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1、10申请公布号CN104220061A43申请公布日20141217CN104220061A21申请号201380018792922申请日2013020661/596,20220120207US61/625,62120120417US61/723,04820121106USA61K31/22520060171申请人比奥根艾迪克依蒙菲利亚公司地址美国马萨诸塞州72发明人大卫戈德曼凯瑟琳道森阿杰伊尼鲁拉74专利代理机构北京安信方达知识产权代理有限公司11262代理人王思琪郑霞54发明名称含有富马酸二甲酯的药物组合物57摘要本文提供含有代谢成具有某些药代动力学参数的富马酸单甲酯的化合物或药学上可接受。
2、的盐的组合物和在对象中使用所述组合物以治疗、预防或改善包括多发性硬化在内的神经变性疾病的方法，其中如果组合物含有富马酸二甲酯，则组合物中富马酸二甲酯的总量的范围为约43W/W约95W/W。30优先权数据85PCT国际申请进入国家阶段日2014100886PCT国际申请的申请数据PCT/US2013/0249462013020687PCT国际申请的公布数据WO2013/119677EN2013081551INTCL权利要求书3页说明书37页附图2页19中华人民共和国国家知识产权局12发明专利申请权利要求书3页说明书37页附图2页10申请公布号CN104220061ACN104220061A1/3。
3、页21包含富马酸二甲酯和一种或多种赋形剂的组合物，其中所述组合物中富马酸二甲酯的总量的范围为约43W/W约95W/W。2权利要求1的组合物，其中所述组合物中富马酸二甲酯的总量的范围为约50W/W约80W/W。3权利要求2的组合物，其中所述组合物中富马酸二甲酯的总量为约65W/W。4权利要求1的组合物，其中所述组合物中富马酸二甲酯的总量为约95W/W。5权利要求14中任一项的组合物，其中所述一种或多种赋形剂选自一种或多种填充剂、一种或多种崩解剂、一种或多种助流剂、一种或多种润滑剂及其组合。6权利要求4的组合物，其中所述一种或多种赋形剂选自微晶纤维素、交联羧甲纤维素钠、无水胶态硅石、硬脂酸镁、滑石。
4、粉及其组合。7权利要求16中任一项的组合物，其中所述组合物呈致密物的形式。8权利要求7的组合物，其中所述致密物在约100MPA的外加压力下具有等于或大于约15MPA的抗张强度。9权利要求7的组合物，其中所述致密物在约100MPA的外加压力下具有等于或大于约30MPA的抗张强度。10权利要求7的组合物，其中所述致密物呈微片的形式。11权利要求10的组合物，其中富马酸二甲酯是所述组合物中唯一的活性成分。12权利要求10中任一项的组合物，其中未包衣微片具有约1MM约3MM范围的平均直径。13权利要求10的组合物，其中所述微片用以下的一种或多种包衣甲基丙烯酸丙烯酸甲酯共聚物、甲基丙烯酸丙烯酸乙酯共聚物。
5、、甲基丙烯酸甲基丙烯酸酯共聚物、乙基纤维素、羟丙基纤维素和丙烯酸甲酯甲基丙烯酸甲酯甲基丙烯酸共聚物。14组合物，其包含约43W/W约95W/W富马酸二甲酯、总量约35W/W约55W/W的一种或多种填充剂、总量约02W/W约20W/W的一种或多种崩解剂、总量约01W/W约90W/W的一种或多种助流剂和总量约01W/W约30W/W的一种或多种润滑剂。15权利要求14的组合物，其中所述组合物呈微片的形式，所述微片未包衣并且含有约50W/W约95W/W富马酸二甲酯。16权利要求15的组合物，其中所述组合物含有约65W/W富马酸二甲酯。17制备粉末组合物的方法，所述方法包括将约43W/W约95W/W富马。
6、酸二甲酯、总量约35W/W约55W/W的一种或多种填充剂、总量约02W/W约20W/W的一种或多种崩解剂、总量约01W/W约90W/W的一种或多种助流剂和总量约01W/W约30W/W的一种或多种润滑剂混合形成组合物。18包含富马酸二甲酯和一种或多种赋形剂的组合物，其中约80或以上的富马酸二甲酯的粒径为250微米或以下。19权利要求18的组合物，其中约97或以上的富马酸二甲酯的粒径为250微米或以下。20权利要求1的组合物，其中接受所述组合物的患者显示约15小时约35小时的平均血浆富马酸单甲酯TMAX。权利要求书CN104220061A2/3页321权利要求1的组合物，其中所述组合物以含有总量约。
