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1、10申请公布号CN104211759A43申请公布日20141217CN104211759A21申请号201310225674722申请日20130605C07K5/078200601A61K38/05200601A61P35/0020060171申请人首都医科大学地址100069北京市丰台区右安门外西头条10号72发明人赵明彭师奇王玉记吴建辉陈曦54发明名称二甲氧羟苯基咔啉3甲酰氨基酸衍生物,其制备,纳米结构,活性和应用57摘要二甲氧羟苯基咔啉3甲酰氨基酸衍生物,其制备,纳米结构,活性和应用。本发明公开了通式I所代表的N13，5二甲氧基4羟基苯基咔啉3甲酰氨基酸及衍生物。通式中AA代表甘氨酸。
2、残基，L丙氨酸残基，L赖氨酸残基；R代表甲氧基，乙氧基，苄氧基，羟基，氨基，苄胺基。公开了它们的制备方法，公开了它们的纳米结构，公开了它们抑制肿瘤细胞增殖的活性，进一步公开了它们抑制S180实体瘤在小鼠体内的肿瘤增值抑制活性，阐明了他们在制备抗肿瘤药物中的应用。51INTCL权利要求书3页说明书18页附图6页19中华人民共和国国家知识产权局12发明专利申请权利要求书3页说明书18页附图6页10申请公布号CN104211759ACN104211759A1/3页21通式I代表的N13，5二甲氧基4羟基苯基咔啉3甲酰氨基酸衍生物，通式中通式中AA代表甘氨酸残基，L丙氨酸残基，L赖氨酸残基；R代表甲氧。
3、基，乙氧基，苄氧基，羟基，氨基，苄胺基。2权利要求1的通式I所代表的N13，5二甲氧基4羟基苯基咔啉3甲酰氨基酸衍生物通式中通式中AA代表甘氨酸残基，L丙氨酸残基，L赖氨酸残基；R代表甲氧基，乙氧基，苄氧基，羟基，氨基，苄胺基的制备方法，该方法包括1将L色氨酸甲酯在稀硫酸的催化下与丁香醛进行PICTETSPENGLER缩合，得到14羟基3，5二甲氧基苯基2，3，4，9四氢咔啉3羧酸甲酯；2将14羟基3，5二甲氧基苯基2，3，4，9四氢咔啉3羧酸甲酯在丙酮中，75用二氧化硒催化氧化得到13，5二甲氧基4羟基苯基咔啉3羧酸甲酯；3在NAOH的甲醇溶液4N中13，5二甲氧基4羟基苯基咔啉3羧酸甲酯水。
4、解为13，5二甲氧基4羟基苯基咔啉3羧酸；4将13，5二甲氧基4羟基苯基咔啉3羧酸与GLYOCH3偶联得到N13，5二甲氧基4羟基苯基咔啉3甲酰GLYOCH3；5将13，5二甲氧基4羟基苯基咔啉3羧酸与GLYOC2H5偶联得到N13，5二甲氧基4羟基苯基咔啉3甲酰GLYOCH2CH3；6将13，5二甲氧基4羟基苯基咔啉3羧酸与GLYOCH2C6H5偶联得到N13，5二甲氧基4羟基苯基咔啉3甲酰GLYOCH2C6H5；7在NAOH的甲醇溶液4N中N13，5二甲氧基4羟基苯基咔啉3甲酰GLYOCH2C6H5水解为N13，5二甲氧基4羟基苯基咔啉3甲酰GLY；8在氨水的甲醇溶液中N13，5二甲氧基4。
5、羟基苯基咔啉3甲酰GLYOCH2C6H5氨解为N13，5二甲氧基4羟基苯基咔啉3甲酰GLYNH2；9将N13，5二甲氧基4羟基苯基咔啉3甲酰GLY与苄胺进偶联得到N13，5二甲氧基4羟基苯基咔啉3甲酰GLYNH2CH2C6H510将13，5二甲氧基4羟基苯基咔啉3羧酸与ALAOCH3偶联得到N13，5二甲氧基4羟基苯基咔啉3甲酰ALAOCH3；11将13，5二甲氧基4羟基苯基咔啉3羧酸与ALAOC2H5偶联得到N13，5二甲氧基4羟基苯基咔啉3甲酰ALAOC2H5；12将13，5二甲氧基4羟基苯基咔啉3羧酸与ALAOCH2C6H5偶联得到N13，5二甲氧基4羟基苯基咔啉3甲酰ALAOCH2C6。
6、H5；13在NAOH的甲醇溶液4N中N13，5二甲氧基4羟基苯基咔啉3甲权利要求书CN104211759A2/3页3酰ALAOCH2C6H5水解为N13，5二甲氧基4羟基苯基咔啉3甲酰ALA；14在氨水的甲醇溶液中N13，5二甲氧基4羟基苯基咔啉3甲酰ALAOCH2C6H5氨解为N13，5二甲氧基4羟基苯基咔啉3甲酰ALANH2；15将N13，5二甲氧基4羟基苯基咔啉3甲酰ALA与苄胺偶联得到N13，5二甲氧基4羟基苯基咔啉3甲酰ALANH2CH2C6H5；16将13，5二甲氧基4羟基苯基咔啉3羧酸与LYSZOCH3偶联，得到N13，5二甲氧基4羟基苯基咔啉3甲酰LYSZOCH3；17将N13。
