制备孟鲁司特的方法以及其中使用的中间体.pdf

本发明涉及用于制备抗白三烯类的抑制剂孟鲁司特的方法和其中使用的中间体。根据本发明的方法，可以高收率地制备高纯度的孟鲁司特或其钠盐。

1、  用于制备式(I)的孟鲁司特或其钠盐的方法，所述方法包括以下步骤：
(a)使式(V)的卤代磷酸酯化合物与式(IV)的二醇化合物在溶剂中在碱的存在下反应，以制备式(III)的磷酸酯化合物；和
(b)使所述式(III)的磷酸酯化合物与式(II)的硫代羧酸化合物在溶剂中在碱的存在下偶联：

其中，
R是H或Na；
R₁是H、甲基或乙基；
R₂是甲基、乙基或苯基；
X是卤素；
Y是硫或氧。

2、  权利要求1的方法，其中用于步骤(a)的碱选自吡啶、三乙胺、三丁胺、二异丙基乙胺、甲基哌啶和它们的混合物。

3、  权利要求2的方法，其中所述碱是三乙胺。

4、  权利要求1的方法，其中用于步骤(a)的式(V)的卤代磷酸酯化合物的量基于式(IV)的二醇化合物是1当量或更多。

5、  权利要求1的方法，其中还用4-二甲基氨基吡啶或4-吡咯烷基吡啶作为步骤(a)中的催化剂。

6、  权利要求1的方法，其中所述卤代磷酸酯化合物是其中X是Cl、Y是O且R₂是苯基的式(V)的化合物。

7、  权利要求1的方法，其中用于步骤(a)的溶剂选自苯、甲苯、乙腈、四氢呋喃、二氯甲烷、氯仿、乙酸乙酯和它们的混合物。

8、  权利要求1的方法，其中用于步骤(b)的碱选自氢氧化钠、氢化钠、叔丁醇钾、甲醇钠、乙醇钠、三乙胺、吡啶和它们的混合物。

9、  权利要求1的方法，其中所述用于步骤(b)的溶剂选自二甲基甲酰胺、二甲基亚砜、乙腈、氯仿、二氯甲烷、四氢呋喃、1，4-二氧六环、乙酸乙酯、乙醇、甲醇和它们的混合物。

10、  权利要求9的方法，其中所述溶剂是二甲基甲酰胺。

11、  式(III)的磷酸酯化合物，其用作根据权利要求1制备孟鲁司特或其钠盐的中间体：

其中，
R₂是甲基、乙基或苯基；
Y是硫或氧。

制备孟鲁司特的方法以及其中使用的中间体
发明领域
本发明涉及改进的用于制备孟鲁司特的方法以及其中使用的中间体。
发明背景
白三烯类是由体内的花生四烯酸产生的，其构成一组局部功能激素，主要的白三烯类包括白三烯B4(LTB4)、C4(LTC4)、D4(LTD4)和E4(LTE4)。白三烯类的生物合成包括通过5-脂氧合酶的作用由花生四烯酸产生称为白三烯A4(LTA4)的环氧化物，然后LTA4通过一系列的酶促步骤转化为各种白三烯类(参见Leukotrienes and lipoxygenases，J.Rokach编辑，Elsevier，Amsterdam，1989)。
最近，众所周知孟鲁司特或其药学上可接受的盐用作抗白三烯类的拮抗剂，也用作抗白三烯类的生物合成抑制剂。孟鲁司特的钠盐可从Merck购得，其商标为用于治疗哮喘症。
EP 480717公开了制备所述孟鲁司特钠盐的方法：如反应路线1所示，式(B)的1-(巯甲基)环丙基乙酸甲酯与式(A)的化合物偶联，制备式(C)的化合物作为中间体，然后水解所述式(C)的化合物以获得其游离酸形式，随后用NaOH处理所述游离酸。然而，该方法的收率低或生产成本高。
反应路线1

THP：四氢吡喃基
PPTS：对甲苯磺酸吡啶鎓
为了解决上述问题，EP 737186提出如反应路线2所示的方法。该方法使用式(A’)的具有未保护的羟基的甲磺酰化合物代替式(A)的THP保护的化合物。而且，该方法使用式(B’)的1-(巯甲基)环丙基乙酸二锂盐代替式(B)的1-(巯甲基)环丙基乙酸甲酯，从而使得不需要随后的脱保护步骤。然后，向式(C’)的化合物加入二环己胺以制备式(D)的化合物，其被转化为期望的钠盐。
反应路线2