7、240MG富马酸二甲酯的剂型提供，其中一天两次接受所述剂型的患者显示选自以下的一个或多个药代动力学参数A约103MG/L约241MG/L的平均血浆富马酸单甲酯CMAX，和B约481HMG/L约112HMG/L范围的平均血浆富马酸单甲酯AUC总。22权利要求1的组合物，其中所述组合物以含有总量约240MG富马酸二甲酯的剂型提供，其中接受所述剂型的患者显示选自以下一个或多个药代动力学参数A约15MG/L约34MG/L范围的平均血浆富马酸单甲酯CMAX，B约24HMG/L约55HMG/L范围的平均血浆富马酸单甲酯AUC012，和C约24HMG/L约56HMG/L范围的平均AUC0无限。23包含含有富。
8、马酸二甲酯的微片的胶囊剂，其中未包衣微片中富马酸二甲酯的总量的范围为约43W/W约95W/W。24权利要求23的胶囊剂，其中所述微片用至少一种包衣材料部分或完全包肠溶衣。25权利要求23的胶囊剂，其中所述微片中富马酸二甲酯的量为约60W/W约70W/W，且胶囊剂含有约35约55个微片。26权利要求23的胶囊剂，其中所述胶囊剂含有总量约240MG富马酸二甲酯，其中接受胶囊剂的患者显示选自以下的一个或多个药代动力学参数A约15小时约35小时的平均血浆富马酸单甲酯TMAX；B约15MG/L约34MG/L范围的平均血浆富马酸单甲酯CMAX，C约24HMG/L约55HMG/L范围的平均血浆富马酸单甲酯A。
9、UC012和约24HMG/L约56HMG/L范围的平均AUC0无限。27治疗、预防或改善多发性硬化MS的方法，所述方法包括口服给予有需要的对象治疗有效量的富马酸二甲酯DMF和有效减少潮红的一定量的一种或多种非甾体抗炎药。28权利要求27的方法，其中一种或多种非甾体抗炎药是阿司匹林。29治疗、预防或改善多发性硬化的方法，所述方法包括给予有需要的对象含有代谢成富马酸单甲酯的化合物或其药学上可接受的盐的组合物，其中所述给予组合物提供一个或多个下列药代动力学参数A约15小时约35小时的平均血浆富马酸单甲酯TMAX；B约103MG/L约34MG/L范围的平均血浆富马酸单甲酯CMAX；C约481HMG/L。
10、约112HMG/L范围的平均血浆富马酸单甲酯AUC总；D约24HMG/L约55HMG/L范围的平均血浆富马酸单甲酯AUC012；和E约24HMG/L约56HMG/L范围的平均AUC0无限。30权利要求29的方法，其中将所述组合物口服给予有需要的对象。31权利要求30的方法，其中代谢成富马酸单甲酯的化合物为下式I的化合物或其药学上可接受的盐其中R1和R2独立选自氢、C16烷基和取代的C16烷基；R3和R4独立选自氢、C16烷基、取代的C16烷基、C16杂烷基、取代的C16杂烷基、C412环烷基烷基、取代的C412环烷基烷基、C712芳基烷基和取代的C712芳基烷基；或R3和R4与它们所结合的氮一。
11、起形成选自以下的环C510杂芳基、取代的C510杂芳基、C510杂环烷基和取权利要求书CN104220061A3/3页4代的C510杂环烷基；和R5选自甲基、乙基和C36烷基；其中每个取代基独立选自卤素、OH、CN、CF3、O、NO2、苄基、CONR112、R11、OR11、COR11、COOR11和NR112，其中每个R11独立选自氢和C14烷基；前提条件是当R5为乙基；则R3和R4独立选自氢、C16烷基和取代的C16烷基。32权利要求30的方法，其中代谢成富马酸单甲酯的化合物为下式II的化合物或其药学上可接受的盐其中R6选自C16烷基、取代的C16烷基、C16杂烷基、取代的C16杂烷基、C。
12、38环烷基、取代的C38环烷基、C68芳基、取代的C68芳基和OR10，其中R10选自C16烷基、取代的C16烷基、C310环烷基、取代的C310环烷基、C610芳基和取代的C610芳基；R7和R8独立选自氢、C16烷基和取代的C16烷基；和R9选自C16烷基和取代的C16烷基；其中每个取代基独立选自卤素、OH、CN、CF3、O、NO2、苄基、CONR112、R11、OR11、COR11、COOR11和NR112，其中每个R11独立选自氢和C14烷基。权利要求书CN104220061A1/37页5含有富马酸二甲酯的药物组合物0001发明简述0002本文提供含有代谢成富马酸单甲酯MMF的化合物或。
