)、S(O)2、C(S)或C(O)的Rk不是氢；
在每一情况下，-Rn独立选自低碳烷基、C3-6链烯基和C3-6炔基，其中低碳烷基任选地被一个或多个取代基，优选地1、2、3、4或5个取代基，也可以是1、2或3个取代基取代，所述取代基选自-RO、氟、低碳烷氧基、氟取代的低碳烷氧基、低碳烷基硫代、氟取代的低碳烷基硫代、单烷基氨基、二烷基氨基和环烷基氨基，然而，条件是与-ORn的O、-SRn的S、或-NRn的N结合的低碳烷基碳的任何取代是氟或-Ro，并且其中C3-6链烯基和C3-6炔基任选地被一个或多个取代基，优选地1、2、3、4或5个取代基，也可以是1、2或3个取代基取代，所述取代基选自-RO、氟、低碳烷基、氟取代的低碳烷基、低碳烷氧基、氟取代的低碳烷氧基、低碳烷基硫代、氟取代的低碳烷基硫代、单烷基氨基、二烷基氨基和环烷基氨基，条件是与-ORn的O、-SRn的S、或-NRn的N结合的C3-6链烯基碳或C3-6炔基碳的任何取代基是氟、低碳烷基、氟取代的低碳烷基、或-Ro；
在每一情况下，-Ro独立地选自环烷基、杂环烷基、芳基和杂芳基，其中环烷基、杂环烷基、芳基和杂芳基任选地被一个或多个取代基，优选地1、2、3、4或5个取代基，也可以是1、2或3个取代基取代，所述取代基选自卤素、-OH、-NH2、-NO2、-CN、低碳烷基、氟取代的低碳烷基、低碳烷氧基、氟取代的低碳烷氧基、低碳烷基硫代、氟取代的低碳烷基硫代、单烷基氨基、二烷基氨基和环烷基氨基。
[0097]“低碳烷氧基”是指基团-ORp，其中Rp是低碳烷基。“任选地取代的低碳烷氧基”是指其中Rp是任选地取代的低碳烷基的低碳烷氧基。优选地，低碳烷氧基的取代是用1、2、3、4或5个取代基，也可以是1、2或3个取代基取代。例如，“氟取代的低碳烷氧基”是指其中低碳烷基被一个或多个氟原子取代的低碳烷氧基，其中优选地，低碳烷氧基被1、2、3、4或5个氟原子取代，也可以被1、2或3个氟原子取代。应理解，烷氧基上的取代在任何可用原子处连接以产生稳定化合物，然而，烷氧基的取代是这样的：O、S或N(除了N是杂芳基环原子之外)不与结合于烷氧基O的烷基碳结合。进一步地，当低碳烷氧基被描述为另一部分的取代基时，低碳烷氧基的氧不与结合于所述另一部分的O、S或N(除了N是杂芳基环原子之外)的碳原子结合，或不与所述另一部分的烯碳或炔碳结合。
[0098]“芳氧基”是指基团-ORq，其中Rq是芳基。“任选地取代的芳氧基”是指其中Rq是任选地取代的芳基的芳氧基。“杂芳氧基”是指基团-ORr，其中Rr是杂芳基。“任选地取代的杂芳基”是指其中Rr是任选地取代的杂芳基的杂芳氧基。
[0099]“低碳烷基硫代”是指基团-SRs，其中Rs是低碳烷基。“取代的低碳烷基硫代”表示其中Rs是任选地取代的低碳烷基的低碳烷基硫代。优选地，低碳烷基硫代的取代用1、2、3、4或5个取代基，也可以用1、2或3个取代基取代。例如，“氟取代的低碳烷基硫代”是指其中低碳烷基被一个或多个氟原子取代的低碳烷基硫代，其中优选地，低碳烷基硫代被1、2、3、4或5个氟原子取代，也可以被1、2或3个氟原子取代。应理解，低碳烷基硫代上的取代在任何可用原子上连接而产生稳定化合物，然而，低碳烷基硫代的取代是这样的：O、S或N(除了N是杂芳基环原子)不与结合于低碳烷基硫代的S的低碳烷基碳结合。进一步地，当低碳烷基硫代被描述为另一部分的取代基时，该低碳烷基硫代的硫不与结合于所述另一部分的O、S或N(除了N是杂芳基环原子)的碳原子结合，或不与所述另一部分的烯碳或炔碳结合。
[0100]“氨基”或“胺”表示为基团-NH2。“单烷基氨基”表示基团-NHRt，其中Rt是低碳烷基。“二烷基氨基”表示基团-NRtRu，其中Rt和Ru独立地为低碳烷基。“环烷基氨基”表示基团-NRvRw，其中Rv和Rw与氮联合形成5-7元杂环烷基，其中杂环烷基在环中可以包含其它杂原子，如O、N或S，并且也可以进一步被低碳烷基取代。环烷基氨基的实例包括但不限于，哌啶、哌嗪、4-甲基哌嗪、吗啉和硫代吗啉。应当理解，当单烷基氨基、二烷基氨基或环烷基氨基是其它部分上的取代基时——其在任何可用原子上连接以形成稳定化合物，然而，作为取代基的单烷基氨基、二烷基氨基或环烷基氨基的氮不与结合于所述其它部分的O、S或N的碳原子结合，或不与所述其它部分的烯碳或炔碳结合。
[0101]如本文使用的，与PPAR调节化合物、结合化合物或配体相关，术语“对PPAR特异”和类似意思术语(terms of like import)指特定化合物结合到PPAR，以满足比其它生物分子更大的程度的结合，例如至少2、3、4、5、10、20、50、100或1000倍的更大结合，所述生物分子可以存在于特定生物体中或者是最初从特定生物体中分离的。同样，当指生物活性而不是结合时，术语“对PPAR特异”指特定化合物比其它生物分子具有更大的与结合到PPAR相关的生物活性(例如，以结合特异性表示的水平)。相似地，特异性是对相对于存在于特定生物体或者是最初从特定生物体分离的其它PPARs而言的特定于一种PPAR。
[0102]同样在结合到生物分子目标的化合物的上下文中，术语“更大的特异性”表示化合物以比结合到其它一种生物分子或多种生物分子更大的程度结合到特定目标，所述生物分子可以存在于相关结合条件下，其中结合到那些其它的生物分子产生与结合到所述特定目标不同的生物活性。在一些情况下，特异性参考有限组的其它生物分子，例如在PPARs情况下，在一些情况下，参考可以使其它受体，或者对于特定PPAR，其可以是其它PPARs。在一些实施方式中，更大的特异性是至少2、3、4、5、8、10、50、100、200、400、500或1000倍更大的特异性。在与PPARs相互作用的配体的上下文中，术语“对……活化(activity on)”、“活化……(activity toward)”和类似术语指配体相对于至少一种PPAR具有小于10μM、小于1μM、小于100nM、小于50nM、小于20nM、小于10nM、小于5nM或小于1nM的IC50EC50，如在通常接受的PPAR活性分析中所确定的。
[0103]术语“组合物”或“药物组合物”指适于给意图的动物对象施用以达到治疗目的的制剂。该制剂含有治疗重要量(即治疗有效量)的至少一种药物活性化合物和至少一种药学上可接受的载体或赋形剂，其以适合于施用给对象的形式制备。因此，制备物是“药学上可接受的”，其表示制备物不具有这样的特性：即考虑到将被治疗的疾病或病症以及各自的施用途径，该特性将会使理性谨慎的医学从业者避免给受治疗者服用该物质。在许多情况下，这样的药物组合物是无菌制备物，例如可注射的。
[0104]术语“PPAR-介导的”疾病或病症和类似术语指如此疾病或病症，其中PPAR的生物功能影响疾病或病症的发展和/或过程，和/或其中PPAR的调节改变了疾病或病症的发展、过程和/或症状。相似地，短语“PPAR调节提供治疗益处”表示对象中PPAR的活性的水平的调节表示这种调节减小了疾病的严重性和/或持续时间，减少了可能性或推迟了疾病或病症的发生，和/或引起疾病或病症的一个或多个症状的改善。在一些情况下，疾病或病症可通过一种或多种PPAR异构体介导，例如：PPARγ、PPARα、PPARδ、PPARγ和PPARα、PPARγ和PPARδ、PPARα和PPARδ、或者PPARγ、PPARα和PPARδ。
[0105]术语“治疗有效的(therapeutically effective)”和“有效量(effectiveamount)”表示所述物质和物质的量对于预防、减轻或改善疾病或医学病症的一种或多种症状，和/或延长接受治疗的对象的存活是有效的。
[0106]术语“PPAR”指过氧化物酶体增生物激活受体(peroxisomeproliferator-activated receptor)，正如本技术领域所承认的。正如上面所表明的，PPAR家族包括PPARα(也被称作PPARa或PPARalpha)、PPARδ(也被称作PPARd或PPARdelta)、PPARγ(也被称作PPARg或PPARgamma)。个体PPARs可以通过它们的序列被鉴定，其中示例性的参考序列接受号如下：
  受体  序列  接受号 SEQ ID NO：  hPPARa  cDNA  NM_005036  hPPARa  蛋白质  NP_005027  hPPARg isoform 2  (同工型2)  cDNA  NM_015869  hPPARg isoform 2  (同工型2)  蛋白质  NP_056953  hPPARd  cDNA  NM_006238  hPPARd  蛋白质  NP_006229
本技术领域的普通技术人员将意识到，由于等位基因变异(allelic variation)，将存在序列差异，并且也将意识到，其它动物，尤其是其它哺乳动物具有相应PPARs，这已经被鉴定，或者可以使用序列比对和活性确认容易地鉴定。这种同源性PPARs也可被用于本发明，例如在对于蛋白质或核苷酸分别在跨50、100、150、200、250、300、350、400、450、500或甚至更多氨基酸或核苷酸的区域中，该同源性PPARs具有至少50％、60％、70％、80％、90％、95％、99％或甚至100％的序列同源性。本技术领域的普通技术人员也将意识到可以在PPAR序列中引入修饰，而不会破坏PPAR活性。例如，只要修饰不改变结合位点的构象直至达到被修饰PPAR基本缺少正常的配体结合作用的程度，那么这样的修饰PPARs也可以在本发明中使用。
[0107]如在本文所使用的，与配体的设计或开发相关，术语“结合(bind)”和“结合作用(binding)”以及类似术语，是指特定分子之间的非共价键能量上有利的缔合(non-convalent energetically favorable association)(即，结合状态比分离状态具有较低的自由能，这可以以量热法测量)。对于与目标的结合，该结合至少是选择性的，也就是，相比于不具有类似结合位点的非相关蛋白质的非特异性结合，化合物优先与特定目标或与目标家族的成员在结合位点结合。例如BSA通常被用于评价或控制非特异性结合。此外，对于被认为是结合的缔合，自由能从分离状态到结合状态的降低必须充分，以便该缔合在适合于所涉及分子的生物化学分析中是可检测到的。
[0108]就“分析(测定，assaying)”来说，指实验条件的产生，以及关于实验条件下的特定结果的数据的收集。例如，以它们在可检测底物上的作用为基础，可以分析酶。同样地，例如，化合物或配体可以基于其与特定靶分子或多个特定靶分子的结合和/或调节靶分子的活性的能力来测定。
[0109]关于结合测定法，就“背景信号”来说，指在不存在测试化合物、分子骨架或与靶分子结合的配体的情况下，对于特定测定法而言，在标准条件下被记录到的信号。本技术领域的普通技术人员将意识到存在可接受的方法，并且这些方法可以普遍地用于确定背景信号。
[0110]就“clog P”来说，指化合物的计算所得log P，“P”是指化合物在亲脂相和水相之间的分配系数，通常在辛醇和水之间。
[0111]在结合于靶标的化合物的上下文中，术语“较高亲和力”表示该化合物比参照化合物，或者比参照条件下的相同化合物，结合得更加紧密，即具有较低的解离常数。在一些实施方式中，较高亲和力是至少2、3、4、5、8、10、50、100、200、400、500、1000或10,000倍的亲和力。
[0112]就“中度亲和性”来说，指结合的Kd在标准条件下在大约200nM到大约1μM之间。就“适度高亲和性”来说，指结合的Kd在大约1nM到大约200nM之间。就“高亲和性”来说，指结合的Kd在标准条件下低于大约1nM。结合的标准条件为pH 7.2，在37℃下，1小时。例如，在100μl/孔的体积中的典型结合条件包括PPAR、测试化合物、pH 7.2的HEPES 50mM缓冲液、NaCl 15mM、ATP 2μM以及牛血清白蛋白(1ug/孔)，在37℃下，1小时。
[0113]结合化合物也可以通过它们对靶分子活性的影响而被表征。因此，“低活性”化合物在标准条件下具有大于1μM的抑制浓度(IC50)(对于抑制剂或拮抗剂)或有效浓度(EC50)(适用于激动剂)。就“中度活性”来说，意味着在标准条件下IC50或EC50在200nM到1μM之间。就“适度高活性”来说，意味着在标准条件下IC50或EC50在1nM到200nM之间。就“高活性”来说，意味着在标准条件下IC50或EC50低于1nM。IC50(或EC50)被定义为化合物的此种浓度——在该浓度下，相对于不存在化合物时的活性，被测量的靶分子(例如酶或其它蛋白质)活性的50％活性被损失(或获得)。活性可以使用本技术领域的普通技术人员已知的方法来测量，例如，通过测量酶促反应的发生所产生的任何可检测到的产物或信号，或通过测量被测量的蛋白质的其它活性。对于PPAR激动剂，活性可以如实施例描述的来确定，或使用本技术领域已知的其它这些测定方法来确定。
[0114]就“蛋白质”来说，指氨基酸的聚合物。氨基酸可以是天然或非天然发生的。蛋白质也可以含有修饰，如被糖基化、磷酸化或其它普通修饰。
[0115]就“蛋白质家族”来说，指基于结构和/或功能相似性的一类蛋白质。例如，激酶、磷酸酶、蛋白酶和蛋白质的相似分组是蛋白质家族。蛋白质可以被分类为蛋白质家族，该分类基于具有一个或多个共有的蛋白质折叠、在蛋白质的折叠中在形状上的基本相似性、同源性，或基于具有共同的功能。在许多情况下，将定义更小的家族，例如，PPAR家族。
[0116]就“特异性生物化学效应”来说，指生物体系中的、引起可检测结果的、在治疗上显著的生物化学变化。该特异性生物化学效应可以是，例如酶的抑制或激活，与期望靶标结合的蛋白质的抑制或激活，或机体生物化学中的相似类型的变化。特异性生物化学效应可以引起疾病或病症的症状的缓和，或引起另一种期望效果。可检测结果也可以通过中间步骤被检测到。
[0117]就“标准条件”来说，指进行测定以获得在科学上有意义的数据的条件。标准条件依赖于特定测定，通常是主观的。通常，测定的标准条件将是从特定测定法中获得有用数据的最佳的那些条件。标准条件将通常使背景信号最小化，并且使寻求被检测的信号最大化。
[0118]就“标准偏差”而言，指方差的平方根。方差是分布展开程度的测量值。用每一个数字与其均值的平均方差计算。例如，对于数字1，2和3，均值是2，方差是：
σ2=(1-2)2+(2-2)2+(3-2)223=0.667]]>
[0119]在本发明的上下文中，就“靶分子(目标分子)”来说，指化合物、分子骨架或配体被测定与其结合的分子。靶分子具有这样的活性，即分子骨架或配体与靶分子的结合将改变或变化。当其发生在生物体系中时，化合物、骨架或配体与靶分子的结合可以优选地导致特异性生物化学效应。“生物体系”包括，但不限于，活的体系，如人、动物、植物或昆虫。在大多数情况下，但不是所有情况下，靶分子将是蛋白质或核酸分子。
[0120]“药效团”指分子特征的一个代表，被认为对期望活性负责，如与受体的相互作用或结合。药效团可以包括三维的(疏水基团、带电的/可电离的基团、氢键供体/受体)、2D(亚结构)和1D(物理学的或生物学的)特性。
[0121]如本文所使用的，与数值有关，术语“大概(approximately)”和“大约(about)”指指示值的±10％。
I.PPAR激动剂的应用
[0122]PPARs已经被承认可以作为多种不同疾病和病症的合适靶标。下面简单描述了那些应用中的一些。其它应用是已知的，并且本发明的化合物也可用于那些疾病和病症。
(a)胰岛素抗性和糖尿病
[0123]与胰岛素抗性和糖尿病有关的是，PPARγ是必须的，并对体外和体内脂肪细胞的分化是充足的。在脂肪细胞中，PPARγ增加了脂类代谢和脂类摄取中所涉及的多个基因的表达。相反，PPARγ下调苗条蛋白(leptin)，苗条蛋白是一种已经显示出抑制进食和增大分解性脂类代谢的分泌型的、脂肪细胞选择性的蛋白质。用PPARγ激动剂治疗后，该受体活性就可以解释在体内记录到的增加的热量摄取和储存。临床上，TZDs，包括曲格列酮(troglitazone)、罗格列酮(rogiglitazone)和帕格列酮(pioglitazone)，和非TZDs，包括法格列酮(farglitazar)，具有胰岛素敏化和抗糖尿病活性。(Berger等人，2002，Diabetes Tech.And Ther.4：163-174。)
[0124]PPARγ与影响胰岛素作用的几个基因有关。TNFα，是一种由脂肪细胞表达的促炎细胞因子，与胰岛素抗性有关。PPARγ激动剂抑制肥胖型啮齿动物的脂肪组织中的TNFα的表达，并且消除TNFα在体外脂肪细胞中的作用。PPARγ激动剂显示出抑制11β-羟基类固醇脱氢酶(11β-HSD-1)的表达，该酶是在2型糖尿病小鼠模型的脂肪细胞和脂肪组织中将可的松转化为糖皮质激素激动剂皮质醇的酶。这是值得注意的，原因在于高皮质-类固醇机制(hypercortico-steroidism)加剧了胰岛素抗性。30kDa(Acrp30或脂连蛋白)的脂肪细胞补体-相关蛋白质是一种分泌型的脂肪细胞特异性蛋白质，其降低了葡萄糖、甘油三酯和游离脂肪酸。与正常人个体相比，患有2型糖尿病的患者具有降低的Acrp30血浆水平。用PPARγ激动剂治疗糖尿病小鼠和非糖尿病的人类个体增加了Acrp30的血浆水平。由PPARγ激动剂对Acrp30的诱导也可能因此在糖尿病的PPARγ激动剂敏化胰岛素机制中起着关键作用。(Berger等人，2002，Diabetes Tech.And Ther.4：163-174。)
[0125]PPARγ主要在脂肪组织中被表达。因此认为，PPARγ激动剂的净体内效力涉及脂肪细胞上的直接作用，以及在关键的胰岛素响应组织如骨骼肌和肝脏中的二级效应。这得到如下支持：在严重的胰岛素抗性的小鼠模型中缺乏罗格列酮(rosiglitazone)的葡萄糖降低功效，这些小鼠模型中基本上缺乏白脂肪组织。进一步，胰岛素抗性大鼠的体内治疗产生了脂肪组织胰岛素作用的急性(＜24小时)正常化，尽管直到开始治疗后的几天，肌肉中的胰岛素介导的葡萄糖吸收才有改善。这与如下事实相符：在直接体外培养后，PPARγ激动剂可以使脂肪组织胰岛素作用增加；但是在使用了分离的体外培养的骨骼肌时，没有这样的效果可以表现出来。PPARγ激动剂对肌肉和肝脏的有益代谢效果，可以通过它们的如下能力而被调节：(a)增强游离脂肪酸的胰岛素介导的脂肪组织吸收、储存(以及潜在的分解代谢)；(b)诱导具有潜在胰岛素敏化活性(例如Acrp30)的脂肪衍生因子的产生；和/或(c)抑制引起胰岛素抗性的脂肪衍生因子如TNFα或抵抗素的循环水平和/或作用。(Berger等人，2002，Diabetes Tech.And Ther.4：163-174.)
(b)异常脂血症和动脉粥样坏死：
[0126]与异常脂血症和动脉粥样坏死有关的是，PPARα已经显示出在脂肪酸的细胞吸收、激活和β-氧化的调节中起着关键作用。PPARα的激活诱导脂肪酸转运蛋白和过氧化物酶体的β-氧化途径中的酶的表达。在脂肪酸的能量捕获分解代谢中所涉及的几种线粒体酶被PPARα激动剂强烈地上调。过氧化物酶体增殖物也激活CYP4As的表达，CYP4As是细胞色素P450酶的一个子类，其催化脂肪酸的ω-羟基化，这是一种在禁食和糖尿病状态中特别有效的途径。总的来说，很清楚，PPARα是细胞能量捕获分解代谢的一种重要的脂类感测物和调节物。(Berger等人，2002，Diabetes Tech.And Ther.4：163-174。)
[0127]动脉粥样坏死在西方社会是非常普遍的疾病。除了与升高的LDL胆固醇非常相关外，以增高的富含甘油三酯的颗粒和低水平的HDL胆固醇为特征的“异常脂血症(dyslipidemia)”与代谢综合症的其它方面普遍相关，这些综合症包括肥胖症、胰岛素抗性、2型糖尿病和冠状动脉疾病的风险增加。因此，在已知患有冠心病的8500个男性中，发现38％具有低HDL(＜35mg/dL)和33％具有增高的甘油三酯(＞200mg/dL)。在这些患者中，用贝特类(fibrate)进行治疗导致显著的甘油三酯降低以及适度的HDL增加效果。更重要的是，最近一个很大的有希望的试验表明，用二甲苯胺庚酸(吉非罗齐，gemfibrozil)治疗可以使心血管事件或死亡降低22％。因此，PPARα激动剂可以有效地改进心血管风险因子，并且具有改进心血管输出量的净益处。事实上，非诺洛芬(fenofibrate)最近在美国获准用于治疗IIA型和IIB型高脂血症。PPARα激活导致甘油三酯降低的机制可能包括：激动剂抑制肝apo-CIII基因表达的效应，同样也刺激脂蛋白脂肪酶基因表达。双重PPARγ/α激动剂，包括KRP-297和DRF 2725，除了在糖尿病和脂质失调的动物模型中的抗高血糖活性而外，还具有强有力的脂质改变功效。
[0128]在血管细胞类型，包括巨噬细胞、内皮细胞和血管平滑肌细胞中，PPARα和/或PPARγ表达的存在表明，直接血管效应可能有助于潜在的抗动脉粥样硬化功效。PPARα和PPARα激活已经表明抑制细胞因子诱导的血管细胞粘合，并且抑制单核细胞-巨噬细胞迁移。几个其它的研究也已经表明：PPARγ-选择性化合物在动脉粥样坏死动物模型中具有降低动脉损伤大小的能力，并且具有削弱单核细胞-巨噬细胞返回动脉损伤的能力。PPARγ存在于人粥样硬化病变的巨噬细胞中，并且在基质金属蛋白酶-9(MMP-9)的表达调控中起作用，这涉及动脉硬化斑块破裂(Marx等人，Am J Pathol.1998，153(1)：17-23)。对于PPARα和PPARγ激动剂，也都观察到LPS诱导的MMP-9分泌的下调，这解释了在动脉粥样坏死动物模型中使用PPAR激动剂观察到的有益效果(Shu等人，Biochem BiophysRes Commun.2000，267(1)：345-9)。也知道在内皮细胞中PPARγ在细胞粘附分子-1(ICAM-1)蛋白表达中具有作用(Chen等人，Biochem Biophys Res Commun.2001，282(3)：717-22)，并且在血管细胞粘合分子-1(VCAM-1)蛋白表达中具有作用(Jackson等人等，ArteriosclerThromb Vasc Biol.1999，19(9)：2094-104)，这两种蛋白都在将单核细胞粘附到内皮细胞中起作用。此外，两个最近的研究已经提示：PPARα或者PPARγ在巨噬细胞中的激活可以诱导胆固醇流出“泵”蛋白(cholesterol efflux“pump”protein)的表达。
[0129]已经发现：在2型糖尿病的小鼠模型中，与有效的PPARγ或PPARα激动剂相比，相对选择性的PPARδ激动剂产生了最小的——如果存在的话——葡萄糖降低活性或甘油三酯降低活性。因此，在db/db小鼠中，对于PPARδ激动剂检测到HDL胆固醇水平的适度增加。最近，Oliver等人(同上)报导：有效的、选择性PPARδ激动剂能诱导HDL-胆固醇水平的显著增加，同时减少了肥胖恒河猴的甘油三酯水平和胰岛素抗性。
[0130]因此，通过多因子机制，PPARα、PPARγ和PPARδ激动剂可以被用于动脉粥样坏死的治疗或预防，这些机制包括在循环脂类、系统性和局部性消炎效应上的改善，以及血管细胞增殖的抑制(Berger等人，同上)。
(c)炎症
[0131]已知，单核细胞和巨噬细胞在炎症过程中起着重要作用，是通过释放炎症细胞因子和利用诱导型氧化氮合酶产生氧化氮起作用。罗格列酮(Rosiglitazone)已经显示出诱导巨噬细胞的凋亡(apoptosis)，以与其对PPARγ的亲和性相当的浓度进行诱导。该配体也已经显示出在结肠细胞系中阻断炎症细胞因子的合成。后一发现提示一种机械论解释(mechanistic explanation)，用于解释在大肠炎的啮齿动物模型中所观察到的TZDs抗炎作用。
[0132]另外的研究已经检查了巨噬细胞、细胞因子和PPARγ与PPARγ激动剂之间的联系(Jiang等人，Nature 1998，391(6662)：82-6.，Ricote等，Nature 1998，391(6662)：79-82，Hortelano等，J Immunol.2000，165(11)：6525-31，和Chawla等人，Nat Med.2001，7(1)：48-52)，研究表明PPARγ激动剂在治疗炎症反应如自身免疫性疾病中具有作用。
[0133]单核细胞和巨噬细胞的迁移也在炎症反应的发展中也起作用。PPAR配体已被示出对多种趋化因子具有影响。单核趋化蛋白-1(MCP-1)指导的单核细胞迁移被单核白血病细胞系中的PPARγ和PPARα配体所弱化(Kintscher等人等，Eur J Pharmacol.2000，401(3)：259-70)。示出MCP-1基因表达被两个单核细胞系中的PPARγ配体15-脱氧-δ(12，14)PGJ2(15d-PGJ2)所抑制，其也被示出诱导IL-8基因表达(Zhang等人等，J Immunol.2001，166(12)：7104-11)。
[0134]就PPARα配体，已经描述了抗炎作用，其在维持血管健康中很重要。采用PPARα激动剂所进行的细胞因子激活人巨噬细胞治疗，诱导了这些细胞的凋亡(apoptosis)。据报导，PPARα激动剂抑制大动脉平滑肌的激活，作为对炎症刺激的响应。(Staels等人，1998，Nature 393：790-793。)在高脂血症的患者中，非诺贝特(fenofibrate)治疗降低了炎症细胞因子白细胞介素-6(interleukin-6)的血浆浓度。
[0135]对于PPARα和PPARγ，研究了在呼吸道平滑肌细胞中的抗炎途径(Patel等人等，2003，The Journal of Immunology，170：2663-2669)。该研究表现PPARγ配体的抗炎效果，其可被用于治疗COPD和甾类不敏感的哮喘。
[0136]对于自身免疫疾病如慢性炎症性肠病综合征、关节炎、克罗恩病和多发性硬化和神经元疾病如阿尔茨海默病和帕金森症，也研究PPAR调节剂的抗炎性效果。
(d)高血压
[0137]高血压是心血管系统的综合病症，该疾病已经显示出与胰岛素抗性有关。2型糖尿病患者表现出：与普通人群相比，其高血压有1.5-2倍的增加。曲格列酮(Troglitazone)、罗格列酮(rosiglitazone)和帕格列酮(pioglitazone)治疗已经显示出降低了糖尿病患者的血压，以及曲格列酮(troglitazone)治疗降低了肥胖的、胰岛素抗性患者的血压。由于血压的这些降低显示出与胰岛素水平上的降低相关，所以它们可以通过在胰岛素敏感性上的改良来调节。然而，由于TZDs也在一肾一夹的(one-kidney one-clip)Sprague Dawley大鼠中降低血压，该大鼠不是胰岛素抗性的，所以提出：PPARγ激动剂的低血压作用不仅仅通过它们改进胰岛素敏感性的能力来发挥作用。已经被用来解释PPARγ激动剂的抗高血压效果的其它机制，包括它们的如下能力：(a)下调控制血管紧张度的肽表达，如PAI-I、内皮缩血管肽(endothelin)和c型利尿钠肽C，或(b)改变血管细胞的钙浓度和钙敏感性(Berger等人，同上)。
(e)癌症
[0138]PPAR调节也与癌症治疗有关。(Burstein等人；Breast Cancer Res.Treat.200379(3)：391-7；Alderd等人；Oncogene，2003，22(22)：3412-6)。
(f)体重控制
[0139]施用PPARα激动剂可以诱导厌腻(饱满感(satiety))，因此在体重减轻或体重维持中是有用的。这样的PPARα激动剂可以优先对PPARα发挥作用，或者也可以对另一种PPAR发挥作用，或者可以是PPAR泛激动剂。因此，PPARα激动剂的厌腻诱导效应可以被用于体重控制或减轻。
(g)自身免疫性疾病
[0140]PPAR激动剂可以在自身免疫病的治疗中提供益处。PPAR激动剂的同工型可以涉及到T细胞和B细胞运输(trafficking)或活性，少突胶质细胞功能或分化的改变，巨噬细胞活性的抑制、炎症反应的减少和神经保护作用，其中的一些或全部可能在多种自身免疫性疾病方面很重要。
[0141]多发性硬化(MS)是涉及轴突脱髓鞘和噬斑(plaque)形成的神经变性性自身免疫性疾病。PPARδmRNA已经示出在未成熟少突胶质细胞里被大量表达(Granneman等人，JNeurosci Res.1998，51(5)：563-73)。PPARδ选择性激动剂或泛激动剂示出促进少突胶质细胞的分化，而对PPARγ选择性激动剂所观察到的分化没有影响。在PPARδ敲除小鼠中观察到胼胝体髓鞘化的改变(Peters等人，Mol CellBiol.2000，20(14)：5119-28)。还表明，在整个脑内，PPARδmRNA和蛋白质在神经元和少突胶质细胞内被表达，而不是在星形胶质细胞里(Woods等人，Brain Res.2003，975(1-2)：10-21)。这些观测结果表明PPARδ在髓鞘化中具有作用，其中这样作用的调节可用于来治疗多发性硬化，这是通过改变少突胶质细胞的分化来实现的，这也导致脱髓鞘减慢或者甚至促进轴突的再髓鞘化。还表明，少突胶质细胞样B12细胞，以及从大鼠中分离的脊髓少突胶质细胞受到了PPARγ激动剂的影响。烷基-二羟基丙酮磷酸酯合成酶——涉及生物原浆合成的关键过氧化物酶，所述生物原浆是髓磷脂的关键成分——在PPARγ激动剂所治疗的B12细胞中有所增加，同时分离的脊髓少突胶质细胞中成熟细胞数目随着PPARγ激动剂治疗而增加。
[0142]在B和T细胞调节中，PPAR的作用还可以对疾病诸如MS提供疗效。例如，已经表明，PPARγ激动剂可以抑制IL-2通过T细胞的分泌(Clark等人，JImmunol.2000，164(3)：1364-71)或者可以诱导T细胞的细胞凋亡(Harris等人，EurJImmunoL.2001，31(4)：1098-105)，这表明了PPARγ激动剂在细胞介导的免疫应答中起重要作用。而且已经观察到PPARγ激动剂对B细胞的抗增殖和细胞毒素作用(Padilla等人，Clin Immunol.2002，103(1)：22-33)。
[0143]如本文所讨论的，PPAR调节剂的抗炎作用也可用于治疗MS以及多种其它自身免疫性疾病，诸如I型糖尿病、牛皮癣、白癫风、眼色素层炎、干燥综合征、落叶性天疱疮、包涵体肌炎、多发性肌炎、皮肌炎、硬皮症、突眼性甲状腺肿、桥本氏病、慢性移植物抗宿主病、类风湿关节炎、炎症性肠病综合征和克罗恩病。使用小鼠模型，PPARa激动剂吉非罗齐(gemfibrozil)和非诺贝特(fenofibrate)示出抑制了实验自身免疫脑脊髓炎的临床征兆，这表明PPARα激动剂可用于治疗炎性病症诸如多发性硬化(Lovett-Racke等人，J Immunol.2004，172(9)：5790-8)。
[0144]表现出与PPARs相关的神经保护作用也可有助于治疗MS。使用皮层神经元-胶质共培养物研究了PPAR激动剂对LPS诱导的神经元细胞死亡的影响。PPARγ激动剂15d-PGJ2、辛喷他宗(环格列酮，ciglitazone)和曲格列酮(troglitazone)表现出抑制了LPS诱导的神经元细胞死亡，以及破坏了NO和PGE2的释放并且使iNOS和COX-2表达减少(Kim等，Brain Res.2002，941(1-2)：1-10)。
[0145]类风湿关节炎(RA)是导致关节损坏的自身免疫性炎症疾病。除了部分由于介体诸如IL-6和TNF-α导致的慢性炎症和关节损坏之外，破骨细胞分化也涉及对关节的损坏。PPAR激动剂可以调节这些通路，在RA的治疗中提供治疗益处。在从类风湿关节炎患者中分离的纤维原细胞样滑膜细胞(FLS)中使用PPARγ激动剂曲格列酮的研究中，观察到对细胞因子介导的炎症应答的抑制(Yamasaki等人，Clin Exp Immunol.，2002，129(2)：379-84)。PPARγ激动剂在RA的大鼠或小鼠模型中也已经证实具有有利的作用(Kawahito等人，J Clin Invest.2000，106(2)：189-97；Cuzzocrea等人，Arthritis Rheum.2003，48(12)：3544-56)。PPARα配体非诺贝特对源自RA患者的类风湿滑膜纤维原细胞的影响，也显示出对细胞因子产生以及NF-KappaB激活和破骨细胞分化的抑制。非诺贝特还显示出抑制了大鼠模型中关节炎的发展(Okamoto等人，Clin Exp Rheumatol.2005，23(3)：323-30)。
[0146]牛皮癣是T细胞介导的自身免疫性疾病，其中T细胞激活导致细胞因子的释放和由此产生的角质形成细胞的增生。除了抗炎作用之外，角质形成细胞的分化也可以是PPAR激动剂的治疗靶标。PPARδ敲除小鼠模型中的研究表明使用PPARδ配体以选择性地诱导角质形成细胞分化并且抑制了细胞增生(Kim等人，Cell Death Differ.2005)。PPARγ噻唑烷二酮配体已经示出抑制了单层和器官培养物中牛皮癣角质形成细胞的增生，并且当外部运用其时，抑制了移植到SCID小鼠上的人牛皮癣皮肤的表皮增生(Bhagavathula等人，J Pharmacol Exp Titer.2005，315(3)996-1004)。
(h)神经变性性疾病