7、，5二甲氧基4羟基苯基咔啉3甲酰LYSZCH3氢解得到N13，5二甲氧基4羟基苯基咔啉3甲酰LYSOCH3；18将13，5二甲氧基4羟基苯基咔啉3羧酸与LYSZOC2H5偶联得到N13，5二甲氧基4羟基苯基咔啉3甲酰LYSZOC2H5；19将N13，5二甲氧基4羟基苯基咔啉3甲酰LYSZOC2H5氢解得到N13，5二甲氧基4羟基苯基咔啉3甲酰LYSOC2H5；20将13，5二甲氧基4羟基苯基咔啉3羧酸与LYSBOCOCH2C6H5偶联得到N13，5二甲氧基4羟基苯基咔啉3甲酰LYSBOCOCH2C6H5；21将N13，5二甲氧基4羟基苯基咔啉3甲酰LYSBOCOCH2C6H5在冰浴下用盐酸的乙。
8、酸乙酯溶液4N脱除BOC保护基得到N13，5二甲氧基4羟基苯基咔啉3甲酰LYSOCH2C6H5；22在NAOH的甲醇溶液4N中N13，5二甲氧基4羟基苯基咔啉3甲酰LYSBOCOCH2C6H5水解为N13，5二甲氧基4羟基苯基咔啉3甲酰LYSBOC；23将N13，5二甲氧基4羟基苯基咔啉3甲酰LYSBOC在冰浴下用盐酸的乙酸乙酯溶液4N脱除BOC保护基，得到N13，5二甲氧基4羟基苯基咔啉3甲酰LYS；24在氨水的甲醇溶液中N13，5二甲氧基4羟基苯基咔啉3甲酰LYSBOCOCH2C6H5氨解为N13，5二甲氧基4羟基苯基咔啉3甲酰LYSBOCNH225将N13，5二甲氧基4羟基苯基咔啉3甲酰。
9、LYSBOCNH2在冰浴下用盐酸的乙酸乙酯溶液4N脱除BOC保护基，得到N13，5二甲氧基4羟基苯基咔啉3甲酰LYSNH2；26将N13，5二甲氧基4羟基苯基咔啉3甲酰LYSBOC与苄胺偶联得到N13，5二甲氧基4羟基苯基咔啉3甲酰LYSBOCNH2C6H5；27将N13，5二甲氧基4羟基苯基咔啉3甲酰LYSBOCNH2C6H5在冰浴下用盐酸乙酸乙酯溶液4N脱除BOC保护基，得到N13，5二甲氧基4羟基苯基咔啉3甲酰LYSNH2C6H5。3权利要求1的通式I代表的N13，5二甲氧基4羟基苯基咔啉3甲酰氨基酸衍生物的体外肿瘤细胞增殖抑制的作用。4权利要求1的通式I代表的N13，5二甲氧基4羟基苯。
10、基咔啉3甲酰氨基酸衍生物的对荷S180小鼠肿瘤生长的抑制作用。权利要求书CN104211759A3/3页45权利要求通式I代表的N13，5二甲氧基4羟基苯基咔啉3甲酰氨基酸衍生物的纳米结构和自组装性能。6权利要求通式I代表的N13，5二甲氧基4羟基苯基咔啉3甲酰氨基酸衍生物的DNA嵌插能力以及在制备DNA嵌插剂中的用途。7权利要求1的通式I代表的N13，5二甲氧基4羟基苯基咔啉3甲酰氨基酸衍生物在制备抗肿瘤药物中的用途。权利要求书CN104211759A1/18页5二甲氧羟苯基咔啉3甲酰氨基酸衍生物，其制备，纳米结构，活性和应用技术领域0001本发明涉及通式I所代表的N13，5二甲氧基4羟基苯。
11、基咔啉3甲酰氨基酸衍生物。通式中AA代表甘氨酸残基，L丙氨酸残基，L赖氨酸残基。通式中R代表，甲氧基，乙氧基，苄氧基，羟基，氨基和苄胺基。涉及它们的制备方法，涉及他们的体外肿瘤细胞增殖抑制活性，进一步涉及它们对荷S180小鼠肿瘤生长的抑制作用。进一步涉及它们与肿瘤细胞DNA之间的共价的堆积式的扦插机理。因而本发明涉及它们在制备抗肿瘤药物中的应用。本发明属于生物医药领域。0002技术背景0003癌症是一组可影响身体任何部位的多种疾病的通称。使用的其它术语为恶性肿瘤和赘生物。据世界卫生组织统计，癌症是世界上的头号死因之一，尤其是在发展中国家。而全世界癌症死亡人数预计将继续上升，到2030年将超过1。
12、310万。因此，开发新的高效、低毒、毒副作用小的抗肿瘤药物一直是新药研究的重要课题之一。0004随着对肿瘤特性和发病本质的认识，最近几年抗肿瘤药物不断从传统的细胞毒药物向发展非细胞毒药物过渡。咔啉是天然来源的细胞毒性抗肿瘤化合物。发明人认识到，咔啉抗肿瘤的细胞毒性本质是与肿瘤细胞DNA之间的共价扦插。这种形式的扦插可造成严重毒性。发明人曾经发现，咔啉与肿瘤细胞DNA之间的扦插包括堆积和共价扦插两个步骤。在进一步的研究中，发明人认识到，咔啉的抗肿瘤活性来自堆积，而严重毒性则来自共价扦插。发明人还认识到，在咔啉的3位引入羧甲基及衍生基生成咔啉3羧酸及衍生物可增强咔啉与肿瘤细胞DNA之间的堆积，降低。
