恩替卡韦中间体及其制备方法.pdf

本发明公开了一种恩替卡韦中间体及其制备方法。本发明提供了一种恩替卡韦中间体化合物3的制备方法，其包括以下步骤：在溶剂中，将化合物4进行还原反应，得到化合物3。本发明还提供了一种恩替卡韦中间体化合物4的制备方法，其包括以下步骤：在溶剂中，酸性条件下，将化合物5与化合物18进行缩醛交换反应，得到化合物4。本发明的制备方法原料廉价易得，反应条件温和，产品收率较高。原子经济性好，环境友好，适合于工业化生产。

1.  一种恩替卡韦中间体化合物3的制备方法，其特征在于包括以下步骤：在溶剂中，将化合物4进行还原反应，得到化合物3即可；

其中，R₂为如下所示的取代基：

其中，R₂₁为取代或未取代的吡啶基、或者取代或未取代的C₆～C₁₀芳基，所述的取代的吡啶基中的取代基为C₁～C₃烷基、卤素和C₁～C₃烷氧基中的一种或多种，每类取代基的数目为一个或多个；所述的取代的C₆～C₁₀芳基中的取代基为C₁～C₃烷基、卤素和C₁～C₃烷氧基中的一种或多种，每类取代基的数目为一个或多个；
Y为连接或不连接取代基的3～9个碳原子，从而与Si形成取代或未取代的4～10元的饱和或不饱和的硅碳环；或者，Y为连接或不连接取代基的，总数为3～9个的碳原子和杂原子，从而与Si形成取代或未取代的4～10元的饱和或不饱和的碳硅杂环，所述杂原子为O、S或N，杂原子的数目为1～3个；所述的取代中的取代基为C₁～C₃烷基；所述的硅碳环或碳硅杂环为一个环或者并在一起的两个环；
P₂为烷氧基取代的C₁～C₆的烷基或三甲基硅乙氧甲基；其中，所述的烷氧基为C₁～C₆的烷氧基；R₄为一个或多个取代基，R₅为一个或两个取代基，R₄选自氢、卤素、C₁～C₆的直链或支链烷基和硝基中的一个或多个；R₅选自氢、卤素、C₁～C₆的直链或支链烷基和硝 基中的一个或两个；
R₆为氢，或者一个或多个选自C₁～C₆的直链或支链烷氧基、C₁～C₆的直链或支链烷基和卤原子的取代基；
R₇为氢原子，或者C₁～C₆的直链或支链烷基。

2.  如权利要求1所述的恩替卡韦中间体化合物3的制备方法，其特征在于：所述的R₂为如下任一取代基：

取代基IIa中，n为0～2，p为0～2，q为1～2，X和Y各自独立的为碳、氧或氮，R₃为单取代或者多取代，当R₃为多取代时，取代基相同或者不同，R₃选自甲基、乙基、丙基或异丙基；当n为0时，X为碳，当p为0时，Y为碳。

3.  如权利要求2所述的恩替卡韦中间体的制备方法，其特征在于：所述的取代基IIa为如下任一取代基：


4.  如权利要求1所述的恩替卡韦中间体化合物3的制备方法，其特征在于：所述的R₂₁为如下任一取代基：


5.  如权利要求1所述的恩替卡韦中间体化合物3的制备方法，其特征在于：
当所述的P₂为烷氧基取代的C₁～C₆的烷基时，所述的烷氧基取代的C₁～C₆的烷基为甲氧甲基或乙氧甲基；
当所述的R₄为C₁～C₆的直链或支链烷基时，所述的C₁～C₆的直链或支链烷基为甲基、乙基、丙基、异丙基或叔丁基；
当所述的R₅为C₁～C₆的直链或支链烷基时，所述的C₁～C₆的直链或支链烷基为甲基、乙基、丙基、异丙基或叔丁基。

6.  如权利要求1所述的恩替卡韦中间体化合物3的制备方法，其特征在于：
当所述的R₆为C₁～C₆的直链或支链烷氧基时，所述的C₁～C₆的直链或 支链烷氧基为甲氧基；
当所述的R₆为C₁～C₆的直链或支链烷基时，所述的C₁～C₆的直链或支链烷基为甲基；
当所述的R₆为卤原子时，所述的卤原子为氟、氯或溴。

7.  如权利要求1所述的恩替卡韦中间体化合物3的制备方法，其特征在于：所述的化合物3的制备在酸存在的条件下进行；所述的酸为有机酸和/或无机酸；所述的酸与所述的化合物4的摩尔比值为1～200；所述的溶剂为酸酐类溶剂；所述的反应的温度为20℃～180℃。

8.  如权利要求7所述的恩替卡韦中间体化合物3的制备方法，其特征在于：所述的有机酸为冰醋酸；所述的无机酸为盐酸；所述的酸酐类溶剂为乙酸酐和/或苯甲酸酐。

9.  如权利要求1所述的恩替卡韦中间体化合物3的制备方法，其特征在于：所述的化合物3的制备在酸和添加剂存在的条件下进行，所述的添加剂选自2,6-二叔丁基-4-甲基苯酚、丁基羟基茴香醚、二丁基羟基甲苯、没食子酸丙酯、叔丁基对苯二酚、对苯二酚和2.6-二硝基对甲酚中的一种或多种；所述的添加剂与所述的化合物4的摩尔比值为0.1～100；所述的酸为有机酸和/或无机酸；所述的酸与所述的化合物4的摩尔比值为1～200；所述的溶剂为酸酐类溶剂；所述的反应的温度为20℃～180℃。

10.  如权利要求9所述的恩替卡韦中间体化合物3的制备方法，其特征在于：所述的添加剂与所述的化合物4的摩尔比值为0.5～30；所述的有机酸为冰醋酸；所述的无机酸为盐酸；所述的酸酐类溶剂为乙酸酐和/或苯甲酸酐。

11.  如权利要求1～10任一项所述的恩替卡韦中间体化合物3的制备方法，其特征在于：通过下述方法制备所述的化合物4，制备所述的化合物4的方法包括以下步骤：在溶剂中，酸性条件下，将化合物5与化合物18进行缩醛交换反应，得到化合物4；

再按照权利要求1～10任一项所述的制备方法制备化合物3即可；
其中，R₂的定义如权利要求1～4任一项所述，R₆的定义如权利要求1或6所述，R₇的定义如权利要求1所述，P₂的定义如权利要求1或5所述；R₁₁为C₁～C₈的直链或支链烷基，或C₁～C₈的环烷基；R₁₂为C₁～C₈的直链或支链烷基，或C₁～C₈的环烷基。