[0147]PPARs的调节可以对神经元疾病的治疗提供益处。例如，关于神经元疾病诸如阿尔茨海默病和帕金森病，也已经研究了本文所讨论的PPAR调节剂的抗炎作用。
[0148]除了炎症过程之外，阿尔茨海默病的特征在于淀粉样-β(Abeta)肽的沉积和神经原纤维缠结。随着PPARγ的诱导表达或者通过使用噻唑烷二酮激活PPARγ，观察到神经元和非神经元细胞中Abeta肽水平的降低(Camacho等人，JNeurosci.2004，24(48)：10908-17)。使用PPARγ激动剂吡格列酮(pioglitazone)治疗APP7171小鼠示出几种有利效果，包括海马和皮层内活化的小胶质和反应性星形胶质细胞的降低，促炎环加氧酶2和可诱导氧化氮合成酶的降低，β-分泌酶-1mRNA和蛋白质水平的降低，以及可溶性Abeta1-42肽水平的降低(Heneka等人，Brain.2005，128(Pt 6)：1442-53)。
[0149]帕金森病中多巴胺神经元的退化区与炎症细胞因子水平的增加有关(Nagatsu等人，JNeural Transm Suppl.2000(60)：277-90)。在帕金森病的MPTP小鼠模型中研究了PPARγ激动剂吡格列酮对多巴胺能神经细胞死亡和神经胶质激活的影响，其中口服给药的吡格列酮导致神经胶质激活的减少以及防止了多巴胺能细胞损失(Breidert等人Journal of Nurochemistry，2002，82：615)。
(i)其它适应征
[0150]PPARγ调节剂已经示出对VEGF-诱导的脉络血管生成的抑制以及对脉络新血管生成作用的抑制，这表明对视网膜病的治疗是有效的。PPARδ已经表示在大鼠的移植位点和蜕膜细胞中被表达，这表明在怀孕中的作用，诸如增加了生育率。这些研究在Kota等人，Pharmacological Research，2005，51：85-94中被综述。
[0151]疼痛——神经病或炎症——的治疗，还表明是PPAR调节剂可能的靶标。Burstein，S.，Life Sci.2005，77(14)：1674-84表明，PPARγ对于一些大麻素的活性提供了受体功能。Lo Verme等人Mol Pharmacol.2005，67(1)：15-9认为作为负责疼痛和发炎的靶标的PPARα降低了棕榈酰乙醇胺(palmitoylethanolamide，PEA)的作用。体外实验中，PEA选择性地激活PPARα，并且当局部运用于小鼠时诱导了PPARα-mRNA的表达。在角叉菜聚糖诱导的爪浮肿和佛波酯诱导的耳浮肿的动物模型中，野生型小鼠中的炎症被PEA削弱，其对PPARα缺乏的小鼠没有作用。PPARα激动剂OEA、GW7647和Wy-14643表现类似的效果。Benani等人，NeurosciLett.2004，369(1)：59-63使用大鼠的炎症模型来评价向后爪注射完全弗氏佐剂(complete Freund′s adjuvant)后大鼠骨髓里的PPAR应答。已经示出PPARα被激活，这表明在疼痛途径中的作用。
[0152]PPARs也涉及一些感染，并且可以在治疗这样的感染中作为目标。Dharancy等报道，HCV感染涉及抗炎性核受体PPARα改变的表达和功能，并且将肝的PPARα鉴别为HCV感染的发病机理所潜在的一种机理，以及鉴别为HCV诱导的肝脏损伤的传统治疗中的新的治疗靶标(Dharancy等人，Gastroenterology2005，128(2)：334-42)。J Raulin报道，HIV感染诱导细胞脂质的改变以及其它作用，包括PPARγ的失调(J.Raulin，Prog Lipid Res 2002，41(1)：27-65)。Slomiany和Slomiany报道，PPARγ的激活——其使得幽门螺杆菌脂多糖(LPS)对唾液粘液素合成的抑制作用受到阻碍——需要表皮生长因子受体(EGFR)参与。进一步，他们表明环格列酮的阻碍被PPARγ激动剂以浓度依赖方式所削弱。(Slomiany和Slomiany，Inflammopharmacology 2004，12(2)：177-88)。
[0153]Muto等(Human Molecular Genetics 2002，11(15)：1731-1742)表明在Pkd1-/-胚胎中观察到的分子缺陷促成了常染色体显性多囊肾病(ADPKD)的发病机理，并且噻唑烷二酮对多囊蛋白-1减少所影响的途径具有补偿作用。因此噻唑二酮激活的途径可能提供ADPKD新的治疗靶标(Muto等人，同上)。Glintborg等表明用吡格列酮治疗多囊卵巢综合征，生长激素水平增加(Glintborg等人，J ClinEndocrinol Metab 2005，90(10)：5605-12)。
[0154]根据上面的描述，核受体PPAR家族同工型明确地涉及脂质新陈代谢的系统调节，并且作为脂肪酸、前列腺素类代谢物、前列腺素和相关分子的“传感器(sensor)”。这些受体以协同方式起到调节宽系列基因的功能。调节胰岛素作用、脂质氧化、脂质合成、脂肪细胞分化、过氧化物酶功能、细胞凋亡和炎症的重要生化途径可以通过单个PPAR同工型进行调节。最近已经发现PPARα和PPARγ激动剂有效的治疗作用——有利地影响了系统脂质水平、葡萄糖稳态和动脉粥样坏死风险(在人PPARα激活的情况下)。PPARα和PPARγ激动剂近来在临床上被使用，分别有利地改变了系统脂质水平和葡萄糖稳态。近来用PPARs配体进行的观察表明，该同工型也是血脂异常和胰岛素抗性的重要治疗靶标。
[0155]因此，PPAR激动剂，诸如本文所描述的那些，可被用于预防和/或治疗处理各种不同的疾病和病症，例如体重失调(如肥胖症、超重状态、食欲过盛和神经性厌食症)、脂质失调(例如高血脂、异常脂血症，包括伴随的糖尿病型异常脂血症和混合型异常脂血症，轻度α脂蛋白血症、高甘油三酯血症、血胆固醇过多和低HDL(高密度脂蛋白))、代谢紊乱(例如代谢综合症、II型糖尿病、I型糖尿病、高胰岛素血症、受损葡萄糖耐受性、胰岛素抗性、糖尿病并发症，其包括神经系统疾病、肾病、视网膜病、糖尿病足溃疡或白内障)、心血管病(例如高血压、冠心病、心力衰竭、充血性心力衰竭、动脉粥样坏死、动脉硬化、中风、脑血管病、心肌梗塞、外周血管疾病)、炎性疾病(例如自身免疫性疾病如白癜风、眼色素层炎、落叶性天疱疮、包涵体肌炎、多发性肌炎、皮肌炎、硬皮病、突眼性甲状腺肿、桥本氏病、慢性移植物抗宿主病、类风湿关节炎、炎症性肠病综合征、克罗恩病、系统性红斑性狼疮、干燥综合症和多发性硬化，涉及呼吸道疾病的炎症如哮喘和慢性阻塞性肺疾病，以及其它器官的炎症如多囊肾病(PKD)、多囊卵巢综合征、胰腺炎、肾炎和肝炎)、皮肤病(例如上皮过度增生性疾病如湿疹和牛皮癣，皮炎包括易位性皮炎、接触性皮炎、过敏性皮炎和慢性皮炎，以及损伤创口愈合)、神经变性性疾病(例如阿尔茨海默病、帕金森症、肌萎缩侧索硬化症、脊椎脊髓损伤，脱髓鞘病包括急性播散性脑脊髓炎和格-巴二氏综合征)、凝血功能紊乱(例如血栓症)、胃肠疾病(例如大肠或小肠梗阻)、生殖泌尿疾病(例如肾机能不全、勃起机能障碍、尿失禁和神经原性膀胱障碍)、眼疾病(例如眼部炎症、黄斑变性和病理性新生血管化)、感染(例如HCV、HIV和幽门螺杆菌)、神经性或炎症性疼痛、不育和癌症。
II.PPAR活性化合物
[0156]如在概述中所表明的，与可适用的疾病和病症有关，已经鉴定了多种不同的PPAR激动剂。此外，本发明提供了PPAR激动剂化合物，由上面概述中提供的式I、Ia、Ib、II或III进行描述。式I包括的是美国专利申请序列号10/937,791描述的亚类和化合物，其公开内容的全部被引入本文作为参考。这些化合物可被用于治疗或预防选自下列的疾病或病症：炎性疾病(例如自身免疫性疾病如白癜风、眼色素层炎、落叶性天疱疮、包涵体肌炎、多发性肌炎、皮肌炎、硬皮病、突眼性甲状腺肿、桥本氏病、慢性移植物抗宿主病、类风湿关节炎、炎症性肠病综合征、克罗恩病、系统性红斑性狼疮、干燥综合症和多发性硬化，涉及呼吸道疾病的炎症如哮喘和慢性阻塞性肺疾病，以及其它器官的炎症如多囊肾病(PKD)、多囊卵巢综合征、胰腺炎、肾炎和肝炎)、皮肤病(例如皮炎包括易位性皮炎、接触性皮炎、过敏性皮炎和慢性皮炎，以及损伤创口愈合)、神经变性性疾病(例如阿尔茨海默病、帕金森症、肌萎缩侧索硬化症、脊椎脊髓损伤，脱髓鞘病包括急性播散性脑脊髓炎和格-巴二氏综合征)、胃肠疾病(例如大肠或小肠梗阻)、生殖泌尿疾病(例如肾机能不全、勃起机能障碍、尿失禁和神经原性膀胱障碍)、眼疾病(例如眼部炎症、黄斑变性和病理性新生血管化)、感染(例如HCV、HIV和幽门螺杆菌)、神经性或炎症性疼痛、不育和癌症；优选地，神经变性性疾病例如阿尔茨海默病、帕金森症和肌萎缩侧索硬化症，自身免疫性疾病如类风湿关节炎、炎症性肠病综合征、克罗恩病和多发性硬化，不育，涉及呼吸道平滑肌细胞的疾病如哮喘和慢性阻塞性肺疾病，以及与血管发生相关的病症如黄斑变性。式II或III的化合物也可被用于治疗这些疾病，以及治疗和预防选自下列的疾病或病症：体重失调(如肥胖症、超重状态、食欲过盛和神经性厌食症)、脂质失调(例如高血脂、异常脂血症，包括伴随的糖尿病型异常脂血症和混合型异常脂血症，轻度α脂蛋白血症、高甘油三酯血症、血胆固醇过多和低HDL(高密度脂蛋白))、代谢紊乱(例如代谢综合症、II型糖尿病、I型糖尿病、高胰岛素血症、受损葡萄糖耐受性、胰岛素抗性、糖尿病并发症，其包括神经系统疾病、肾病、视网膜病、糖尿病足溃疡或白内障)、心血管病(例如高血压、冠心病、心力衰竭、充血性心力衰竭、动脉粥样坏死、动脉硬化、中风、脑血管病、心肌梗塞、外周血管疾病)、皮肤病(例如上皮过度增生性疾病如湿疹和牛皮癣)、凝血功能紊乱(例如血栓症)和癌症。式II和III描述的示例性化合物在下面的实施例中提供。在式I、Ia、Ib、II或III中的其它化合物，也可以使用传统方法和本文提供的指导制备并且进行测试以确认活性。
[0157]使用本领域普通技术人员已知的方法以及本文描述的方法可评估化合物的活性。筛选分析可包括对照组，其为了分析组分的恰当操作的校准和确认目的。通常包括含有所有反应物但是没有化学文库成员的空白孔。作为另一个实例，对于意图寻找调节剂的酶，其已知的抑制剂(或激活剂)可以与所述分析物的一份样品培养，并且在酶活性上的所导致的减少(或增加)作为比较或对照。将会理解到：调节剂也可与酶激活剂或抑制剂联合应用以找出抑制酶活化或酶抑制的调节剂，所述酶活化或酶抑制是由于已知的酶调节剂存在引起的。相似地，当寻找靶标的配体时，靶标的已知配体可存在于对照/标准分析孔中。
(a)酶活性的测定
[0158]可以使用大量不同的测定来评估PPAR调节剂的活性和/或确定调节剂对特定PPAR的特异性。除在下面的实施例中所提及的测定外，本领域普通技术人员知道可以被使用的其它测定法，并且可以针对具体应用修改测定法。例如，测定可以使用AlphaScreen(放大的发光近似均相测定法(amplified luminescentproximity homogeneous assay))方式，例如AlphaScreening系统(PackardBioScience)。AlphaScreen通常被描述于Seethala and Prabhavathi，HomogenousAssays：AlphaScreen，Handbook of Drug Screening，Marcel Dekkar Pub.2001，pp.106-110。PPAR受体配体结合分析技术的应用被描述于例如Xu，等，Nature，2002，415：813-817。
(b)疾病模型体系中化合物功效的评定
[0159]式I化合物治疗疾病如自身免疫性疾病和神经元疾病的应用可使用本领域普通技术人员已知的模型系统容易地进行评估。例如，在阿尔茨海默病的模型中PPAR调节剂的功效可通过模拟对神经元组织的炎症性损伤和使用分子和药物标记测量恢复，进行检测(Heneka，等人，J.Neurosci.，2000，20：6862-6867)。在多发性硬化中PPAR调节剂的功效已通过使用实验性自身免疫性脑脊髓炎(EAE)的可接受的模型进行监控(Storer，等人，J.Neuroimmunol.，2004，161：113-122.也参见：Niino，等人，J.Neuroimmunol.，2001，116：40-48；Diab，等人J.Immunol.，2002，168：2508-2515；Natarajan，等人，Genes Immun.，2002，3，59-70；Feinstein，等人，Ann.Neurol.，2002，51：694-702)。
(c)异构体、前体药物和活性代谢物
[0160]本文考虑的化合物在此参考通式和具体化合物来描述。此外，本发明化合物可以以许多不同的形式或衍生物存在，所有这些都在本发明的范围内。这些包括，例如，互变异构体(tautomers)、立体异构体(stereoisomers)、外消旋混合物、位置异构体(regioisomers)、盐、前体药物(例如羧酸酯)、溶剂化形式(solvatedforms)、不同的晶形或多晶型物和活性代谢物。
(d)互变异构体、立体异构体、位置异构体和溶剂化形式
[0161]应该理解，一些化合物可以表现出互变异构。在这种情况下，本文中所提供的式子明显地只是描述了可能的互变异构形式中的一种。因此，应该理解，本文中所提供的所述式子意图代表所描述的化合物的任何互变异构形式，不只限于结构式图所描绘的具体的互变异构形式。
[0162]同样，根据本发明的化合物中的一些可以作为立体异构体存在，即，它们具有共价结合原子的相同原子连接，但是原子的空间方向不同。例如，化合物可以是包含一个或多个手性中心的旋光立体异构体，因此，可以作为两种或多种立体异构形式存在(例如，对映异构体或非对映异构体)。因此，这样的化合物可以作为单一的立体异构体(即，基本上不含其它立体异构体)、外消旋体、和/或对映异构体和/或非对映异构体的混合物而存在。另一例子是，立体异构体包含几何学异构体，如在双键的相邻碳上的取代基为顺式或反式方向。所有这些单一立体异构体、外消旋体及其混合物意图包含在本发明范围内。如果没有相反指明，所有这些立体异构形式被包含在本文提供的式子中。
[0163]在一些实施方案中，本发明的手性化合物处于含有至少80％的单一异构体(60％对映异构体过量(“e.e.”)或非对映异构体过量(“d.e.”))的形式，或至少85％(70％e.e.或d.e.)、90％(80％e.e.或d.e.)、95％(90％e.e.或d.e.)、97.5％(95％e.e.或d.e.)或99％(98％e.e.或d.e.)。如本领域技术人员一般理解，具有一个手性中心的旋光纯化合物是基本上由两种可能的对映异构体中的一种构成的化合物(即，对映异构纯(enantiomerically pure))，具有一个以上手性中心的旋光纯化合物是非对映异构纯和对映异构纯的化合物。在一些实施方案中，化合物以旋光纯的形式存在。
[0164]对于其中的合成涉及在双键处特别是碳碳双键处加成单个基团的化合物，所述加成可以发生在任一双键连接的原子处。对于此类化合物，本发明包括两种这样的位置异构体。
[0165]此外，所述式子意图包括具有已鉴定结构的溶剂化形式以及非溶剂化形式。例如，所指明的结构包括水合和非水合形式。溶剂化物的其它例子包括与合适的溶剂如异丙醇、乙醇、甲醇、DMSO、乙酸乙酯、乙酸或乙醇胺结合的结构。
(e)前体药物和代谢物
[0166]除了本发明的式子和本文所述的化合物之外，本发明也包括前体药物(一般是药学上可接受的前体药物)、活性代谢衍生物(活性代谢产物)和它们的药学上可接受的盐。
[0167]前体药物是在生理条件下代谢或通过溶剂分解作用被转化时产生所需活性化合物的化合物或其药学上可接受的盐。前体药物包括但不限于：活性化合物的酯、酰胺、氨基甲酸酯、碳酸酯、酰脲、溶剂合物或水合物。一般地，前体药物是无活性的、或其活性低于活性化合物，但能够提供一种或多种有利的处理、给药和/或代谢性质。例如，一些前体药物是活性化合物的酯；在代谢期间，酯基团被切割而产生活性药物。同时，一些前体药物被酶促活化而产生活性化合物，或者是在进一步化学反应时产生活性化合物的化合物。在本上下文中，常规的实例是羧酸的烷基酯。
[0168]如The Practice of Medicinal Chemistry，Ch.31-32(Ed.Wermuth，Academic Press，San Diego，CA，2001)中所述，在概念上，前体药物可以被分为两个非排他的种类(non-exclusive categories)：生物前体前体药物(bioprecursor prodrugs)和载体前体药物。一般地，生物前体前体药物是无活性的或者是相比对应的活性药物化合物活性低的化合物，其含有一个或多个保护基团并且通过代谢或溶剂分解作用被转化为活性形式。活性药物形式和任何被释放的代谢产物都应该具有可接受的低毒性。一般地，活性药物化合物的形成涉及下列类型之一的代谢过程或反应：
[0169]氧化反应：氧化反应被示例而不限于下述反应：如醇、羰基和酸官能度的氧化，脂族碳的羟基化，脂环碳原子的羟基化，芳族碳原子的氧化，碳碳双键的氧化，含氮官能团的氧化，硅、磷、砷和硫的氧化，氧化性N-脱烷基化(delakylation)，氧化性O-和S-脱烷基化，氧化性脱氨基，以及其它氧化反应。
[0170]还原反应：还原反应被示例而不限于下述反应：如羰基官能度的还原，醇官能度和碳碳双键的还原，含氮官能团的还原和其它还原反应。
[0171]氧化状态下不发生变化的反应：氧化状态下不发生变化的反应示例而不限于下述反应：如酯和醚的水解，碳氮单键的水解断裂，非芳族杂环的水解裂解，多个键处进行水合和脱水，由脱水反应获得的新的原子键，水解脱卤化反应，卤化氢分子的去除和其它这类反应。
[0172]载体前体药物是含有运输部分(transport moiety)的药物化合物，所述部分例如，改进摄取和/或向作用部位(一个或多个)的局部输送。对这种载体前体药物希望的是，药物部分和运输部分之间的键是共价键，前体药物无活性或者相比药物化合物活性低，前体药物和任何释放的运输部分是可接受地无毒的。对于运输部分意图增强摄取的前体药物，典型地，运输部分的释放应该是迅速的。在其它情况下，希望利用提供缓慢释放的部分，例如，一些聚合物或其它部分，如环糊精。(参见，例如，Cheng等，美国专利出版物20040077595，申请号10/656,838，并入本文作为参考)。这种载体前体药物通常对于经口给予的药物是有利的。例如，载体前体药物可以被用于改进下列性质中的一种或多种：增加的亲脂性、增加的药理效应持续时间、增加的部位特异性、降低的毒性和不利反应、和/或药物制剂的改进(例如，稳定性、水溶性、不需要的器官感觉或理化性质的抑制)。例如，通过用亲脂性羧酸酯化羟基，或用醇例如脂族醇酯化羧酸基团，可以增加亲脂性。Wermuth，同上。
[0173]前体药物可以在一个步骤中从前体药物形式变为活性形式，或者可以具有一个或多个中间体形式，所述中间体形式本身可以具有活性或者可以没有活性。
[0174]代谢物，例如，活性代谢物，与上述前体药物例如生物前体前体药物重叠。因此，这种代谢物是药理学上活性的化合物或进一步代谢为药理学活性化合物的化合物，所述药理学活性化合物是通过在对象体内的代谢过程而得到的衍生物。其中，活性代谢物是这些药理学活性衍生化合物。对于前体药物，前体药物化合物通常是无活性的或比代谢产物的活性低。对于活性代谢物，母体化合物可以是活性化合物或者可以是无活性的前体药物。使用本领域已知的传统技术可鉴别化合物的代谢物，并且使用如本文描述的那些检测确定它们的活性。例如，在一些化合物中，一种或多种烷氧基基团可被代谢为羟基，同时保持药理学活性和/或羟基可被酯化如葡萄糖醛酸结合反应(glucuronidation)。在一些情况下，可以有一种以上代谢物，其中中间代谢物(一种或多种)被进一步代谢以提供活性代谢物。例如，在一些情况下，从代谢葡萄糖醛酸结合反应产生的衍生化合物可以使无活性的或低活性，并且可以被进一步代谢以提供活性代谢物。
[0175]应用本领域已知的常规技术，可以对前体药物和活性代谢物进行鉴定。参见，例如，Bertolini等人，1997，J Med Chem 40：2011-2016；Shan等，J Pharm Sci86：756-757；Bagshawe，1995，Drug Dev Res 34：220-230；Wermuth，同上。
(f)药学上可接受盐
[0176]化合物可以被配制为药学上可接受盐的形式或者是药学上可接受盐的形式。考虑的药学上可接受盐的形式包括但不限于单、二、三、四等。药学上可接受盐在它们被施用的量和浓度下是无毒的。由于在不阻止其发挥生理效应的情况下改变化合物的物理特性，这样的盐的制剂可以便于药理学应用。在物理性质上有用的改变包括降低熔点以促进经粘膜给药，以及增加溶解度以促进施用更高浓度的药物。本发明的化合物可具有足够酸性的官能团、足够碱性的官能团或者两种官能团，并且因此与任意大量的无机或有机碱和无机或有机酸反应，来形成药学上可接受的盐。
[0177]药学上可接受的盐包括酸加成盐，例如那些含硫酸盐、焦硫酸盐、硫酸氢盐、亚硫酸盐、亚硫酸氢盐、氯化物、溴化物、碘化物、氢氯化物、延胡索酸盐、马来酸盐、磷酸盐、磷酸一氢盐、磷酸二氢盐、偏磷酸盐、焦磷酸盐、氨基磺酸盐、乙酸盐、柠檬酸盐、乳酸盐、酒石酸盐、磺酸盐、甲磺酸盐、丙磺酸盐、乙磺酸盐、苯磺酸盐、对甲苯磺酸盐、萘-1-磺酸盐、萘-2-磺酸盐、二甲苯磺酸盐、环己氨基磺酸盐、奎尼酸盐、丙酸盐、癸酸盐、辛酸盐、丙烯酸盐、甲酸盐、异丁酸盐、己酸盐、庚酸盐、丙炔酸盐、草酸盐、丙二酸盐、琥珀酸盐、辛二酸盐、癸二酸盐、延胡索酸盐、马来酸盐、丁炔-1，4二酸盐(dioates)、己炔-1，6-二酸盐、氯代苯甲酸盐、甲基苯甲酸盐、二硝基苯甲酸盐、羟基苯甲酸盐、甲氧基苯甲酸盐、邻苯二甲酸盐、苯乙酸盐、苯丙酸盐、苯丁酸盐、γ羟基丁酸盐、乙醇酸盐和扁桃酸盐的盐。药学上可接受的盐可以从酸获得，所述酸例如盐酸、马来酸、硫酸、磷酸、氨基磺酸、乙酸、柠檬酸、乳酸、酒石酸、丙二酸、甲磺酸、乙磺酸、苯磺酸、对甲苯磺酸、环己氨基磺酸、延胡索酸和奎尼酸。
[0178]当酸性官能团例如羧酸或酚存在时，药学上可接受的盐也包括碱加成盐，例如那些含有苄星青霉素、氯普鲁卡因、胆碱、二乙醇胺、乙醇胺、叔丁胺、乙二胺、葡甲胺、普鲁卡因、铝、钙、锂、镁、钾、钠、铵、烷基胺和锌的盐。例如，参见Remington′s Pharmaceutical Sciences，19th ed.，Mack Publishing Co.，Easton，PA，Vol.2，p.1457，1995。使用合适的相应的碱可以制备此类盐。
[0179]通过标准技术，可以制备药学上可接受的盐。例如，将游离碱形式的化合物溶解在合适的溶剂中，例如含有适宜酸的水溶液或水-醇溶液中，然后蒸发溶液进行分离。在另一个实例中，可以通过使游离碱和酸在有机溶剂中反应来制备盐。
[0180]因此，例如，如果特定化合物是碱，则可以通过本领域可得的任何合适方法制备所需的药学上可接受的盐，例如，用无机酸或有机酸处理游离碱，所述无机酸如盐酸、氢溴酸、硫酸、硝酸、磷酸和类似酸，所述有机酸如乙酸、马来酸、琥珀酸、扁桃酸、富马酸、丙二酸、丙酮酸、草酸、乙醇酸、水杨酸、吡喃糖苷酸(pyranosidyl acid)如葡糖醛酸或半乳糖醛酸、α-羟基酸如柠檬酸或酒石酸、氨基酸如天冬氨酸或谷氨酸、芳香酸如苯甲酸或肉桂酸、磺酸如对甲苯磺酸或乙磺酸或类似物。
[0181]同样，如果特定化合物是酸，则可以通过任何合适方法制备所需的药学上可接受的盐，例如，用无机碱或有机碱处理游离酸，所述无机碱或有机碱例如胺(伯胺、仲胺或叔胺)、碱金属氢氧化物或碱土金属氢氧化物或类似物。合适的盐的示例性实例包括有机盐，其衍生自氨基酸如L-甘氨酸、L-赖氨酸和L-精氨酸、氨、伯胺、仲胺和叔胺，以及环胺，如羟乙基吡咯烷、哌啶、吗啉和哌嗪，以及无机盐，其衍生自钠、钙、钾、镁、锰、铁、铜、锌、铝和锂。
[0182]不同化合物的药学上可接受的盐可以作为络合物存在。络合物的例子包括8-氯茶碱络合物(类似于，例如，茶苯海明：苯海拉明8-氯茶碱(1∶1)络合物；晕海宁)和各种各样的包含环糊精的络合物。
[0183]如果没有相反的指定，对本文化合物的详述包括这些化合物的药学上可接受的盐。
(g)多晶形物形式
[0184]在制剂是固体时，本领域技术人员应该理解，化合物和盐可以以不同的晶体或多晶形物形式存在，所有这些意图于包含在本发明和指定的式子的范围内。
III.给药
[0185]所述方法和化合物一般将被用于人类对象的治疗中。然而，它们也可以被用于治疗在其它动物对象中的相似的或相同的病症。在这里的上下文中，术语“对象”、“动物对象”和类似术语指人和非人类脊椎动物，例如哺乳动物，如非人类灵长类，运动和商业动物，例如马、牛、猪、绵羊、啮齿类动物，和宠物，如狗和猫。
[0186]合适的剂型，部分地取决于用途或给药的途径，例如经口、经皮、经粘膜、吸入或通过注射(肠胃外)。此类剂型应当使该化合物能够到达靶细胞。其它因素在本领域中是熟知的，并且包括需要考虑的事项，诸如毒性和延迟化合物或组合物发挥其效应的剂型。技术和配方一般可以在Remington：The Science andPractice of Pharmacy，21th edition.，Lippincott，Williams和Wilkins，Philadelphia，PA，2005(在此引入作为参考)中找到。
[0187]本发明化合物(即，式I包括式Ia-Im，和所有本文公开的子实施方式)可以被配制为药学上可接受的盐。
[0188]载体或赋形剂可以被用于产生组合物。所述载体或赋形剂可以被选择为促进化合物的给药。载体的例子包括碳酸钙、磷酸钙、各种糖例如乳糖、葡萄糖或蔗糖、或淀粉类型、纤维素衍生物、明胶、植物油、聚乙二醇和生理相容性溶剂。生理上相容性溶剂的例子包括注射用水(WFI)无菌溶液、盐溶液和葡萄糖。
[0189]可以通过不同的路径施用化合物，包括静脉内、腹膜内、皮下、肌肉内、经口、经粘膜、直肠、经皮或吸入。在一些实施方式中，优选口服。对口服而言，例如，化合物可以被配制为常规口服剂型，例如胶囊、片剂，以及液体制剂，例如糖浆、酏剂和浓缩滴剂。
[0190]可以如下获得口服用途的药物制剂，例如通过组合活性化合物与固体赋形剂，任选研磨所形成的混合物，以及加工颗粒的混合物，这在加入合适的辅剂之后进行，如果需要辅剂的话，从而获得片剂或糖衣丸。合适的赋形剂，具体而言是，填料例如糖，包括乳糖、蔗糖、甘露糖醇或山梨醇；纤维素制剂，例如玉米淀粉、小麦淀粉、大米淀粉、马铃薯淀粉、明胶、黄蓍树胶、甲基纤维素、羟丙基甲基纤维素、羧甲基纤维素钠(CMC)和/或聚乙烯吡咯烷酮(PVP：聚维酮(povidone))。如果需要的话，可以加入崩解剂，例如交联的聚乙烯吡咯烷酮、琼脂或藻酸或它们的盐，例如藻酸钠。
[0191]糖衣丸被提供为具有合适的糖衣。对于此目的，可以使用浓缩糖溶液，其可以任选含有例如阿拉伯胶、滑石、聚乙烯吡咯烷酮、卡巴普凝胶、聚乙二醇(PEG)和/或二氧化钛、漆溶液和合适的有机溶剂或溶剂混合物。可以将染料或颜料加入片剂或糖衣丸糖衣中，用于识别或者表征活性化合物剂量的不同组合。
[0192]可以经口服用的药物制剂包括由明胶制成的推合式(push-fit)胶囊(“明胶胶囊(gelcaps)”)，以及由明胶和增塑剂例如甘油或山梨醇制成的软的、密封胶囊。推合胶囊可以含有有效成分，其与填料例如乳糖、粘合剂例如淀粉和/或润滑剂例如滑石或硬脂酸镁，以及任选的稳定剂混合。在软胶囊中，活性化合物可以溶解或悬浮在合适的液体例如脂肪油、液体石蜡或液体聚乙二醇(PEGs)中。另外，可以加入稳定剂。
[0193]可选地，可以使用注射(肠胃外给药)，例如肌内的、静脉内的、腹膜内的和/或皮下的。对于注射而言，本发明的化合物被配制为无菌液体溶液，优选在生理相容的缓冲液或溶液中，例如盐溶液、汉克斯液或林格溶液。另外，化合物可以被配制为固体形式，并在使用之前立刻被再溶解或悬浮。也可以生产冻干形式。
[0194]给药也可以通过经粘膜、局部、经皮或吸入方式。对于经粘膜、局部或经皮给药，在配方中使用适合待穿透屏障的穿透剂。这样的穿透剂在本领域中是普遍已知的，包括，例如，对于经粘膜给药，胆汁盐和梭链孢酸衍生物。另外，去垢剂可以用于促进穿透。经粘膜给药，例如，可以通过鼻喷雾剂或栓剂(经直肠或阴道)。
[0195]本发明的局部组分可以优选地通过选择本领域已知的合适载体被配制为油、霜剂、洗剂、膏剂等。合适的载体包括植物油或矿物油、白色凡士林(白色软石蜡)、支链脂肪或油、动物脂肪和高分子量醇(C12以上)。优选载体是其中活性成分可溶的那些载体。如果需要，乳化剂、稳定剂、湿润剂和抗氧化剂以及赋予颜色或香味的制剂也可以包含在内。局部施用的霜剂优选地有矿物油、自乳化蜂蜡和水的混合物配制，在所述混合物中，溶解于小量溶剂(例如油)中的有效成分被混合。此外，透皮方式施用包括透皮贴剂或敷料，如装有有效成分和任选地本领域已知的一种或多种载体或稀释剂的绷带。为了以透皮输送系统形式施用，整个给药方案期间的施用剂量将当然是持续的，而不是间断的。
[0196]对于吸入剂，可以将本发明的化合物配制为干粉或合适的溶液、悬浮液或气雾剂。粉末和溶液可以用本领域已知的合适的添加剂配制。例如，粉末可以包括合适的粉末基质(powder base)如乳糖或淀粉，溶液可以包括丙二醇、无菌水、乙醇、氯化钠和其它添加剂如酸、碱和缓冲盐。可以经喷雾、泵、喷雾器或雾化器等通过吸入给予这种溶液或悬浮液。本发明的化合物也可以与其它吸入疗法联合应用，例如，皮质类固醇如氟替卡松丙酸酯、倍氯米松二丙酸酯、丙炎松(triamcinolone acetonide)、布德松和莫米松糠酸酯(mometasone furoate)；β受体激动剂如沙丁胺醇、沙美特罗和福莫特罗；抗胆碱能剂如异丙托溴胺(ipratropriumbromide)或噻托(tiotropium)；血管扩张剂如treprostinal和伊洛前列素(iloprost)；酶如DNA酶；治疗性蛋白；免疫球蛋白抗体；寡核苷酸如单链或双链DNA或RNA、siRNA；抗生素如妥布霉素；毒蕈碱受体拮抗剂；白三烯拮抗剂；细胞因子拮抗剂；蛋白酶抑制剂；色甘酸钠(cromolyn sodium)；nedocril sodium和色甘酸酯钠(sodiumcromoglycate)。
[0197]将被施用的各种化合物的量可以通过标准程序考虑如下因素来确定，如化合物EC50，化合物的生物半衰期，对象的年龄、大小和体重，以及与对象相关的病症。这些和其它因素的重要性对本技术领域的普通技术人员是公知的。一般而言，根据接受治疗的对象的体重，剂量在大约0.01至50mg/kg之间，优选地在0.1至20mg/kg之间。可以使用多种剂量。
[0198]本发明化合物也可以与治疗相同疾病的其它疗法联合应用。这种联合应用包括在不同时间给予化合物和一种或多种其它疗法，或者共同给予化合物和一种或多种其它疗法。在一些实施方式中，应用本领域普通技术人员熟知的方法，对于本发明的一种或多种化合物或联合应用的其它疗法，可以改变剂量，例如，相对于单独应用的化合物或疗法减低给药量。
[0199]应该理解，联合应用包括与其它疗法、药物、医疗过程等一起应用，其中其它疗法或过程可以在与施用本发明化合物不同的时间施用(例如，在短时间内，如数小时内(例如，1、2、3、4-24小时)，或在较长时间内(例如，1-2天、2-4天、4-7天、1-4周))，或在与施用本发明化合物相同的时间施用。联合应用也包括与给予一次或不频繁给予的疗法或过程如手术一起应用，以及本发明化合物在其它疗法或过程之前或之后的短时间或较长时间内施用。在一些实施方式中，本发明通过不同给药途径或相同给药途径输送提供本发明化合物和一种或多种其它药物治疗的输送。任何给药途径的联合应用包括通过相同给药途径输送一起在任何制剂中的本发明化合物和一种或多种其它药物治疗的输送，包括以在施用时以维持其治疗活性的方式化学连接的两种化合物的制剂。一方面，其它药物治疗可以与本发明的一种或多种化合物共同施用。通过共同施用的联合应用包括给予共同制剂或化学连接化合物的制剂，或通过相同或不同途径、在彼此的短时间内(例如，在1小时、2小时、3小时、多达24小时内)给予分开制剂中的两种或多种化合物。分开制剂的共同给药包括经同一设备输送的共同给药，例如，同一吸入设备、同一注射器等，或在彼此的短时间内从单独的设备给药。本发明化合物和通过同一途径输送的一种或多种另外药物治疗的共同制剂包括共同制备所述材料，以便它们能够通过一个设备给药，包括在一个制剂中组合的单独化合物、或被改性以便化学连接但仍然保持其生物学活性的化合物。这种化学连接化合物可以具有在体内被基本上保持的连接，或所述连接可以在体内断裂，使两种活性化合物分开。
IV.化合物的合成
[0200]具有式I、Ia和Ib的化学结构的化合物，可以通过如美国专利申请序列号10/937,791(也参见PCT公开WO2005/009958)描述的合成方案进行制备。具有式II和III的化学结构的化合物，可以通过多种合成路线制备，包括，例如，本文所描述的合成方案。其它的合成路线可以由化学合成领域的熟练人员使用。[0201]制备含有3-丙酸侧链的吲哚前体(VII)的方法，涉及使用吲哚和米氏酸(Meldrum’s酸)通过如方案I示出的在一个容器中的两步过程提供丙酸酯。
方案I：