13、共价扦插。发明人进一步认识到，在咔啉3羧酸及衍生物的1位引入3，5二甲氧基4羟基苯基可进一步增强咔啉与肿瘤细胞DNA之间的堆积，避免共价扦插。根据这些认识，发明人提出通式I所代表的N13，5二甲氧基4羟基苯基咔啉3甲酰氨基酸衍生物的发明。通式中AA代表甘氨酸残基，L丙氨酸残基，L赖氨酸残基。通式中R代表，甲氧基，乙氧基，苄氧基，羟基，氨基和苄胺基。与发明人前期的发明相比，本发明的突出创造性在于，保留了咔啉与肿瘤细胞DNA之间的堆积，而避免了共价扦插。于是，本发明避免了咔啉的细胞毒作用，保留了抗肿瘤活性。说明书CN104211759A2/18页600050006发明的内容0007本发明的第一个内。
14、容是提供通式I所代表的N13，5二甲氧基4羟基苯基咔啉3甲酰氨基酸衍生物。通式中AA代表甘氨酸残基，L丙氨酸残基，L赖氨酸残基；R代表甲氧基，乙氧基，苄氧基，羧酸基，氨基，苄胺基。00080009本发明的第二个内容是提供通式I所代表的N13，5二甲氧基4羟基苯基咔啉3甲酰氨基酸及衍生物的制备方法，该方法包括00101将L色氨酸甲酯在稀硫酸的催化下与丁香醛进行PICTETSPENGLER缩合，得到14羟基3，5二甲氧基苯基2，3，4，9四氢咔啉3羧酸甲酯；00112将14羟基3，5二甲氧基苯基2，3，4，9四氢咔啉3羧酸甲酯在丙酮中，75用二氧化硒催化氧化得到13，5二甲氧基4羟基苯基咔啉3羧酸。
15、甲酯；00123在NAOH的甲醇溶液4N中13，5二甲氧基4羟基苯基咔啉3羧酸甲酯水解为13，5二甲氧基4羟基苯基咔啉3羧酸；00134将13，5二甲氧基4羟基苯基咔啉3羧酸与GLYOCH3偶联得到N13，5二甲氧基4羟基苯基咔啉3甲酰GLYOCH3；00145将13，5二甲氧基4羟基苯基咔啉3羧酸与GLYOC2H5偶联得到N13，5二甲氧基4羟基苯基咔啉3甲酰GLYOCH2CH3；00156将13，5二甲氧基4羟基苯基咔啉3羧酸与GLYOCH2C6H5偶联得到N13，5二甲氧基4羟基苯基咔啉3甲酰GLYOCH2C6H5；00167在NAOH的甲醇溶液4N中N13，5二甲氧基4羟基苯基咔啉3甲。
16、酰GLYOCH2C6H5水解为N13，5二甲氧基4羟基苯基咔啉3甲酰GLY；00178在氨水的甲醇溶液中N13，5二甲氧基4羟基苯基咔啉3甲说明书CN104211759A3/18页7酰GLYOCH2C6H5氨解为N13，5二甲氧基4羟基苯基咔啉3甲酰GLYNH2；00189将N13，5二甲氧基4羟基苯基咔啉3甲酰GLY与苄胺进偶联得到N13，5二甲氧基4羟基苯基咔啉3甲酰GLYNH2CH2C6H5001910将13，5二甲氧基4羟基苯基咔啉3羧酸与ALAOCH3偶联得到N13，5二甲氧基4羟基苯基咔啉3甲酰ALAOCH3；002011将13，5二甲氧基4羟基苯基咔啉3羧酸与ALAOC2H5偶联。
17、得到N13，5二甲氧基4羟基苯基咔啉3甲酰ALAOC2H5；002112将13，5二甲氧基4羟基苯基咔啉3羧酸与ALAOCH2C6H5偶联得到N13，5二甲氧基4羟基苯基咔啉3甲酰ALAOCH2C6H5；002213在NAOH的甲醇溶液4N中N13，5二甲氧基4羟基苯基咔啉3甲酰ALAOCH2C6H5水解为N13，5二甲氧基4羟基苯基咔啉3甲酰ALA；002314在氨水的甲醇溶液中N13，5二甲氧基4羟基苯基咔啉3甲酰ALAOCH2C6H5氨解为N13，5二甲氧基4羟基苯基咔啉3甲酰ALANH2；002415将N13，5二甲氧基4羟基苯基咔啉3甲酰ALA与苄胺偶联得到N13，5二甲氧基4羟基苯。
18、基咔啉3甲酰ALANH2CH2C6H5；002516将13，5二甲氧基4羟基苯基咔啉3羧酸与LYSZOCH3偶联，得到N13，5二甲氧基4羟基苯基咔啉3甲酰LYSZOCH3；002617将N13，5二甲氧基4羟基苯基咔啉3甲酰LYSZCH3氢解得到N13，5二甲氧基4羟基苯基咔啉3甲酰LYSOCH3；002718将13，5二甲氧基4羟基苯基咔啉3羧酸与LYSZOC2H5偶联得到N13，5二甲氧基4羟基苯基咔啉3甲酰LYSZOC2H5；002819将N13，5二甲氧基4羟基苯基咔啉3甲酰LYSZOC2H5氢解得到N13，5二甲氧基4羟基苯基咔啉3甲酰LYSOC2H5；002920将13，5二甲氧。