12.  如权利要求11所述的恩替卡韦中间体化合物3的制备方法，其特征在于：当所述的R₁₁为C₁～C₈的直链或支链烷基时，所述的C₁～C₈的直链或支链烷基为C₁～C₆的直链或支链烷基；
当所述的R₁₁为C₁～C₈的环烷基时，所述的C₁～C₈的环烷基为C₁～C₆的环烷基；
当所述的R₁₂为C₁～C₈的直链或支链烷基时，所述的C₁～C₈的直链或支链烷基为C₁～C₆的直链或支链烷基；
当所述的R₁₂为C₁～C₈的环烷基时，所述的C₁～C₈的环烷基为C₁～C₆的环烷基；
在制备化合物4的方法中，所述的溶剂为非质子性溶剂；所述的酸性条件通过酸性物质来实现，所述的酸性物质为有机酸、无机酸和强酸弱碱盐中的一种或多种；所述的酸性物质与所述的化合物5的摩尔比值为0.01～5；所述的化合物5与所述的化合物18的摩尔比值为0.5～10；所述的反应的温度为-20℃～80℃。

13.  如权利要求12所述的恩替卡韦中间体化合物3的制备方法，其特征在于：在制备化合物4的方法中，所述的非质子性溶剂为卤代烃类溶剂、 芳烃类溶剂、醚类溶剂和烷烃类溶剂中的一种或多种；所述的无机酸为盐酸、硫酸和磷酸中的一种或多种；所述的有机酸为对甲苯磺酸和/或甲磺酸；所述的强酸弱碱盐为对甲苯磺酸吡啶盐、对甲苯磺酸三乙胺盐、甲磺酸吡啶盐和甲磺酸三乙胺盐中的一种或多种；
当所述的R₁₁为C₁～C₆的直链或支链烷基时，所述的C₁～C₆的直链或支链烷基为C₁～C₄的直链或支链烷基；
当所述的R₁₂为C₁～C₆的直链或支链烷基时，所述的C₁～C₆的直链或支链烷基为C₁～C₄的直链或支链烷基。

14.  如权利要求13所述的恩替卡韦中间体化合物3的制备方法，其特征在于：在制备化合物4的方法中，所述的卤代烃类溶剂为氯代烃类溶剂；所述的芳烃类溶剂为甲苯；所述的醚类溶剂为四氢呋喃和/或2-甲基四氢呋喃；所述的烷烃类溶剂为正己烷、正庚烷和石油醚中的一种或多种；所述的酸性条件通过强酸弱碱盐来实现；
当所述的R₁₁为C₁～C₄的直链或支链烷基时，所述的C₁～C₄的直链或支链烷基为乙基；
当所述的R₁₂为C₁～C₄的直链或支链烷基时，所述的C₁～C₄的直链或支链烷基为乙基。

15.  如权利要求14所述的恩替卡韦中间体化合物3的制备方法，其特征在于：所述的氯代烃类溶剂为二氯甲烷和/或二氯乙烷；所述的化合物18为如下所示的化合物，即：

其中，R₇的定义如权利要求1所述。

16.  一种恩替卡韦中间体化合物4的制备方法，其特征在于包括以下步骤：在溶剂中，酸性条件下，将化合物5与化合物18进行缩醛交换反应，得到化合物4即可；

其中，R₂的定义如权利要求1～4任一项所述，R₆的定义如权利要求1或6所述，R₇的定义如权利要求1所述，P₂的定义如权利要求1或5所述；R₁₁的定义如权利要求11～14任一项所述，R₁₂的定义如权利要求11～14任一项所述，反应条件如权利要求11～15任一项所述。

17.  一种如式4或如式5所示的化合物，

其中，R₂的定义如权利要求1～4任一项所述，R₆的定义如权利要求1或6所述，R₇的定义如权利要求1所述，P₂的定义如权利要求1或5所述。

恩替卡韦中间体及其制备方法
技术领域
本发明涉及恩替卡韦中间体及其制备方法。
背景技术
核苷酸类似物作为一类重要的化合物，在药物化学领域的已经得到的广泛的关注。与其相关的研究已经造就了大批具有重要意义的药物，尤其是在抗病毒药物领域。相当数量的抗艾滋病药物和抗乙肝药物都受益于在该领域的深入研究。
全世界有3.5亿～4.0亿乙型肝炎病毒(HBV)感染者，其中每年有近100万患者死于HBV感染引起的肝硬化和肝癌。在我国有1.2亿以上HBV感染者，占世界总数的1/3以上，居世界第1位，慢性乙型肝炎(乙肝)患者3000万例，而且这一数字目前正呈上升趋势。慢性的乙肝病毒感染到现在为止还没有能够完全治愈的方法，患者需要长期或者大多数情况下需要终生进行病毒抑制。临床指引建议治疗疗程最少为一年。目前乙肝的治疗药物中核苷类药物的市场占有率超过80％。在核苷类药物中，恩替卡韦凭借其显著的疗效和良好的抗耐药性，自2007年以来，已替代拉米夫定成为一线的抗乙肝病毒药物。恩替卡韦由美国百时美施贵宝公司研制，美国FDA于2005年3月29日批准上市。于2005年11月15日获得国家食品药品监督管理局SFDA批准中国上市。该药物专利已经于2008年到期，但是因为其合成难度巨大，其活性成分（API）目前市场价格高昂，生产厂家不多。
恩替卡韦的原料药因为其合成难度大，在科学界引起了广泛的关注。关于恩替卡韦的合成方法学研究也因此得到了深入发展。其中较有代表性的合成路线在沈国兵等人所著的《恩替卡韦路线图解》（中国医药工业杂志2007年38卷10期749-752页）以及该论文所引用的文献中有了详细的介绍。其他相关的文献也有很多，例如CN1861602A、CN101050216A、 CN101182322A、CN101210015A、CN101235034A、CN101245067A、CN101531660A、CN101723945A、CN101756890A、CN101759698A、CN101781301A、CN101805339A、CN101830856A、CN101838207A、CN101838270A、CN101863842A、CN101891741A、CN101906113A、CN102002023A、CN102225938A、CN102229608A、DE102009060194A1、EP2433941A1、SG171963A1、TW201118097A、US2006106216A1、US2010286089A1、WO2011102806A1、WO2011150513A1、WO2012006964A1以及这些文献里面引用的相关文献。
目前的绝大部分合成路线存在的较大问题，例如当量使用Dess-Martin试剂或二蒎烯硼烷等比较昂贵的原料和试剂，并且反应条件苛刻，分离纯化步骤复杂，需要色谱柱分离等高成本的纯化手段，原子利用率低，后处理污染严重，不适合于大规模工业化生产。其中相对较为实用的一条生产路线是WO2005118585报道的，其合成路线如下式所示。该路线也有其相应的缺陷，比如苯基二甲基氯硅烷等原料生产困难导致价格高昂、成本较高；及高毒性试剂诸如三氟化硼的使用；以及在生产过程中绝大部分的中间体都是油状液体所导致的纯化困难。