步骤1：吲哚-3-丙酸VI的制备
[0202]在微波容器中，将吲哚(1当量)、对甲醛(1.1当量)、2，2-二甲基-1，3-二噁烷-4，6-二酮(1.1当量)、三乙胺(1.1当量)溶解于乙腈(2ml/mmol)。将反应物在微波反应器中在150℃下，加热3分钟。然后，用酸化水(以乙酸酸化，pH～5)稀释该反应物，并且用乙酸乙酯洗提水层。然后用水、盐水洗涤有机层，然后通过硫酸镁干燥。蒸发溶剂以产生固体。然后在硅石上通过氯仿中2％、4％和6％甲醇的分级梯度急骤层析纯化粗制品，以得到预期的油状化合物VI。
步骤2：化合物VII的制备
[0203]在环境温度中，与含水HCl(4M)、甲醇和二噁烷(1∶1当量)一起搅拌化合物VI一小时。然后用二甲苯洗提反应混合物。蒸发有机层，在硅石上通过急骤层析纯化化合物VII，其中用氯仿洗脱得到固体。
[0204]所形成的丙酸酯可用来在如方案II示出的两步骤中制备1-砜取代的吲哚IX。
方案II

步骤1：化合物VIII的制备
[0205]THF(5ml)中的化合物VII(1mmol)，与BEMP(1.1mmol)和取代的磺酰氯(1.05mmol)联合，并且在室温下混合2小时。将粗制品VIII直接提供给下个皂化步骤。
步骤II：化合物IX的制备，甲酯去保护
[0206]在烧瓶中，将粗反应物VIII溶解于1M NaOH，并且在环境温度中搅拌4小时。通过LC-MS监控水解。在完全转化后，用乙酸中和碱溶液。接下来，在减压下除去溶剂，以产生粗油。然后，将粗物质吸收入DMSO中，并且通过使用20-100％乙腈梯度(12分钟梯度(12minute gradient))的反相HPLC进行纯化。然后经HPLC分析纯化的材料，以鉴定纯馏分。将馏分结合在一起并且浓缩以产生预期的固体化合物IX。
[0207]在吲哚氮上具有任选取代的芳基砜的化合物可通过如方案III示出的三个步骤进行制备。
方案III

步骤1：化合物XI的制备：
[0208]通过使用碱使化合物X的吲哚氮脱质子化来制备化合物XI，所述碱如例如氢化钠，并且在惰性溶剂如N，N-二甲基甲酰胺中与卤素取代的芳基磺酰氯偶联。
步骤2：化合物XII的制备：
[0209]通过金属(例如钯)催化的硼酸与卤素(碘或溴)取代的芳环在碱性条件下的联芳基偶联(即，Suzuki交叉偶联(Suzuki Cross Coupling))。
步骤3：化合物XIII的制备：
[0210]合成化合物XIII的最终步骤涉及在皂化条件下使用含水氢氧化物溶液和惰性溶剂如四氢呋喃(THF)对酯(甲酯或乙酯)去保护。
[0211]相似地，Suzuki交叉偶联反应也可被扩展用于卤代噻吩。如在方案IV中阐述的，可通过在方案III中阐述的相同的合成途径，产生联芳基取代噻吩。
方案IV

步骤1：化合物XIV的制备：
[0212]通过使用碱使吲哚氮脱质子化来制备化合物XIV，所述碱如例如氢化钠，并且在惰性溶剂如N，N-二甲基甲酰胺中与卤素取代的芳基磺酰氯偶联。
步骤2：化合物XV的制备：
[0213]通过金属(例如钯)催化的硼酸与卤素(碘或溴)取代的芳环在碱性条件下的联芳基偶联。
步骤3：化合物XVI的制备：
[0214]在合成化合物XVI的最终步骤中，在皂化条件下使用含水氢氧化物溶液和惰性溶剂如四氢呋喃(THF)对酯(甲酯或乙酯)去保护。
[0215]产生吲哚-1-磺酰胺的联芳基连接的另一种方法考虑使硼酸/反应物酯的顺序相反。在方案V中使用噻吩作为实例图解了该合成策略。这种类型的化合物可以在5步合成步骤中制备。
方案V

步骤1：化合物XVIII的制备：
[0216]从卤代噻吩XVII，使用试剂如正丁基锂在-78℃下，进行锂交换。噻吩基锂可以与三氯化硼偶联。接下来用醇或1，2-二羟烷如例如频哪醇水解二氯化物，将产生预期的硼酸酯。
步骤2：化合物XIX的制备：
[0217]用氯磺酸在冷的条件下(规定温度(define temperature))处理化合物XVIII，以将磺酰氯加入到噻吩硼酸酯中。
步骤3：化合物XX的制备：
[0218]使用碱将化合物XIX偶联到吲哚X以将吲哚氮去质子化，如在方案III和IV中所描述的，然后在惰性溶剂如N，N-二甲基甲酰胺中与磺酰氯偶联。
步骤4：化合物XXI的制备：
[0219]通过金属(例如钯)催化的硼酸与卤素(碘或溴)取代的芳环在碱性条件下的联芳基偶联。
步骤5：化合物XXII的制备：
[0220]合成化合物XVI的最终步骤涉及在皂化条件下使用含水氢氧化物溶液和惰性溶剂如四氢呋喃(THF)对酯(甲酯或乙酯)去保护。
实施例
实施例1：3-{5-甲氧基-1-[(E)-2-(4-三氟甲基-苯基)-乙磺酰基]-1H-吲哚-3-基}-丙酸(P-0026)的合成
[0221]如在方案1所示，从5-甲氧基吲哚1在三步内合成化合物P-0026。
方案1

步骤1：3-(5-甲氧基-1-H-吲哚-3基)-丙酸(2)的制备
[0222]向溶解于含有乙酸酐(5mL，0.06mol)的乙酸(13mL，0.22mol)中的5-甲氧基吲哚(1，4.00g，0.0272mol)中加入丙烯酸(4.06mL，0.0592mol)，将该反应物加热到90℃持续3小时。然后，浓缩反应混合物，加入3ml NaOH(2M)，并且搅拌混合物5分钟。通过过滤除去不溶解的物质。用6M HCl，将滤液酸化。过滤出沉淀物，产生2(1.95g，33％)。
步骤2：3-5-甲氧基-1-[(E)-2-(4-三氟甲基-苯基)-乙磺酰基]-1H-吲哚-3-基}-丙酸(3)的制备
[0223]将干四氢呋喃(4mL，0.06mol)中的3-(5-甲氧基-1-H-吲哚-3基)-丙酸(2，90.0mg，0.000410mol)溶解入干燥和氩扩散的圆底烧瓶中。将该溶液冷却至-76℃，并且将己烷(328uL)中的2.5M的正丁基锂逐滴加入。15分钟后，溶解在0.5ml干THF中的(E)-2-(4-三氟甲基-苯基)-乙磺酰氯(167mg，0.000616mol)逐滴加入。将反应物搅拌过夜。将EtOAc加入到混合物中，然后用HCl(1M)酸化。将反应物搅拌1小时。分离有机相，并且用EtOAc洗提水相3次。将合并的有机相干燥(Na2SO4)，并且离心混合物，然后置于硅石上，用急骤层析进行纯化(DCM中，0.5％MeOH)以产生33mg、18％的3。
步骤3：3-5-甲氧基-1-[(E)-2-(4-三氟甲基-苯基)-乙磺酰基]-1H-吲哚-3-基-丙酸(P-0026)的制备
[0224]溶解在四氢呋喃(2.0mL，0.025mol)中的3-5-甲氧基-1-[(E)-2-(4-三氟甲基-苯基)-乙磺酰基]-1H-吲哚-3-基}-丙酸(3，8mg，0.00002mol)，将5％Pd/C(5∶95，钯∶碳，7mg)加入到该溶液中。在氢气气氛下，将反应物搅拌过夜。过滤掉钯，蒸发溶液以得到P-0026(8.0mg，100％)。计算的分子量455.45，MS(ESI)[M+H+]+＝454.0。
实施例2：3-{5-甲氧基-1-[5-(4-甲氧基-苯基)-噻吩-2-磺酰基]-1H-吲哚-3-基}-丙酸(P-0016)的合成
[0225]如在方案2所示，从5-甲氧基吲哚-3-羧基醛4，在五步内合成化合物P-0016。