19、基4羟基苯基咔啉3羧酸与LYSBOCOCH2C6H5偶联得到N13，5二甲氧基4羟基苯基咔啉3甲酰LYSBOCOCH2C6H5；003021将N13，5二甲氧基4羟基苯基咔啉3甲酰LYSBOCOCH2C6H5在冰浴下用盐酸的乙酸乙酯溶液4N脱除BOC保护基得到N13，5二甲氧基4羟基苯基咔啉3甲酰LYSOCH2C6H5；003122在NAOH的甲醇溶液4N中N13，5二甲氧基4羟基苯基咔啉3甲酰LYSBOCOCH2C6H5水解为N13，5二甲氧基4羟基苯基咔啉3甲酰LYSBOC；003223将N13，5二甲氧基4羟基苯基咔啉3甲酰LYSBOC在冰浴下用盐酸的乙酸乙酯溶液4N脱除BOC保护基，得。
20、到N13，5二甲氧基4羟基苯基咔啉3甲酰LYS；003324在氨水的甲醇溶液中N13，5二甲氧基4羟基苯基咔啉3甲酰LYSBOCOCH2C6H5氨解为N13，5二甲氧基4羟基苯基咔啉3甲酰LYSBOCNH2003425将N13，5二甲氧基4羟基苯基咔啉3甲酰LYSBOCNH2在说明书CN104211759A4/18页8冰浴下用盐酸的乙酸乙酯溶液4N脱除BOC保护基，得到N13，5二甲氧基4羟基苯基咔啉3甲酰LYSNH2；003526将N13，5二甲氧基4羟基苯基咔啉3甲酰LYSBOC与苄胺偶联得到N13，5二甲氧基4羟基苯基咔啉3甲酰LYSBOCNH2C6H5；003627将N13，5二甲氧基。
21、4羟基苯基咔啉3甲酰LYSBOCNH2C6H5在冰浴下用盐酸乙酸乙酯溶液4N脱除BOC保护基，得到N13，5二甲氧基4羟基苯基咔啉3甲酰LYSNH2C6H5。0037本发明的第三个内容是评价通式I代表的N13，5二甲氧基4羟基苯基咔啉3甲酰氨基酸及衍生物抑制肿瘤细胞增殖的作用。0038本发明的第四个内容是评价通式I代表的N13，5二甲氧基4羟基苯基咔啉3甲酰氨基酸及衍生物的抑制S180肿瘤小鼠的肿瘤生长作用。0039本发明的第五个内容是测定通式I代表的N13，5二甲氧基4羟基苯基咔啉3甲酰氨基酸及衍生物的纳米结构。0040本发明的第六个内容是评价通式I代表的N13，5二甲氧基4羟基苯基咔啉3甲。
22、酰氨基酸及衍生物与DNA之间的堆积。0041本发明的第七个内容是阐述通式I代表的N13，5二甲氧基4羟基苯基咔啉3甲酰氨基酸及衍生物在制备抗肿瘤药物中的用途。附图说明0042图1化合物4AF，5A，5B，6A，6B，7A，7B的合成路线图。I二氯亚砜/甲醇；II丁香醛，稀硫酸，甲醇，80；III二氧化硒，丙酮，80；IVNAOH水溶液4N，甲醇；VEDC/HOBT，NMM，DMF；VINAOH水溶液4N，甲醇，冰浴；VII浓氨水，甲醇，冰浴。4A中AAGLYR1OCH3；4B中AAGLYR1OCH2CH3；4C中AAGLYR1OCH2C6H5；4D中AAALAR1OCH3；4E中AAALAR1。
23、OCH2CH3；4F中AAALAR1OCH2C6H5；5A中AAGLY；5B中AAALA；6A中AAGLYR2NH2；6B中AAALAR2NH2；7A中AAGLYR3NH2CH2C6H5；7B中AAALAR3NH2CH2C6H5。0043图2化合物4GI，5C，6C，7C的合成路线图。I二氯亚砜/甲醇；II丁香醛，稀硫酸，甲醇，80；III二氧化硒，丙酮，80；IVNAOH水溶液4N，甲醇；VEDC/HOBT，NMM，DMF；VINAOH水溶液4N，甲醇，冰浴；VII浓氨水，甲醇，冰浴；VIII钯碳氢气；IX冰浴，盐酸的乙酸乙酯溶液4N。4J中R1OCH3；4K中R1OCH2CH3；4G中R1。
24、OCH3；4H中R1OCH2CH3。0044图3化合物4AI，5AC，6AC，7AC在纯水环境中1105M浓度下的透射电镜照片。0045图4化合物4AC，5A，6A，7A在纯水环境中1105M浓度时25下7天的粒径。0046图5化合物4DF，5B，6B，7B在纯水环境中1105M浓度时25下7天的粒径。0047图6化合物4GI，5C，6C，7C在纯水环境中1105M浓度时25下7天的粒径。0048图7化合物6A与CTDNA之间堆积的紫外光谱。0049图8化合物6A与CTDNA之间堆积的圆二色散谱。说明书CN104211759A5/18页9具体实施方式0050为了进一步阐述本发明，下面给出一些列。