中国专利CN101050216A报道了与WO2005118585相似的合成路线，但是在生产成本上有所降低，采用了价格较低的二苯基甲基氯硅烷作为起始原料。但是因为两个苯环与硅原子相连所导致的巨大位阻效应，使得该路线在最后脱除保护基时，依然无法避免使用高毒高污染的三氟化硼，而不利于工业化生产。
发明内容
本发明所要解决的技术问题是为了克服现有恩替卡韦制备方法反应原料价格较贵，不易得到，反应条件苛刻，产品收率较低，后处理操作繁琐，原子利用率低，环境污染严重不适合工业化生产等缺陷，而提供了恩替卡韦中间体及其制备方法。本发明的制备方法原料廉价易得，反应条件温和，产品收率较高。原子经济性好，环境友好，适合于工业化生产。
本发明提供了一种恩替卡韦中间体化合物3的制备方法，其包括以下步骤：在溶剂中，将化合物4进行还原反应，得到化合物3即可；

其中，R₂为如下所示的取代基：

其中，R₂₁为取代或未取代的吡啶基、或者取代或未取代的C₆～C₁₀芳基，所述的取代的吡啶基中的取代基为C₁～C₃烷基、卤素和C₁～C₃烷氧基中的一种或多种，每类取代基的数目为一个或多个；所述的取代的C₆～C₁₀芳基中的取代基为C₁～C₃烷基、卤素和C₁～C₃烷氧基中的一种或多种，每类取代基的数目为一个或多个；所述的每类是指上述的C₁～C₃烷基、卤素和C₁～C₃烷氧基中的一种。
所述的R₂₁较佳的为如下任一取代基：

Y为连接或不连接取代基的3～9个碳原子，从而与Si形成取代或未取代的4～10元的饱和或不饱和的硅碳环；或者，Y为连接或不连接取代基的，总数为3～9个的碳原子和杂原子，从而与Si形成取代或未取代的4～10元的饱和或不饱和的碳硅杂环，所述杂原子为O、S或N，杂原子的数目为1～3个；所述的取代中的取代基为C₁～C₃烷基；所述的硅碳环或碳硅杂环为一个环或者并在一起的两个环（例如)。
所述的R₂较佳的为如下任一取代基：

取代基IIa中，n为0～2，p为0～2，q为1～2，X和Y各自独立的为碳、氧或氮，R₃的取代位置为在杂环上除硅原子外的任意可以取代的位置；R₃可以为单取代或者多取代，当R₃为多取代时，取代基可以相同或者不同，R₃选自甲基、乙基、丙基或异丙基；当n为0时，X为碳，当p为0时，Y为碳。
所述的取代基IIa较佳的为如下任一取代基：

P₂为本领域中常规的酸性条件下稳定的羟基保护基团，本发明中特别优选烷氧基取代的C₁～C₆的烷基（优选甲氧甲基或乙氧甲基）或三甲基硅乙氧甲基；其中所述的烷氧基为C₁～C₆的烷氧基，R₄为一个或多个取代基，R₅为一个或两个取代基，R₄选自氢、卤素、C₁～ C₆的直链或支链烷基（优选甲基、乙基、丙基、异丙基或叔丁基）和硝基中的一个或多个；R₅选自氢、卤素、C₁～C₆的直链或支链烷基（优选甲基、乙基、丙基、异丙基或叔丁基）和硝基中的一个或两个。R₆为氢，或者一个或多个选自C₁～C₆的直链或支链烷氧基（优选甲氧基）、C₁～C₆的直链或支链烷基（优选甲基）和卤原子（如氟、氯或溴）的取代基。R₇为氢原子，或C₁～C₆的直链或支链烷基。
制备上述恩替卡韦中间体化合物3的方法，较佳的在酸存在的条件下进行；更佳的还可以在酸和添加剂存在的条件下进行，所述的添加剂较佳的选自2,6-二叔丁基-4-甲基苯酚、丁基羟基茴香醚(BHA)、二丁基羟基甲苯(BHT)、没食子酸丙酯(PG)、叔丁基对苯二酚(TBHQ)、对苯二酚和2.6-二硝基对甲酚中的一种或多种。所述的添加剂的作用是防止原料、产物或者其反应中间态在高温下降解。
在制备上述恩替卡韦中间体化合物3的方法中，所述的溶剂较佳的为酸酐类溶剂所述的酸酐类溶剂较佳的为乙酸酐和/或苯甲酸酐。
在制备上述恩替卡韦中间体化合物3的方法中，所述的反应的时间可通过检测至反应不再进行为止，一般为1小时～72小时。所述的反应的温度随酸的种类变化而变化，较佳的为20℃～180℃。
在制备上述恩替卡韦中间体化合物3的较佳的方法中，所述的酸较佳的为有机酸和/或无机酸，所述的有机酸较佳的为冰醋酸，所述的无机酸较佳的为盐酸，所述的盐酸为本领域中常规的盐酸试剂，一般为质量百分比为1%～37%的盐酸水溶液，优选质量百分比为37%的浓盐酸，所述的质量百分比是指氯化氢的质量占盐酸水溶液总质量的百分比。所述溶剂与所述的化合物4的体积质量比较佳的为1mL/g～20mL/g。在制备上述恩替卡韦中间体化合物3的较佳的方法中，所述的酸与所述的化合物4的摩尔比值较佳的为1～200。在制备上述恩替卡韦中间体化合物3的更佳的方法中，所述的添加剂与所述的化合物4的摩尔比值较佳的为0.1～100，更佳的为0.5～30。
在制备恩替卡韦中间体化合物3的方法中，所述的化合物4可以通过下 述方法制备，其包括以下步骤：在溶剂中，酸性条件下，将化合物5与化合物18进行缩醛交换反应，得到化合物4；