13、药学上可接受的盐的组合物和在对象中使用所述组合物以治疗、预防或改善包括多发性硬化在内的神经变性疾病的方法。在一个实施方案中，代谢成MMF的化合物是富马酸二甲酯DMF。0003另一个实施方案是治疗、预防或改善包括多发性硬化在内的神经变性疾病的方法，所述方法包括给予有需要的对象含有代谢成MMF的化合物或其药学上可接受的盐的组合物，其中所述给予组合物提供一个或多个下列药代动力学参数A约15小时约35小时的平均血浆MMFTMAX；B约103MG/L约34MG/L范围的平均血浆MMFCMAX；C约481HMG/L约112HMG/L范围的平均血浆MMFAUC总；D约24HMG/L约55HMG/L范围的平均。
14、血浆MMFAUC012；和E约24HMG/L约56HMG/L范围的平均AUC0无限。0004一个实施方案为包含DMF和赋形剂的组合物，其中组合物中DMF总量的范围为约43W/W约95W/W。0005另一个实施方案是制备组合物的方法，该方法包括将约43W/W约95W/WDMF、约35W/W约55W/W的一种或多种填充剂、约02W/W约20W/W的一种或多种崩解剂、约01W/W约90W/W的一种或多种助流剂和约01W/W约30W/W的一种或多种润滑剂混合以形成组合物。0006又一个实施方案为包含DMF和一种或多种赋形剂的组合物，其中约80例如97或以上的DMF的粒径为250微米或以下。0007另外。
15、的一个实施方案为包含DMF的组合物，其中组合物呈包衣微片MICROTABLET的形式。各未包衣微片含有总量约43W/W约95W/W例如约50W/W约80W/W的DMF。被给予组合物的患者显示约15小时约35小时的平均血浆MMFTMAX。0008一个实施方案为包含呈包含DMF的微片形式的组合物的胶囊剂，其中各个未包衣微片中DMF总量的范围为约43W/W约95W/W，且在约25MPA约200MPA范围的外加压力下，微片的抗张强度范围为约05MPA约5MPA。在约100MPA的外加压力下，用与微片相同的成分制成的致密物COMPACT例如10MM圆柱状致密物即微片和致密物之间唯一的不同之处是形状显示等。
16、于或大于15MPA例如2050MPA的抗张强度。这类相应的致密物的抗张强度类似于或高于用42W/W或更低量的DMF制备的致密物。0009另一个实施方案是微片，其包含0010范围约43W/W约95W/W的DMF，0011总量范围约35W/W约55W/W的填充剂，0012总量范围约02W/W约20W/W的崩解剂，0013总量范围约01W/W约90W/W的助流剂；和0014总量范围约01W/W约30W/W的润滑剂；0015其中在约25MPA约200MPA范围的外加压力下，微片的抗张强度的范围为约05MPA约5MPA，且在约100MPA的外加压力下，相应的致密物的抗张强度等于或大于说明书CN10422。
17、0061A2/37页615MPA例如2050MPA。0016又一个实施方案为制备包含DMF的微片的方法，其中未包衣微片中DMF的量为约43W/W约95W/W，且在约100MPA的外加压力下，相应的致密物的抗张强度等于或大于20MPA例如2050MPA。0017其它实施方案为在对象使用与一种或多种非甾体抗炎药例如阿司匹林组合的本发明的组合物用于治疗、预防或改善包括多发性硬化在内的神经变性疾病的方法。0018附图简述0019图1表示在不同的外加或压实压力MPA下形成的含有42W/W和65W/WDMF的致密物的抗张强度MPA的比较。0020图2表示在不同的外加或压实压力MPA下形成的含有42W/W、。
18、60W/W、65W/W和70W/WDMF的致密物的抗张强度MPA的比较。0021图3表示在不同的外加或压实压力MPA下形成的含有65W/W、95W/W和995W/WDMF的致密物的抗张强度MPA的比较。0022发明详述0023定义0024如本文所用，“A”或“AN”意指一个或多个，除非另有说明。0025开放性术语例如“包括”、“含有”等意指“包含”。0026术语“治疗”是指以有效改善病况、症状或与病症有关的参数的量、方法或方式给予治疗。0027术语“预防”或术语“改善”是指防止病症或防止病症进展到统计显著性的程度或到本领域技术人员可检测的程度。0028术语“或”可以是连接的或转折的。0029术。
19、语“安慰剂”是指没有活性剂例如DMF的组合物。安慰剂组合物可通过已知方法包括本文描述的方法制备。0030术语“致密物”意指包含DMF和一种或多种赋形剂的经压制的组合物。致密物中DMF和赋形剂可被均匀或不均匀地混合。0031术语“微片”意指包含DMF和一种或多种赋形剂的呈小微小的药片形式的致密物，其直径约1MM约3MM不包括任何包衣。微片中DMF和赋形剂可被均匀或不均匀地混合。0032术语“包衣微片”意指被一种或多种包衣材料完全或部分包衣的微片。0033除非另有说明例如下表2中，否则术语“W/W”是组合物例如微片中某一成分的百分比，不包括完全或部分包覆微片的任何包衣组分例如形成肠溶衣的共聚物的重。