25、实施例。这些实施例完全是例证性的，它们仅用来对本发明进行具体描述，不应当理解为对本发明的限制。0051实施例1制备14羟基3，5二甲氧基苯基2，3，4，9四氢咔啉3羧酸甲酯10052389G15MMOLL色氨酸甲酯盐酸盐和3003G16MMOL丁香醛用125ML甲醇溶解，搅拌下滴加1ML浓硫酸，之后于80反应8小时。反应混合物用饱和NACO3溶液调PH7，减压浓缩除，残留物加100ML乙酸乙酯溶解，用饱和NACO3溶液洗，饱和NACL溶液洗，乙酸乙酯相减压浓缩，残留物用柱层析纯化石油醚丙酮，31，得到324G56标题化合物，为无色固体。0053实施例2制备13，5二甲氧基4羟基苯基咔啉3羧酸甲。
26、酯20054382MG1MMOL14羟基3，5二甲氧基苯基2，3，4，9四氢咔啉3羧酸甲酯1加60ML丙酮溶解，加382MG二氧化硒，于75反应7小时，反应液过滤，滤液减压浓缩，残留物经柱层析纯化石油醚丙酮，31，得到114MG30标题化合物，为棕色固体。ESIMSM/E379MH；HNMR300MHZ，DMSOD61189S，1H，887S，1H，842D，J60HZ，2H，770D，J60HZ，1H，761T，J30HZ，1H，733T，J30HZ，1H，729S，2H，394S，3H，392D，J30HZ，6H。0055实施例3制备14羟基3，5二甲氧基苯基9H咔啉3羧酸30056382。
27、MG1MMOL13，5二甲氧基4羟基苯基咔啉3羧酸甲酯2加10ML甲醇溶解，搅拌下滴加NAOH2N溶液，调反应液PH12，反应3小时，反应液用5KHSO4溶液调PH2。析出的固体过滤，滤饼反复用蒸馏水洗到滤液的PH为7，收集到179MG47标题化合物，为黄色固体。MP274275；IRKBR3441，3440，2331，2086，1625，1512，1460，1361，1116；ESIMSM/E365MH；HNMR300MHZ，DMSOD61189S，1H，887S，1H，842D，J60HZ，1H，770D，J60HZ，1H，761T，J30HZ，1H，733T，J30HZ，1H，729S，。
28、2H，392S，6H。0057实施例4制备N13，5二甲氧基4羟基苯基咔啉3甲酰GLYOCH34A0058冰浴下，向519MG15MMOL13，5二甲氧基4羟基苯基咔啉3羧酸3，162MG12MMOLN羟基苯并三唑HOBT和384MG2MMOL碳二亚胺EDC中加4ML无水N，N二甲基甲酰胺DMF溶解，用N甲基吗啉NMM调PH8，配成A液。178MG2MMOLGLYOCH3溶于3ML无水DMF，冰浴下用NMM调PH8，配成B液。冰浴和搅拌下将B液加到A液中，用NMM调PH8，撤去冰浴。室温反应8小时后向反应液中加100ML乙酸乙酯，并依次用饱和NAHCO3溶液洗三次，饱和NACL溶液洗三次，盐酸。
29、水溶液01N洗三次，饱和NACL溶液洗三次，饱和NAHCO3溶液洗三次，饱和NACL溶液洗三次，乙酸乙酯相用无水NA2SO4干燥，过滤，滤液减压浓缩。得到的糖浆状残留物用硅胶层析柱纯化石油醚丙酮，31，得到的馏分经乙醚/石油醚体系析晶，得到210MG32标题化合物，为淡黄色固体。MP234235；D2553C004，C2H5OH；IRKBR3637，3373，3275，3105，2997，2949，2845，1739，1649，1600，1525，1458，1442，1381，1336，1219，1124，985，902，852，750；ESIMSM/E436MH；HNMR300MHZ，DMS。
30、OD61182S，1H，907T，J6HZ，说明书CN104211759A6/18页101H，878S，2H，841D，J42HZ，1H，769D，J8HZ，1H，759T，J75HZ，1H，731M，3H，417D，J6HZ，2H，395S，6H，369S，3H。0059实施例5制备N13，5二甲氧基4羟基苯基咔啉3甲酰GLYOC2H54B0060冰浴下，519MG15MMOL13，5二甲氧基4羟基苯基咔啉3羧酸3，162MG12MMOLHOBT和384MG2MMOLEDC加入4ML无水DMF溶解，用NMM调PH8，配成A液。206MG2MMOLGLYOC2H5，溶于3ML无水DMF，冰浴下。