再依次按照所述的制备化合物3的方法、制备化合物2的方法和制备恩替卡韦1的方法制得恩替卡韦1即可；
其中，R₂、R₆、R₇和P₂的定义均同上所述，R₁₁为C₁～C₈的直链或支链烷基，或C₁～C₈的环烷基；R₁₂为C₁～C₈的直链或支链烷基，或C₁～C₈的环烷基。
在制备化合物4的方法中，所述的缩醛交换反应为本领域中发生该类反应的常规方法，本发明中特别优选以下反应条件和方法：
在制备化合物4的方法中，所述的溶剂优选非质子性溶剂，所述的非质子性溶剂优选卤代烃类溶剂、芳烃类溶剂、醚类溶剂和烷烃类溶剂中的一种或多种；所述的卤代烃类溶剂优选氯代烃类溶剂；所述的氯代烃类溶剂优选二氯甲烷和/或二氯乙烷；所述的芳烃类溶剂优选甲苯；所述的醚类溶剂优选四氢呋喃和/或2-甲基四氢呋喃；所述的烷烃类溶剂优选正己烷、正庚烷和石油醚中的一种或多种。
在制备化合物4的方法中，所述的酸性条件可以通过酸性物质来实现，所述的酸性物质为有机酸、无机酸和强酸弱碱盐中的一种或多种；所述的酸性物质优选强酸弱碱盐，所述的酸性条件优选通过强酸弱碱盐来实现，即通过强酸弱碱盐来实现所述的缩醛交换反应。所述的有机酸优选对甲苯磺酸和/或甲磺酸；所述的无机酸优选盐酸、硫酸和磷酸中的一种或多种；所述的强酸弱碱盐是指强酸与弱碱反应形成的显弱酸性的盐，优选对甲苯磺酸吡啶盐 （PPTS）、对甲苯磺酸三乙胺盐、甲磺酸吡啶盐和甲磺酸三乙胺盐中的一种或多种，进一步优选对甲苯磺酸吡啶盐（PPTS）和甲磺酸吡啶盐，再进一步优选对甲苯磺酸吡啶盐。所述的酸性物质与所述的化合物5的摩尔比值较佳的为0.01～5；所述溶剂与所述的化合物5的体积质量比较佳的为1mL/g～20mL/g。当所述的R₁₁为C₁～C₈的直链或支链烷基时，所述的C₁～C₈的直链或支链烷基优选C₁～C₆的直链或支链烷基，进一步优选C₁～C₄的直链或支链烷基，再进一步优选乙基；当所述的R₁₁为C₁～C₈的环烷基时，所述的C₁～C₈的环烷基优选C₁～C₆的环烷基；当所述的R₁₂为C₁～C₈的直链或支链烷基时，所述的C₁～C₈的直链或支链烷基优选C₁～C₆的直链或支链烷基，进一步优选C₁～C₄的直链或支链烷基，再进一步优选乙基；当所述的R₁₂为C₁～C₈的环烷基时，所述的C₁～C₈的环烷基优选C₁～C₆的环烷基。所述的化合物18优选如下所示的化合物，即：

其中，R₇为氢原子，或C₁～C₆的直链或支链烷基。
所述的化合物5与所述的化合物18的摩尔比值较佳的为0.5～10。所述的反应的时间可通过检测至反应不再进行为止，一般为1小时～24小时。所述的反应的温度较佳的为-20℃～80℃。
在制备化合物4的方法中，所述的化合物5可以通过下述方法制备，其包括以下步骤：非质子有机溶剂中，将化合物6和化合物7进行开环反应，得到化合物5；

再依次按照所述的制备化合物4的方法、制备化合物3的方法、制备化 合物2的方法和制备恩替卡韦1的方法制得恩替卡韦1即可；
其中R₂、P₂和R₆的定义均同上所述；
制备化合物5的方法，较佳的在碱存在的条件下进行。
在制备化合物5的方法中，所述的开环反应的方法和条件均可为本领域中该类反应的常规方法和条件，本发明特别优选下述条件：所述的非质子有机溶剂可为本领域常规的非质子有机溶剂，如N,N-二甲基甲酰胺，二甲基亚砜，乙腈，四氢呋喃，N-甲基吡咯烷酮和2-甲基四氢呋喃中的一种或多种。所述的有机溶剂与所述的化合物6的体积质量比较佳的为1mL/g～100mL/g，更佳的为3mL/g～20mL/g。所述的化合物7与所述的化合物6的摩尔比值较佳的为0.5～10，更佳的为1～3。所述的开环反应的时间可通过检测反应不再进行为止，一般为0.5小时～24小时，更佳的为3小时～20小时。所述的开环反应的温度较佳的为0～150℃，更佳的为25℃～120℃。
在制备化合物5较佳的方法中，所述的碱较佳的为氢氧化锂和/或氢化锂。所述的碱与化合物6的摩尔比值较佳的为0.01～10，更佳的为0.05～5。
在制备化合物5的方法中，所述的化合物6可以通过下述方法制备，其包括以下步骤：有机溶剂中，将化合物8进行Sharpless手性环氧化反应，得到化合物6；

再依次按照所述的制备化合物5的方法，所述的制备化合物4的方法，所述的制备化合物3的方法，所述的制备化合物2的方法和所述的制备恩替卡韦1的方法制得恩替卡韦1即可；
其中，P₂和R₂的定义均同前所述。
在制备化合物6的方法中，所述的Sharpless手性环氧化反应的方法和条件可为本领域中该类反应的常规方法和条件，如可参照文献（Pfenninger, A.Synthesis1986,89）中的方法和条件进行，可为下述方法：有机溶剂中，在四异丙氧基钛和手性配体的作用下，将化合物8和过氧化物进行Sharpless手性环氧化反应，得到化合物6即可。
本发明特别优选下述条件：所述的有机溶剂可为二氯甲烷和/或1,2-二氯乙烷。所述的有机溶剂与所述的化合物8的体积质量比较佳的为1mL/g～100mL/g，更佳的为3mL/g～20mL/g。所述的手性配体较佳的为（2S，3S）-酒石酸二乙酯或（2S，3S）-酒石酸二异丙酯。所述的手性配体与所述的化合物8的摩尔比值较佳的为0.0001～1，更佳的为0.001～0.3。所述的四异丙氧基钛与所述的化合物8的摩尔比值较佳的为0.0001～1，更佳的为0.001～0.3。所述的过氧化物较佳的为过氧叔丁醇、过氧化氢、过氧乙酸和间氯过氧苯甲酸中的一种或多种。所述的过氧化物与所述的化合物8的摩尔比值较佳的为0.5～10，更佳的为1～5。所述的手性环氧化反应的时间可通过检测反应不再进行为止，一般为0.25小时～24小时，更佳的为1小时～16小时。所述的手性环氧化反应的温度较佳的为-78℃～25℃，更佳的为-60℃～0℃。
在制备化合物6的方法中，所述的化合物8可以通过下述方法制备，其包括以下步骤：在溶剂中，酸性条件下，将化合物9进行脱除羟基保护基的反应，得到化合物8；