20、量。0034在一些实施方案中，本发明考虑数值范围。数值范围包括范围端点。另外，在提供范围时，其中存在所有子范围和各个值，好像明确写出一样。0035本文独自或作为另一基团的部分使用的术语“烷基”是指至多24个碳的直链或支链基团两种。烷基包括直链或支链C1C24烷基，例如C1C10烷基。C1C10烷基包括甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、戊基、异戊基、新戊基、己基、异己基、3甲基戊基、2、2二甲基丁基、2、3二甲基丁基、庚基、1甲基己基、2乙基己基、1、4二甲基说明书CN104220061A3/37页7戊基、辛基、壬基和癸基。除非另有说明，否则本文所述所有烷基包括未取代和取代。
21、的烷基。此外，每个烷基可包括其氘化对应物。0036本文独自或作为另一基团的部分使用的术语“芳基”是指在环部分含有550碳的单环、二环或三环芳族基团。芳基包括C515芳基，例如苯基、对甲苯基、4甲氧基苯基、4叔丁氧基苯基、3甲基4甲氧基苯基、4氟苯基、4氯苯基、3硝基苯基、3氨基苯基、3酰氨基苯基、4酰氨基苯基、2甲基3酰氨基苯基、2甲基3氨基苯基、3甲基4氨基苯基、2氨基3甲基苯基、2、4二甲基3氨基苯基、4羟基苯基、3甲基4羟基苯基、1萘基、3氨基萘基、2甲基3氨基萘基、6氨基2萘基、4、6二甲氧基2萘基、茚满基、联苯基、菲基、蒽基和苊基。除非另有说明，否则本文所述所有芳基均包括未取代和取代。
22、的芳基。0037烷基上的任选取代基包括一个或多个独自选自卤素、羟基、羧基、氨基、硝基或氰基的取代基。0038芳基上的任选取代基包括一个或多个独立选自烷基、烷氧基、卤素、羟基或氨基的取代基。0039卤素基团包括氟、氯、溴和碘。0040本发明的一些化合物可作为立体异构体包括旋光异构体存在。本发明包括所有立体异构体和这类立体异构体的外消旋混合物以及可按照本领域普通技术人员熟知的方法分离的各个对映异构体。0041引言0042多发性硬化MS是具有针对中枢神经系统CNS抗原的自身免疫活性的自身免疫性疾病。该疾病的特征在于CNS的部分的炎症，导致覆盖在神经元轴突周围的髓鞘丢失脱髓鞘、轴突丢失及神经元、少突胶。
23、质细胞和神经胶质细胞的最终死亡。有关MS和现行疗法的全面综述参见例如ALASTAIRCOMPSTON等人MCALPINESMULTIPLESCLEROSIS,第4版，CHURCHILLLIVINGSTONEELSEVIER，2006。0043针对口服治疗MS对DMF进行了研究。在2项最近完成的III期研究中，含有DMF作为唯一活性成分的BG12，当以240MGDMF一天两次BID或240MGDMF一天3次TID给予时，相对于安慰剂显著改进临床和神经放射学终点。给予两项III期研究的患者含有120MGDMF的胶囊剂。这就意味着患者必须一天服用4或6粒胶囊剂，这对患者是一种负担，并且对患者顺应性是。
24、一个挑战。为了改进治疗遵从性，需要通过加大剂型例如胶囊剂的药物负荷以减少患者每天必须服用的胶囊剂的数目。0044已经发现，以如此方式配制使得单一剂型可包括约160MGDMF约500MGDMF例如约240MG约480MGDMF的包含总量范围约43W/W约95W/W例如约50W/W约80W/W或约60W/W约70W/W的DMF和一种或多种赋形剂的组合物可例如一天一次QD、BID或TID给予。例如，胶囊剂例如0号可含有约240MGDMF。又例如，胶囊剂可含有约480MGDMF。0045一般来说，当固体口服剂型例如片剂或微片的药物负荷或活性成分的重量百分比提高时，赋形剂的重量百分比必须降低尤其如果固体。
25、口服剂型的大小保持相同。由于赋形剂例如粘合剂减少，因此固体口服剂型常变得不稳定，所述赋形剂起将组分保持在一起呈有粘着力的混合物的作用。未预料到的是，增加DMF的量例如从120MG说明书CN104220061A4/37页8到240MG和减少粘合剂的量，同时保持固体口服剂型的大小例如胶囊大小相同，固体剂型的强度或完整性不受损。0046另外，已发现含有代谢成MMF的化合物或其药学上可接受的盐的组合物，其中所述给予组合物提供一个或多个下列药代动力学参数A约15小时约35小时的平均血浆MMFTMAX；B约103MG/L约34MG/L范围的平均血浆MMFCMAX；C约481HMG/L约112HMG/L范围。