31、用NMM调PH8，配成B液。冰浴和搅拌下将B液加到A液中，用NMM调PH8。撤去冰浴，室温反应8小时，加100ML乙酸乙酯，并依次用饱和NAHCO3溶液洗三次，饱和NACL溶液洗三次，盐酸水溶液01N洗三次，饱和NACL溶液洗三次，饱和NAHCO3溶液洗三次，饱和NACL溶液洗三次，乙酸乙酯相用无水NA2SO4干燥，过滤，滤液减压浓缩。得到的糖浆状残留物用硅胶层析柱纯化石油醚丙酮，31，得到的馏分经乙醚/石油醚体系析晶得到216MG32标题化合物，为淡黄色固体。MP234236；D2556C004，C2H5OH；IRKBR3387，3317，2978，2937，1739，1658，1604，1。
32、521，1458，1382，1352，1211，1112，1024，952，904，842，746；ESIMSM/E475MH；HNMR300MHZ，DMSOD61182S，1H，906T，J6HZ，1H，877D，J42HZ，2H，840D，J60HZ，1H，769D，J81HZ，1H，759T，J78HZ，1H，731M，3H，416M，4H，395S，6H，123T，J72HZ，3H。0061实施例6制备N13，5二甲氧基4羟基苯基咔啉3甲酰GLYOCH2C6H54C0062冰浴下，519MG15MMOL13，5二甲氧基4羟基苯基咔啉3羧酸3，162MG12MMOLHOBT和384MG2。
33、MMOLEDC加入4ML无水DMF溶解，用NMM调PH8，配成A液。330MG2MMOLGLYOCH2C6H5，溶于3ML无水DMF，冰浴下用NMM调PH8，配成B液。冰浴和搅拌下将B液加到A液中，用NMM调PH8，撤去冰浴，室温反应8小时，加100ML乙酸乙酯，并依次用饱和NAHCO3溶液洗三次，饱和NACL溶液洗三次，盐酸水溶液01N洗三次，饱和NACL溶液洗三次，饱和NAHCO3溶液洗三次，饱和NACL溶液洗三次，乙酸乙酯相用无水NA2SO4干燥，过滤，滤液减压浓缩。得到的糖浆状残留物用硅胶层析柱纯化石油醚丙酮，31，得到的馏分经乙醚/石油醚体系析晶得199MG26到标题化合物，为淡黄色。
34、固体。MP202203；D2559C005，C2H5OH；IRKBR3414，3340，2939，1747，1658，1604，1521，1456，1388，1354，1244，1201，1114，1033，956，898，842，748；ESIMSM/E512MH；HNMR300MHZ，DMSOD61183S，1H，911T，J57HZ，1H，878D，J84HZ，2H，841D，J78HZ，1H，729771M，10H，519S，2H，4235D，J57HZ，2H，394S，6H。0063实施例7制备N13，5二甲氧基4羟基苯基咔啉3甲酰GLY5A0064冰浴下，511MG1MMOLN13。
35、，5二甲氧基4羟基苯基咔啉3甲酰GLYOCH2C6H54C加入10ML甲醇溶解，冰浴下加入NAOH溶液4N，调PH12，冰浴反应5小时，冰浴下用5KHSO4水溶液调PH7，减压浓缩除去甲醇后，再用5KHSO4水溶液调PH2，加入乙酸乙酯萃取3次后再用饱和NACL溶液洗有机相PH7，乙酸乙酯相用无水NA2SO4干燥，过滤，滤液减压浓缩至干，得到395MG94标题化合物，为黄色固体。MP222223；D2552C004，C2H5OH；IRKBR3414，3267，2364，2335，1747，1710，1649，1616，1516，说明书CN104211759A107/18页111464，1348。
36、，1367，1330，1211，1116，906，858，750；ESIMSM/E422MH；HNMR300MHZ，DMSOD61182S，1H，898T，J59HZ，1H，878S，2H，841D，J81HZ，1H，769D，J84HZ，1H，759T，J78HZ，1H，733M，3H，409D，J57HZ，2H，395S，6H。0065实施例8制备N13，5二甲氧基4羟基苯基咔啉3甲酰GLYNH26A0066冰浴下511MG1MMOLN13，5二甲氧基4羟基苯基咔啉3甲酰GLYOCH2C6H54C加入10ML甲醇溶解后在冰浴条件下加入氨水，调PH12，冰浴反应10小时，减压浓缩除去甲醇以及。