步骤1：3-(5-甲氧基-1-H-吲哚-3基)-丙烯酸乙酯(5)的制备
[0226]在二乙基膦酰基乙酸乙酯(30.11g，0.134mol)的四氢呋喃(300mL)冷溶液(冰浴)中，在氮气下，加入4份氢化钠(6.44g，0.161摩尔(mol)，60％)，搅拌直到氢的形成终止(警告：非常强的气体形成)。将350mL四氢呋喃内的5-甲氧基吲哚-3-羧基醛(4，19.61g，0.112mol)溶液在60分钟的时间内，加入到膦酸盐溶液中。将反应混合物加热到55℃，维持24小时，然后用650mL二氯甲烷稀释该混合物，并用水(200mL，3X)洗涤。用盐水将有机层洗涤一次，用无水硫酸钠干燥，并且在减压下蒸发，以得到带黄色色彩的油，其通过硅石塞过滤纯化。将滤液蒸发，以提供为灰白色固体的化合物5。1H NMR证实与上面列出的化合物结构一致。
步骤2：3-(5-甲氧基-1-H-吲哚-3基)-丙酸乙酯(6)的制备
[0227]往250mL的3-(5-甲氧基-1H-吲哚-3-基)-丙烯酸乙酯5的乙酸乙酯溶液中，加入负载于活性碳上的钯(10％；3g)。将溶液在真空下脱氧，并且将氢气从填充了氢气的气囊引入反应烧瓶中。将该过程重复三次，并且将反应混合物在室温下搅拌16小时。通过C盐(celite)过滤混合物，并且在减压下蒸发滤液，得到为白色固体的化合物6(18.9g，68％产率)。1H NMR证实与上面列出的化合物结构一致。
步骤3：3-[1-(5-溴-噻吩-2-基甲基)-5-甲氧基-1H-吲哚-3-基]-丙酸乙酯(8)的制备
[0228]用二氯甲烷(12mL)，将3-(5-甲氧基-1-H-吲哚-3基)-丙酸乙酯(6，492.0mg，1.9mmol)溶解于干燥圆底烧瓶中。接下来，加入硫酸氢四丁基铵(30mg)和50％KOH溶液(5mL)。搅拌大约5分钟后，加入5-溴-噻吩-2-磺酰氯(7，774.0mg，2.9mmol)。使该反应物在环境温度中搅拌，搅拌后，将50mL水和150mL乙酸乙酯加入到反应物中。分离层，用饱和碳酸氢盐(3×75mL)和水(2×75mL)洗涤有机层，以除去氢氧化物和磺酸盐，然后用盐水(1×75mL)洗涤，并且通过无水硫酸钠进行干燥。在减压下蒸发，以提供为棕黄色油状的化合物8(820mg，87％)。1HNMR证实与上面列出的化合物结构一致。
步骤4：3-{5-甲氧基-1-[5-(4-甲氧基-苯基)-噻吩-2-磺酰基]-1H-吲哚-3-基}丙酸乙酯(10)的制备
[0229]在50mL烘干的圆底烧瓶中，将3-[1-(5-溴-噻吩-2-基甲基)-5-甲氧基-1H-吲哚-3-基]-丙酸乙酯(8，300mg，0.064mmol)，在氩气流中，溶解于干四氢呋喃(8mL)。加入4-甲氧基苯基硼酸(9，24.0mg，0.16mmol)、四(三苯基膦)钯(0)(7.2mg，0.006mmol)和1N K2CO3(0.4mL)。连接装备有氩气管线(line)的冷凝器，并且将反应物在48℃下加热3天。在减压下，除去溶剂，通过使用0-10％乙酸乙酯/己烷梯度，在硅石上急骤层析纯化粗制品以提供化合物10。1H NMR证实与上面列出的化合物结构一致。
步骤5：3-{5-甲氧基-1-[5-(4-甲氧基-苯基)-噻吩-2-磺酰基]-1H-吲哚-3-基}-丙酸(P-0016)的合成
[0230]向3-{5-甲氧基-1-[5-(4-甲氧基-苯基)-噻吩-2-磺酰基]-1H-吲哚-3-基}丙酸乙酯10的四氢呋喃(4mL)溶液中，加入氢氧化钾水溶液(1mL、1M)，并在室温下搅拌过夜。通过使用含水盐酸中和反应物，分离出酸性产品，用乙酸乙酯洗提产物，通过无水硫酸镁进行干燥，在减压下蒸发，并且和乙醚一起磨碎，以提供为白色固体的P-0016(10mg，32％)。计算的分子量为471.55，MS(ESI)[M-H+]-＝470.11。
[0231]根据方案2的方法，在步骤4中，用适当的硼酸代替4-甲氧基-苯基硼酸9，制备其它的化合物。通过这种方法，制备下列的化合物：
3-{5-甲氧基-1-[5-(4-三氟甲氧基-苯基)-噻吩-2-磺酰基]-1H-吲哚-3-基}-丙酸乙酯(P-0014，在步骤4后分离)，
3-{5-甲氧基-1-[5-(4-三氟甲氧基-苯基)-噻吩-2-磺酰基]-1H-吲哚-3-基}-丙酸(P-0015)，
3-{1-[5-(4-乙氧基-苯基)-噻吩-2-磺酰基]-5-甲氧基-1H-吲哚-3-基}-丙酸(P-0017)，
3-{5-甲氧基-1-[5-(3-三氟甲基-苯基)-噻吩-2-磺酰基]-1H-吲哚-3-基}-丙酸(P-0019)，
3-{5-甲氧基-1-[5-(3-三氟甲氧基-苯基)-噻吩-2-磺酰基]-1H-吲哚-3-基}-丙酸(P-0018)，
3-{5-甲氧基-1-[5-(4-三氟甲基-苯基)-噻吩-2-磺酰基]-1H-吲哚-3-基}-丙酸(P-0020)，
3-{5-甲氧基-1-[5-(4-丙氧基-苯基)-噻吩-2-磺酰基]-1H-吲哚-3-基}-丙酸(P-0035)，
3-{1-[5-(4-异丙氧基-苯基)-噻吩-2-磺酰基]-5-甲氧基-1H-吲哚-3-基}-丙酸乙酯(P-0036，在步骤4后分离)，和
3-{1-[5-(4-异丙氧基-苯基)-噻吩-2-磺酰基]-5-甲氧基-1H-吲哚-3-基}-丙酸(P-0037)。
在下面的表1中，示出这些化合物，其中，在第一栏提供化合物编号，第二栏提供在步骤4中使用的硼酸，第三栏提供化合物结构，第四栏和第五栏提供计算和测量的质量。
表1


[0232]根据方案2的方法，在步骤1中使用适当的吲哚羧基醛任选地代替5-甲氧基吲哚-3-羧基醛4，和/或在步骤3中，用适当的磺酰氯任选地代替5-溴化噻吩-2-磺酰氯7，并且将步骤3的产物直接进行步骤5来形成丙酸，制备其它的化合物。通过这种方法，制备下列的化合物，其中在化合物后提供计算分子量和测量质量(MS(ESI))：
3-{5-氟-1-[5-(1-甲基-5-三氟甲基-1H-吡唑-3-基)-噻吩-2-磺酰基]-1H-吲哚-3-基}-丙酸(P-0002)，计算MW 501.47，[M-H+]-＝500.08，
3-{5-氟-1-[5-(5-三氟甲基-异噁唑-3-基)-噻吩-2-磺酰基]-1H-吲哚-3-基}-丙酸(P-0003)，计算MW 488.43，[M-H+]-＝487.08，
3-{5-氯-1-[5-(5-三氟甲基-异噁唑-3-基)-噻吩-2-磺酰基]-1H-吲哚-3-基}-丙酸(P-0004)，计算MW 504.92，[M+H+]+＝505.48，[M-H+]-＝503.06，
3-{1-[4-(4-三氟甲基-苯氧基)-苯磺酰基]-1H-吲哚-3-基}-丙酸(P-0006)，计算MW489.47，[M+H+]+＝488.32，
3-{1-[5-(1-甲基-5-三氟甲基-1H-吡唑-3-基)-噻吩-2-磺酰基]-1H-吲哚-3-基}-丙酸(P-0007)，计算MW 483.49，[M-H+]-＝482.2，
3-{5-甲氧基-1-[5-(5-三氟甲基-异噁唑-3-基)-噻吩-2-磺酰基]-1H-吲哚-3-基}-丙酸(P-0008)，计算MW 500.47，[M-H+]-＝499.1，
3-{5-乙氧基-1-[5-(5-三氟甲基-异噁唑-3-基)-噻吩-2-磺酰基]-1H-吲哚-3-基}-丙酸乙酯(P-0009)，计算MW 528.52，[M-H+]-＝527.1，
3-{5-氯-1-[5-(1-甲基-5-三氟甲基-1H-吡唑-3-基)-噻吩-2-磺酰基]-1H-吲哚-3-基}-丙酸(P-0033)，计算MW 517.0，[M+H+]+＝518.15，[M-H+]-＝516.07，
3-{5-甲氧基-1-[5-(2-甲基-5-三氟甲基-2H-吡唑-3-基)-噻吩-2-磺酰基]-1H-吲哚-3-基}丙酸(P-0034)，计算MW 513.53，[M+H+]+＝514.33，[M-H+]-＝512.24，
3-{5-甲氧基-1-[4-(吡啶-2-基氧基)-苯磺酰基]-1H-吲哚-3-基}-丙酸(P-0047)，计算MW 452.49，[M+H+]+＝453.1，
3-{5-甲氧基-1-[4-(4-甲氧基-苯氧基)-苯磺酰基]-1H-吲哚-3-基}-丙酸(P-0048)，计算MW 481.53，[M+H+]+＝482.3，
3-{1-[4-(3，4-二氯-苯氧基)-苯磺酰基]-5-甲氧基-1H-吲哚-3-基}-丙酸(P-0049)，计算MW 520.39，[M-H+]-＝519.9，
3-{1-[4-(3，5-二氯-苯氧基)-苯磺酰基]-5-甲氧基-1H-吲哚-3-基}-丙酸(P-0050)，计算MW 520.39，[M-H+]-＝519.9，
3-{5-甲氧基-1-[4-(4-三氟甲基-苯氧基)-苯磺酰基]-1H-吲哚-3-基}-丙酸(P-0051)，计算MW 519.50，[M+H+]+＝519.9，
3-{1-[3-(3，4-二氯-苯氧基)-苯磺酰基]-5-乙氧基-1H-吲哚-3-基}-丙酸(P-0052)，计算MW 534.42，[M-H+]-＝533.9，
3-{5-乙氧基-1-[5-(2-甲硫基-嘧啶-4-基)-噻吩-2-磺酰基]-1H-吲哚-3-基}-丙酸(P-0053)，计算MW 503.62，[M+H+]+＝520.3，
3-{5-乙氧基-1-[4-(吡啶-2-氧基)-苯磺酰基]-1H-吲哚-3-基}-丙酸(P-0055)，计算MW 466.52，[M+H+]+＝467.1，
3-{5-乙氧基-1-[4-(吡啶-3-氧基)-苯磺酰基]-1H-吲哚-3-基}-丙酸(P-0056)，计算MW 466.52，[M+H+]+＝467.1，
3-{5-乙氧基-1-[4-(4-甲氧基-苯氧基)-苯磺酰基]-1H-吲哚-3-基}-丙酸(P-0057)，计算MW 495.56，[M+H+]+＝496.3，
3-{1-[4-(3，4-二氯-苯氧基)-苯磺酰基]-5-乙氧基-1H-吲哚-3-基}-丙酸(P-0058)，计算MW534.42，[M-H+]-＝533.9，
3-{1-[4-(3，5-二氯-苯氧基)-苯磺酰基]-5-乙氧基-1H-吲哚-3-基}-丙酸(P-0059)，计算MW 534.42，[M-H+]-＝533.9，
3-{5-乙氧基-1-[4-(4-三氟甲基-苯氧基)-苯磺酰基]-1H-吲哚-3-基}-丙酸(P-0060)，计算MW 533.53，[M+H+]+＝533.9，
3-{1-[4-(3-氯-5-三氟甲基-吡啶-2-氧基)-苯磺酰基]-5-乙氧基-1H-吲哚-3-基}-丙酸(P-0061)，计算MW 568.96，[M+H+]+＝569.2，
3-[5-乙氧基-1-(4′-甲氧基-联苯基-4-磺酰基)-1H-吲哚-3-基]-丙酸(P-0062)，计算MW 479.56，[M+H+]+＝480.3，
3-[5-乙氧基-1-(6-吗啉-4-基-吡啶-3-磺酰基)-1H-吲哚-3-基]-丙酸(P-0063)，计算MW 459.53，[M+H+]+＝460.3，
3-[5-乙氧基-1-(6-苯氧基-吡啶-3-磺酰基)-1H-吲哚-3-基]-丙酸(P-0064)，计算MW466.52，[M+H+]+＝467.1，
3-[5-乙氧基-1-(5-吡啶-2-基-噻吩-2-磺酰基)-1H-吲哚-3-基]-丙酸(P-0065)，计算MW 456.54，[M+H+]+＝457.1，
3-{5-乙氧基-1-[5-(1-甲基-5-三氟甲基-1H-吡唑-3-基)-噻吩-2-磺酰基]-1H-吲哚-3-基}-丙酸(P-0066)，计算MW 527.55，[M+H+]+＝527.9，
3-{5-甲氧基-1-[5-(2-甲硫基-嘧啶-4-基)-噻吩-2-磺酰基]-1H-吲哚-3-基}-丙酸(P-0067)，计算MW 489.59，[M-H+]-＝489.1，
3-{1-[4-(3-氯-5-三氟甲基-吡啶-2-基氧基)-苯磺酰基]-5-甲氧基-1H-吲哚-3-基}-丙酸(P-0068)，计算MW 554.93，[M+H+]+＝555.2，
3-{5-甲氧基-1-[5-(1-甲基-5-三氟甲基-1H-吡唑-3-基)-噻吩-2-磺酰基]-1H-吲哚-3-基}-丙酸(P-0069)，计算MW 513.52，[M-H+]-＝512.09，
3-{1-[3-(3，4-二氯-苯氧基)-苯磺酰基]-5-甲氧基-1H-吲哚-3-基}-丙酸(P-0071)，计算MW 520.39，[M-H+]-＝520.3，
3-[5-甲氧基-1-(4′-甲氧基-联苯基-4-磺酰基)-1H-吲哚-3-基]-丙酸(P-0072)，计算MW 465.53，[M+H+]+＝466.3，
3-[5-甲氧基-1-(5-甲基-1-苯基-1H-吡唑-4-磺酰基)-1H-吲哚-3-基]-丙酸(P-0146)，计算MW 439.49，[M+H+]+＝440.3，
3-{5-甲氧基-1-[3-(吡啶-2-羰基)-苯磺酰基]-1H-吲哚-3-基}-丙酸(P-0150)，计算MW 464.50，[M+H+]+＝465.1，
3-{5-甲氧基-1-[3-(吡啶-4-羰基)-苯磺酰基]-1H-吲哚-3-基}-丙酸(P-0151)，计算MW 464.50，[M+H+]+＝465.1，
3-[1-(联苯基-2-磺酰基)-5-甲氧基-1H-吲哚-3-基]-丙酸(P-0152)，计算MW 435.50，[M+H+]+＝436.3，
3-[5-甲氧基-1-(4-吡唑-1-基-苯磺酰基)-1H-吲哚-3-基]-丙酸(P-0155)，计算MW425.47，[M+H+]+＝426.3，
3-[5-甲氧基-1-(2-苯氧基-苯磺酰基)-1H-吲哚-3-基]-丙酸(P-0162)，计算MW 451.50，[M+H+]+＝451.9，
3-{5-乙氧基-1-[3-(吡啶-4-羰基)-苯磺酰基]-1H-吲哚-3-基}-丙酸(P-0168)，计算MW 478.53，[M+H+]+＝479.1，
3-[5-甲氧基-1-(6-吗啉-4-基-吡啶-3-磺酰基)-1H-吲哚-3-基]-丙酸(P-0214)，计算MW 445.50，[M+H+]+＝446.3，
3-[5-甲氧基-1-(6-苯氧基-吡啶-3-磺酰基)-1H-吲哚-3-基]-丙酸(P-0215)，计算MW452.49，[M+H+]+＝453.1，
3-[5-甲氧基-1-(5-吡啶-2-基-噻吩-2-磺酰基)-1H-吲哚-3-基]-丙酸(P-0216)，计算MW 442.52，[M+H+]+＝443.5，
3-{5-异丙氧基-1-[5-(2-甲硫基-嘧啶-4-基)-噻吩-2-磺酰基]-1H-吲哚-3-基}-丙酸(P-0311)，计算MW 517.46，[M+H+]+＝517.9，
3-{5-异丙氧基-1-[4-(吡啶-2-氧基)-苯磺酰基]-1H-吲哚-3-基}-丙酸(P-0316)，计算MW 480.54，[M+H+]+＝481.1，
3-{5-异丙氧基-1-[4-(吡啶-4-氧基)-苯磺酰基]-1H-吲哚-3-基}-丙酸(P-0317)，计算MW 480.54，[M+H+]+＝481.1，
3-{5-异丙氧基-1-[4-(4-甲氧基-苯氧基)-苯磺酰基]-1H-吲哚-3-基}-丙酸(P-0318)，计算MW 509.98，[M+H+]+＝510.3，
3-{5-异丙氧基-1-[4-(4-三氟甲基-苯氧基)-苯磺酰基]-1H-吲哚-3-基}-丙酸(P-0319)，计算MW 547.55，[M+H+]+＝548.3，
3-{1-[4-(3-氯-5-三氟甲基-吡啶-2-氧基)-苯磺酰基]-5-异丙氧基-1H-吲哚-3-基}-丙酸(P-0320)，计算MW 582.99，[M+H+]+＝583.2，
3-{1-[3-(3，4-二氯-苯氧基)-苯磺酰基]-5-异丙氧基-1H-吲哚-3-基}-丙酸(P-0321)，计算MW 548.45，[M-H+]-＝547.9，
3-[5-异丙氧基-1-(4′-甲氧基-联苯基-4-磺酰基)-1H-吲哚-3-基]-丙酸(P-0322)，计算MW 493.58，[M+H+]+＝494.3，
3-[5-异丙氧基-1-(6-苯氧基-吡啶-3-磺酰基)-1H-吲哚-3-基]-丙酸(P-0323)，计算MW 480.54，[M+H+]+＝481.1，
3-[5-异丙氧基-1-(5-吡啶-2-基-噻吩-2-磺酰基)-1H-吲哚-3-基]-丙酸(P-0324)，计算MW 470.57，[M+H+]+＝471.1，
3-{5-异丙氧基-1-[5-(1-甲基-5-三氟甲基-1H-吡唑-3-基)-噻吩-2-磺酰基]-1H-吲哚-3-基}-丙酸(P-0326)，计算MW 541.57，[M+H+]+＝541.9，
3-[1-(联苯基-2-磺酰基)-5-异丙氧基-1H-吲哚-3-基]-丙酸(P-0332)，计算MW 463.56，[M+H+]+＝463.9，
3-[5-异丙氧基-1-(4′-甲基-联苯基-2-磺酰基)-1H-吲哚-3-基]-丙酸(P-0338)，计算MW 477.58，[M+H+]+＝478.3，
3-[5-异丙氧基-1-(2-苯氧基-苯磺酰基)-1H-吲哚-3-基]-丙酸(P-0339)，计算MW479.56，[M+H+]+＝479.9，
3-(5-乙氧基-1-{4-[(吗啉-4-羰基)-氨基]-苯磺酰基}-1H-吲哚-3-基)-丙酸(P-0342)，计算MW 501.56，[M+H+]+＝502.3，
3-{5-乙氧基-1-[3-(吡啶-2-羰基)-苯磺酰基]-1H-吲哚-3-基}-丙酸(P-0344)，计算MW 478.53，[M+H+]+＝479.1，
3-{5-异丙氧基-1-[4-(吡啶-3-氧基)-苯磺酰基]-1H-吲哚-3-基}-丙酸(P-0371)，计算MW 480.54，[M+H+]+＝481.1，
3-[5-异丙氧基-1-(4-吡唑-1-基-苯磺酰基)-1H-吲哚-3-基]-丙酸(P-0375)，计算MW453.52，[M+H+]+＝454.3，
3-[5-乙氧基-1-(4′-甲基-联苯基-2-磺酰基)-1H-吲哚-3-基]-丙酸(P-0386)，计算MW463.55，[M+H+]+＝464.3，
3-[5-甲氧基-1-(4′-三氟甲氧基-联苯基-2-磺酰基)-1H-吲哚-3-基]-丙酸(P-0391)，计算MW 519.49，[M-H+]-＝518.26，
3-[5-甲氧基-1-(4′-三氟甲基-联苯基-2-磺酰基)-1H-吲哚-3-基]-丙酸(P-0392)，计算MW 503.50，[M-H+]-＝502.25，
3-{1-[3-(3，5-二氯-苯氧基)-苯磺酰基]-5-甲氧基-1H-吲哚-3-基}-丙酸(P-0560)，计算MW 520.39，[M-H+]-＝518.02，
3-{5-甲氧基-1-[3-(4-甲氧基-苯氧基)-苯磺酰基]-1H-吲哚-3-基}-丙酸(P-0561)，计算MW 481.52，[M-H+]-＝480.09，
3-[5-甲氧基-1-(3-对-甲苯氧基-苯磺酰基)-1H-吲哚-3-基]-丙酸乙酯(P-0562)，计算MW 493.58，[M+H+]+＝494.2，
3-{1-[3-(4-氯-苯氧基)-苯磺酰基]-5-甲氧基-1H-吲哚-3-基}-丙酸乙酯(P-0563)，计算MW 514.00，[M+H+]+＝514.9，
3-{5-甲氧基-1-[3-(4-三氟甲基-苯氧基)-苯磺酰基]-1H-吲哚-3-基}-丙酸(P-0564)，计算MW 519.49，[M+H+]+＝520.11，[M-H+]-＝518.06，
3-{1-[3-(4-氟-苯氧基)-苯磺酰基]-5-甲氧基-1H-吲哚-3-基}-丙酸乙酯(P-0565)，计算MW 497.54，[M+H+]+＝498.2，
3-[5-甲氧基-1-(3-对-甲苯氧基-苯磺酰基)-1H-吲哚-3-基]-丙酸(P-0566)，计算MW465.52，[M-H+]-＝464.1，
3-{1-[3-(4-氯-苯氧基)-苯磺酰基]-5-甲氧基-1H-吲哚-3-基}-丙酸(P-0567)，计算MW 485.94，[M-H+]-＝484.3，
3-{1-[3-(4-氟-苯氧基)-苯磺酰基]-5-甲氧基-1H-吲哚-3-基}-丙酸(P-0568)，计算MW 469.49，[M-H+]-＝468.1，
3-[5-甲氧基-1-(4′-三氟甲基-联苯基-3-磺酰基)-1H-吲哚-3-基]-丙酸(P-0570)，计算MW 503.50，和
3-[1-(4′-三氟甲基-联苯基-3-磺酰基)-1H-吲哚-3-基]-丙酸(P-0572)，计算MW473.47。
在下列表2中示出这些化合物，其中第一栏提供化合物编号，第二栏提供在步骤1中使用的吲哚羧基醛，第三栏提供在步骤3中使用的磺酰氯，在第四栏提供化合物结构。
表2.