再依次按照所述的制备化合物6的方法，所述的制备化合物5的方法，所述的制备化合物4的方法，所述的制备化合物3的方法，所述的制备化合物2的方法和所述的制备恩替卡韦1的方法制得恩替卡韦1即可；
其中，P₂和R₂的定义均同前所述；P₁为本领域中常规的酸性条件下可以水解掉的羟基保护基，其耐酸性比P₂弱，较佳的为其中R₈为氢， 或C₁～C₆的直链或支链烷基（优选甲基、乙基或丙基）；R₉为C₁～C₆的直链或支链烷基（优选甲基、乙基或丙基）、三甲基硅基、三乙基硅基、三苯基甲基或叔丁基二甲基硅基。
在制备化合物8的方法中，所述的脱除羟基保护基的反应的方法和条件可为本领域中该类反应的常规方法和条件，本发明特别优选下述条件：所述的溶剂较佳的为有机溶剂和/或水，其中所述的有机溶剂较佳的为二氯甲烷，甲醇，乙醇，异丙醇，叔丁醇，四氢呋喃，乙腈，DMF和二甲基亚砜中的一种或多种。所述溶剂与所述的化合物9的体积质量比较佳的为2mL/g～20mL/g，更佳的为5mL/g～15mL/g。所述的质子酸较佳的为盐酸，硫酸，硝酸，三氟乙酸、甲磺酸和对甲苯磺酸中的一种或多种。所述的质子酸与所述的化合物9的摩尔比值较佳的为0.01～100，更佳的为0.1～20。所述的反应的时间可通过检测反应不再进行为止，一般为0.5小时～24小时。所述的反应的温度较佳的为0～100℃，更佳的为20℃～80℃。
在制备化合物8的方法中，所述的化合物9可以通过下述方法制备，其包括以下步骤：在非质子有机溶剂中，碱性条件下，将化合物10与羟基保护试剂进行上羟基保护基的反应，得到化合物9；

再依次按照所述的制备化合物8的方法，所述的制备化合物6的方法，所述的制备化合物5的方法，所述的制备化合物4的方法，所述的制备化合物3的方法，所述的制备化合物2的方法和所述的制备恩替卡韦1的方法制得恩替卡韦1即可；
其中P₁、P₂和R₂均同上所述。
所述的羟基保护试剂为本领域中常规的羟基保护试剂，本发明中特别优 选被烷氧基取代的C₁～C₆的卤代烷（优选甲氧甲基或乙氧甲基）或三甲基硅乙氧甲基卤代烷，其中，所述的烷氧基为C₁～C₆的烷氧基；所述的卤素为氯、溴或碘；R₄为一个或多个取代基，R₅为一个或两个取代基，R₄选自氢、卤素、C₁～C₆的直链或支链烷基（优选甲基、乙基、丙基、异丙基或叔丁基）和硝基中的一个或多个；R₅选自氢、卤素、C₁～C₆的直链或支链烷基（优选甲基、乙基、丙基、异丙基或叔丁基）和硝基中的一个或两个。
在制备化合物9的方法中，所述的上羟基保护基反应的方法和条件可为本领域这类反应的常规方法和条件，本发明特别优选下述条件：所述的非质子有机溶剂可为本领域常规的非质子有机溶剂，如N,N-二甲基甲酰胺、二甲基亚砜，乙腈，四氢呋喃，2-甲基四氢呋喃和N-甲基吡咯烷酮中的一种或多种。所述的有机溶剂与所述的化合物10的体积质量比较佳的为1mL/g～100mL/g，更佳的为3mL/g～20mL/g。所述的碱较佳的为4-二甲氨基吡啶、三乙胺，二异丙基乙胺，碳酸钾，碳酸钠、碳酸铯、氢化钾和氢化钠中的一种或多种；更佳的为氢化钠；所述的氢化钾或氢化钠较佳的为质量百分含量为10%～90%的分散于矿物油中的氢化钾或氢化钠试剂，更佳的为质量百分含量为60%的分散于矿物油中的氢化钾或氢化钠试剂；所述的质量百分含量指氢化钾或氢化钠的质量占氢化钾或氢化钠与矿物油混合物总质量的百分含量。所述的碱与所述的化合物10的摩尔比值较佳的为0.5～10，更佳的为1～5。所述的羟基保护试剂与所述的化合物10的摩尔比值较佳的为0.5～10，更佳的为1～3。所述的上羟基保护基的反应的时间可通过检测反应不再进行为止，一般为0.5小时～72小时，更佳的为1小时～36小时。所述的上羟基保护基的反应的温度较佳的为-20℃～80℃，更佳的为-20℃～50℃。
在制备化合物9的方法中，所述的化合物10可以通过下述方法制备，其包括以下步骤：在有机溶剂中，在还原剂的作用下，将酯类化合物11进行还原反应，得到化合物10；

再依次按照所述的制备化合物9的方法，所述的制备化合物8的方法，所述的制备化合物6的方法，所述的制备化合物5的方法，所述的制备化合物4的方法，所述的制备化合物3的方法，所述的制备化合物2的方法和所述的制备恩替卡韦1的方法制得恩替卡韦1即可；
其中，R₂和P₁均同上所述；R₁₀为C₁～C₄的直链烷基（优选甲基）；所述的还原剂为二异丁基氢化铝、氢化铝锂、红铝（双（2-甲氧基乙氧基）氢化铝钠）或者硼氢化钠，当还原剂为硼氢化钠时，所述反应在氯化锂和/或溴化锂的存在下进行。
在制备化合物10的方法中，所述的有机溶剂为不影响反应进行的此类还原反应常用的溶剂，例如二氯甲烷、甲苯、1，2-二氯乙烷、四氢呋喃和2-甲基四氢呋喃中的一种或多种。所述的有机溶剂与所述的化合物11的体积质量比较佳的为3mL/g～20mL/g，更佳的为5mL/g～12mL/g。
在制备化合物10的方法中，所述的还原剂的用量可为本领域此类还原反应的常规用量，例如为所述的化合物11的1～5倍，本发明特别优选下述范围：所述的还原剂与所述的化合物11的摩尔比值较佳的为1.1～3。当还原剂为硼氢化钠时，所述的还原反应在氯化锂和/或溴化锂的存在下进行，所述的氯化锂和/或溴化锂与所述的化合物11的摩尔比值较佳的为0.1～2。
在制备化合物10的方法中，所述的还原反应的温度较佳的为-78℃～100℃，更佳的为-20℃～40℃。所述的还原反应的时间可通过检测反应不再进行为止，一般为0.5小时～12小时。
在制备化合物10的方法中，所述的化合物11可以通过下述方法制备，其包括以下步骤：在有机溶剂中，酸存在的条件下，将化合物12与羟基保护试剂进行上羟基保护基的反应，得到化合物11；