然而，在以上的方法中用作原料的式(A’)的甲磺酰化合物非常不稳定，这使整个方法变得十分复杂。即，制备式(A’)的化合物的反应必须在约-30℃的低温下进行，并且要求产物保存在约-15℃。由此制备的式(A’)的化合物对水分和空气都不稳定，因此，其反应必须在小心控制的条件下快速进行。而且，式(B’)的化合物的合成需要使用非常易爆的而且对水分和空气不稳定的正丁基锂。因此，反应路线中所述的方法不适合大规模生产。
发明概述
因此，本发明的目的是提供有效的用于高收率地制备高纯度的孟鲁司特及其钠盐的方法，该方法可用于大量生产。
本发明的另一个目的是提供用于制备孟鲁司特的新型磷酸酯中间体。
根据本发明的一个方面，提供用于制备式(I)的孟鲁司特或其钠盐的方法，所述方法包括以下步骤：
(a)使式(V)的卤代磷酸酯化合物与式(IV)的二醇化合物在溶剂中在碱的存在下反应，以制备式(III)的磷酸酯化合物；和
(b)使所述式(III)的磷酸酯化合物与式(II)的硫代羧酸化合物在溶剂中在碱的存在下偶联：

其中，
R是H或Na；
R₁是H、甲基或乙基；
R₂是甲基、乙基或苯基；
X是卤素；
Y是硫或氧。
根据本发明的另一个方面，提供在孟鲁司特的制备中用作中间体的式(III)的磷酸酯化合物：