26、的平均血浆MMFAUC总；D约24HMG/L约55HMG/L范围的平均血浆MMFAUC012；和E可将约24HMG/L约56HMG/L范围的平均AUC0无限给予有需要的对象以治疗、预防或改善多发性硬化。0047本文公开的所有的各个方面、实施方案和选择可以任何和全部变化形式组合。所提供的组合物和方法是示例性的，无意限制所要求保护的实施方案的范围。0048阐述0049在一个实施方案中，一种治疗、预防或改善多发性硬化的方法，所述方法包括给予有需要的对象含有代谢成MMF的化合物或其药学上可接受的盐的组合物，其中所述给予组合物提供一个或多个下列药代动力学参数A约15小时约35小时的平均血浆MMFTMAX。
27、；B约103MG/L约34MG/L范围的平均血浆MMFCMAX；C约481HMG/L约112HMG/L范围的平均血浆MMFAUC总；D约24HMG/L约55HMG/L范围的平均血浆MMFAUC012；和E约24HMG/L约56HMG/L范围的平均AUC0无限。0050在又一个实施方案中，将组合物口服给予有需要的对象。0051在一些实施方案中，代谢成MMF的化合物是DMF。0052在一些实施方案中，代谢成MMF的化合物是下式I的化合物或其药学上可接受的盐00530054其中0055R1和R2独立选自氢、C16烷基和取代的C16烷基；0056R3和R4独立选自氢、C16烷基、取代的C16烷基、C1。
28、6杂烷基、取代的C16杂烷基、C412环烷基烷基、取代的C412环烷基烷基、C712芳基烷基和取代的C712芳基烷基；或R3和R4与它们所结合的氮一起形成选自以下的环C510杂芳基、取代的C510杂芳基、C510杂环烷基和取代的C510杂环烷基；和0057R5选自甲基、乙基和C36烷基；0058其中每个取代基独立选自卤素、OH、CN、CF3、O、NO2、苄基、CONR112、R11、OR11、COR11、COOR11和NR112，其中每个R11独立选自氢和C14烷基；前提条件是当R5为乙基；则R3和R4独立选自氢、C16烷基和取代的C16烷基。0059在式I化合物的某些实施方案中，每个取代基独。
29、立选自卤素、OH、CN、CF3、R11、OR11和NR112，其中每个R11独立选自氢和C14烷基。在某些实施方案中，每个取代基独立选自OH和COOH。说明书CN104220061A5/37页90060在式I化合物的某些实施方案中，每个取代基独立选自O、C14烷基和COOR11，其中R11选自氢和C14烷基。0061在式I化合物的某些实施方案中，R1和R2各自为氢。0062在式I化合物的某些实施方案中，R1和R2之一为氢，而R1和R2的另一个为C14烷基。0063在式I化合物的某些实施方案中，R1和R2之一为氢，而R1和R2的另一个选自甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基和叔丁基。
30、。0064在式I化合物的某些实施方案中，R1和R2之一为氢，而R1和R2的另一个为甲基。0065在式I化合物的某些实施方案中，R3和R4独立选自氢和C16烷基。0066在式I化合物的某些实施方案中，R3和R4独立选自氢和C14烷基。0067在式I化合物的某些实施方案中，R3和R4独立选自氢、甲基和乙基。0068在式I化合物的某些实施方案中，R3和R4之一为氢；在某些实施方案中，R3和R4之一为甲基；而在某些实施方案中，R3和R4各自为乙基。0069在式I化合物的某些实施方案中，R3为氢；R4选自C14烷基、取代的C14烷基，其中取代基选自O、OR11、COOR11和NR112，其中每个R11独。
31、立选自氢和C14烷基。0070在式I化合物的某些实施方案中，R3为氢；R4选自C14烷基、苄基、2甲氧基乙基、羧甲基、羧丙基、1,2,4硫代二氧杂环戊烯基THIADOXOLYL、甲氧基、2甲氧基羰基、2氧代1,3噁唑烷基、2甲基乙氧基乙基、2乙氧基乙基、叔丁氧基羰基甲基、乙氧基羰基甲基、羧甲基、甲基乙基氧基羰基甲基和乙氧基羰基甲基。0071在式I化合物的某些实施方案中，R3和R4与它们所结合的氮一起形成选自以下的环C56杂环烷基、取代的C56杂环烷基、C56杂芳基和取代的C56杂芳基环。在式I化合物的某些实施方案中，R3和R4与它们所结合的氮一起形成选自以下的环C5杂环烷基、取代的C5杂环烷基。