*在步骤3后分离
[0233]也通过与步骤4和5不同的替代路线制备化合物，如方案2a中所示。
方案2a

步骤1直到步骤3：参见上述方案2
步骤4：3-{1-[5-(3-氯-苯基)-噻吩-2-磺酰基]-5-甲氧基-1H-吲哚-3-基}-丙酸(P-0395)的合成
[0234]将10mg的3-[1-(5-溴-噻吩-2-基甲基)-5-甲氧基-1H-吲哚-3-基]-丙酸乙酯8溶解于400μL的乙腈中，并且加入2当量3-氯-苯基硼酸。加入200μL 1MK2C03，并且加入10μL Pd(AOc)2/二叔丁基联苯基膦(甲苯中0.2M溶液)。在160℃下，在微波中照射10分钟反应混合物。用乙酸中和溶液，并且在真空中除去溶剂。将这些粗物质溶解于500μL二甲基亚砜中，并且用反相HPLC(C18柱)纯化，用水/0.1％三氟乙酸和乙腈/0.1％三氟乙酸梯度、20-100％乙腈，在16分钟内洗提。计算分子量475.97，[M+H+]+＝475.9。
[0235]根据方案2的方法，在步骤1中使用适当的吲哚-3-羧基醛任选地代替5-甲氧基吲哚-3-羧基醛4，和/或在步骤4中，用适当的硼酸任选地代替3-氯-苯基硼酸11，制备其它的化合物。通过这种方法，制备下列的化合物，其中在化合物后提供计算分子量和测量质量(MS(ESI))：
3-{1-[5-(3，5-双-三氟甲基-苯基)-噻吩-2-磺酰基]-5-甲氧基-1H-吲哚-3-基}-丙酸(P-0001)，计算MW 577.52，[M-H+]-＝575.96，
3-{1-[5-(4-三氟甲氧基-苯基)-噻吩-2-磺酰基]-1H-吲哚-3-基}-丙酸甲酯(P-0038)，
3-{1-[5-(3-三氟甲氧基-苯基)-噻吩-2-磺酰基]-1H-吲哚-3-基}-丙酸甲酯(P-0388)，计算MW 509.52，[M+H+]+＝510.1，
3-{1-[5-(4-三氟甲氧基-苯基)-噻吩-2-磺酰基]-1H-吲哚-3-基}-丙酸(P-0393)，计算MW 495.50，[M-H+]-＝494.2，
3-{1-[5-(3-三氟甲氧基-苯基)-噻吩-2-磺酰基]-1H-吲哚-3-基}-丙酸(P-0394)，计算MW 495.50，[M-H+]-＝494.2，
3-{1-[5-(3-氯-苯基)-噻吩-2-磺酰基]-5-乙氧基-1H-吲哚-3-基}-丙酸(P-0396)，计算MW 490.00，[M+H+]+＝490.3，
3-{5-氯-1-[5-(3-氯-苯基)-噻吩-2-磺酰基]-1H-吲哚-3-基}-丙酸(P-0397)，计算MW480.39，[M-H+]-＝476.7，
3-{1-[5-(3-氯-苯基)-噻吩-2-磺酰基]-5-氟-1H-吲哚-3-基}-丙酸(P-0398)，计算MW463.94，[M+H+]+＝466.3，
3-{1-[5-(4-氯-苯基)-噻吩-2-磺酰基]-5-甲氧基-1H-吲哚-3-基}-丙酸(P-0399)，计算MW 475.97，[M+H+]+＝475.5，
3-{1-[5-(4-氯-苯基)-噻吩-2-磺酰基]-5-乙氧基-1H-吲哚-3-基}-丙酸(P-0400)，计算MW 490.00，[M-H+]-＝489.9，
3-{5-氯-1-[5-(4-氯-苯基)-噻吩-2-磺酰基]-1H-吲哚-3-基}-丙酸(P-0401)，计算MW480.39，[M+H+]+＝481.5，
3-{1-[5-(4-氯-苯基)-噻吩-2-磺酰基]-5-氟-1H-吲哚-3-基}-丙酸(P-0402)，计算MW463.94，[M-H+]-＝461.1，
3-[1-(5-呋喃-2-基-噻吩-2-磺酰基)-5-甲氧基-1H-吲哚-3-基]-丙酸(P-0403)，计算MW 431.49，[M+H+]+＝432.3，
3-[5-乙氧基-1-(5-呋喃-2-基-噻吩-2-磺酰基)-1H-吲哚-3-基]-丙酸(P-0404)，计算MW 445.51，[M+H+]+＝445.9，
3-[5-氯-1-(5-呋喃-2-基-噻吩-2-磺酰基)-1H-吲哚-3-基]-丙酸(P-0405)，计算MW435.91，[M+H+]+＝435.9，
3-[5-氟-1-(5-呋喃-2-基-噻吩-2-磺酰基)-1H-吲哚-3-基]-丙酸(P-0406)，计算MW419.45，[M+H+]+＝419.9，
3-[1-(5-呋喃-3-基-噻吩-2-磺酰基)-5-甲氧基-1H-吲哚-3-基]-丙酸(P-0407)，计算MW 431.49，[M+H+]+＝432.3，
3-[5-乙氧基-1-(5-呋喃-3-基-噻吩-2-磺酰基)-1H-吲哚-3-基]-丙酸(P-0408)，计算MW 445.51，[M+H+]+＝445.9，
3-[5-氯-1-(5-呋喃-3-基-噻吩-2-磺酰基)-1H-吲哚-3-基]-丙酸(P-0409)，计算MW435.91，[M-H+]-＝433.9，
3-[5-氟-1-(5-呋喃-3-基-噻吩-2-磺酰基)-1H-吲哚-3-基]-丙酸(P-0410)，计算MW419.45，[M+H+]+＝420.3，
3-[5-甲氧基-1-(5-吡啶-3-基-噻吩-2-磺酰基)-1H-吲哚-3-基]-丙酸(P-0411)，计算MW 442.51，[M+H+]+＝443.1，
3-[5-乙氧基-1-(5-吡啶-3-基-噻吩-2-磺酰基)-1H-吲哚-3-基]-丙酸(P-0412)，计算MW 456.54，[M+H+]+＝457.1，
3-[5-氯-1-(5-吡啶-3-基-噻吩-2-磺酰基)-1H-吲哚-3-基]-丙酸(P-0413)，计算MW446.93，[M+H+]+＝447.1，
3-[5-氟-1-(5-吡啶-3-基-噻吩-2-磺酰基)-1H-吲哚-3-基]-丙酸(P-0414)，计算MW430.48，[M+H+]+＝431.1，
3-[5-乙氧基-1-(5-吡啶-4-基-噻吩-2-磺酰基)-1H-吲哚-3-基]-丙酸(P-0415)，计算MW 456.54，[M+H+]+＝457.1，
3-[5-氯-1-(5-吡啶-4-基-噻吩-2-磺酰基)-1H-吲哚-3-基]-丙酸(P-0416)，计算MW446.93，[M+H+]+＝447.1，
3-[5-氟-1-(5-吡啶-4-基-噻吩-2-磺酰基)-1H-吲哚-3-基]-丙酸(P-0417)，计算MW430.48，[M+H+]+＝431.1，
3-{1-[5-(3，5-二氯-苯基)-噻吩-2-磺酰基]-5-甲氧基-1H-吲哚-3-基}-丙酸(P-0418)，计算MW 510.42，[M-H+]-＝509.9，
3-{1-[5-(3，5-二氯-苯基)-噻吩-2-磺酰基]-5-乙氧基-1H-吲哚-3-基}-丙酸(P-0419)，计算MW 524.44，[M+H+]+＝524.3，
3-{5-氯-1-[5-(3，5-二氯-苯基)-噻吩-2-磺酰基]-1H-吲哚-3-基}-丙酸(P-0420)，计算MW 514.84，[M-H+]-＝507.1，
3-{1-[5-(3，5-二氯-苯基)-噻吩-2-磺酰基]-5-氟-1H-吲哚-3-基}-丙酸(P-0421)，计算MW 498.38，[M-H+]-＝490.3，
3-{1-[5-(3，4-二氟-苯基)-噻吩-2-磺酰基]-5-甲氧基-1H-吲哚-3-基}-丙酸(P-0422)，计算MW 477.51，[M+H+]+＝478.3，
3-{1-[5-(3，4-二氟-苯基)-噻吩-2-磺酰基]-5-乙氧基-1H-吲哚-3-基}-丙酸(P-0423)，计算MW 491.53，[M+H+]+＝492.3，
3-{5-氯-1-[5-(3，4-二氟-苯基)-噻吩-2-磺酰基]-1H-吲哚-3-基}-丙酸(P-0424)，计算MW 481.93，[M+H+]+＝481.1，
3-{1-[5-(3，4-二氟-苯基)-噻吩-2-磺酰基]-5-氟-1H-吲哚-3-基}-丙酸(P-0425)，计算MW 465.47，[M-H+]-＝464.7，
3-{1-[5-(3，4-二甲氧基-苯基)-噻吩-2-磺酰基]-5-甲氧基-1H-吲哚-3-基}-丙酸(P-0426)，计算MW 501.58，[M+H+]+＝501.9，
3-{1-[5-(3，4-二甲氧基-苯基)-噻吩-2-磺酰基]-5-乙氧基-1H-吲哚-3-基}-丙酸(P-0427)，计算MW 515.60，[M+H+]+＝516.3，
3-{5-氯-1-[5-(3，4-二甲氧基-苯基)-噻吩-2-磺酰基]-1H-吲哚-3-基}-丙酸(P-0428)，计算MW 506.00，[M+H+]+＝507.5，
3-{1-[5-(3，4-二甲氧基-苯基)-噻吩-2-磺酰基]-5-氟-1H-吲哚-3-基}-丙酸(P-0429)，计算MW 489.54，[M-H+]-＝485.5，
3-{1-[5-(4-氟-苯基)-噻吩-2-磺酰基]-5-甲氧基-1H-吲哚-3-基}-丙酸(P-0430)，计算MW 459.52，[M+H+]+＝459.9，
3-{5-乙氧基-1-[5-(4-氟-苯基)-噻吩-2-磺酰基]-1H-吲哚-3-基}-丙酸(P-0431)，计算MW 473.54，[M+H+]+＝473.9，
3-{5-氯-1-[5-(4-氟-苯基)-噻吩-2-磺酰基]-1H-吲哚-3-基}-丙酸(P-0432)，计算MW463.94，[M-H+]-＝458.7，
3-{5-氟-1-[5-(4-氟-苯基)-噻吩-2-磺酰基]-1H-吲哚-3-基}-丙酸(P-0433)，计算MW447.48，[M+H+]+＝447.9，
3-{5-甲氧基-1-[5-(4-甲硫基-苯基)-噻吩-2-磺酰基]-1H-吲哚-3-基}-丙酸(P-0434)，计算MW 487.62，[M+H+]+＝487.9，
3-{5-乙氧基-1-[5-(4-甲硫基-苯基)-噻吩-2-磺酰基]-1H-吲哚-3-基}-丙酸(P-0435)，计算MW 501.65，[M+H+]+＝501.9，
3-{5-氯-1-[5-(4-甲硫基-苯基)-噻吩-2-磺酰基]-1H-吲哚-3-基}-丙酸(P-0436)，计算MW 492.04，[M-H+]-＝487.9，
3-{5-氟-1-[5-(4-甲硫基-苯基)-噻吩-2-磺酰基]-1H-吲哚-3-基}-丙酸(P-0437)，计算MW 475.58，[M-H+]-＝473.9，
3-{1-[5-(3-氯-4-氟-苯基)-噻吩-2-磺酰基]-5-甲氧基-1H-吲哚-3-基}-丙酸(P-0438)，计算MW 493.96，[M+H+]+＝493.9，
3-{1-[5-(3-氯-4-氟-苯基)-噻吩-2-磺酰基]-5-乙氧基-1H-吲哚-3-基}-丙酸(P-0439)，计算MW 507.99，[M+H+]+＝507.5，
3-{5-氯-1-[5-(3-氯-4-氟-苯基)-噻吩-2-磺酰基]-1H-吲哚-3-基}-丙酸(P-0440)，计算MW 498.38，[M+H+]+＝503.5，
3-{1-[5-(3-氯-4-氟-苯基)-噻吩-2-磺酰基]-5-氟-1H-吲哚-3-基}-丙酸(P-0441)，计算MW 481.93，[M-H+]-＝479.1，
3-[5-甲氧基-1-(5-嘧啶-5-基-噻吩-2-磺酰基)-1H-吲哚-3-基]-丙酸(P-0442)，计算MW 443.50，[M+H+]+＝444.3，
3-[5-乙氧基-1-(5-嘧啶-5-基-噻吩-2-磺酰基)-1H-吲哚-3-基]-丙酸(P-0443)，计算MW 457.53，[M+H+]+＝458.3，
3-[5-氯-1-(5-嘧啶-5-基-噻吩-2-磺酰基)-1H-吲哚-3-基]-丙酸(P-0444)，计算MW447.92，[M+H+]+＝447.9，
3-[5-氟-1-(5-嘧啶-5-基-噻吩-2-磺酰基)-1H-吲哚-3-基]-丙酸(P-0445)，计算MW431.47，[M+H+]+＝432.3，
3-{5-甲氧基-1-[5-(6-甲氧基-吡啶-3-基)-噻吩-2-磺酰基]-1H-吲哚-3-基}-丙酸(P-0446)，计算MW 472.54，[M+H+]+＝473.1，
3-{5-乙氧基-1-[5-(6-甲氧基-吡啶-3-基)-噻吩-2-磺酰基]-1H-吲哚-3-基}-丙酸(P-0447)，计算MW 486.57，[M+H+]+＝487.1，
3-{5-氯-1-[5-(6-甲氧基-吡啶-3-基)-噻吩-2-磺酰基]-1H-吲哚-3-基}-丙酸(P-0448)，计算MW 476.96，[M+H+]+＝477.1，
3-{5-氟-1-[5-(6-甲氧基-吡啶-3-基)-噻吩-2-磺酰基]-1H-吲哚-3-基}-丙酸(P-0449)，计算MW 460.50，[M+H+]+＝461.1，
3-{5-甲氧基-1-[5-(1H-吡唑-4-基)-噻吩-2-磺酰基]-1H-吲哚-3-基}-丙酸(P-0450)，计算MW 431.49，[M+H+]+＝432.3，
3-{5-乙氧基-1-[5-(1H-吡唑-4-基)-噻吩-2-磺酰基]-1H-吲哚-3-基}-丙酸(P-0451)，计算MW 445.52，[M+H+]+＝445.9，
3-{5-氯-1-[5-(1H-吡唑-4-基)-噻吩-2-磺酰基]-1H-吲哚-3-基}-丙酸(P-0452)，计算MW 435.91，[M+H+]+＝435.9，
3-{5-氟-1-[5-(1H-吡唑-4-基)-噻吩-2-磺酰基]-1H-吲哚-3-基}-丙酸(P-0453)，计算MW 419.46，[M+H+]+＝419.9，
3-{5-甲氧基-1-[5-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-噻吩-2-磺酰基]-1H-吲哚-3-基}-丙酸(P-0454)，计算MW 445.52，[M+H+]+＝445.9，
3-{5-乙氧基-1-[5-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-噻吩-2-磺酰基]-1H-吲哚-3-基}-丙酸(P-0455)，计算MW 459.54，[M+H+]+＝460.3，
3-{5-氯-1-[5-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-噻吩-2-磺酰基]-1H-吲哚-3-基}-丙酸(P-0456)，计算MW 449.94，[M+H+]+＝449.9，
3-{5-氟-1-[5-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-噻吩-2-磺酰基]-1H-吲哚-3-基}-丙酸(P-0457)，计算MW 433.48，[M+H+]+＝434.3，
3-{1-[5-(3-二甲基氨基-苯基)-噻吩-2-磺酰基]-5-甲氧基-1H-吲哚-3-基}-丙酸(P-0458)，计算MW 484.59，[M+H+]+＝485.1，
3-{1-[5-(3-二甲基氨基-苯基)-噻吩-2-磺酰基]-5-乙氧基-1H-吲哚-3-基}-丙酸(P-0459)，计算MW 498.62，[M+H+]+＝499.1，
3-{5-氯-1-[5-(3-二甲基氨基-苯基)-噻吩-2-磺酰基]-1H-吲哚-3-基}-丙酸(P-0460)，计算MW 489.01，[M+H+]+＝489.1，
3-{1-[5-(3-二甲基氨基-苯基)-噻吩-2-磺酰基]-5-氟-1H-吲哚-3-基}-丙酸(P-0461)，计算MW 472.56，[M+H+]+＝473.1，
3-{1-[5-(2，6-二甲氧基-吡啶-3-基)-噻吩-2-磺酰基]-5-甲氧基-1H-吲哚-3-基}-丙酸(P-0462)，计算MW 502.57，[M+H+]+＝503.1，
3-{1-[5-(2，6-二甲氧基-吡啶-3-基)-噻吩-2-磺酰基]-5-乙氧基-1H-吲哚-3-基}-丙酸(P-0463)，计算MW 516.59，[M+H+]+＝517.1，
3-{5-氯-1-[5-(2，6-二甲氧基-吡啶-3-基)-噻吩-2-磺酰基]-1H-吲哚-3-基}-丙酸(P-0464)，计算MW 506.99，[M+H+]+＝507.1，
3-{1-[5-(2，6-二甲氧基-吡啶-3-基)-噻吩-2-磺酰基]-5-氟-1H-吲哚-3-基}-丙酸(P-0465)，计算MW 490.53，[M+H+]+＝491.1，
3-{1-[5-(2，4-二甲氧基-嘧啶-5-基)-噻吩-2-磺酰基]-5-甲氧基-1H-吲哚-3-基}-丙酸(P-0466)，计算MW 503.55，[M+H+]+＝503.9，
3-{1-[5-(2，4-二甲氧基-嘧啶-5-基)-噻吩-2-磺酰基]-5-乙氧基-1H-吲哚-3-基}-丙酸(P-0467)，计算MW 517.58，[M+H+]+＝517.9，
3-{5-氯-1-[5-(2，4-二甲氧基-嘧啶-5-基)-噻吩-2-磺酰基]-1H-吲哚-3-基}-丙酸(P-0468)，计算MW 507.97，[M+H+]+＝507.9，
3-{1-[5-(2，4-二甲氧基-嘧啶-5-基)-噻吩-2-磺酰基]-5-氟-1H-吲哚-3-基}-丙酸(P-0469)，计算MW 491.52，[M+H+]+＝491.1，
3-{1-[5-(6-苄氧基-吡啶-3-基)-噻吩-2-磺酰基]-5-甲氧基-1H-吲哚-3-基}-丙酸(P-0470)，计算MW 548.64，[M+H+]+＝549.1，
3-{1-[5-(6-苄氧基-吡啶-3-基)-噻吩-2-磺酰基]-5-乙氧基-1H-吲哚-3-基}-丙酸(P-0471)，计算MW 562.66，[M+H+]+＝563.2，
3-{1-[5-(6-苄氧基-吡啶-3-基)-噻吩-2-磺酰基]-5-氯-1H-吲哚-3-基}-丙酸(P-0472)，计算MW 553.06，[M+H+]+＝553.2，
3-{1-[5-(6-苄氧基-吡啶-3-基)-噻吩-2-磺酰基]-5-氟-1H-吲哚-3-基}-丙酸(P-0473)，计算MW 536.60，[M+H+]+＝537.1，
3-{5-乙氧基-1-[5-(4-乙氧基-苯基)-噻吩-2-磺酰基]-1H-吲哚-3-基}-丙酸(P-0474)，计算MW 499.61，[M+H+]+＝499.9，
3-{5-氯-1-[5-(4-乙氧基-苯基)-噻吩-2-磺酰基]-1H-吲哚-3-基}-丙酸(P-0475)，计算MW 490.00，[M-H+]-＝489.9，
3-{1-[5-(4-乙氧基-苯基)-噻吩-2-磺酰基]-5-氟-1H-吲哚-3-基}-丙酸(P-0476)，计算MW 473.54，[M+H+]+＝473.9，
3-{1-[5-(3-氟-苯基)-噻吩-2-磺酰基]-5-甲氧基-1H-吲哚-3-基}-丙酸(P-0477)，计算MW 459.52，[M+H+]+＝460.3，
3-{5-乙氧基-1-[5-(3-氟-苯基)-噻吩-2-磺酰基]-1H-吲哚-3-基}-丙酸(P-0478)，计算MW 473.54，[M+H+]+＝473.9，
3-{5-氯-1-[5-(3-氟-苯基)-噻吩-2-磺酰基]-1H-吲哚-3-基}-丙酸(P-0479)，计算MW463.94，[M-H+]-＝457.5，
3-{5-氟-1-[5-(3-氟-苯基)-噻吩-2-磺酰基]-1H-吲哚-3-基}-丙酸(P-0480)，计算MW447.48，[M+H+]+＝447.9，
3-{5-乙氧基-1-[5-(3-三氟甲氧基-苯基)-噻吩-2-磺酰基]-1H-吲哚-3-基}-丙酸(P-0481)，计算MW 539.55，[M+H+]+＝539.9，
3-{5-氯-1-[5-(3-三氟甲氧基-苯基)-噻吩-2-磺酰基]-1H-吲哚-3-基}-丙酸(P-0482)，计算MW 529.94，[M+H+]+＝525.9，
3-{5-氟-1-[5-(3-三氟甲氧基-苯基)-噻吩-2-磺酰基]-1H-吲哚-3-基}-丙酸(P-0483)，计算MW 513.49，[M+H+]+＝514.3，
3-{1-[5-(3，4-二氯-苯基)-噻吩-2-磺酰基]-5-甲氧基-1H-吲哚-3-基}-丙酸(P-0484)，计算MW 510.42，[M-H+]-＝509.9，
3-{1-[5-(3，4-二氯-苯基)-噻吩-2-磺酰基]-5-乙氧基-1H-吲哚-3-基}-丙酸(P-0485)，计算MW 524.44，[M+H+]+＝524.3，
3-{5-氯-1-[5-(3，4-二氯-苯基)-噻吩-2-磺酰基]-1H-吲哚-3-基}-丙酸(P-0486)，计算MW 514.84，[M+H+]+＝511.9，
3-{1-[5-(3，4-二氯-苯基)-噻吩-2-磺酰基]-5-氟-1H-吲哚-3-基}-丙酸(P-0487)，计算MW 498.38，[M-H+]-＝496.3，
3-{5-乙氧基-1-[5-(3-三氟甲基-苯基)-噻吩-2-磺酰基]-1H-吲哚-3-基}-丙酸(P-0488)，计算MW 523.55，[M+H+]+＝524.3，
3-{5-氯-1-[5-(3-三氟甲基-苯基)-噻吩-2-磺酰基]-1H-吲哚-3-基}-丙酸(P-0489)，计算MW 513.94，[M-H+]-＝511.9，
3-{5-氟-1-[5-(3-三氟甲基-苯基)-噻吩-2-磺酰基]-1H-吲哚-3-基}-丙酸(P-0490)，计算MW 497.49，[M+H+]+＝497.9，
3-{1-[5-(4-苄氧基-苯基)-噻吩-2-磺酰基]-5-乙氧基-1H-吲哚-3-基}-丙酸(P-0491)，计算MW 561.68，[M+H+]+＝562.0，
3-{1-[5-(4-苄氧基-苯基)-噻吩-2-磺酰基]-5-氯-1H-吲哚-3-基}-丙酸(P-0492)，计算MW 552.07，[M+H+]+＝553.6，
3-{1-[5-(4-苄氧基-苯基)-噻吩-2-磺酰基]-5-氟-1H-吲哚-3-基}-丙酸(P-0493)，计算MW 535.61，[M+H+]+＝535.9，
3-{5-乙氧基-1-[5-(4-三氟甲基-苯基)-噻吩-2-磺酰基]-1H-吲哚-3-基}-丙酸(P-0494)，计算MW 523.55，[M+H+]+＝524.3，
3-{5-氯-1-[5-(4-三氟甲基-苯基)-噻吩-2-磺酰基]-1H-吲哚-3-基}-丙酸(P-0495)，计算MW 513.94，[M-H+]-＝512.3，
3-{5-氟-1-[5-(4-三氟甲基-苯基)-噻吩-2-磺酰基]-1H-吲哚-3-基}-丙酸(P-0496)，计算MW 497.49，[M-H+]-＝490.3，
3-{1-[5-(3-氟-4-甲氧基-苯基)-噻吩-2-磺酰基]-5-甲氧基-1H-吲哚-3-基}-丙酸(P-0497)，计算MW 489.54，[M+H+]+＝490.3，
3-{5-乙氧基-1-[5-(3-氟-4-甲氧基-苯基)-噻吩-2-磺酰基]-1H-吲哚-3-基}-丙酸(P-0498)，计算MW 503.57，[M+H+]+＝503.9，
3-{5-氯-1-[5-(3-氟-4-甲氧基-苯基)-噻吩-2-磺酰基]-1H-吲哚-3-基}-丙酸(P-0499)，计算MW 493.96，[M+H+]+＝497.1，
3-{5-氟-1-[5-(3-氟-4-甲氧基-苯基)-噻吩-2-磺酰基]-1H-吲哚-3-基}-丙酸(P-0500)，计算MW 477.51，[M+H+]+＝478.3，
3-{5-甲氧基-1-[5-(5-甲基-呋喃-2-基)-噻吩-2-磺酰基]-1H-吲哚-3-基}-丙酸(P-0501)，计算MW 445.51，[M+H+]+＝445.9，
3-{5-乙氧基-1-[5-(5-甲基-呋喃-2-基)-噻吩-2-磺酰基]-1H-吲哚-3-基}-丙酸(P-0502)，计算MW 459.54，[M+H+]+＝459.9，
3-{5-氯-1-[5-(5-甲基-呋喃-2-基)-噻吩-2-磺酰基]-1H-吲哚-3-基}-丙酸(P-0503)，计算MW 449.93，[M+H+]+＝449.5，
3-{1-[5-(3，5-二甲基-异噁唑-4-基)-噻吩-2-磺酰基]-5-甲氧基-1H-吲哚-3-基}-丙酸(P-0504)，计算MW 460.53，[M+H+]+＝461.1，
3-{1-[5-(3，5-二甲基-异噁唑-4-基)-噻吩-2-磺酰基]-5-乙氧基-1H-吲哚-3-基}-丙酸(P-0505)，计算MW 474.56，[M+H+]+＝475.1，
3-{5-氯-1-[5-(3，5-二甲基-异噁唑-4-基)-噻吩-2-磺酰基]-1H-吲哚-3-基}-丙酸(P-0506)，计算MW 464.95，[M+H+]+＝464.7，
3-{1-[5-(3，5-二甲基-异噁唑-4-基)-噻吩-2-磺酰基]-5-氟-1H-吲哚-3-基}-丙酸(P-0507)，计算MW 448.49，[M+H+]+＝448.7，
3-{1-[5-(4-氯-3-三氟甲基-苯基)-噻吩-2-磺酰基]-5-甲氧基-1H-吲哚-3-基}-丙酸(P-0508)，计算MW 543.97，[M+H+]+＝543.9，
3-{1-[5-(4-氯-3-三氟甲基-苯基)-噻吩-2-磺酰基]-5-乙氧基-1H-吲哚-3-基}-丙酸(P-0509)，计算MW 558.00，[M+H+]+＝558.0，
3-{5-氯-1-[5-(4-氯-3-三氟甲基-苯基)-噻吩-2-磺酰基]-1H-吲哚-3-基}-丙酸(P-0510)，计算MW 548.39，[M-H+]-＝546.7，
3-{1-[5-(4-氯-3-三氟甲基-苯基)-噻吩-2-磺酰基]-5-氟-1H-吲哚-3-基}-丙酸(P-0511)，计算MW 531.93，[M+H+]+＝531.9，
3-{5-甲氧基-1-[5-(4-吗啉-4-基-苯基)-噻吩-2-磺酰基]-1H-吲哚-3-基}-丙酸(P-0512)，计算MW 526.63，[M+H+]+＝527.1，
3-{5-乙氧基-1-[5-(4-吗啉-4-基-苯基)-噻吩-2-磺酰基]-1H-吲哚-3-基}-丙酸(P-0513)，计算MW 540.66，[M+H+]+＝541.1，
3-{5-氯-1-[5-(4-吗啉-4-基-苯基)-噻吩-2-磺酰基]-1H-吲哚-3-基}-丙酸(P-0514)，计算MW 531.05，[M+H+]+＝531.1，
3-{1-[5-(2-氯-4-三氟甲基-苯基)-噻吩-2-磺酰基]-5-甲氧基-1H-吲哚-3-基}-丙酸(P-0515)，计算MW 543.97，[M+H+]+＝543.9，
3-{1-[5-(2-氯-4-三氟甲基-苯基)-噻吩-2-磺酰基]-5-乙氧基-1H-吲哚-3-基}-丙酸(P-0516)，计算MW 558.00，[M+H+]+＝558.0，
3-{5-氯-1-[5-(2-氯-4-三氟甲基-苯基)-噻吩-2-磺酰基]-1H-吲哚-3-基}-丙酸(P-0517)，计算MW 548.39，[M+H+]+＝548.3，
3-{1-[5-(2-氯-4-三氟甲基-苯基)-噻吩-2-磺酰基]-5-氟-1H-吲哚-3-基}-丙酸(P-0518)，计算MW 531.93，[M+H+]+＝531.9，
3-{5-甲氧基-1-[5-(1-丙基-1H-吡唑-4-基)-噻吩-2-磺酰基]-1H-吲哚-3-基}-丙酸(P-0519)，计算MW 473.57，[M+H+]+＝473.9，
3-{5-乙氧基-1-[5-(1-丙基-1H-吡唑-4-基)-噻吩-2-磺酰基]-1H-吲哚-3-基}-丙酸(P-0520)，计算MW 487.60，[M+H+]+＝487.9，
3-{5-氯-1-[5-(1-丙基-1H-吡唑-4-基)-噻吩-2-磺酰基]-1H-吲哚-3-基}-丙酸(P-0521)，计算MW 477.99，[M+H+]+＝477.9，
3-{5-氟-1-[5-(1-丙基-1H-吡唑-4-基)-噻吩-2-磺酰基]-1H-吲哚-3-基}-丙酸(P-0522)，计算MW 461.54，[M+H+]+＝462.3，和
3-(5-甲氧基-1-{5-[4-(2，2，2-三氟-乙氧基)-苯基]-噻吩-2-磺酰基}-1H-吲哚-3-基)-丙酸(P-0523)，计算MW 539.55，[M-H+]-＝538.06。
在下面的表3中，示出这些化合物，表明在步骤1中使用的吲哚-3-羧基醛(第二栏)，在步骤4中使用的硼酸(第3栏)，和化合物结构(第4栏)，在第一栏中提供化合物的编号。
表3