再依次按照所述的制备化合物10的方法，所述的制备化合物9的方法，所述的制备化合物8的方法，所述的制备化合物6的方法，所述的制备化合物5的方法，所述的制备化合物4的方法，所述的制备化合物3的方法，所述的制备化合物2的方法，所述的制备恩替卡韦1的方法制得恩替卡韦1即可；
其中R₂、R₁₀和P₁的定义均同上所述；其中R₈为氢，或C₁～C₆的直链或支链烷基（优选甲基、乙基或丙基）；R₉为C₁～C₆的直链或支链烷基（优选甲基、乙基或丙基）、三甲基硅基、三乙基硅基、三苯基甲基或叔丁基二甲基硅基。
在制备化合物11的方法中，所述的进行上保护基的反应可以为亲核取代反应或者偶联反应。
所述的羟基保护试剂为本领域中常规的酸性条件下可以水解掉的羟基保护基，较佳的为其中R₈为氢，或C₁～C₆的直链或支链烷基（优选甲基、乙基或丙基）；R₉为C₁～C₆的直链或支链烷基（优选甲基、乙基或丙基）、三甲基硅基、三乙基硅基、三苯基甲基或叔丁基二甲基硅基。
在制备化合物11的方法中，所述的有机溶剂较佳的为芳烃类溶剂、卤代烃类溶剂和烷烃类溶剂中的一种或多种；所述的芳烃类溶剂较佳的为甲苯；所述的卤代烃类溶剂较佳的为二氯甲烷和/或二氯乙烷；所述的烷烃类溶剂较佳的为正己烷、正戊烷、石油醚和正庚烷中的一种或多种；所述的有机溶剂与所述的化合物12的体积质量比较佳的为3mL/g～20mL/g，更佳的为5mL/g～15mL/g。所述的酸较佳的为有机酸，所述的有机酸优选对甲苯磺酸。所述的酸与所述的化合物12的摩尔比值较佳的为0.01～10，更佳的为0.01～ 1。所述的羟基保护试剂与所述的化合物12的摩尔比值较佳的为1～100，更佳的为1～20。
在制备化合物11的方法中，所述的上羟基保护基的反应的温度较佳的为-20℃～100℃，更佳的为-20℃～40℃。所述的上羟基保护基的反应的时间可通过检测反应不再进行为止，一般为0.5小时～12小时。
在制备化合物11的方法中，所述的化合物12可以通过下述方法制备，其包括以下步骤：
步骤（1）：有机溶剂中，将化合物13和（1R,2R）-2-氨基-1-（4-硝基苯基）丙烷-1，3-二醇进行反应；
步骤（2）：有机溶剂中，在浓硫酸的作用下，将步骤（1）得到的物质和R₁₀OH进行酯化反应，得到化合物12；

再依次按照所述的制备化合物11的方法，所述的制备化合物10的方法，所述的制备化合物9的方法，所述的制备化合物8的方法，所述的制备化合物6的方法，所述的制备化合物5的方法，所述的制备化合物4的方法，所述的制备化合物3的方法，所述的制备化合物2的方法和所述的制备恩替卡韦1的方法制得恩替卡韦1即可；
其中，R₂和R₁₀的定义均同上所述；
在制备化合物12的步骤（1）中，所述的反应的方法和条件均可为本领域这类反应的常规方法和条件，本发明特别优选下述条件：所述的有机溶剂可为异丙醇，甲醇，乙醇，水，N,N-二甲基甲酰胺，二甲基亚砜，乙腈，四氢呋喃、2-甲基四氢呋喃和N-甲基吡咯烷酮中的一种或多种。所述的有机溶剂与所述的化合物13的体积质量比较佳的为1mL/g～100mL/g，更佳的为3mL/g～20mL/g。所述的（1R，2R）-2-氨基-1-（4-硝基苯基）丙烷-1，3-二 醇与所述的化合物13的摩尔比值较佳的为0.25～10，更佳的为0.4～3。所述的反应的时间可通过检测反应不再进行为止，一般为0.25小时～72小时，更佳的为0.5小时～24小时。所述的反应的温度较佳的为0～150℃，更佳的为25℃～80℃。
在制备化合物12的步骤（2）中，所述的酯化反应的方法和条件均可为本领域这类反应的常规方法和条件，本发明特别优选下述条件：所述的有机溶剂可为C₁～C₄烷基醇溶剂。所述的有机溶剂与所述的化合物13的体积质量比较佳的为1mL/g～100mL/g，更佳的为3mL/g～20mL/g。所述的浓硫酸的重量百分数可为60%～98%（如98%wt）。所述的浓硫酸与所述的化合物13的摩尔比值较佳的为0.01～100，更佳的为0.05～30。所述的反应的时间可通过检测反应不再进行为止，一般为0.5小时～72小时，更佳的为1小时～48小时。所述的反应的温度较佳的为-20℃～100℃，更佳的为-10℃～60℃。
在制备化合物12的方法中，所述的化合物13可以通过下述方法制得，其包括以下步骤：在溶剂中，将化合物14与还原剂进行羰基还原为羟基的反应，得到化合物13；

再依次按照所述的制备化合物12的方法，所述的制备化合物11的方法，所述的制备化合物9的方法，所述的制备化合物8的方法，所述的制备化合物6的方法，所述的制备化合物5的方法，所述的制备化合物4的方法，所述的制备化合物3的方法，所述的制备化合物2的方法和所述的制备恩替卡韦1的方法制得恩替卡韦1即可；
其中，R₂的定义同上所述。
在制备化合物13的方法中，所述的羰基还原为羟基的反应的方法和条件均可为本领域这类反应的常规方法和条件，本发明特别优选下述条件：所 述的溶剂较佳的为醇类有机溶剂和/或水；或者甲苯、二氯甲烷和四氢呋喃中的一种或多种。所述的溶剂与所述的化合物14的体积质量比较佳的为1mL/g～100mL/g，更佳的为3mL/g～20mL/g。当溶剂为醇类有机溶剂和/或水时，所述的还原剂可为LiBH₄、CsBH₄、KBH₄和NaBH₄中的一种或多种，还原剂与化合物14的摩尔比值较佳的为0.5～10，更佳的为1～3，所述的醇类有机溶剂可为异丙醇，甲醇，乙醇,叔丁醇和正丁醇中的一种或多种。当溶剂为甲苯、二氯甲烷和四氢呋喃中的一种或多种时，所述的还原剂可为氢化铝锂、二异丁基氢化铝或者红铝（双(2-甲氧基乙氧基)氢化铝钠）），还原剂与化合物14的摩尔比值较佳的为0.5～10，更佳的为1～3。所述的羰基还原为羟基的反应的时间可通过检测反应不再进行为止，一般为0.25小时～12小时，更佳的为0.5小时～10小时。所述的羰基还原为羟基的反应的温度较佳的为-78℃～120℃，更佳的为-60℃～60℃。
在制备化合物13的方法中，所述的化合物14可以通过下述方法制备，其包括以下步骤：溶剂中，在碱的作用下，将化合物15进行异构化反应，得到化合物14；