32、、C5杂芳基和取代的C5杂芳基环。在式I化合物的某些实施方案中，R3和R4与它们所结合的氮一起形成选自以下的环C6杂环烷基、取代的C6杂环烷基、C6杂芳基和取代的C6杂芳基环。在式I化合物的某些实施方案中，R3和R4与它们所结合的氮一起形成选自以下的环哌嗪、1,3噁唑烷基、吡咯烷和吗啉环。0072在式I化合物的某些实施方案中，R3和R4与它们所结合的氮一起形成C510杂环烷基环。0073在式I化合物的某些实施方案中，R5为甲基。0074在式I化合物的某些实施方案中，R5为乙基。0075在式I化合物的某些实施方案中，R5为C36烷基。0076在式I化合物的某些实施方案中，R5选自甲基、正丙基、异。
33、丙基、正丁基、仲丁基、异丁基和叔丁基。0077在式I化合物的某些实施方案中，R5选自甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、仲丁基、异丁基和叔丁基。0078在式I化合物的某些实施方案中，R1和R2之一为氢，而R1和R2的另一个为C16烷基；R3为氢；R4选自氢、C16烷基和苄基。0079在式I化合物的某些实施方案中，R1和R2之一为氢，而R1和R2的另一个为C16烷基；R3为氢；R4选自氢、C16烷基和苄基；且R5为甲基。说明书CN104220061A6/37页100080在式I化合物的某些实施方案中，R1和R2之一为氢，而R1和R2的另一个选自氢和C16烷基；且R3和R4各自16烷基。0081在。
34、式I化合物的某些实施方案中，R1和R2之一为氢，而R1和R2的另一个选自氢和C16烷基；R3和R4各自16烷基；且R5为甲基。在式I化合物的某些实施方案中，R1和R2各自为氢；R3和R4各自16烷基；且R5为甲基。0082在式I化合物的某些实施方案中，R1和R2之一为氢，而R1和R2的另一个选自氢和C14烷基；R3为氢；R4选自C14烷基、取代的C14烷基，其中取代基选自O、OR11、COOR11和NR112，其中每个R11独立选自氢和C14烷基；且R5为甲基。在式I化合物的某些实施方案中，R1和R2之一为氢，而R1和R2的另一个为甲基；R3为氢；R4选自C14烷基、取代的C14烷基，其中取代。
35、基选自O、OR11、COOR11和NR112，其中每个R11独立选自氢和C14烷基；且R5为甲基。在式I化合物的某些实施方案中，R1和R2各自为氢；R3为氢；R4选自C14烷基、取代的C14烷基，其中取代基选自O、OR11、COOR11和NR112，其中每个R11独立选自氢和C14烷基；且R5为甲基。0083在式I化合物的某些实施方案中，R3和R4与它们所结合的氮一起形成C510杂环烷基环。0084在式I化合物的某些实施方案中，R1和R2之一为氢，而R1和R2的另一个选自氢和C16烷基；R3和R4与它们所结合的氮一起形成选自以下的环C56杂环烷基、取代的C56杂环烷基、C56杂芳基和取代的C5。
36、6杂芳基环；且R5为甲基。在式I化合物的某些实施方案中，R1和R2之一为氢，而R1和R2的另一个为甲基；R3和R4与它们所结合的氮一起形成选自以下的环C56杂环烷基、取代的C56杂环烷基、C56杂芳基和取代的C56杂芳基环；且R5为甲基。在式I化合物的某些实施方案中，R1和R2各自为氢；R3和R4与它们所结合的氮一起形成选自以下的环C56杂环烷基、取代的C56杂环烷基、C56杂芳基和取代的C56杂芳基环；且R5为甲基。0085在式I化合物的某些实施方案中，R1和R2之一为氢，而R1和R2的另一个选自氢和C16烷基；且R3和R4与它们所结合的氮一起形成选自以下的环吗啉、哌嗪和N取代的哌嗪。008。
37、6在式I化合物的某些实施方案中，R1和R2之一为氢，而R1和R2的另一个选自氢和C16烷基；R3和R4与它们所结合的氮一起形成选自以下的环吗啉、哌嗪和N取代的哌嗪；且R5为甲基。0087在式I化合物的某些实施方案中，R5不为甲基。0088在式I化合物的某些实施方案中，R1为氢，而在某些实施方案中，R2为氢。0089在式I化合物的某些实施方案中，化合物选自甲基2E丁2烯1,4二酸N,N二乙基氨基甲酰基甲酯；N苄基氨基甲酰基甲基2E丁2烯1,4二酸甲酯；2吗啉4基2氧代乙基2E丁2烯1,4二酸甲酯；甲基2E丁2烯1,4二酸正丁基氨基甲酰基甲酯；甲基2E丁2烯1,4二酸N2甲氧基乙基氨基甲酰基甲酯；。