37、氨水后过滤反应液，将滤饼经过制备型薄层层析板分离CHCL3MEOH，71后，得到365MG87标题化合物，为淡绿色固体。MP253254；D2555C004，C2H5OH；IRKBR3442，2281，2167，2095，2933，1668，1599，1504，1456，1390，1328，1247，1201，1101，947，871，804，752；ESIMSM/E421MH；HNMR300MHZ，DMSOD61182S，1H，893T，J51HZ，1H，878D，J24HZ，2H，841D，J78HZ，1H，769D，J84HZ，1H，759T，J72HZ，1H，749S，1H，735M，。
38、3H，715S，1H，499D，J54HZ，2H，395S，6H。0067实施例9制备N13，5二甲氧基4羟基苯基咔啉3甲酰GLYNH2C6H57A0068冰浴下，421MG1MMOLN13，5二甲氧基4羟基苯基咔啉3甲酰GLY5A，108MG08MMOLHOBT和230MG12MMOLEDC加入4ML无水DMF溶解，冰浴和搅拌下滴加022ML2MMOL苄胺，撤去冰浴，室温反应8小时，加100ML乙酸乙酯，并依次用饱和NAHCO3溶液洗三次，饱和NACL溶液洗三次，盐酸水溶液01N洗三次，饱和NACL溶液洗三次，饱和NAHCO3溶液洗三次，饱和NACL溶液洗三次，乙酸乙酯相用无水NA2SO4干。
39、燥，过滤，滤液减压浓缩。得到的糖浆状残留物用硅胶层析柱纯化石油醚丙酮，31，得到的馏分经乙醚/石油醚体系析晶得到250MG56标题化合物，为淡黄色固体。MP264265；D2512C005，C2H5OH；IRKBR3631，3356，3253，3091，2937，2846，1651，1527，1458，1375，1247，1219，1116，1032，891，842，742；ESIMSM/E448MH；HNMR300MHZ，DMSOD61181S，1，902T，J57HZ，1H，878D，J45HZ，2H，851，J57HZT，1H，841D，J81HZ，1H，766D，J81HZ，1H，75。
40、9T，J75HZ，1H，739722M8H，434D，J6HZ，2H，409D，J54HZ，2H，394S，6H。0069实施例10制备N13，5二甲氧基4羟基苯基咔啉3甲酰ALAOCH34D0070冰浴下，519MG15MMOL13，5二甲氧基4羟基苯基咔啉3羧酸3，162MG12MMOLHOBT和384MG2MMOLEDC加入4ML无水DMF溶解，用NMM调PH8，配成A液。206MG2MMOLALAOCH3，溶于3ML无水DMF，冰浴下用NMM调PH8，配成B液。冰浴和搅拌下将B液加到A液中，用NMM调PH8。撤去冰浴，室温反应8小时，加100ML乙酸乙酯，依次用饱和NAHCO3溶液洗三。
41、次，饱和NACL溶液洗三次，盐酸水溶液01M洗三次，饱和NACL溶液洗三次，饱和NAHCO3溶液洗三次，饱和NACL溶液洗三次，乙酸乙酯相用无水NA2SO4干燥，过滤，滤液减压浓缩。得到的糖浆状残留物用硅胶层析柱纯化石油醚丙酮，31，得到的馏分经乙醚/石油醚体系析晶后得到202MG29标题化合物，为淡黄色固体。MP141142；D2516C004，C2H5OH；IRKBR3336，1964，1848，1743，1653，说明书CN104211759A118/18页121604，1521，1454，1342，1209，1111，972，852，750；ESIMSM/E450MH；HNMR300M。
42、HZ，DMSOD61184S，1H，892D，J75HZ，1H，879S，1H，877S，1H，840D，J78HZ，1H，769D，J84HZ，1H，759T，J75HZ，1H，734729M，3H，465M，1H，395S，6H，369S，3H，151D，J9HZ，3H。0071实施例11制备N13，5二甲氧基4羟基苯基咔啉3甲酰ALAOC2H54E0072冰浴下，519MG15MMOL13，5二甲氧基4羟基苯基咔啉3羧酸3，162MG12MMOLHOBT和384MG2MMOLEDC加入4ML无水DMF溶解，用NMM调PH8，配成A液。134MG2MMOLALAOCH2CH3，溶于3ML无。
43、水DMF，冰浴下用NMM调PH8，配成B液。冰浴和搅拌下将B液加入A液，用NMM调PH8，撤去冰浴，室温反应8小时，加100ML乙酸乙酯，依次用饱和NAHCO3溶液洗三次，饱和NACL溶液洗三次，盐酸水溶液01N洗三次，饱和NACL溶液洗三次，饱和NAHCO3溶液洗三次，饱和NACL溶液洗三次，乙酸乙酯相用无水NA2SO4干燥，过滤，滤液减压浓缩。得到的糖浆状残留物用硅胶层析柱纯化石油醚丙酮，31，得到的馏分经乙醚/石油醚体系析晶后得到145MG23标题化合物，为淡黄色固体。MP186187；D2526C004，C2H5OH；IRKBR3736，3392，3338，2966，2931，2357。