其中，
R₂是甲基、乙基或苯基；
Y是硫或氧。
发明详述
在本发明中，可如反应路线III所示制备式(I)的化合物：
反应路线III

其中，
R是H或Na；
R₁是H、甲基或乙基；
R₂是甲基、乙基或苯基；
X是卤素；并且
Y是硫或氧。
在反应步骤(a)中，式(IV)的化合物与式(V)的卤代磷酸酯化合物偶联，以制备式(III)的具有磷酸酯离去基团的磷酸酯化合物。式(V)的卤代磷酸酯化合物可商购，或者它可以使用常规方法容易地合成。优选的式(V)的卤代磷酸酯化合物是其中X是氯、Y是氧、R₂是苯基的化合物。最优选的磷酸酯离去基团是二苯基磷酸酯基。
而且，所述卤代磷酸酯化合物(V)可以基于所述二醇化合物(IV)以1.1-1.5当量的量用于步骤(a)。
可以使用选自吡啶、三乙胺、三丁胺、二异丙基乙胺、甲基哌啶和它们的混合物的碱来除去步骤(a)中生成的酸。优选的碱是三乙胺。所述碱可以基于所述二醇化合物(IV)以1.2-2.0当量的量来使用。而且，如果需要，可以用4-二甲基氨基吡啶或4-吡咯烷基吡啶作为步骤(a)中的催化剂。
反应步骤(a)在选自苯、甲苯、乙腈、四氢呋喃、二氯甲烷、氯仿、乙酸乙酯和它们的混合物、优选甲苯和二氯甲烷的混合物的溶剂中在-25至50℃的温度下进行。
步骤(a)中获得的磷酸酯化合物(III)可以在选自乙酸甲酯、乙酸乙酯、正己烷、环己烷、乙醚、异丙醚和它们的混合物、优选乙酸乙酯和正己烷的混合物的溶剂中结晶。
不像由常规方法制备的甲磺酰化合物那样，所述磷酸酯化合物(III)是高度稳定的。通常，为了由常规方法制备甲磺酰化合物，必须在约-30℃下进行反应，并且要求产物保存在约-15℃。相反，根据本发明获得的磷酸酯化合物(III)可以在室温下保存。而且，它在40℃干燥后不会发生降解。另外，所述磷酸酯化合物(III)是高纯度的，仅含有微量杂质。
在反应步骤(b)中，式(III)的磷酸酯化合物与式(II)的硫代羧酸衍生物偶联。化合物(II)的代表性例子包括1-(巯甲基)环丙基乙酸及其烷基酯。
而且，用于步骤(b)中的碱可以选自氢氧化钠、氢化钠、叔丁醇钾、甲醇钠、乙醇钠、三乙胺、吡啶和它们的混合物。优选的碱是氢化钠。用于步骤(b)中的溶剂可以选自二甲基甲酰胺、二甲基亚砜、乙腈、氯仿、二氯甲烷、四氢呋喃、1，4-二氧六环、乙酸乙酯、乙醇、甲醇和它们的混合物，优选二甲基甲酰胺。
在1-(巯甲基)环丙基乙酸在步骤(b)的反应中用作所述化合物(II)的情况下，1-(巯甲基)环丙基乙酸和所用的碱的量可以分别是2-4当量和3-5当量(基于式(III)的化合物)。
另一方面，在1-(巯甲基)环丙基乙酸甲酯用作式(II)的化合物的情况下，1-(巯甲基)环丙基乙酸甲酯和所用的碱的量可以分别是1-3当量和1-2当量(基于所述化合物(III))。
由此获得的孟鲁司特产物可以在碱例如氢氧化钠的存在下水解，以获得其钠盐。为了制备高纯度的孟鲁司特的钠盐，所述氢氧化钠处理优选在分离孟鲁司特的游离酸形式之后进行。
如上所述，本发明的制备孟鲁司特的方法使用新型的磷酸酯中间体化合物代替常规方法中使用的甲磺酸酯衍生物，这样提供的益处是期望的产物具有极大地提高的稳定性并且杂质大大减少。因此，本发明的方法适合大规模生产孟鲁司特。
给出以下的实施例仅出于说明的目的，而无意限制本发明的范围。
实施例1：2-(2-(3-(S)-(3-(2-(7-氯-2-喹啉基)乙烯基)苯基)-3-二苯基磷酸酯氧基丙基)苯基)-2-丙醇(2-(2-(3-(S)-(3-(2-(7-chloro-2-quinolinyl)-ethenyl)phenyl)-3-diphenylphosphate oxypropyl)phenyl)-2-propanol)的制备
将20g 2-(2-(3-(S)-(3-(2-(7-氯-2-喹啉基)乙烯基)苯基)-3-羟基丙基)苯基)-2-丙醇溶解在240ml二氯甲烷和甲苯(2∶1)的混合物中，并向其慢慢加入7.31ml(1.2当量)三乙胺。向所得混合物中相继滴加13.6ml氯磷酸二苯酯和1.06g 4-二甲基氨基吡啶。约1小时后，用薄层色谱(TLC)确认反应完成。用100ml二氯甲烷和200ml蒸馏水处理反应混合物。振荡，分离有机层并经硫酸钠干燥，随后在减压条件下除去溶剂。将由此获得的剩余物溶解在60ml乙酸乙酯和正己烷(1∶3)的混合物中，使产物在其中重结晶。将结晶的产物过滤，用40ml蒸馏水洗涤并干燥，得到29.5g(97.8％)标题化合物，为黄色固体。
熔点：127℃
¹H-NMR(300MHz，CDCl₃)：δ8.4(1H，d)，7.94(1H，d)，7.75(3H，m)，6.97-7.35(20H，m)，5.70-5.72(1H，m)，3.02-3.09(2H，m)，2.29-2.34(2H，m)，1.65(3H，s)，1.59(3H，s)。