38、222E3甲氧基羰基丙2烯酰基氧基乙酰基氨基乙酸；422E3甲氧基羰基丙2烯酰基氧基乙酰基氨基丁酸；N1,3,4噻二唑2基氨基甲酰基甲基2E丁2烯1,4二酸甲酯；甲基2E丁2烯1,4二酸N,N二甲基氨基甲酰基甲酯；甲基2E丁2烯1,4二酸N甲氧基N甲基氨基甲说明书CN104220061A107/37页11酰基甲酯；甲基2E丁2烯1,4二酸双2甲氧基乙基氨基氨基甲酰基甲酯；甲基2E丁2烯1,4二酸N甲氧基羰基氨基甲酰基甲酯；422E3甲氧基羰基丙2烯酰基氧基乙酰基氨基丁酸，钠盐；2氧代2哌嗪基乙基2E丁2烯1,4二酸甲酯；2氧代22氧代1,3噁唑烷3基乙基2E丁2烯1,4二酸甲酯；甲基2E丁2烯。
39、1,4二酸N2二甲基氨基乙基氨基甲酰基甲酯；24甲基哌嗪基2氧代乙基2E丁2烯1,4二酸甲酯；N丙基氨基羰基氨基甲酰基甲基2E丁2烯1,4二酸甲酯；甲基2E丁2烯1,4二酸24乙酰基哌嗪基2氧代乙酯；甲基2E丁2烯1,4二酸N,N双2甲基乙氧基乙基氨基甲酰基甲酯；24苄基哌嗪基2氧代乙基2E丁2烯1,4二酸甲酯；甲基2E丁2烯1,4二酸N,N双2乙氧基乙基氨基甲酰基甲酯；甲基2E丁2烯1,4二酸22S2叔丁基氧基羰基吡咯烷基2氧代乙酯；122E3甲氧基羰基丙2烯酰基氧基乙酰基2S吡咯烷2甲酸；甲基2E丁2烯1,4二酸N叔丁基氧基羰基甲基N甲基氨基甲酰基甲酯；甲基2E丁2烯1,4二酸N乙氧基羰基。
40、甲基N甲基氨基甲酰基甲酯；1甲基2吗啉4基2氧代乙基2E丁2烯1,4二酸甲酯；甲基2E丁2烯1,4二酸N,N双2甲氧基乙基氨基甲酰基乙酯；甲基2E丁2烯1,4二酸N,N二甲基氨基甲酰基乙酯；222E3甲氧基羰基丙2烯酰基氧基N甲基乙酰基氨基乙酸；甲基2E丁2烯1,4二酸N叔丁基氧基羰基甲基氨基甲酰基甲酯；2E丁甲基N甲基乙基氧基羰基甲基氨基甲酰基甲基2E丁2烯1,4二酸酯；甲基2E丁2烯1,4二酸N乙氧基羰基甲基N苄基氨基甲酰基甲酯；甲基2E丁2烯1,4二酸N乙氧基羰基甲基N苄基氨基甲酰基乙酯；甲基2E丁2烯1,4二酸N乙氧基羰基甲基N甲基氨基甲酰基乙酯；甲基2E丁2烯1,4二酸1S1甲基2吗。
41、啉4基2氧代乙酯；甲基2E丁2烯1,4二酸1S1N,N双2甲氧基乙基氨基甲酰基乙酯；甲基2E丁2烯1,4二酸1R1N,N二乙基氨基甲酰基乙酯及上述任一种的药学上可接受的盐。0090在式I化合物的某些实施方案中，化合物选自甲基2E丁2烯1,4二酸N,N二乙基氨基甲酰基甲酯；N苄基氨基甲酰基甲基2E丁2烯1,4二酸甲酯；2吗啉4基2氧代乙基2E丁2烯1,4二酸甲酯；甲基2E丁2烯1,4二酸正丁基氨基甲酰基甲酯；甲基2E丁2烯1,4二酸N2甲氧基乙基氨基甲酰基甲酯；222E3甲氧基羰基丙2烯酰基氧基乙酰基氨基乙酸；22E3甲氧基羰基丙2烯酰基氧基乙酰基氨基丁酸；N1,3,4噻二唑2基氨基甲酰基甲基2。
42、E丁2烯1,4二酸甲酯；甲基2E丁2烯1,4二酸N,N二甲基氨基甲酰基甲酯；甲基2E丁2烯1,4二酸N甲氧基N甲基氨基甲酰基甲酯；甲基2E丁2烯1,4二酸双2甲氧基乙基氨基氨基甲酰基甲酯；甲基2E丁2烯1,4二酸N甲氧基羰基氨基甲酰基甲酯；2氧代2哌嗪基乙基2E丁2烯1,4二酸甲酯；2氧代22氧代1,3噁唑烷3基乙基2E丁2烯1,4二酸甲酯；甲基2E丁2烯1,4二酸N2二甲基氨基乙基氨基甲酰基甲酯；甲基2E丁2烯1,4二酸N甲氧基羰基乙基氨基甲说明书CN104220061A118/37页12酰基甲酯；222E3甲氧基羰基丙2烯酰基氧基乙酰基氨基丙酸及上述任一种的药学上可接受的盐。0091在式I。
43、化合物的某些实施方案中，R3和R4独立选自氢、C16烷基、取代的C16烷基、C610芳基、取代的C610芳基、C412环烷基烷基、取代的C412环烷基烷基、C712芳基烷基、取代的C712芳基烷基、C16杂烷基、取代的C16杂烷基、610杂芳基、取代的C610杂芳基、C412杂环烷基烷基、取代的C412杂环烷基烷基、C712杂芳基烷基、取代的C712杂芳基烷基；或R3和R4与它们所结合的氮一起形成选自以下的环C510杂芳基、取代的C510杂芳基、C510杂环烷基和取代的C510杂环烷基。0092在一些实施方案中，代谢成MMF的化合物是下式II的化合物或其药学上可接受的盐00930094其中00。