再依次按照所述的制备化合物13的方法，所述的制备化合物12的方法，所述的制备化合物11的方法，所述的制备化合物9的方法，所述的制备化合物8的方法，所述的制备化合物6的方法，所述的制备化合物5的方法，所述的制备化合物4的方法，所述的制备化合物3的方法，所述的制备化合物2的方法和所述的制备恩替卡韦1的方法制得恩替卡韦1即可；
其中，R₂的定义同上所述。
在制备化合物14的方法中，所述的异构化反应的方法和条件均可为本领域这类反应的常规方法和条件，本发明特别优选下述条件：所述的溶剂可为异丙醇，甲醇，乙醇，叔丁醇，正丁醇，N,N-二甲基甲酰胺，二甲基亚砜， 乙腈，四氢呋喃，2-甲基四氢呋喃、N-甲基吡咯烷酮和水中的一种或多种。所述的溶剂与所述的化合物15的体积质量比较佳的为1mL/g～100mL/g，更佳的为3mL/g～20mL/g。所述的碱较佳的为三乙胺，二异丙基乙胺，1,8-二氮杂二环[5.4.0]十一碳-7-烯，碳酸钠、碳酸钾，碳酸铯，碳酸锂，氢氧化钾，氢氧化锂，氢氧化钠和氢氧化铯中的一种或多种。所述的碱与所述的化合物15的摩尔比值较佳的为0.5～10，更佳的为1～3。所述的异构化反应的时间可通过检测反应不再进行为止，一般为0.25小时～72小时，更佳的为0.5小时～12小时。所述的异构化反应的温度较佳的为-50℃～100℃，更佳的为-10℃～80℃。
在制备化合物14的方法中，所述的化合物15可以通过下述方法制备，其包括以下步骤：有机溶剂和水的混合溶液中，在碱的作用下，将化合物16进行如下所示的水解反应，得到化合物15；

再依次按照所述的制备化合物14的方法，所述的制备化合物13的方法，所述的制备化合物12的方法，所述的制备化合物11的方法，所述的制备化合物9的方法，所述的制备化合物8的方法，所述的制备化合物6的方法，所述的制备化合物5的方法，所述的制备化合物4的方法，所述的制备化合物3的方法，所述的制备化合物2的方法和所述的制备恩替卡韦1的方法制得恩替卡韦1即可；
其中，R₂的定义同上所述。
在制备化合物15的方法中，所述的水解反应的方法和条件均可为本领域这类反应的常规方法和条件，本发明特别优选下述条件：所述的有机溶剂可为异丙醇，甲醇，乙醇，叔丁醇，正丁醇，N,N-二甲基甲酰胺，二甲基亚砜，乙腈，四氢呋喃和N-甲基吡咯烷酮中的一种或多种。所述的有机溶剂与所述的化合物16的体积质量比较佳的为0.5mL/g～100mL/g，更佳的为 1mL/g～20mL/g。所述的水与所述的化合物16的体积质量比较佳的为0.25mL/g～100mL/g，更佳的为0.5mL/g～20mL/g。所述的碱较佳的为三乙胺，二异丙基乙胺，1,8-二氮杂二环[5.4.0]十一碳-7-烯，碳酸钠，碳酸钾，碳酸铯，碳酸锂，氢氧化钾，氢氧化锂，氢氧化钠和氢氧化铯中的一种或多种。所述的碱与所述的化合物16的摩尔比值较佳的为0.5～100，更佳的为1～50。所述的水解反应的时间可通过检测反应不再进行为止，一般为0.25小时～72小时，更佳的为0.5小时～12小时。所述的水解反应的温度较佳的为-10℃～150℃，更佳的为0～120℃。
在制备化合物15的方法中，所述的化合物16可以通过下述方法制得，其包括以下步骤：有机溶剂中，在碱的作用下，将化合物17和二氯乙酰氯进行如下所示的加成反应，得到化合物16；

再依次按照所述的制备化合物15的方法，所述的制备化合物14的方法，所述的制备化合物13的方法，所述的制备化合物12的方法，所述的制备化合物11的方法，所述的制备化合物9的方法，所述的制备化合物8的方法，所述的制备化合物6的方法，所述的制备化合物5的方法，所述的制备化合物4的方法，所述的制备化合物3的方法，所述的制备化合物2的方法和所述的制备恩替卡韦1的方法制得恩替卡韦1即可；
其中，R₂的定义同上所述。
在制备化合物16的方法中，所述的加成反应的方法和条件均可为本领域这类反应的常规方法和条件，本发明特别优选下述条件：
所述的有机溶剂较佳的为正己烷、甲苯，二甲苯，三甲苯，苯，氯苯，石油醚，四氢呋喃，2-甲基四氢呋喃，正戊烷和正庚烷中的一种或多种。所述的有机溶剂与所述的化合物17的体积质量比较佳的为1mL/g～100mL/g，更佳的为3mL/g～20mL/g。所述的碱较佳的为二异丙基乙胺、1,8-二氮杂二环 [5.4.0]十一碳-7-烯、三乙胺和吡啶中的一种或多种。所述的碱与所述的化合物17的摩尔比值较佳的为0.5～100，更佳的为1～50。所述的二氯乙酰氯与所述的化合物17的摩尔比值较佳的为0.5～10，更佳的为0.8～3。所述的加成反应的时间可通过检测反应不再进行为止，一般为0.25小时～72小时，更佳的为0.5小时～24小时。所述的加成反应的温度较佳的为-50℃～100℃，更佳的为-30℃～30℃。
在制备化合物16的方法中，所述的化合物17可以通过下述任一方法制得，惰性气体保护下，有机溶剂中，将化合物R₂X和环戊二烯的碱金属盐（如环戊二烯钠）或环戊二烯的碱土金属盐进行亲核取代反应，即可；