实施例2：1-(((1-(R)-(3-(2-(7-氯-2-喹啉基)乙烯基)苯基)-3-(2-(1-羟基-1-甲基乙基)苯基)丙基)硫)甲基)环丙基乙酸的制备
在0-5℃，将溶解在90ml二甲基甲酰胺中的12.7g 1-(巯甲基)环丙基乙酸慢慢加入6.26g 60％的氢化钠溶解在90ml二甲基甲酰胺中的溶液。向所得混合物慢慢滴加溶解在120ml二甲基甲酰胺中的30g实施例1中获得的2-(2-(3-(S)-(3-(2-(7-氯-2-喹啉基)乙烯基)苯基)-3-二苯基磷酸酯氧基丙基)苯基)-2-丙醇。温度慢慢上升至室温后，反应进行18-20小时。然后，将反应混合物用饱和氯化铵水溶液中和，并用乙酸乙酯和蒸馏水处理。振荡，分离有机层并经硫酸钠干燥，随后在减压条件下除去溶剂。将由此获得的剩余物溶解在270ml环己烷中，使产物在其中重结晶。将结晶的产物过滤、洗涤并干燥，得到22.2g(87.1％)标题化合物，为黄色固体。
¹H-NMR(300MHz，CD₃OD)：δ8.27(1H，d)，7.98(1H，s)，7.78(2H，d)，7.73(2H，d)，7.38-7.56(6H，m)，7.07-7.14(3H，m)，4.84(1H，t)，3.30-3.33(1H，m)，2.84-2.87(1H，m)，2.52(2H，s)，2.41(2H，s)，2.18-2.23(2H，m)，1.55(6H，s)，0.37-0.52(4H，m)。
实施例3：1-(((1-(R)-(3-(2-(7-氯-2-喹啉基)乙烯基)苯基)-3-(2-(1-羟基-1-甲基乙基)苯基)丙基)硫)甲基)环丙基乙酸钠盐的制备
步骤1：1-(((1-(R)-(3-(2-(7-氯-2-喹啉基)乙烯基)苯基)-3-(2-(1-羟基-1-甲基乙基)苯基)丙基)硫)甲基)环丙基乙酸甲酯的制备
在0-5℃的温度下，将溶解在35ml二甲基甲酰胺中的2.1g 1-(乙酰基硫甲基)环丙基乙酸甲酯慢慢加入到0.71g 60％的氢化钠溶解在35ml二甲基甲酰胺中的溶液。在0-5℃的温度下，向所得混合物中慢慢滴加溶解在35ml二甲基甲酰胺中的7.73g实施例1中获得的2-(2-(3-(S)-(3-(2-(7-氯-2-喹啉基)乙烯基)苯基)-3-二苯基磷酸酯氧基丙基)苯基)-2-丙醇。约1小时后，用乙酸乙酯和蒸馏水处理反应混合物。振荡，分离有机层并经硫酸钠干燥，随后在减压条件下除去溶剂，得到5.68g(84.5％)标题化合物，为黄色液体。
¹H-NMR(300MHz，CDCl₃)：δ8.12(2H，d)，7.66-7.74(4H，m)，7.37-7.48(6H，m)，7.12-7.20(3H，m)，3.96(1H，t)，3.14-3.16(1H，m)，2.88(1H，m)，2.53(2H，s)，2.43(2H，s)，1.62(6H，d)，0.41-0.54(4H，m)。
步骤2：1-(((1-(R)-(3-(2-(7-氯-2-喹啉基)乙烯基)苯基)-3-(2-(1-羟基-1-甲基乙基)苯基)丙基)硫)甲基)环丙基乙酸的制备
将12g步骤1中获得的1-(((1-(R)-(3-(2-(7-氯-2-喹啉基)乙烯基)苯基)-3-(2-(1-羟基-1-甲基乙基)苯基)丙基)硫)甲基)环丙基乙酸甲酯溶解在60ml四氢呋喃和30ml甲醇的混合物中。将温度调节至10-15℃后，向所得混合物中慢慢加入24g 10％NaOH溶液。然后，使温度慢慢上升至室温(24-27℃)，将反应混合物搅拌20小时。反应完成后，分离有机层并干燥，随后在减压条件下除去溶剂。将由此获得的剩余物再次与水层混合，向其中加入120ml甲苯。随后，通过加入300ml乙酸将反应产物的pH调节至4。再次分离有机层并经硫酸钠干燥，随后在减压条件下除去溶剂。将由此获得的剩余物溶解在96ml异丙醇和蒸馏水(2∶1)的混合物中，使产物在其中重结晶。将结晶的产物过滤，得到9.82g(83％)标题化合物，为黄色固体。
¹H-NMR(300MHz，CD₃OD)：δ8.27(1H，d)，7.98(1H，s)，7.78(2H，d)，7.73(2H，d)，7.38-7.56(6H，m)，7.07-7.14(3H，m)，4.84(1H，t)，3.30-3.33(1H，m)，2.84-2.87(1H，m)，2.52(2H，s)，2.41(2H，s)，2.18-2.23(2H，m)，1.55(6H，s)，0.37-0.52(4H，m)。
熔点：154℃，纯度＞99％
步骤3：1-(((1-(R)-(3-(2-(7-氯-2-喹啉基)乙烯基)苯基)-3-(2-(1-羟基-1-甲基乙基)苯基)丙基)硫)甲基)环丙基乙酸钠盐的制备