44、95R6选自C16烷基、取代的C16烷基、C16杂烷基、取代的C16杂烷基、C38环烷基、取代的C38环烷基、C68芳基、取代的C68芳基和OR10，其中R10选自C16烷基、取代的C16烷基、C310环烷基、取代的C310环烷基、C610芳基和取代的C610芳基；0096R7和R8独立选自氢、C16烷基和取代的C16烷基；和0097R9选自C16烷基和取代的C16烷基；0098其中每个取代基独立选自卤素、OH、CN、CF3、O、NO2、苄基、CONR112、R11、OR11、COR11、COOR11和NR112，其中每个R11独立选自氢和C14烷基。0099在式II化合物的某些实施方案中，每。
45、个取代基独立选自卤素、OH、CN、CF3、R11、OR11和NR112，其中每个R11独立选自氢和C14烷基。0100在式I化合物的某些实施方案中，每个取代基独立选自O、C14烷基和COOR11，其中R11选自氢和C14烷基。0101在式II化合物的某些实施方案中，R7和R8之一为氢，而R7和R8的另一个为C16烷基。在式II化合物的某些实施方案中，R7和R8之一为氢，而R7和R8的另一个为C14烷基。0102在式II化合物的某些实施方案中，R7和R8之一为氢，而R7和R8的另一个选自甲基、乙基、正丙基和异丙基。在式II化合物的某些实施方案中，R7和R8各自为氢。0103在式II化合物的某些实。
46、施方案中，R9选自取代的C16烷基和OR11，其中R11独立地为C14烷基。0104在式II化合物的某些实施方案中，R9为C16烷基，在某些实施方案中，R9为C13烷基；而在某些实施方案中，R9选自甲基和乙基。0105在式II化合物的某些实施方案中，R9为甲基。0106在式II化合物的某些实施方案中，R9选自乙基、正丙基、异丙基、正丁基、仲丁说明书CN104220061A129/37页13基、异丁基和叔丁基。0107在式II化合物的某些实施方案中，R9选自甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基和叔丁基。0108在式II化合物的某些实施方案中，R6为C16烷基；R7和R8之一为氢，而R7和R。
47、8的另一个为C16烷基；且R9选自C16烷基和取代的C16烷基。0109在式II化合物的某些实施方案中，R6为OR10。0110在式II化合物的某些实施方案中，R10选自C14烷基、环己基和苯基。0111在式II化合物的某些实施方案中，R6选自甲基、乙基、正丙基和异丙基；R7和R8之一为氢，而R7和R8的另一个甲基、乙基、正丙基和异丙基。0112在式II化合物的某些实施方案中，R6为取代的C12烷基，其中一个或多个取代基各自选自COOH、NHCOCH2NH2和NH2。0113在式II化合物的某些实施方案中，R6选自乙氧基、甲基乙氧基、异丙基、苯基、环己基、环己基氧基、CHNH2CH2COOH、。
48、CH2CHNH2COOH、CHNHCOCH2NH2CH2COOH和CH2CHNHCOCH2NH2COOH。0114在式II化合物的某些实施方案中，R9选自甲基和乙基；R7和R8之一为氢，而R7和R8的另一个为氢、甲基、乙基、正丙基和异丙基；R6选自C13烷基、取代的C12烷基，其中一个或多个取代基各自选自COOH、NHCOCH2NH2和NH2、OR10，其中R10选自C13烷基和环己基、苯基和环己基。0115在式II化合物的某些实施方案中，化合物选自甲基2E丁2烯1,4二酸乙氧基羰基氧基乙酯；2E丁2烯1,4二酸甲基甲基乙氧基羰基氧基乙酯；甲基2E丁2烯1,4二酸环己基氧基羰基氧基乙酯及上述任。
49、一种的药学上可接受的盐。0116在式II化合物的某些实施方案中，化合物选自甲基2甲基丙酰基氧基乙基2E丁2烯1,4二酸酯；苯基羰基氧基乙基2E丁2烯1,4二酸甲酯；甲基2E丁2烯1,4二酸环己基羰基氧基丁酯；甲基2E丁2烯1,4二酸2E3甲氧基羰基丙2烯酰基氧基乙酯；2甲基1苯基羰基氧基丙基2E丁2烯1,4二酸甲酯及上述任一种的药学上可接受的盐。0117在式II化合物的某些实施方案中，化合物选自甲基2E丁2烯1,4二酸乙氧基羰基氧基乙酯；甲基乙氧基羰基氧基乙基2E丁2烯1,4二酸甲酯；2甲基丙酰基氧基乙基2E丁2烯1,4二酸甲酯；苯基羰基氧基乙基2E丁2烯1,4二酸甲酯；甲基2E丁2烯1,4二酸环己基羰基氧基丁酯；甲基2E丁2烯1,4二酸2E3甲氧基羰基丙2烯酰基氧基乙酯；甲基2E丁2烯1,4二酸环己基氧基羰基氧基乙酯；2甲基1苯基羰基氧基丙基2E丁2烯1,4二酸甲酯；32E3甲氧基羰基丙2烯酰基氧基甲基氧基羰基3S3氨基丙酸，2,2,2三氟乙酸；32E3甲氧基羰基丙2烯酰基氧基甲基氧基羰基2S2氨基丙酸。