44、，1745，1649，1606，1523，1456，1388，1367，1342，1211，1111，1055，746；ESIMSM/E464MH；HNMR300MHZ，DMSOD61184S，1H，889D，J75HZ，1H，878D，2H，841D，J84，1H，769D，J84HZ，1H，759T，J75HZ，1H，734729M，3H，461M，1H，416M，2H，394S，6H，151D，J72HZ，3H，122T，J69HZ，3H。0073实施例12制备N13，5二甲氧基4羟基苯基咔啉3甲酰ALAOCH2C6H54F0074冰浴下，519MG15MMOL13，5二甲氧基4羟基苯基。
45、咔啉3羧酸3，162MG12MMOLHOBT和384MG2MMOLEDC加入4ML无水DMF溶解，用NMM调PH8，配成A液。358MG2MMOLALAOCH2C6H5，溶于3ML无水DMF，冰浴下用NMM调PH8，配成B液。冰浴和搅拌下将B液加到A液中，用NMM调PH8，撤去冰浴，室温反应8小时，入100ML乙酸乙酯，依次用饱和NAHCO3溶液洗三次，饱和NACL溶液洗三次，盐酸水溶液01N洗三次，饱和NACL溶液洗三次，饱和NAHCO3溶液洗三次，饱和NACL溶液洗三次，乙酸乙酯相用无水NA2SO4干燥，过滤，滤液减压浓缩。得到的糖浆状残留物用硅胶层析柱纯化石油醚丙酮，31，得到的馏分经乙。
46、醚/石油醚体系析晶后得到168MG23标题化合物，为淡黄色固体。MP173174；D2547C005，C2H5OH；IRKBR3738，3367，3336，2939，2358，1741，1654，1608，1519，1454，1357，1209，1111，904，860，746；ESIMSM/E526MH；HNMR300MHZ，DMSOD61184S，1H，895D，J75HZ，1H，878S，2H，841D，J78HZ，1H，769D，J81HZ，1H，759T，J75HZ，1H，740730M，8H，520M，2H，470M，1H，393S，6H，155D，J72HZ，3H。0075实施例。
47、13制备N13，5二甲氧基4羟基苯基咔啉3甲酰ALA5B0076冰浴下，525MG1MMOLN13，5二甲氧基4羟基苯基咔啉3甲酰ALAOCH2C6H54F加入10ML甲醇溶解，冰浴下加入NAOH水溶液4N调PH12，冰浴下反应5小时，冰浴下用5KHSO4水溶液调PH7，减压浓缩除去甲醇后，再用5KHSO4水溶液调说明书CN104211759A129/18页13PH2，加入乙酸乙酯萃取3次后再用饱和NACL洗乙酸乙酯相PH7，乙酸乙酯相用无水NA2SO4干燥，过滤，滤液减压浓缩得到261MG60标题化合物，为黄色固体。MP243245；D2514C004，C2H5OH；IRKBR3853，37。
48、38，3344，2939，2357，1722，1654，1610，1521，1456，1359，1238，1213，1112，1039，918，858，746；ESIMSM/E436MH；HNMR300MHZ，DMSOD61185S，1H，889D，J75HZ，1H，878S，2H，841D，J81HZ，1H，770D，J81HZ，1H，760T，J72HZ，1H，735729M，3H，456M，J72HZ，1H，395S，6H，151D，J72HZ，3H。0077实施例14制备N13，5二甲氧基4羟基苯基咔啉3甲酰ALANH26B0078冰浴下，525MG1MMOLN13，5二甲氧基4羟基苯基咔啉3甲酰ALAOCH2C6H54F加入10ML甲醇溶解，在冰浴条件下加入氨水，调PH12，冰浴反应10小时后减压浓缩除去甲醇以及氨水后过滤反应液，将滤饼经过制备型薄层层析板分离CHCL3MEOH，71后，得到354MG81标题化合物，为淡绿色固体。MP201202；D2550C004，C2H5OH；IRKBR）3855，3626，3531，3419，3323，3221，2972，2657，1676，1。