5g将步骤2中获得的1-(((2-(R)-(3-(2-(7-氯-2-喹啉基)乙烯基)苯基)-3-(2-(1-羟基-1-甲基乙基)苯基)丙基)硫)甲基)环丙基乙酸与10ml甲苯混合，然后在减压条件下除去溶剂以除去溶剂。向由此获得的剩余物相继加入14.5ml甲苯和13ml 0.5N NaOH/MeOH溶液。将所得混合物搅拌30min，随后在减压条件下除去溶剂。将剩余物溶解在10ml甲苯和50ml正己烷中，使产物在其中重结晶。将结晶的产物过滤，得到5.1g(98％)标题化合物，为淡黄色固体。
¹H-NMR(300MHz，CD₃OD)：δ8.29(1H，d)，7.99(1H，s)，7.83-7.91(3H，m)，7.72(1H，s)，7.49-7.52(2H，m)，7.38-7.44(4H，m)，7.10-7.15(3H，m)，4.04(1H，t)，3.08(1H，m)，2.82(1H，m)，2.66(1H，d)，2.52(1H，d)，2.43(1H，d)，2.29(1H，d)，2.16-2.24(2H，m)，1.52(6H，s)，0.33-0.52(4H，m)。
比较例1：1-(((1-(R)-(3-(2-(7-氯-2-喹啉基)乙烯基)苯基)-3-(2-(1-羟基-1-甲基乙基)苯基)丙基)硫)甲基)环丙基乙酸二环己胺盐的制备
步骤1：2-(2-(3-(S)-(3-(2-(7-氯-2-喹啉基)乙烯基)苯基)-3-甲磺酰氧基丙基)苯基)-2-丙醇的制备
在氮氛下，将10g 2-(2-(3-(S)-(3-(2-(7-氯-2-喹啉基)乙烯基)苯基)-3-羟基丙基)苯基)-2-丙醇加至28.5ml甲苯和71.3ml乙腈的混合物中。向所得混合物中加入4.41ml二异丙基乙胺。在温度被降至-25℃后，在30min内向所得混合物中滴加4.41ml甲磺酰氯，然后搅拌约2.5小时。在温度被降至-35℃后，将反应混合物再搅拌2小时以产生晶体。然后，快速过滤所得晶体，并用-30℃的乙腈和-5℃的正己烷洗涤剩余物。通过氮氛使所得产物干燥，得到8.97g(76.7％)标题化合物。在-18℃下，将由此获得的化合物保存在二重聚丙烯小袋中。
¹H-NMR(300MHz，CDCl₃)：δ8.11(m，2H)，7.69(m，5H)，7.41(m，5H)，7.19(m，3H)，5.70(dd，1H)，3.25(m，1H)，3.04(m，1H)，2.76(s，3H)，2.45(m，1H)，1.92(s，1H)，1.65(s，6H)。
步骤2：1-(((1-(R)-(3-(2-(7-氯-2-喹啉基)乙烯基)苯基)-3-(2-(1-羟基-1-甲基乙基)苯基)丙基)硫)甲基)环丙基乙酸二环己胺盐的制备
将1g 1-(巯甲基)环丙基乙酸加至23ml四氢呋喃。搅拌10min后，使所得混合物冷却至-15±2℃。然后，在低于-5℃的温度下于30min内向其中加入10.6ml正丁基锂己烷溶液以获得浆。所得浆在-5±2℃保留30min。然后，在0-5℃的温度下将3.11g步骤1中获得的甲磺酸盐溶解在14ml四氢呋喃中以获得透明的柠檬黄色溶液。在30min内将所得溶液转移至所述浆中并在-5±2℃的温度下保存8.5小时。向反应混合物中加入42ml乙酸乙酯和42ml10％NaCl溶液的混合物以结束反应。搅拌30min后，分离有机层，相继用27ml 0.5M酒石酸和30ml水洗涤两次，然后真空浓缩。将8ml所得产物溶解在38ml乙酸乙酯中。将温度调节至室温(20±2℃)，将1.4ml二环己胺加入所得溶液。加入二环己胺盐晶种后，使所得混合物保留约1小时以获得稠浆。于2小时内，在搅拌下向所得浆慢慢加入85ml正己烷。所得浆在20±2℃保留过夜，并过滤。由此获得的滤饼用0±2℃的25ml乙酸乙酯和正己烷(1∶2)的混合物洗涤，并在40℃真空干燥，得到1.63g(43％)标题化合物。
¹H-NMR(CD₃OD)：δ8.25(d.1H)，7.95(d.1H)，7.86(d，1H)，7.83(d，1H)，7.77(d，1H)，7.70(bs，1H)，7.54(d，1H)，7.49(d，1H)，7.46-7.35(m，4H)，7.12-7.03(m，3H)，4.87(s，活性H)，4.03(dd，1H)，3.11-3.05(m，3H)，2.84-2.81(m，1H)，2.64(d，1H)，2.52(d，1H)，2.38(d，1H)，2.29(d，1H)，2.23(m，1H)，2.00(m，4H)，1.82(m，4H)，1.66(m，2H)，1.51(2s，6H)，1.37-1.14(m，10H)，0.53-0.32(m，4H)。
虽然已经就以上的具体实施方案对本发明进行了说明，但是，应该认识到，本领域的技术人员可以对本发明作出各种修改和变化，这些修改和变化也落入由所附的权利要求定义的本发明的范围内。