[0236]相似地，制备另外的化合物：在步骤3中，用2-溴-苯磺酰氯或3-溴-5-甲基-噻吩-2-磺酰氯代替5-溴化噻吩-2-磺酰氯7，并且在步骤1中用适当的5-乙氧基吲哚-3-羧基醛代替5-甲氧基吲哚-3-羧基醛4，并且通过修改的步骤4，使步骤3的反应物与适当的硼酸反应，其中将10mg步骤3的产物溶解于在2ml微波管中的400μL乙腈中。向其中加入2当量适当的硼酸和3mg四(三苯基膦)钯(0)，然后加入400μL含水1M碳酸钾，密封该管，并且在160℃下照射10分钟。用乙酸中和溶液，并且在真空中除去溶剂。将这些粗物质溶解于二甲基亚砜中，并且用反相HPLC(C18柱)纯化，用水/0.1％三氟乙酸和乙腈/0.1％三氟乙酸梯度，20-100％乙腈，在16分钟内洗提。
[0237]在步骤1中使用5-乙氧基吲哚-3-羧基醛，在步骤3中使用2-溴-苯磺酰氯或3-溴-5-甲基-噻吩-2-磺酰氯，和在步骤4中使用适当的硼酸，制备下列化合物，其中在化合物后提供计算分子量和测量质量(MS(ESI))：
3-[1-(2-溴-苯磺酰基)-5-乙氧基-1H-吲哚-3-基]-丙酸乙酯(P-0528)，计算MW 480.38，[M+H+]+＝480.1，482.1，
3-[1-(4′-氯-联苯基-2-磺酰基)-5-乙氧基-1H-吲哚-3-基]-丙酸(P-0529)，计算MW483.97，[M+H+]+＝484.3，
3-[5-乙氧基-1-(4′-甲氧基-联苯基-2-磺酰基)-1H-吲哚-3-基]-丙酸(P-0530)，计算MW 479.55，[M+H+]+＝479.9，
3-[5-乙氧基-1-(4′-异丙基-联苯基-2-磺酰基)-1H-吲哚-3-基]-丙酸(P-0531)，计算MW 491.61，[M+H+]+＝492.3，
3-[5-乙氧基-1-(4′-氟-联苯基-2-磺酰基)-1H-吲哚-3-基]-丙酸(P-0532)，计算MW467.51，[M+H+]+＝468.3，
3-[1-(4′-二甲基氨基-联苯基-2-磺酰基)-5-乙氧基-1H-吲哚-3-基]-丙酸(P-0533)，计算MW 492.59，[M+H+]+＝492.3，
3-[1-(4′-乙酰基-联苯基-2-磺酰基)-5-乙氧基-1H-吲哚-3-基]-丙酸(P-0534)，计算MW 491.56，[M+H+]+＝492.3，
3-[5-乙氧基-1-(4′-乙氧基-联苯基-2-磺酰基)-1H-吲哚-3-基]-丙酸(P-0535)，计算MW 493.58，[M+H+]+＝494.3，
3-[5-乙氧基-1-(4′-三氟甲氧基-联苯基-2-磺酰基)-1H-吲哚-3-基]-丙酸(P-0536)，计算MW 533.52，[M+H+]+＝533.9，
3-[5-乙氧基-1-(4′-乙基-联苯基-2-磺酰基)-1H-吲哚-3-基]-丙酸(P-0537)，计算MW477.58，[M+H+]+＝477.9，
3-[5-乙氧基-1-(4′-丙基-联苯基-2-磺酰基)-1H-吲哚-3-基]-丙酸(P-0538)，计算MW491.61，[M+H+]+＝492.3，
3-[1-(4′-氨基-联苯基-2-磺酰基)-5-乙氧基-1H-吲哚-3-基]-丙酸(P-0539)，计算MW464.54，[M+H+]+＝465.1，
3-[5-乙氧基-1-(4′-三氟甲基-联苯基-2-磺酰基)-1H-吲哚-3-基]-丙酸(P-0552)，计算MW 517.52，[M+H+]+＝517.9，
3-[1-(3′，4′-二氟-联苯基-2-磺酰基)-5-乙氧基-1H-吲哚-3-基]-丙酸(P-0553)，计算MW 517.52，[M+H+]+＝517.9，
3-{5-乙氧基-1-[2-(1H-吲哚-5-基)-苯磺酰基]-1H-吲哚-3-基}-丙酸(P-0554)，计算MW 488.56，[M+H+]+＝489.1，
3-[1-(3′，4′-二甲基-联苯基-2-磺酰基)-5-乙氧基-1H-吲哚-3-基]-丙酸(P-0555)，计算MW 477.58，[M+H+]+＝478.3，
3-[5-乙氧基-1-(5-甲基-3-对-甲苯基-噻吩-2-磺酰基)-1H-吲哚-3-基]-丙酸(P-0524)，3-{1-[3-(4-苄氧基-苯基)-5-甲基-噻吩-2-磺酰基]-5-乙氧基-1H-吲哚-3-基}-丙酸(P-0525)，
3-{1-[3-(4-氨基-苯基)-5-甲基-噻吩-2-磺酰基]-5-乙氧基-1H-吲哚-3-基}-丙酸(P-0526)，
3-{5-乙氧基-1-[3-(4-羟基-苯基)-5-甲基-噻吩-2-磺酰基]-1H-吲哚-3-基}-丙酸(P-0527)，
3-{1-[3-(4-氯-苯基)-5-甲基-噻吩-2-磺酰基]-5-乙氧基-1H-吲哚-3-基}-丙酸(P-0540)，
3-{5-乙氧基-1-[3-(4-甲氧基-苯基)-5-甲基-噻吩-2-磺酰基]-1H-吲哚-3-基}-丙酸(P-0541)，
3-{5-乙氧基-1-[3-(4-异丙基-苯基)-5-甲基-噻吩-2-磺酰基]-1H-吲哚-3-基}-丙酸(P-0542)，
3-{5-乙氧基-1-[3-(4-氟-苯基)-5-甲基-噻吩-2-磺酰基]-1H-吲哚-3-基}-丙酸(P-0543)，
3-{1-[3-(4-二甲基氨基-苯基)-5-甲基-噻吩-2-磺酰基]-5-乙氧基-1H-吲哚-3-基}-丙酸(P-0544)，
3-{1-[3-(4-乙酰基-苯基)-5-甲基-噻吩-2-磺酰基]-5-乙氧基-1H-吲哚-3-基}-丙酸(P-0545)，
3-{5-乙氧基-1-[3-(4-乙氧基-苯基)-5-甲基-噻吩-2-磺酰基]-1H-吲哚-3-基}-丙酸(P-0546)，
3-{5-乙氧基-1-[5-甲基-3-(4-三氟甲氧基-苯基)-噻吩-2-磺酰基]-1H-吲哚-3-基}-丙酸(P-0547)，
3-{5-乙氧基-1-[5-甲基-3-(4-三氟甲基-苯基)-噻吩-2-磺酰基]-1H-吲哚-3-基}-丙酸(P-0548)，
3-{5-乙氧基-1-[3-(4-乙基-苯基)-5-甲基-噻吩-2-磺酰基]-1H-吲哚-3-基}-丙酸(P-0549)，
3-{5-乙氧基-1-[5-甲基-3-(4-丙基-苯基)-噻吩-2-磺酰基]-1H-吲哚-3-基}-丙酸(P-0550)，
3-{1-[3-(4-氨基甲基-苯基)-5-甲基-噻吩-2-磺酰基]-5-乙氧基-1H-吲哚-3-基}-丙酸(P-0551)，
3-{1-[3-(3，4-二氟-苯基)-5-甲基-噻吩-2-磺酰基]-5-乙氧基-1H-吲哚-3-基}-丙酸(P-0556)，
3-{5-乙氧基-1-[3-(1H-吲哚-5-基)-5-甲基-噻吩-2-磺酰基]-1H-吲哚-3-基}-丙酸(P-0557)，和
3-{1-[3-(3，4-二甲基-苯基)-5-甲基-噻吩-2-磺酰基]-5-乙氧基-1H-吲哚-3-基}-丙酸(P-0558)。
在下面的表4中示出这些化合物，表明在步骤3中使用的磺酰氯(第二栏)，在修改的第四步中使用的硼酸(第三栏)，和化合物结构(第四栏)，并且第一栏提供化合物编号。
表4




*在步骤3后分离
实施例3：2-[5-甲氧基-1-(4-甲氧基-苯磺酰基)-1H-吲哚-3-基)-环丙烷甲酸(P-0012)的合成
[0238]如在方案3中示出的，在四步中，合成化合物P-0012。
方案3

步骤1：5-甲氧基-1-(4-甲氧基苯磺酰基)-1H-吲哚-3-甲醛(12)的制备
[0239]在干燥100mL圆底烧瓶中，将5-甲氧基吲哚-3-羧基醛(4，263mg)和甲苯(15mL)混合。将混合物搅拌5分钟，然后加入50％KOH(12mL)水溶液，再加入硫酸四氢丁基铵(8mg)。在室温下搅拌溶液过夜，之后通过使用中等级的多孔漏斗进行过滤，收集所产生的固体。用冷水(10mL)和乙醚(2×15mL)漂洗该固体，并产生期望的化合物(2，388mg，75％)。1H NMR证实与上面列出的化合物结构一致。
步骤2：(Z)-3-[5-甲氧基-1-(4-甲氧基-苯磺酰基)-1H-吲哚-3-基)-丙烯酸乙酯(13)的制备
[0240]将四氢呋喃(2mL)中的联苯基膦酰基乙酸乙酯(549mg，1.71mmol)冷却到0℃，并且加入氢化钠(47.9mg，1.99mmol)。在0℃下搅拌混合物15分钟，并且0℃下将去质子化的联苯基膦酰基乙酸乙酯逐滴加入四氢呋喃(11mL)中5-甲氧基-1-(4-甲氧基苯磺酰基)-1H-吲哚-3-甲醛(12，493mg，1.43mmol)的搅拌溶液中。将反应混合物缓慢温热到25℃过夜。当12转化不完全时，将反应混合物冷却到0℃，并且加入额外当量的去质子化的联苯基膦酰基乙酸乙酯。在缓慢温热到25℃过夜后，将乙酸乙酯加入到反应混合物，并且用饱和的碳酸氢钠洗涤有机层，通过硫酸镁干燥并且过滤。在减压下浓缩产生Z和E异构体的比例为2∶1的粗固体。使用层析(己烷到己烷中20％乙酸乙酯的梯度)分离Z异构体(13，251mg，42％收率)。MS(ESI)[M+H+]+＝438.2。
步骤3：2-[5-甲氧基-1-(4-甲氧基-苯磺酰基)-1H-吲哚-3-基)-环丙烷甲酸乙酯(14)的制备
[0241]将三甲基亚砜碘化物(116mg，0.053mmol溶解于二甲基亚砜(0.75mL)中，并且加入氢化钠。在25℃下搅拌20分钟后，加入四氢呋喃(0.78mL)中的(Z)-3-[5-甲氧基-1-(4-甲氧基-苯磺酰基)-1H-吲哚-3-基)-丙烯酸乙酯(13，200mg，0.048mmol)，在氮气气氛中将溶液加热到60℃过夜。将水加入到反应混合物中，然后加入乙酸乙酯。用乙酸乙酯洗涤水层，结合有机层，通过硫酸镁干燥，并在减压下浓缩。使用制备性层析法(己烷中30％乙酸乙酯)进行粗物质的纯化，以得到为白色固体的期望化合物(14，33mg，16％的收率)。MS(ESI)[M+H+]+＝430.4。
步骤4：2-[5-甲氧基-1-(4-甲氧基-苯磺酰基)-1H-吲哚-3-基)-环丙烷甲酸(P-0012)的制备
[0242]将2-[5-甲氧基-1-(4-甲氧基-苯磺酰基)-1H-吲哚-3-基)-环丙烷甲酸乙酯(14，25mg，0.006mmol)溶解于四氢呋喃(1.0mL)中，加入1M氢氧化锂(0.25mL)。在25℃下搅拌4天后，加入乙酸乙酯，并且用1M的盐酸酸化该混合物。通过硫酸镁干燥有机层，在减压下过滤并浓缩以产生红色固体。将粗物质与叔丁基甲酯一起磨碎，以提供预期的化合物(P-0012，2.6mg，11％yield)。计算分子量为401.43，MS(ESI)[M-H+]-＝400.2。
实施例4：3-{5-苯基-1-[4-(4-三氟甲基-苯氧基)-苯磺酰基]-1H-吲哚-3-基}-丙酸(P-0082)的合成
[0243]如在方案4中所示的，在五步中，合成化合物P-0082。
方案4

步骤1：5-溴吲哚-3-丙酸(16)的制备
[0244]在微波容器中，将5-溴-吲哚(15，1当量)、低聚甲醛(1.1当量)、2，2-二甲基-1，3-二噁烷-4，6-二酮(1.1当量)和三乙胺(1.1当量)溶于乙腈(2mL/mmol)中。在微波反应器中，将反应物在150℃下加热3分钟。然后，用乙酸酸化的酸化水将反应物稀释为pH～5，用乙酸乙酯洗提水层。然后用水洗涤有机层2次、用盐水洗涤有机层1次，并且通过硫酸镁干燥。蒸发溶剂提供固体。然后通过在硅石上，用氯仿中2至4至6％的甲醇急骤层析纯化粗固体，以得到为固体的预期化合物。
步骤2：5-溴吲哚-3-丙酸甲酯(17)的制备
[0245]用4M HCl∶甲醇∶二噁烷(1∶1∶1)的水溶液处理5-溴-吲哚-3-丙酸161小时。然后用二甲苯再度蒸发该反应物，通过在硅石上(氯仿)急骤层析进行纯化，以得到为白色固体的预期化合物。
步骤3：3-(5-苯基-1H-吲哚-3-基)-丙酸甲酯(19)的制备
[0246]在含有中间物5-溴-吲哚-3-丙酸甲酯(17，0.05mmol)的微波管中，结合苯基硼酸(18，0.1mmol)、0.2mL 1M K2CO3(0.2mmol)、乙腈(0.4ml)和少量毫克的四(三苯基膦)钯(0)，并且在微波中在160℃下加热400秒。然后，通过在硅石上急骤层析纯化粗物质，其中使用氯仿中2至4至6％的甲醇，以分离为固体的期望化合物。
步骤4：3-{5-苯基-1-[4-(4-三氟甲基-苯氧基)-苯磺酰基]-1H-吲哚-3-基}-丙酸甲酯(21)的制备
[0247]在含有溶解在5mL四氢呋喃中的3-(5-苯基-1H-吲哚-3-基)-丙酸甲酯(19，1mmol)的烧瓶中，结合BEMP(1.1mmol)和4-(4-三氟甲基-苯氧基)-苯磺酰氯(20，1.05mmol)，并在室温下混合2小时。对粗混合物进行下一步骤。
步骤5：3-{5-苯基-1-[4-(4-三氟甲基-苯氧基)-苯磺酰基]-1H-吲哚-3-基}-丙酸(P-0082)的制备
[0248]在烧瓶中，将来自步骤4的粗混合物溶解在1M NaOH溶液中，并且在环境温度下搅拌4小时。通过LC-MS监控水解。在完全转化后，用乙酸中和碱溶液。接下来，在减压下除去溶剂，以产生粗固体。然后，将粗物质吸收入二甲基亚砜中，并且通过使用20-100％乙腈梯度(12分钟梯度(minute gradient))的反相HPLC进行纯化。然后经HPLC分析纯化的材料，以鉴定纯馏分。合并馏分并且浓缩以产生预期的固体化合物。计算分子量为565.57，MS(ESI)[M+H+]+＝566.4。
[0249]根据方案4的方法，在步骤3中用吡啶-3-硼酸或噻吩-3-硼酸任选地代替苯基硼酸18，和/或在步骤4中用适当的磺酰氯任选地代替4-(4-三氟甲基-苯氧基)-苯磺酰氯20，制备另外的化合物。通过该方法，制备下列的化合物，在化合物后提供其计算分子量和测量质量(MS(ESI))：
3-[1-(5-异噁唑-3-基-噻吩-2-磺酰基)-5-苯基-1H-吲哚-3-基]-丙酸(P-0076)，计算MW 478.55，[M+H+]+＝N/A，
3-{1-[5-(2-甲基-噻唑-4-基)-噻吩-2-磺酰基]-5-苯基-1H-吲哚-3-基}-丙酸(P-0077)，计算MW 508.64，[M+H+]+＝509.1，
3-{5-苯基-1-[4-(吡啶-2-氧基)-苯磺酰基]-1H-吲哚-3-基}-丙酸(P-0078)，计算MW498.56，[M+H+]+＝499.1，
3-{1-[4-(4-甲氧基-苯氧基)-苯磺酰基]-5-苯基-1H-吲哚-3-基}-丙酸(P-0079)，计算MW 527.60，[M+H+]+＝528.3，
3-{1-[4-(3，4-二氯-苯氧基)-苯磺酰基]-5-苯基-1H-吲哚-3-基}-丙酸(P-0080)，计算MW 566.46，[M-H+]-＝566.4
3-{1-[4-(3，5-二氯-苯氧基)-苯磺酰基]-5-苯基-1H-吲哚-3-基}-丙酸(P-0081)，计算MW 566.46，[M-H+]-＝566.4，
3-{1-[4-(3-氯-5-三氟甲基-吡啶-2-基氧基)-苯磺酰基]-5-苯基-1H-吲哚-3-基}-丙酸(P-0083)，计算MW 601.01，[M+H+]+＝601.2，
3-{1-[3-(3，4-二氯-苯氧基)-苯磺酰基]-5-苯基-1H-吲哚-3-基}-丙酸(P-0084)，计算MW 566.46，[M+H+]+＝566.8，
3-[1-(4′-甲氧基-联苯基-4-磺酰基)-5-苯基-1H-吲哚-3-基]-丙酸(P-0085)，计算MW511.60，[M+H+]+＝512.3，
3-[1-(6-吗啉-4-基-吡啶-3-磺酰基)-5-苯基-1H-吲哚-3-基]-丙酸(P-0086)，计算MW491.57，[M+H+]+＝492.3，
3-[1-(6-苯氧基-吡啶-3-磺酰基)-5-苯基-1H-吲哚-3-基]-丙酸(P-0087)，计算MW498.56，[M+H+]+＝499.1，
3-[5-苯基-1-(5-吡啶-2-基-噻吩-2-磺酰基)-1H-吲哚-3-基]-丙酸(P-0088)，计算MW488.59，[M+H+]+＝489.1，
3-(1-{4-[(吗啉-4-羰基)-氨基]-苯磺酰基}-5-苯基-1H-吲哚-3-基)-丙酸(P-0089)，计算MW 533.61，[M+H+]+＝534.3，
3-{1-[5-(1-甲基-5-三氟甲基-1H-吡唑-3-基)-噻吩-2-磺酰基]-5-苯基-1H-吲哚-3-基}-丙酸(P-0091)，计算MW 559.59，[M+H+]+＝560.4，
3-{1-[5-(2-甲硫基-嘧啶-4-基)-噻吩-2-磺酰基]-5-吡啶-3-基-1H-吲哚-3-基}-丙酸(P-0095)，计算MW 536.65，[M+H+]+＝537.1，
3-{5-吡啶-3-基-1-[4-(吡啶-2-氧基)-苯磺酰基]-1H-吲哚-3-基}-丙酸(P-0097)，计算MW 499.55，[M+H+]+＝500.3，
3-{1-[4-(4-甲氧基-苯氧基)-苯磺酰基]-5-吡啶-3-基-1H-吲哚-3-基}-丙酸(P-0098)，计算MW 528.59，[M+H+]+＝529.1，
3-{1-[4-(3，4-二氯-苯氧基)-苯磺酰基]-5-吡啶-3-基-1H-吲哚-3-基}-丙酸(P-0099)，计算MW 567.45，[M-H+]-＝567.2，
3-{1-[4-(3，5-二氯-苯氧基)-苯磺酰基]-5-吡啶-3-基-1H-吲哚-3-基}-丙酸(P-0100)，计算MW 567.45，[M-H+]-＝567.2，
3-{5-吡啶-3-基-1-[4-(4-三氟甲基-苯氧基)-苯磺酰基]-1H-吲哚-3-基}-丙酸(P-0101)，计算MW 566.56，[M+H+]+＝567.2，
3-{1-[4-(3-氯-5-三氟甲基-吡啶-2-氧基)-苯磺酰基]-5-吡啶-3-基-1H-吲哚-3-基}-丙酸(P-0102)，计算MW 601.99，[M+H+]+＝602.4，
3-{1-[3-(3，4-二氯-苯氧基)-苯磺酰基]-5-吡啶-3-基-1H-吲哚-3-基}-丙酸(P-0103)，计算MW 567.45，[M-H+]-＝567.2，
3-[1-(4′-甲氧基-联苯基-4-磺酰基)-5-吡啶-3-基-1H-吲哚-3-基]-丙酸(P-0104)，计算MW 512.59，[M+H+]+＝513.5，
3-[1-(6-苯氧基-吡啶-3-磺酰基)-5-吡啶-3-基-1H-吲哚-3-基]-丙酸(P-0105)，计算MW 499.55，[M+H+]+＝500.3，
3-[5-吡啶-3-基-1-(5-吡啶-2-基-噻吩-2-磺酰基)-1H-吲哚-3-基]-丙酸(P-0106)，计算MW 489.58，[M+H+]+＝490.3，
3-{1-[5-(1-甲基-5-三氟甲基-1H-吡唑-3-基)-噻吩-2-磺酰基]-5-吡啶-3-基-1H-吲哚-3-基}-丙酸(P-0107)，计算MW 560.58，[M+H+]+＝561.2，
3-[1-(5-甲基-1-苯基-1H-吡唑-4-磺酰基)-5-吡啶-3-基-1H-吲哚-3-基]-丙酸(P-0113)，计算MW 486.55，[M+H+]+＝487.1，
3-[1-(6-吗啉-4-基-吡啶-3-磺酰基)-5-吡啶-3-基-1H-吲哚-3-基]-丙酸(P-0114)，计算MW 492.56，[M+H+]+＝493.5，
3-(1-{4-[(吗啉-4-羰基)-氨基]-苯磺酰基}-5-吡啶-3-基-1H-吲哚-3-基)-丙酸(P-0115)，计算MW 534.60，[M+H+]+＝535.1，
3-{5-吡啶-3-基-1-[4-(吡啶-4-基氧基)-苯磺酰基]-1H-吲哚-3-基}-丙酸(P-0118)，计算MW 499.55，[M+H+]+＝500.3，
3-{1-[3-(2-甲基-嘧啶-4-基)-苯磺酰基]-5-吡啶-3-基-1H-吲哚-3-基}-丙酸(P-0120)，计算MW 498.56，[M+H+]+＝499.1，
3-[1-(联苯基-2-磺酰基)-5-吡啶-3-基-1H-吲哚-3-基]-丙酸(P-0125)，计算MW482.56，[M+H+]+＝483.1，
3-[1-(2-苯氧基-苯磺酰基)-5-吡啶-3-基-1H-吲哚-3-基]-丙酸(P-0128)，计算MW498.56，[M+H+]+＝499.1，
3-{1-[3-(吡啶-2-羰基)-苯磺酰基]-5-吡啶-3-基-1H-吲哚-3-基}-丙酸(P-0131)，计算MW 511.56，[M+H+]+＝512.3，
3-[1-(4-吡唑-1-基-苯磺酰基)-5-吡啶-3-基-1H-吲哚-3-基]-丙酸(P-0137)，计算MW472.53，[M+H+]+＝473.1，
3-{1-[5-(2-甲硫基-嘧啶-4-基)-噻吩-2-磺酰基]-5-噻吩-3-基-1H-吲哚-3-基}-丙酸(P-0573)，计算MW 541.70，
3-{1-[4-(3，5-二氯-苯氧基)-苯磺酰基]-5-噻吩-3-基-1H-吲哚-3-基}-丙酸(P-0574)，计算MW 572.49，
3-{1-[3-(3，4-二氯-苯氧基)-苯磺酰基]-5-噻吩-3-基-1H-吲哚-3-基}-丙酸(P-0575)，计算MW572.49，
3-{1-[4-(吡啶-2-氧基)-苯磺酰基]-5-噻吩-3-基-1H-吲哚-3-基}-丙酸(P-0581)，计算MW 504.58，
3-{1-[4-(吡啶-4-氧基)-苯磺酰基]-5-噻吩-3-基-1H-吲哚-3-基}-丙酸(P-0582)，计算MW 504.58，
3-{1-[4-(4-甲氧基-苯氧基)-苯磺酰基]-5-噻吩-3-基-1H-吲哚-3-基}-丙酸(P-0583)，计算MW 533.62，
3-{1-[4-(3，4-二氯-苯氧基)-苯磺酰基]-5-噻吩-3-基-1H-吲哚-3-基}-丙酸(P-0584)，计算MW 572.49，
3-{5-噻吩-3-基-1-[4-(4-三氟甲基-苯氧基)-苯磺酰基]-1H-吲哚-3-基}-丙酸(P-0585)，计算MW 571.59，
3-{1-[4-(3-氯-5-三氟甲基-吡啶-2-基氧基)-苯磺酰基]-5-噻吩-3-基-1H-吲哚-3-基}-丙酸(P-0586)，计算MW 607.03，
3-[1-(4′-甲氧基-联苯基-4-磺酰基)-5-噻吩-3-基-1H-吲哚-3-基]-丙酸(P-0587)，计算MW 517.62，
3-[1-(6-吗啉-4-基-吡啶-3-磺酰基)-5-噻吩-3-基-1H-吲哚-3-基]-丙酸(P-0588)，计算MW497.59，
3-[1-(6-苯氧基-吡啶-3-磺酰基)-5-噻吩-3-基-1H-吲哚-3-基]-丙酸(P-0589)，计算MW 504.58，
3-[1-(5-吡啶-2-基-噻吩-2-磺酰基)-5-噻吩-3-基-1H-吲哚-3-基]-丙酸(P-0590)，计算MW 494.61，
3-{1-[5-(1-甲基-5-三氟甲基-1H-吡唑-3-基)-噻吩-2-磺酰基]-5-噻吩-3-基-1H-吲哚-3-基}-丙酸(P-0592)，计算MW 565.62，
3-[1-(5-甲基-1-苯基-1H-吡唑-4-磺酰基)-5-噻吩-3-基-1H-吲哚-3-基]-丙酸(P-0599)，计算MW 491.59，
3-{1-[3-(2-甲基-嘧啶-4-基)-苯磺酰基]-5-噻吩-3-基-1H-吲哚-3-基}-丙酸(P-0601)，计算MW 503.60，
3-{1-[3-(吡啶-2-羰基)-苯磺酰基]-5-噻吩-3-基-1H-吲哚-3-基}-丙酸(P-0607)，计算MW 516.60，
3-[1-(联苯基-2-磺酰基)-5-噻吩-3-基-1H-吲哚-3-基]-丙酸(P-0608)，计算MW487.60，
3-[1-(4′-甲基-联苯基-2-磺酰基)-5-噻吩-3-基-1H-吲哚-3-基]-丙酸(P-0617)，计算MW 501.62，
3-[1-(2-苯氧基-苯磺酰基)-5-噻吩-3-基-1H-吲哚-3-基]-丙酸(P-0618)，计算MW503.60，
在下面的表5中示出这些化合物，表明步骤3中使用的硼酸(第二栏)，步骤4中使用的磺酰氯(第三栏)，第四栏提供化合物结构并且第一栏提供化合物编码。
表5







实施例5：3-{6-乙氧基-1-[4-(4-三氟甲基-苯氧基)-苯磺酰基]-1H-吲哚-3-基}-丙酸(P-0174)的合成
[0250]在方案5中，在五步内合成化合物P-0174。
方案5

步骤1：6-乙氧基吲哚(23)的制备
[0251]在圆底烧瓶中，将6-羟基吲哚(22，2g，0.02mol)、碳酸钾(4g，0.03mol)、乙腈(20g，0.5mol)和碘乙烷(4g，0.02mol)组合起来，并在环境温度下搅拌3-4天。过滤反应物，并用二氯甲烷进行洗涤。然后用水洗涤有机层两次，用盐水洗涤一次，通过硫酸钠干燥。溶剂蒸发得到油。然后将油吸附到硅石上，并且通过80％己烷、20％乙酸乙酯纯化，以产生黄色固体。1H NMR证实与上面列出的化合物结构一致。
步骤2：6-乙氧基-吲哚-3-丙酸(24)的制备
[0252]在微波容器中，将6-乙氧基吲哚(23，1当量)、低聚甲醛(1.1当量)、2，2-二甲基-1，3-二噁烷-4，6-二酮(1.1当量)和三乙胺(1.1当量)溶于乙腈(2mL/mmol)中。在微波反应器中，将反应物在150℃下加热3分钟。然后，用乙酸酸化的酸化水将反应物稀释为pH～5，用乙酸乙酯洗提水层。然后用水洗涤有机层2次、用盐水洗涤有机层1次，并且通过硫酸镁干燥。蒸发溶剂提供固体。然后通过在硅石上，用氯仿中2至4至6％的甲醇急骤层析纯化粗固体，以得到为油状的期望化合物。
步骤3：6-乙氧基-吲哚-3-丙酸甲酯(25)的制备
[0253]在烧瓶中，在环境温度下，用二氯甲烷中的甲醇(4mol当量)、N，N′-二异丙基碳二亚胺(2mol当量)、催化量的二甲基氨基吡啶处理6-乙氧基-吲哚-3-丙酸24，并搅拌15到20分钟。然后在减压下，除去溶剂，并通过在硅石上(氯仿)急骤层析进行纯化，以得到为白色固体的预期化合物。
步骤4：3-{6-乙氧基-1-[4-(4-三氟甲基-苯氧基)-苯磺酰基]-1H-吲哚-3-基}-丙酸甲酯(26)的制备
[0254]在含有溶解在5mL四氢呋喃中的6-乙氧基-吲哚-3-丙酸甲酯(25，1mmol)的烧瓶中，结合BEMP(1.1mmol)和4-(4-三氟甲基-苯氧基)-苯磺酰氯(20，1.05mmol)，并在室温下混合2小时。对粗混合物进行下一步骤。
步骤5：3-{6-乙氧基-1-[4-(4-三氟甲基-苯氧基)-苯磺酰基]-1H-吲哚-3-基}-丙酸(P-0174)的制备
[0255]在烧瓶中，将来自步骤4的粗混合物溶解在1M NaOH溶液中，并且在环境温度下搅拌4小时。通过LC-MS监控水解。在完全转化后，用乙酸中和碱溶液，接下来，在减压下除去溶剂，以产生粗固体。然后，将粗物质吸收入二甲基亚砜中，并且通过使用20-100％乙腈梯度(12分钟梯度(minute gradient))的反相HPLC进行纯化。然后经HPLC分析纯化的材料，以鉴定纯组分。将组分组合起来，并且浓缩以产生预期的固体化合物。计算分子量为533.53，MS(ESI)[M+H+]+＝534.3。
[0256]根据方案5的方法，在步骤1中用2-碘丙烷任地选代替碘乙烷，和/或在步骤4中用适当的磺酰氯任选地代替4-(4-三氟甲基-苯氧基)-苯磺酰氯20，制备另外的化合物。通过该方法，制备下列的化合物，在化合物后提供其计算分子量和测量质量(MS(ESI))：
3-{6-乙氧基-1-[4-(吡啶-3-氧基)-苯磺酰基]-1H-吲哚-3-基}-丙酸(P-0173))，计算MW 466.52，[M+H+]+＝467.1，
3-{1-[3-(3，4-二氯-苯氧基)-苯磺酰基]-6-乙氧基-1H-吲哚-3-基}-丙酸(P-0175)，计算MW 534.42，[M-H+]-＝533.9，
3-[6-乙氧基-1-(6-吗啉-4-基-吡啶-3-磺酰基)-1H-吲哚-3-基]-丙酸(P-0176)，计算MW 459.53，[M+H+]+＝460.3，
3-[6-乙氧基-1-(6-苯氧基-吡啶-3-磺酰基)-1H-吲哚-3-基]-丙酸(P-0177)，计算MW466.52，[M+H+]+＝467.1，
3-{6-乙氧基-1-[3-(吡啶-2-羰基)-苯磺酰基]-1H-吲哚-3-基}-丙酸(P-0182)，计算MW 478.53，[M+H+]+＝479.1，
3-{6-乙氧基-1-[3-(吡啶-4-羰基)-苯磺酰基]-1H-吲哚-3-基}-丙酸(P-0183)，计算MW 478.53，[M+H+]+＝479.1，
3-[1-(联苯基-2-磺酰基)-6-乙氧基-1H-吲哚-3-基]-丙酸(P-0185)，计算MW 449.53，[M+H+]+＝449.9，
3-[6-乙氧基-1-(2-苯氧基-苯磺酰基)-1H-吲哚-3-基]-丙酸(P-0191))，计算MW 465.53，[M+H+]+＝466.3，
3-{6-乙氧基-1-[4-(4-甲氧基-苯氧基)-苯磺酰基]-1H-吲哚-3-基}-丙酸(P-0195)，计算MW 495.56，[M+H+]+＝496.3，
3-{1-[4-(3-氯-5-三氟甲基-吡啶-2-基氧基)-苯磺酰基]-6-乙氧基-1H-吲哚-3-基}-丙酸(P-0196)，计算MW 568.96，[M+H+]+＝569.2，
3-[6-乙氧基-1-(4′-甲基-联苯基-2-磺酰基)-1H-吲哚-3-基]-丙酸(P-0201)，计算MW463.56，[M+H+]+＝464.3，
3-{6-异丙氧基-1-[4-(4-甲氧基-苯氧基)-苯磺酰基]-1H-吲哚-3-基}-丙酸(P-0206)，计算MW 509.58，[M+H+]+＝510.3，
3-{6-异丙氧基-1-[4-(4-三氟甲基-苯氧基)-苯磺酰基]-1H-吲哚-3-基}-丙酸(P-0207)，计算MW 547.55，[M+H+]+＝548.3，
3-{6-异丙氧基-1-[5-(1-甲基-5-三氟甲基-1H-吡唑-3-基)-噻吩-2-磺酰基]-1H-吲哚-3-基}-丙酸(P-0208)，计算MW 541.57，[M+H+]+＝543.1，
3-[6-异丙氧基-1-(5-甲基-1-苯基-1H-吡唑-4-磺酰基)-1H-吲哚-3-基]-丙酸(P-0232)，计算MW 467.55，[M+H+]+＝468.3，
3-{1-[4-(3，4-二氯-苯氧基)-苯磺酰基]-6-异丙氧基-1H-吲哚-3-基}-丙酸(P-0233)，计算MW 548.45，[M+H+]+＝550.3，
3-{1-[4-(3，5-二氯-苯氧基)-苯磺酰基]-6-异丙氧基-1H-吲哚-3-基}-丙酸(P-0234)，计算MW 548.45，[M-H+]-＝547.9，
3-{1-[4-(3-氯-5-三氟甲基-吡啶-2-氧基)-苯磺酰基]-6-异丙氧基-1H-吲哚-3-基}-丙酸(P-0235)，计算MW 582.99，[M+H+]+＝583.2，
3-{1-[3-(3，4-二氯-苯氧基)-苯磺酰基]-6-异丙氧基-1H-吲哚-3-基}-丙酸(P-0236)，计算MW 548.45，[M-H+]-＝548.3，
3-[6-异丙氧基-1-(4′-甲氧基-联苯基-4-磺酰基)-1H-吲哚-3-基]-丙酸(P-0237)，计算MW 493.58，[M+H+]+＝494.3，
3-[6-乙氧基-1-(5-甲基-1-苯基-1H-吡唑-4-磺酰基)-1H-吲哚-3-基]-丙酸(P-0346)，计算MW 453.52，[M+H+]+＝454.3，
3-{6-乙氧基-1-[5-(2-甲硫基-嘧啶-4-基)-噻吩-2-磺酰基]-1H-吲哚-3-基}-丙酸(P-0347)，计算MW 503.62，[M+H+]+＝504.3，
3-{6-乙氧基-1-[4-(吡啶-2-氧基)-苯磺酰基]-1H-吲哚-3-基}-丙酸(P-0350)，计算MW 466.52，[M+H+]+＝467.1，
3-{1-[4-(3，4-二氯-苯氧基)-苯磺酰基]-6-乙氧基-1H-吲哚-3-基}-丙酸(P-0351)，计算MW 534.42，[M-H+]-＝533.9，
3-{1-[4-(3，5-二氯-苯氧基)-苯磺酰基]-6-乙氧基-1H-吲哚-3-基}-丙酸(P-0352)，计算MW 534.42，[M-H+]-＝533.9，
3-[6-乙氧基-1-(4′甲氧基-联苯基-4-磺酰基)-1H-吲哚-3-基]-丙酸(P-0353)，计算MW479.56，[M+H+]+＝479.9，
3-[6-乙氧基-1-(5-吡啶-2-基-噻吩-2-磺酰基)-1H-吲哚-3-基]-丙酸(P-0354)，计算MW 456.54，[M+H+]+＝457.1，
3-(6-乙氧基-1-{4-[(吗啉-4-羰基)-氨基]-苯磺酰基}-1H-吲哚-3-基)-丙酸(P-0355)，计算MW 501.56，[M+H+]+＝502.3，和
3-{6-乙氧基-1-[5-(1-甲基-5-三氟甲基-1H-吡唑-3-基)-噻吩-2-磺酰基]-1H-吲哚-3-基}-丙酸(P-0356)，计算MW 527.55，[M+H+]+＝527.9。
在下面的表6中示出这些化合物，表明在步骤1中使用的碘烷基(第二栏)，在修改的第四步中使用的磺酰氯(第三栏)，第四栏提供化合物结构，并且第一栏提供化合物编号。
表6




实施例6：1-(4-丁氧基-苯磺酰基)-5-甲氧基-3-[2-(1H-四唑-5-基)-乙基]-1H-吲哚(P-0623)的合成
[0257]如方案6所示的，在四步中合成化合物P-0623。
方案6

步骤1：(E)-3-(5-甲氧基-1H-吲哚-3-基)-丙烯腈(27)的制备
[0258]在1-颈圆底烧瓶中，将5-甲氧基吲哚-3-甲醛(4，0.500g，0.00280mol)溶解于四氢呋喃(18mL，0.23mol)中。在单独的烧瓶中，将氰基甲基膦酸二乙酯(0.909mL，0.00559mol)溶解于四氢呋喃中。将该烧瓶冷却，并且在氮气气氛下，将氢化钠(224mg，0.00559mol)加入到该烧瓶中。氢气形成终止后，将溶液转移入注射器。将膦酰基乙酸钠四氢呋喃溶液在室温下、15分钟内，逐滴加入到含有5-甲氧基吲哚-3-羧基醛的烧瓶中。在缓慢加入膦酰基乙酸盐溶液后，在氩气气氛下将烧瓶在55℃下加热整夜。浓缩混合物，用二氯甲烷稀释该混合物，并用水(100mL)洗涤3次。用盐水将有机层洗涤一次，并通过无水硫酸钠干燥。然后过滤干燥的有机层，并且通过回转蒸发器(rotovap)除去溶剂，以得到棕色油状物。使用己烷中的10-20％乙酸乙酯，通过急骤层析纯化该油状物。1H NMR证实与上面列出的化合物结构一致。
步骤2：3-(5-甲氧基-1H-吲哚-3-基)-丙腈(28)的制备
[0259]在烧瓶中，将(E)-3-(5-甲氧基-1H-吲哚-3-基)-丙烯腈(27，190mg，0.00096mol)溶解于四氢呋喃(30mL，0.4mol)中。加入5％Pd/C(5∶95，钯∶碳，2.0E2mg)，并且在环境条件下在氢气气氛中搅拌过夜。通过C盐(celite)过滤催化剂，并且蒸发掉溶剂以提供浅色油状物。1H NMR证实与上面列出的化合物结构一致。
步骤3：3-[1-(4-丁氧基-苯磺酰基)-5-甲氧基-1H-吲哚-3-基]-丙腈(30)的制备
[0260]在圆底烧瓶中，将3-(5-甲氧基-1H-吲哚-3-基)-丙腈(28，158mg，0.000789mol)悬浮于甲苯(2mL，0.02mol)中。加入氢氧化钾(1mL，0.02mol)和硫酸氢四丁基铵(7.5mg，0.000022mol)。向该烧瓶中，加入4-丁氧基-苯磺酰氯(29，156μL，0.000968mol)，并且在环境温度下搅拌反应物5小时。用乙酸乙酯和水稀释该反应物，层分离，并用乙酸乙酯洗提水层。用水(3X)、饱和碳酸氢盐(1X)和盐水(1X)洗涤结合的有机层。通过硫酸钠并在减压下蒸干该有机部分。使用层析纯化该产物，其中用己烷中乙酸乙酯进行洗提。1H NMR证实与上面列出的化合物结构一致。
步骤4：1-(4-丁氧基-苯磺酰基)-5-甲氧基-3-[2-(1H-四唑-5-基)-乙基]-1H-吲哚(P-0623)的制备
[0261]向3-[1-(4-丁氧基-苯磺酰基)-5-甲氧基-1H-吲哚-3-基]-丙腈(30，100mg，0.0002mol)和叠氮三甲基硅烷(64.4uL，0.000485mol)的甲苯(1mL，0.009mol)溶液中，加入二丁基氧化锡，将该混合物在110℃下加热过夜。在真空中浓缩该反应混合物。将残余物溶解在甲醇中，并重新浓缩。残余物分配在乙酸乙酯和水之间。通过硫酸钠干燥有机层。使用两个连续的制备性TLC塔板(successive prepTLC plate)——其使用100％乙酸乙酯和一些乙酸作为溶剂，进行第一轮纯化，接下来用含有30％己烷、70％乙酸乙酯和一些蚁酸的另一TLC塔板——分离该产物。1H NMR证实与上面列出的化合物结构一致。计算分子量为455.54，MS(ESI)[M-H+]-＝454.2。
[0262]根据方案6中的步骤3和步骤4制备1-(4-丁氧基-苯磺酰基)-5-甲氧基-3-(1H-四唑-5-基甲基)-1H-吲哚P-0624，

其中用(5-甲氧基-1H-吲哚-3-基)-乙腈代替3-(5-甲氧基-1H-吲哚-3-基)-丙腈28。
实施例7：其它化合物
[0263]根据上面实施例的方法或者本领域的技术人员已知的相似方法，合成本发明的其它化合物，其在下面的表7中示出，其中第一栏是化合物编号，第二栏是化合物结构，第三栏是化合物名称，第四和第五栏是计算分子量和实验质谱结果。
表7

































实施例8：用于生物化学分析和细胞分析的PPARs的表达和纯化
遗传工程
[0264]应用常规的聚合酶链式反应(PCR)方法，对PPARα、PPARγ和PPARδ编码配体结合域(Ligand-binding domains(LBDs))的质粒进行基因工程(pGal4-PPARα-LBD，pGal4-PPARγ-LBD，pGal4-PPARδ-LBD)。分析中使用的相关DNA序列和编码的蛋白质序列各自示出(参见下文)。从多种人组织克隆的互补DNA购自Invitrogen，这些被用作PCR反应中的底物。特别定制的合成寡核苷酸引物(Invitrogen，参见下文)被设计用来引发PCR产物，也用来提供用于与质粒连接的合适的限制性酶切割位点。
[0265]用于与编码受体的插入片段连接的质粒是pET28(Novagen)或者衍生自pET28、pET-BAM6，用大肠杆菌进行表达。在所有这些情况下，受体LBD都被改造为含有组氨酸标签，以便应用金属亲和层析进行纯化。
PPAR的蛋白质表达和纯化
[0266]为了进行蛋白质表达，将含有目的基因的质粒转化到大肠杆菌菌株BL21(DE3)RIL(Invitrogen)中，在含有合适抗生素的LB琼脂平板上选择转化子，以生长。单菌落在200ml LB培养基中于37℃生长4小时。对于PPARα和PPARγ，所有的蛋白质表达都是应用30L生物反应器通过大规模发酵进行的。将400ml的起始培养物加入30L TB培养物中，使其在37℃生长，直至OD600nm达到2-5。将培养物冷却至20℃，加入0.5mM IPTG，使培养物再生长18小时。
[0267]对于PPARδ蛋白表达，单菌落在200ml LB培养基中于37℃生长4小时。用10ml起始培养物对在2.8L烧瓶中的16x1L的新鲜TB培养基接种，并且在37℃下，恒定摇动中生长。在培养物在600nm的吸光度达到1.0后，将提高PPARδ溶解度的添加剂加入到该培养物中，30分钟后，加入0.5mM IPTG，使培养物在20℃下再生长12-18小时。通过离心收集细胞，并且将细胞沉淀物在-80℃冷冻，直到准备用于裂解和纯化。
[0268]对于蛋白质纯化，所有的操作都在4℃进行。应用标准的机械方法，将冷冻的大肠杆菌细胞沉淀物重悬浮在裂解缓冲液中并使其裂解。应用固定化金属亲和纯化(IMAC)，通过聚组氨酸标签纯化可溶性蛋白质。对于描述的每一PPAR都是应用3步纯化过程纯化的，其中应用IMAC(固定化金属亲和层析技术)、尺寸排阻层析法和离子交换层析法。对于PPARα，任选地应用凝血酶(Calbiochem)去除聚组氨酸标签。在PPARδ的情况下，在蛋白质纯化期间，存在溶解度增加添加剂以便保持蛋白质的稳定性。在最终的纯化步骤期间，在浓缩之前，使溶解度增加添加剂通过脱盐而去除。
质粒序列和PCR引物信息：
PPARα：(核酸SEQ ID NO：__)(蛋白质SEQ ID NO：__)
P332.pET28 PPARA E199-Y468-X
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PCR引物：
PPARA    PPARA-S    GCTGACACATATGGAAACTGCAGATCTCAAATC   (SEQ ID NO：__)
         PPARA-A    GTGACTGTCGACTCAGTACATGTCCCTGTAGA    (SEQ ID NO：__)
PPARγ：(核酸SEQ ID NO：__)(蛋白质SEQ ID NO：__)
P333.pET28 PPARG E205-Y475-X
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PCR引物：
PPARG    PPARG-S    GCTCAGACATATGGAGTCCGCTGACCTCCGGGC   (SEQ ID NO：__)
         PPARG-A    GTGACTGTCGACCTAGTACAAGTCCTTGTAGA    (SEQ ID NO：_)
PPARδ：(核酸SEQ ID NO：__)(蛋白质SEQ ID NO：__)
P1057.pET BAM6 PPARD G165-Y441-X
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PCR引物
PPARD    PPARD-G165  GTTGGATCCCAGTACAACCCACAGGTGGC       (SEQ ID NO：__)
         PPARD-A     GTGACTGTCGACTTAGTACATGTCCTTGTAGA    (SEQ ID NO：__)
实施例9：生物化学筛选
[0269]在激动剂模式中使用均匀α筛选测定法(homogenous Alpha screenassay)，以确定PPARs(α，δ，γ)与共激活剂生物素-PGC-1肽(生物素-AHX-D GTPPPQEAEEPSLLKKLLLAPANT-CONH2(SEQ ID NO：____，由Wyeth提供)之间的配体依赖相互作用。所有检测的化合物被严格的1∶3稀释入DMSO，全部8个浓度点。使用实施例8中的每一个制备的His-标签PPAR-LBD制备样品。加入结合到His-标签PPAR-LBD的Ni-螯合受体珠(bead)，并加入结合到共激活剂生物素的链亲和素供体珠(Perkin-Elmer#6760619M)，以便激动剂的活性与来自供体和受体珠的信号紧密相关。通过混合1μl化合物和15μl1.33倍受体/肽混合物制备每一个样品，其中每一个样品在室温下温育15分钟，然后加入4μl含有4倍珠的分析缓冲液。所述分析缓冲液是pH 7.5的50mM HEPES、50mM KCl、1mM DTT和0.8％BSA。每一样品的最终浓度是25nM生物素-PGC-1肽、20nM PPARγ或10nM PPARα或者δ、以及每个中珠浓度为5μg/ml，并将化合物加入到产生5％最终DMSO的预期浓度。WY-14643(PPARα)、法格列酮(PPARγ)和苯扎贝特(PPARδ)作为对照样品被分析。在Fusionα或Alpha Quest读数器(reader)中进行读数之前，在室温下于暗处温育样品1小时。信号对化合物浓度被用于确定EC50。数据以μMol/L表示。从Fusionα仪器中得到的数据点被传输到Assay(MDL)，以产生曲线，并根据EC50计算曲线的拐点(inflection point)。
实施例10：共转染测定法
[0270]该测定法用于证实在细胞水平所观察到的对预期靶分子(一个或多个)进行调节的生物化学活性(实施例9)。将293T细胞(ATCC)以6孔板(Corning 3516)中每孔1-2x 106个细胞的浓度铺细胞，其中每孔3ml生长培养基(Dulbecco’s eaglemedium，Mediatech，含有10％FBS)。将这些板温育到80-90％汇合程度(confluent)，通过吸取除去培养基。用PPAR LBD和荧光素酶转染这些细胞，以便激动剂活化生物素酶。测量用化合物转染的细胞的荧光素酶的活性，将其直接与激动剂活性相关联。向100μl不含血清的生长培养基中加入1μg pFR-Luc(Stratagene目录号219050)、6μl Metafectene(Biontex，Inc.)和1mg pGal4-PPAR-LBD(从实施例8得到的α，γ或δ)。通过翻转，进行混合，然后在室温下温育15-20分钟，用900μl不含血清的生长培养基对其稀释。将其覆盖在293T细胞上，并且在37℃、CO2培养箱中温育4-5小时。通过吸取除去转染培养基，然后加入生长培养基，温育细胞24小时。然后将细胞悬浮在5ml生长培养基中，并用另外15ml生长培养基进行稀释。对于每一检测的样品，将95μl转染的细胞转移到96孔培养板的每一个孔中。将检测化合物在DMSO中稀释200倍，达到期望的最终浓度。用生长培养基将其稀释10倍，将其5μl加入到95μl转染的细胞中。在37℃、CO2培养箱中温育该板24小时。通过混合1ml裂解缓冲液、1ml在裂解缓冲液中的底物和3ml反应缓冲液，准备荧光素酶反应混合物(Roche诊断荧光素酶分析试剂盒(Roche DiagnosticsLuciferase assay kit)#1814036)。对于每一样品孔，用50ml反应混合物代替生长培养基，然后摇动平板15-20分钟，并且通过Victor2V平板读数器(Perkin Elmer)测量荧光。使用信号对化合物浓度来确定EC50。
[0271]该测定法用于证实在细胞水平所观察到的对预期靶分子(一个或多个)进行调节的生物化学活性(实施例9)。在实施例9的生物化学检测中，或者基于细胞对至少一种PPARs的检测，具有小于1μM或等于1μM的EC50的化合物在表8中示出。被公开在PCT公开WO 2005/009958中的另外的化合物对于至少一种PPARs表现EC50小于或等于1μM。这些化合物是1，22，29，41，43，45，47，51，53，55，59，63，65，67，69，77，79，82，83，90，92，94，101，102，107，108，109，110，111，112，113，115，和116，其来自开始于公开的申请第184页的表1和来自该申请的化合物119(实施例81)、化合物121(实施例99)和化合物126(实施例103)。
表8，在至少一种PPARα、PPARγ和PPARδ的活性分析中，具有小于或等于1μM的EC50的化合物。
  P-0001，P-0002，P-0003，P-0004，P-0007，P-0008，P-0010，P-0015，P-0016，P-0017，P-0018，  P-0019，P-0020，P-0022，P-0026，P-0031，P-0032，P-0033，P-0034，P-0035，P-0037，P-0039，  P-0046，P-0048，P-0049，P-0050，P-0051，P-0052，P-0053，P-0054，P-0055，P-0056，P-0057，  P-0058，P-0060，P-0063，P-0064，P-0066，P-0067，P-0068，P-0069，P-0070，P-0071，P-0072，  P-0080，P-0082，P-0092，P-0099，P-0100，P-0108，P-0144，P-0147，P-0149，P-0150，P-0151，  P-0155，P-0158，P-0159，P-0160，P-0163，P-0165，P-0166，P-0167，P-0174，P-0175，P-0188，  P-0203，P-0207，P-0208，P-0209，P-0210，P-0214，P-0215，P-0219，P-0220，P-0221，P-0222，  P-0223，P-0224，P-0225，P-0226，P-0227，P-0228，P-0229，P-0230，P-0231，P-0236，P-0270，
  P-0276，P-0277，P-0278，P-0279，P-0280，P-0282，P-0283，P-0284，P-0285，P-0286，P-0289，  P-0290，P-0293，P-0294，P-0295，P-0296，P-0297，P-0298，P-0308，P-0309，P-0310，P-0311，  P-0315，P-0316，P-0317，P-0318，P-0319，P-0320，P-0322，P-0323，P-0324，P-0326，P-0327，  P-0328，P-0329，P-0330，P-0331，P-0334，P-0335，P-0337，P-0340，P-0341，P-0343，P-0344，  P-0347，P-0351，P-0356，P-0359，P-0360，P-0361，P-0362，P-0363，P-0364，P-0371，P-0373，  P-0376，P-0377，P-0378，P-0379，P-0380，P-0381，P-0382，P-0383，P-0384，P-0385，P-0386，  P-0387，P-0388，P-0389，P-0395，P-0396，P-0398，P-0399，P-0400，P-0401，P-0402，P-0404，  P-0405，P-0408，P-0409，P-0411，P-0412，P-0413，P-0415，P-0419，P-0420，P-0422，P-0423，  P-0424，P-0427，P-0430，P-0431，P-0434，P-0435，P-0436，P-0437，P-0438，P-0439，P-0440，  P-0446，P-0447，P-0448，P-0449，P-0450，P-0451，P-0452，P-0454，P-0455，P-0456，P-0458，  P-0462，P-0463，P-0464，P-0465，P-0466，P-0467，P-0468，P-0470，P-0471，P-0472，P-0473，  P-0474，P-0475，P-0476，P-0477，P-0478，P-0479，P-0481，P-0482，P-0483，P-0484，P-0485，  P.-0486，P-0487，P-0488，P-0489，P-0490，P-0491，P-0492，P-0493，P-0494，P-0495，P-0496，  P-0497，P-0498，P-0499，P-0501，P-0502，P-0503，P-0504，P-0505，P-0506，P-0508，P-0509，  P-0510，P-0511，P-0512，P-0513，P-0514，P-0515，P-0516，P-0517，P-0518，P-0519，P-0520，  P-0521，P-0523，P-0524，P-0529，P-0530，P-0533，P-0535，P-0537，P-0538，P-0539，P-0540，  P-0541，P-0549，P-0552，P-0553，P-0555，P-0560，P-0561，P-0564，P-0566，P-0567，P-0568，  P-0570，P-0572
[0272]本说明书中引用的所有专利和其它参考文献指出了本发明所属领域的普通技术人员的水平，并且以整体并入本文作为参考，包括任何的表和图，并入的程度如同每一参考文献单独地以整体并入本文作为参考。
[0273]本领域的技术人员应当很容易意识到，本发明很适合于获得所提到的结果和优势，以及其中所固有的结果和优势。本文所述的方法、变化和组合作为优选实施方案目前的代表，是示例性的，不意图于成为对本发明范围的限制。本领域的技术人员将会想到其中的变化和其它应用，这包含在本发明的精神内，如权利要求书的范围所限定。
[0274]对于本领域的技术人员来说，应当很容易意识到，在不背离本发明范围和精神的情况下，可对本文公开的本发明做出各种替代和修改。例如，可以对示例性的化合物I、Ia、Ib、II或III进行改变，以提供另外的活性化合物。因此，这样的另外的实施方式也在本发明和权利要求的范围之内。
[0275]本文中适当地例证性地描述的发明可以在缺少本文未具体公开的任一元素或许多元素、限定或许多限定的情况下被实施。因此，举例来说，在本文的各个情况下，术语“包括(comprising)”、“基本上由……组成(consisting estentiallyof)”和“由……组成(consisting of)”中任何一个可以用另外的两个术语之一取代。已使用的术语和表述是作为描述性术语而不是限定性术语使用的，并且不意图于在使用这些术语和表述时排除显示和描述的特征或其部分的任何等同物，而是认识到在要求保护的发明范围内各种修改是可能的。因此，应该理解，尽管本发明已通过优选的实施方案和可选的特征被具体地公开，但本领域技术人员可以对本文公开的概念进行修改和变化，而这些修改和变化被认为包含在本发明的范围之内，如所附权利要求所限定的
[0276]此外，当本发明的特征或方面根据马库什组或其它选择组进行描述时，本领域技术人员将会知道，本发明因而也是根据该马库什组或其它组的任何单独成员或亚组成员进行描述的。
[0277]同时，如果没有相反指明，对实施方案给出各个数值时，通过采用两个不同值作为范围的端点，描述了其它实施方案。这样的范围也包含在所描述的发明的范围内。
[0278]因此，其它实施方案包含在本发明范围内和权利要求书的范围内。
序列表
SEQ ID NO：1(GenBank NM_005036)
1    gcgccgcctc cttcggcgtt cgccccacgg accggcaggc ggcggaccgc ggcccaggct
61   gaagctcagg gccctgtctg ctctgtggac tcaacagttt gtggcaagac aagctcagaa
121  ctgagaagct gtcaccacag ttctggaggc tgggaagttc aagatcaaag tgccagcaga
181  ttcagtgtca tgtgaggacg tgcttcctgc ttcatagata agagtagctt ggagctcggc
241  ggcacaacca gcaccatctg gtcgcgatgg tggacacgga aagcccactc tgccccctct
301  ccccactcga ggccggcgat ctagagagcc cgttatctga agagttcctg caagaaatgg
361  gaaacatcca agagatttcg caatccatcg gcgaggatag ttctggaagc tttggcttta
421  cggaatacca gtatttagga agctgtcctg gctcagatgg ctcggtcatc acggacacgc
481  tttcaccagc ttcgagcccc tcctcggtga cttatcctgt ggtccccggc agcgtggacg
541  agtctcccag tggagcattg aacatcgaat gtagaatctg cggggacaag gcctcaggct
601  atcattacgg agtccacgcg tgtgaaggct gcaagggctt ctttcggcga acgattcgac
661  tcaagctggt gtatgacaag tgcgaccgca gctgcaagat ccagaaaaag aacagaaaca
721  aatgccagta ttgtcgattt cacaagtgcc tttctgtcgg gatgtcacac aacgcgattc
781  gttttggacg aatgccaaga tctgagaaag caaaactgaa agcagaaatt cttacctgtg
841  aacatgacat agaagattct gaaactgcag atctcaaatc tctggccaag agaatctacg
901  aggcctactt gaagaacttc aacatgaaca aggtcaaagc ccgggtcatc ctctcaggaa
961  aggccagtaa caatccacct tttgtcatac atgatatgga gacactgtgt atggctgaga
1021 agacgctggt ggccaagctg gtggccaatg gcatccagaa caaggaggcg gaggtccgca
1081 tctttcactg ctgccagtgc acgtcagtgg agaccgtcac ggagctcacg gaattcgcca
1141 aggccatccc aggcttcgca aacttggacc tgaacgatca agtgacattg ctaaaatacg
1201 gagtttatga ggccatattc gccatgctgt cttctgtgat gaacaaagac gggatgctgg
1261 tagcgtatgg aaatgggttt ataactcgtg aattcctaaa aagcctaagg aaaccgttct
1321 gtgatatcat ggaacccaag tttgattttg ccatgaagtt caatgcactg gaactggatg
1381 acagtgatat ctcccttttt gtggctgcta tcatttgctg tggagatcgt cctggccttc
1441 taaacgtagg acacattgaa aaaatgcagg agggtattgt acatgtgctc agactccacc
1501 tgcagagcaa ccacccggac gatatctttc tcttcccaaa acttcttcaa aaaatggcag
1561 acctccggca gctggtgacg gagcatgcgc agctggtgca gatcatcaag aagacggagt
1621 cggatgctgc gctgcacccg ctactgcagg agatctacag ggacatgtac tgagttcctt
1681 cagatcagcc acaccttttc caggagttct gaagctgaca gcactacaaa ggagacgggg
1741 gagcagcacg attttgcaca aatatccacc actttaacct tagagcttgg acagtctgag
1801 ctgtaggtaa ccggcatatt attccatatc tttgttttaa ccagtacttc taagagcata
1861 gaactcaaat gctgggggta ggtggctaat ctcaggactg ggaagattac ggcgaattat
1921 gctcaatggt ctgattttaa ctcacccgat gttaatcaat gcacattgct ttagatcaca
1981 ttcgtgattt accatttaat taactggtaa cctcaaaatt cgtggcctgt cttcccattc
2041 accccgcttt tgactattgt gctcctttat aattctgaaa actaatcagc actttttaac
2101 aatgtttata atcctataag tctagatgta tccaaaggtg aagtatgtaa aaagcagcaa
2161 aatatttatt tcaaagactt cacttctgtt tcctgaatct aaagaaagac aacatgctgc
2221 tttttaatca taggatggag aattttaaag aactgtttgg gccaggcaca gtcgctcata
2281 cttgtaatcc cagcactttg ggaggccgag gcgggtggat cacaaggtca gcagatcgag
2341 accatcctgg ccaacatggt gaaaccctgt ctctactaaa aatacaaaaa ttagccgggt
2401 gtggtggcac atgcctgtaa tcccagctac tcgggaagct gaggcaggag aattgcttga
2461 accagggagt tggaggttgc agtgagctaa gactgcacca ctgcactcca gcctggtgac
2521 agaacgagac tctgtcttaa aaacaaacaa acaaaaaaaa aatctgttag ataagctatc
2581 aaaatgcagc tgttgttttg tttttggctc actgttttcg tggttgtaac taatatgtgg
2641 aaaggcccat ttccaggttt gcgtagaaga gcccagaaaa cagagtctca agacccccgc
2701 tctggactgt cataagctag cacccgtggt aagcgggacg agacaagctc ccgaagcccg
2761 ccagcttcct gctccactca gctccgtcca gtcaacctga acccacccag tccagctgtc
2821 tgtgggaatg gtggtgttct tagggacaga ctgacacctt acttgtcagt gttcctccgg
2881 gccccatttg gcagctcccg tatcttttgt tatgttgctt ttaaagatat gatgttttat
2941 tgttttaact cttggtgaca gtagatgctc tctggagcgc agacgaggca catgtgtctt
3001 catagcctgg gctgggtggg agccagtcac cctgcggatc gagagagggg gtagagtctt
3061 cttcaaatgg cagttttact tcaaatggca gatttcacaa gagttggtta ttttttacaa
3121 tggtttaggt tgttaagtct cctttgtatg taaggtagtt ttttcaacat ctaaaatttt
3181 tgttttagcc ttcaaaacca acttaccaac ctcagtccag ctgggaaggc agcgttgatt
3241 atggtagttt gtcaagaata tatggacctg gaaacacttt ctctctctgt ccacctggta
3301 gataaattgt cctgttgaga atttttagat ctggactgga actgccagga ccaccgcctc
3361 cagggagtcg ctgggcacct ggaggtatcg tcgatgcctc tcccccatct ttagaaaatt
3421 tggctcttct gaggtcatta ttattttaag aatgattagg attgataagg gtcccatgac
3481 cagcattatg aaaatgcgag agtgggaagg acacagtgtg agacttccac tagaaaaaag
3541 tgaaagttag ggttaggaca tcctttttta aaaattacaa atttagtccg ttttggtttt
3601 tgtaatcagg ctaggcacag tggctcacac atggaatccc agcactttgg gaggccgagg
3661 tgggaggatc acttgagccc aggagttcga gaccagccta ggcaacatag caagaccctg
3721 tctgtacaca aaatttaaaa attagttcat cggggtggca cacatcagta gtcccagcta
3781 ctctgcaggc tgaggtggga ggattgcttg aacccaggag gtcgaggctg cagtgagctg
3841 tgatctcacc actgcattcc agcctgggtg acagagttag attccaccct ctcccacccc
3901 ggcaaaaaaa aaaaaaaaag atgcaatcaa aggggctgtt ggccagcaat ggcagcagca
3961 gcggcgggca gtctgcccaa gtgtcttagg aaccaaaagc aaataaaagt gtttccatat
4021 atgccaccag ccaagtggcc atcctaattc agaaagaagc tagcctttga gtgtctgtca
4081 tggtgcatcc gtttcagtat tatttcctaa aatgagaagc ccctgtgtca acaagatcca
4141 ggggctggag cccaatgcca agcctgtgtt gtccccagcg accctgcagc tgctcgctct
4201 gatgtaccct gtgccattca aggagatgtg gtccaggaaa gtgagcctca tggttttcag
4261 agaagtcatt gttctgttta cattttcata aaacctgttt aaaatagctc cccgtctcag
4321 gctttcagca gtaacagtga gctgactggc aagttcgatg ttagctcccg ggacactcag
4381 cagcgatggt gagcattttg gtttccttaa ggcccagcaa gacttccagg gacatctctg
4441 gtgaagccag aatggagaca cccgtgacct caggctgaaa gtcactcgac attggtctct
4501 tgtgttgata gggaaggaaa tcaggcattc ctatttcttt aaataacaaa accactaatt
4561 gccactcaat gctggaatat tttgggtcac ctaatcatag atttctcagg gcatcaatac
4621 tcaaatatag gctgattatg ccccagttca aatgggaact attaacagag tgcatttctt
4681 gcttgctggg tttcaacaga catcagccaa aagaacaaaa gagatgtcag gacagattcc
4741 aggagtgtcg gagcacatgt gtggcacccg ctccctctgg cagcgaatgt aggaagtcgc
4801 caaatttacc cactcttcaa caagtcattg tttaaacacg gtttttcatt ttctcaactt
4861 ttaatagcaa aaagtgccaa agtcctcaga gacctaacag ccttggtcta ccgtgctgac
4921 cagggtgaag gcacggcgag ggactcctcc cagacgtgcc tcttgtgtgc cagctggctg
4981 tggctcggga gcagacgcag gcctctccat tgtccagggg agcctggcgg cgcatccctc
5041 ctctcccacc tcctggcact tccagctggg tgtcccacat gttggattcc gtccccacca
5101 cacttccaga gaccggagaa ctgtgcaggg cctaaggccg tttggatgaa ttgtcaaaac
5161 aagatgcttc cagttacagc ggcaggagcg ggactgggag cacgggctga cggctgctgg
5221 tgcctttctt cccacctcgc ttgcctgttt ccgcttgacc cttcctccag ctccgatgag
5281 aagagtataa agcatcttcc taacgggtgt gtttgctata cgaacataat ggacgtgaag
5341 tggggcagaa acccagaact cagcattcaa ggatgcccag gagagctgtc cctgttttaa
5401 agagctgtgt tttgttttgt ttcgcattta gagagcagac aaggcaccct tctgctgcgc
5461 tgatacgttt cttacactgg gccattttag acccccaggg aaacagcctt cctggagcgt
5521 tgtctggagg ttccagggac agggcagcct cccagagccg agcaagagct caaggtacaa
5581 atgagagatt tgctataccg tgagaagtca acaacttagc caccacttcc ccgcaatgga
5641 ccatgtaaca aatacctcag caggccctgc aaaaggccat gctagagctg aggcgcacag
5701 cctgtggcct ctgtagttag ggcaggtggg atggagactc cttgagtgca cacacctgag
5761 cctgcccaca cacaggggag cagcatctcg tatgacgtct ggaaggaact tcggttgtgt
5821 aaagggagcc ttgaagatac gtgcaaaagg tgctacccca atttggtgaa actgacattg
5881 ggcacgtctt gggcttagga gaagcggccg atggtcccgg cctgcagtga caaacccccc
5941 tccccgcacc gcccccagca ccccctctcc tcttcacctc ttcctgctgg ccacgaggaa
6001 gccacttcct cagagagacc ctaccagatg cggatggaaa cagatgcacc aaagcaagcc
6061 ctgatgaaac cgcgacttcc taaggtctgt ctcctctgaa cttgcacctg ggcctctctg
6121 tgtttggttc caagcacttc ccacctcaaa ctcccatttt caaaccactg tatctctgcg
6181 cacatctgct acttaccagc cgcatacatg atggagggtt ttttggtcct gatccagtgg
6241 ccacacctgt ctttgaaatg tctcactgaa ctccagtttt aaaatagatt cattgcttca
6301 acacagcaag cccaatgcac ccagctaaga ctggcttgac cgacagcctg gcctttggtg
6361 gggggcttcc tggggcctgg ggaaagctgg ccaccttcaa cagctggtac ctcttcaaca
6421 gtgtggcctt tcaaaatgca gatgccacca ggagaacatg cccacagctc accacctatg
6481 gatgccatgg ctctgggcag ctttcaaagc aggttcctgt ggtctcctca gctgtttgag
6541 ggggtaacag caaatcagcc tccattttaa aatgaaaaca ccagcctcca gatgtagggc
6601 ctgctgggtg ttgctagccg ctggtcccca ggcacggtgc actttctcca cctcctgcag
6661 cctccctgtt gtttctagac tcttgcacct ggtgagtgca aggataggtg acccaggggc
6721 ctgcagcctt gtcctcagct cccatctcct ggactgccag cctcaccctc tgcagttagc
6781 atggttggcc tgatgcaggg atcccgaggg attacttttt agaccttctt tcacattcag
6841 aaaagtagta tagattcagg agaggcaaga aaattatgct gtccatagaa gtcacccatg
6901 aagactgatg ccaccacctg aaggctcatg attgttaaaa atgtccacgg gaacctctcg
6961 tccacaggag gtttgtctca acacttccca tttttacggc attggcattg ccaagcatgg
7021 ggaagtatct gctcttctca tgttaaaagt ggcccagctt ttcttaactc agtccaagct
7081 gacttgttta gctgcactgg aatttcttac caaccaaata tttgcatcga gcaaaggggg
7141 ctgtgtgcac ctccctaatg gcagcgatga tggctgctgt cattcaagcc catcttcaga
7201 cgtcacagtc tggaagtgaa atgtccacaa acatctgtgg cagaaaaggc tatacggacc
7261 acccagttgt gctgcagctt tacagagcaa ggaagggttg tggcaaataa atgattaacc
7321 tgcctcgact gtgctgaggg caacaaaggc catctcacca aaggattatt cgatgccatt
7381 aaatcatccc gtgaccttcc tgcttccgag tccatggcct ttgcccaggg catgtactcc
7441 cctgagaggc cttctgccta gaaagatcta tgactgggtt ccaaagttga ggcctaggtt
7501 tttgctggga tttagatatt ttcaggcacc attttgacag cattcaggaa aacggttatt
7561 gaccccatag actagggtaa gaataaaggc aataaatttg gtctgactca gaatatagga
7621 gatccatata tttctctgga aaccacagtg tacactaaaa tgtgaaattg aaggttttgt
7681 taaaaagaaa aagataatga gcttcatgct ttgtttaatt acataatgat ttccattacg
7741 ctatttctgt gaaatgcagc aggttcttaa acgttatttc agtggcatgg gctggaagct
7801 tatcacaaaa agccatgtgt gtggccttat cagaacagaa agagacaggc tggtgcccaa
7861 ggctgctgcc tgctccacct tttgccagct ctggacatct gaggacgtcc cggcagatct
7921 ggaatggggc cctcaactga ccatttgctt ctcagaattt cagtttgaga catgagaggt
7981 ataatcagtt acttttctcc ccccagagaa acccttttgt gaggggagag gagctatggt
8041 atgtggttca gctgaaacac atacaactgc atccttttgg agtcctttgc caacaaaaac
8101 agaccaacag accagatggt gtccatgttc aatatcatgt cttgatggac gcagctgatg
8161 acctcaaata cttgagtggt ctcatggctg ttagatggat tatttgaaaa aaaaaaaaaa
8221 aaaagagaga aaaaataatt gatttttaca tcagagatag caaactaaga cctggggagg
8281 ggggtcagct tttattttat tttatttttt ttaagtttgc tagttgggtc aaatgtgagg
8341 aggagggagt ctacctgcca cctcttctct tgcccctctt ctgcccacac atccagcatc
8401 caaaatccat tcatttaatg aattgataaa gtgccgtgca aactggtgca caaacaggcc
8461 cccagtccac gcagcctggc tcctaggaaa agtggtgacc gggcgtgggg gggcatgccg
8521 cagccctggg acacagtcgg gcaccttccc cggaccccca ggccttggct gtgcctcaag
8581 tcagagaggg tcagccttca ggccccggag acgagtgact ggccgatcat ttcacaataa
8641 aatcactcac ttttggcaac ttcacttttt ttaaggcaca gtcagttcct tttctcatgt
8701 acctcacaaa agatgaagac catgtagtac tctttttggt aaagttacag tgttcatgtt
8761 aaatatcact tttttctaca ttgtgtggta aaaagaacta cgttaatagc tatatcttaa
8821 atactgtgat ttgacttttt gaaaaatatc ctaatacaaa tattttacta acttacaatc
8881 actcatttaa taagaaacat ttggattctt ttgaaatcag tgttaattga ctcatattct
8941 taaaagcctg gctcttgacc ctattggaaa cacaaaggaa gctgaaatca aacatctaaa
9001 atacactgcg tacacgtgtg cgtgcacaca cacacacaca cacacacaca cacagctctt
9061 catttctcct gagccatgca gaatttactt tcaatgtgga aatctgttcc ctttaccaca
9121 ctgtatatgc acagagcaca agagaggcta tctctagtca cttccaccag cgaggcctta
9181 gactccgtat tagaggccac cgatttcata caacagtgtt tcgctaaaga cccttcacta
9241 ttcttgttta gtaaatagct gtctgctctt cagggaactg ttacctatgg gttattacca
9301 aagaacgctg gcaattggaa atgtcctgat ggaaattctt tgcacgtgcc ggttctctgg
9361 catcctccag gtggcccaac ccaaagcaga aagcagaaac cacagacccc gtgagtctcc
9421 ccataccttg tttccaataa cttggcaaaa cttcttggtg catattggtt acaccctctg
9481 ggattcataa tgccattagg ctaaaaccct aagagagagg gttgacagaa acacacgcga
9541 gaatgaggca gatcccagag caaggactgg gcccagactc tccacatgtg ctctactagt
9601 gagtgcctta tactctcagt attttggggc ttacagcttc ttatttgtgc taaaaaggtg
9661 cagttccaaa gtaggaactg ccacacaggc cccagcatcc tctctccaac ttcatacctc
9721 tctcctggtg gggggagcgg gcatccagga cctccggaat caaggatgtg cagagaagag
9781 cgaaagtaat ttttctagtc acatgaactg attggttcca ggcaattaga aaatggctat
9841 aaaataacct taattttaaa aaaaaatctt gggtcttcgt tttcctatta ggagactgaa
9901 ctgaccacat gtattgattt atatcctgaa tatatgggaa cttctgtgtt tgggatgtcc
9961 tactgtaaga ctgatgaatg tacagagtta atttcagggt acagttttgc cttaatggtt
10021ttaaaaaata aactattttt taaaatttt
SEQ ID NO：2(GenBank NP_005027)
1    mvdtesplcp lspleagdle splseeflqe mgniqeisqs igedssgsfg fteyqylgsc
61   pgsdgsvitd tlspasspss vtypvvpgsv despsgalni ecricgdkas gyhygvhace
121  gckgffrrti rlklvydkcd rsckiqkknr nkcqycrfhk clsvgmshna irfgrmprse
181  kaklkaeilt cehdiedset adlkslakri yeaylknfnm nkvkarvils gkasnnppfv
241  ihdmetlcma ektlvaklva ngiqnkeaev rifhccqcts vetvteltef akaipgfanl
301  dlndqvtllk ygvyeaifam lssvmnkdgm lvaygngfit reflkslrkp fcdimepkfd
361  famkfnalel ddsdislfva aiiccgdrpg llnvghiekm qegivhvlrl hlqsnhpddi
421  flfpkllqkm adlrqlvteh aqlvqiikkt esdaalhpll qeiyrdmy
SEQ ID NO：3(GenBank NM_015869)
1    actgatgtct tgactcatgg gtgtattcac aaattctgtt acttcaagtc tttttctttt
61   aacggattga tcttttgcta gatagagaca aaatatcagt gtgaattaca gcaaacccct
121  attccatgct gttatgggtg aaactctggg agattctcct attgacccag aaagcgattc
181  cttcactgat acactgtctg caaacatatc acaagaaatg accatggttg acacagagat
241  gccattctgg cccaccaact ttgggatcag ctccgtggat ctctccgtaa tggaagacca
301  ctcccactcc tttgatatca agcccttcac tactgttgac ttctccagca tttctactcc
361  acattacgaa gacattccat tcacaagaac agatccagtg gttgcagatt acaagtatga
421  cctgaaactt caagagtacc aaagtgcaat caaagtggag cctgcatctc caccttatta
481  ttctgagaag actcagctct acaataagcc tcatgaagag ccttccaact ccctcatggc
541  aattgaatgt cgtgtctgtg gagataaagc ttctggattt cactatggag ttcatgcttg
601  tgaaggatgc aagggtttct tccggagaac aatcagattg aagcttatct atgacagatg
661  tgatcttaac tgtcggatcc acaaaaaaag tagaaataaa tgtcagtact gtcggtttca
721  gaaatgcctt gcagtgggga tgtctcataa tgccatcagg tttgggcgga tgccacaggc
781  cgagaaggag aagctgttgg cggagatctc cagtgatatc gaccagctga atccagagtc
841  cgctgacctc cgggccctgg caaaacattt gtatgactca tacataaagt ccttcccgct
901  gaccaaagca aaggcgaggg cgatcttgac aggaaagaca acagacaaat caccattcgt
961  tatctatgac atgaattcct taatgatggg agaagataaa atcaagttca aacacatcac
1021 ccccctgcag gagcagagca aagaggtggc catccgcatc tttcagggct gccagtttcg
1081 ctccgtggag gctgtgcagg agatcacaga gtatgccaaa agcattcctg gttttgtaaa
1141 tcttgacttg aacgaccaag taactctcct caaatatgga gtccacgaga tcatttacac
1201 aatgctggcc tccttgatga ataaagatgg ggttctcata tccgagggcc aaggcttcat
1261 gacaagggag tttctaaaga gcctgcgaaa gccttttggt gactttatgg agcccaagtt
1321 tgagtttgct gtgaagttca atgcactgga attagatgac agcgacttgg caatatttat
1381 tgctgtcatt attctcagtg gagaccgccc aggtttgctg aatgtgaagc ccattgaaga
1441 cattcaagac aacctgctac aagccctgga gctccagctg aagctgaacc accctgagtc
1501 ctcacagctg tttgccaagc tgctccagaa aatgacagac ctcagacaga ttgtcacgga
1561 acacgtgcag ctactgcagg tgatcaagaa gacggagaca gacatgagtc ttcacccgct
1621 cctgcaggag atctacaagg acttgtacta gcagagagtc ctgagccact gccaacattt
1681 cccttcttcc agttgcacta ttctgaggga aaatctgaca cctaagaaat ttactgtgaa
1741 aaagcatttt aaaaagaaaa ggttttagaa tatgatctat tttatgcata ttgtttataa
1801 agacacattt acaatttact tttaatatta aaaattacca tattatgaaa aaaaaaaaaa
1861 aaa
SEQ ID NO：4(GenBank NP_056953)
1    mgetlgdspi dpesdsftdt lsanisqemt mvdtempfwp tnfgissvdl svmedhshsf
61   dikpfttvdf ssistphyed ipftrtdpvv adykydlklq eyqsaikvep asppyysekt
121  qlynkpheep snslmaiecr vcgdkasgfh ygvhacegck gffrrtirlk liydrcdlnc
181  rihkksrnkc qycrfqkcla vgmshnairf grmpqaekek llaeissdid qlnpesadlr
241  alakhlydsy iksfpltkak arailtgktt dkspfviydm nslmmgedki kfkhitplqe
301  qskevairif qgcqfrsvea vqeiteyaks ipgfvnldln dqvtllkygv heiiytmlas
361  lmnkdgvlis egqgfmtref lkslrkpfgd fmepkfefav kfnaleldds dlaifiavii
421  lsgdrpglln vkpiediqdn llqalelqlk lnhpessqlf akllqkmtdl rqivtehvql
481  lqvikktetd mslhpllqei ykdly
SEQ ID NO：5(GenBank NM_006238)
1    gttttggcag gagcgggaga attctgcgga gcctgcggga cggcggcggt ggcgccgtag
61   gcagccggga cagtgttgta cagtgttttg ggcatgcacg tgatactcac acagtggctt
121  ctgctcacca acagatgaag acagatgcac caacgagggt ctggaatggt ctggagtggt
181  ctggaaagca gggtcagata cccctggaaa actgaagccc gtggagcagt gatctctaca
241  ggactgcttc aaggctgatg ggaaccaccc tgtagaggtc catctgcgtt cagacccaga
301  cgatgccaga gctatgactg ggcctgcagg tgtggcgccg aggggagatc agccatggag
361  cagccacagg aggaagcccc tgaggtccgg gaagaggagg agaaagagga agtggcagag
421  gcagaaggag ccccagagct caatggggga ccacagcatg cacttccttc cagcagctac
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1141 ttcgccaaga gcatccccag cttcagcagc ctcttcctca acgaccaggt tacccttctc
1201 aagtatggcg tgcacgaggc catcttcgcc atgctggcct ctatcgtcaa caaggacggg
1261 ctgctggtag ccaacggcag tggctttgtc acccgtgagt tcctgcgcag cctccgcaaa
1321 cccttcagtg atatcattga gcctaagttt gaatttgctg tcaagttcaa cgccctggaa
1381 cttgatgaca gtgacctggc cctattcatt gcggccatca ttctgtgtgg agaccggcca
1441 ggcctcatga acgttccacg ggtggaggct atccaggaca ccatcctgcg tgccctcgaa
1501 ttccacctgc aggccaacca ccctgatgcc cagtacctct tccccaagct gctgcagaag
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1681 cggcggcacc caggcctccc tgcagactcc aatggggcca gcactggagg ggcccaccca
1741 catgactttt ccattgacca gctctcttcc tgtctttgtt gtctccctct ttctcagttc
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1921 tgagatgttt tgtattattt caccagcagc atagaacagg acctctgctt ttgcacacct
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2521 gtcctgcagg tcctggtggg tcagcccagc acctgctccc agtgggagct tcccgggata
2581 aactgagcct gttcattctg atgtccattt gtcccaatag ctctactgcc ctccccttcc
2641 cctttactca gcccagctgg ccacctagaa gtctccctgc acagcctcta gtgtccgggg
2701 accttgtggg accagtccca caccgctggt ccctgccctc ccctgctccc aggttgaggt
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2941 ctgtgtgtga ctctgggtgg aagtgcccag cccctgcccc tacgggcgct gcagcctccc
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3061 tgatgggggt tggggtgctt cctttcaggc caaggctatg aagggacagc tgctgggacc
3121 cacctccccc tccccggcca catgccgcgt ccctgccccg acccgggtct ggtgctgagg
3181 atacagctct tctcagtgtc tgaacaatct ccaaaattga aatgtatatt tttgctagga
3241 gccccagctt cctgtgtttt taatataaat agtgtacaca gactgacgaa actttaaata
3301 aatgggaatt aaatatttaa aaaaaaaa
SEQ ID NO：6(GenBankNP_006229)
1    meqpqeeape vreeeekeev aeaegapeln ggpqhalpss sytdlsrsss ppslldqlqm
61   gcdgascgsl nmecrvcgdk asgfhygvha cegckgffrr tirmkleyek cersckiqkk
121  nrnkcqycrf qkclalgmsh nairfgrmpe aekrklvagl tanegsqynp qvadlkafsk
181  hiynaylknf nmtkkkarsi ltgkashtap fvihdietlw qaekglvwkq lvnglppyke
241  isvhvfyrcq cttvetvrel tefaksipsf sslflndqvt llkygvheai famlasivnk
301  dgllvangsg fvtreflrsl rkpfsdiiep kfefavkfna lelddsdlal fiaaiilcgd
361  rpglmnvprv eaiqdtilra lefhlqanhp daqylfpkll qkmadlrqlv tehaqmmqri
421  kktetetslh pllqeiykdm y