其中，X为F、Cl、Br、OTf或R₂的定义同前所述。
在制备化合物17的方法中，所述的亲核取代反应的方法和条件均可为本领域这类反应的常规方法和条件，本发明特别优选下述条件：所述的有机溶剂较佳的为四氢呋喃，石油醚，2-甲基四氢呋喃，正己烷，正戊烷和正庚烷中的一种或多种。所述的有机溶剂与所述的化合物R₂X的体积质量比较佳的为1mL/g～100mL/g，更佳的为3mL/g～20mL/g。所述的环戊二烯的碱金属盐（如环戊二烯钠）或所述的环戊二烯的碱土金属盐与所述的化合物R₂X的摩尔比值较佳的为0.5～10，更佳的为0.8～3。所述的亲核取代反应的时间可通过检测反应不再进行为止，一般为0.25小时～72小时，更佳的为0.5小时～24小时。所述的亲核取代反应的温度较佳的为-78℃～50℃，更佳的为-60℃～30℃。
在制得恩替卡韦中间体化合物3之后，还可以制备恩替卡韦中间体化合物2，其包括以下步骤：在溶剂中，在酸的作用下，将化合物3进行水解反 应，得到化合物2；

再制备恩替卡韦1即可；
其中，R₂和P₂的定义均同前所述；
R₁为Y为连接或不连接取代基的3～9个碳原子，从而与Si形成取代或未取代的4～10元的饱和或不饱和的硅碳环；或者，Y为连接或不连接取代基的，总数为3～9个的碳原子和杂原子，从而与Si形成取代或未取代的4～10元的饱和或不饱和的碳硅杂环，所述杂原子为O、S或N，杂原子的数目为1～3个；所述的取代中的取代基为C₁～C₃烷基；所述的硅碳环或碳硅杂环为一个环或者并在一起的两个环（例如)。
所述的R₁较佳的为如下任一取代基：和其中，R₃的取代位置为在杂环上除硅原子外的任意可以取代的位置；R₃可以为单取代或者多取代，当R₃为多取代时，取代基可以相同或者不同，R₃选自甲基、乙基、丙基或异丙基；
取代基Ia中，n为0～2，p为0～2，q为1～2，X和Y各自独立的为碳、氧或氮；当n为0时，X为碳，当p为0时，Y为碳。
取代基Ia较佳的为如下任一取代基：

R₂为R₁中的羟基替换为R₂₁的化合物，即

所述的R₂较佳的为如下任一取代基：

取代基IIa中，n为0～2，p为0～2，q为1～2，X和Y各自独立的为碳、氧或氮；R₃的取代位置为在杂环上除硅原子外的任意可以取代的位置；R₃可以为单取代或者多取代，当R₃为多取代时，取代基可以相同或者不同，R₃选自甲基、乙基、丙基或异丙基；当n为0时，X为碳，当p为0时，Y为碳。
所述的取代基IIa较佳的为如下任一取代基：

R₂₁为取代或未取代的吡啶基、或者取代或未取代的C₆～C₁₀芳基，所述的取代的吡啶基中的取代基为C₁～C₃烷基、卤素和C₁～C₃烷氧基中的一种或多种，每类取代基的数目为一个或多个；所述的取代的C₆～C₁₀芳基中的取代基为C₁～C₃烷基、卤素和C₁～C₃烷氧基中的一种或多种，每类取代基的数目为一个或多个，所述的每类是指上述的C₁～C₃烷基、卤素和C₁～C₃烷氧基中的一种。较佳的，所述的R₂₁为如下任一取代基：

在制备上述恩替卡韦中间体化合物2的方法中，所述的溶剂可为常规的有机溶剂和/或水；所述的有机溶剂可为二氯甲烷，1，2-二氯乙烷，四氢呋喃，2-甲基四氢呋喃，乙腈，甲醇，乙醇，异丙醇，甲苯和叔丁基甲醚中的一种或多种。所述溶剂与所述的化合物3的体积质量比较佳的为1mL/g～20mL/g。所述的酸可为质子酸或路易斯酸，较佳的为质子酸；所述的质子酸较佳的为盐酸，硫酸，三氟乙酸，硝酸，甲磺酸和三氟甲磺酸中的一种或多种；所述的路易斯酸较佳的为三氟化硼和/或四氯化钛。所述的盐酸为本领域中常规的盐酸试剂，一般为质量百分比为1%～37%的盐酸水溶液，优选质量百分比为37%的浓盐酸，所述的质量百分比是指氯化氢的质量占盐酸水溶液总质量的百分比。所述的硫酸为本领域中常规的硫酸试剂，一般为质量百分比为1%～98%的硫酸水溶液，优选质量百分比为98%的浓硫酸， 所述的质量百分比是指硫酸的质量占硫酸水溶液总质量的百分比。所述的酸与所述的化合物3的摩尔比值较佳的为1～200。所述的反应的时间可通过检测至反应不再进行为止，一般为0.5小时～24小时。所述的反应的温度随酸的种类变化而变化，较佳的为0℃～120℃，更佳的为10℃～80℃。
在制得恩替卡韦中间体化合物2之后，还可以制备恩替卡韦1，其包括以下步骤：在溶剂中，将化合物2进行Tamao-Fleming氧化反应，得到如式1所示的恩替卡韦即可；

其中，R₁的定义同前所述。
本发明中，所述的Tamao-Fleming氧化反应是本领域的经典人名反应，上述方法和条件均可为本领域此类Tamao-Fleming氧化反应的常规方法和条件，例如，可以参考文献(Fleming,I;Barbero,A;Walter,D;Chem Rev,1997,97,2063-2192)及其引用的相关文献中的方法进行。
对于上述Tamao-Fleming氧化反应，本发明中特别优选下述方法和条件：
所述的Tamao-Fleming氧化反应较佳的包含下列步骤：
溶剂中，在碱和氟化试剂的作用下，将化合物2和氧化剂进行Tamao-Fleming氧化反应即可。
其中，所述的溶剂较佳的为水、甲醇、四氢呋喃、乙醇和N,N-二甲基甲酰胺中的一种或多种。所述的溶剂与所述的化合物2的体积质量比较佳的为1mL/g～300mL/g，更佳的为3mL/g～100mL/g。所述的碱较佳的为三乙胺、二异丙基乙胺(Hunig base）、碳酸氢钾、碳酸氢钠和碳酸氢铯中的一种或多种。所述的碱与所述的化合物2的摩尔比值较佳的为0.5～30，更佳的为0.8～15。所述的氧化剂较佳的为双氧水、过氧乙酸、过氧叔丁醇、间氯过氧苯甲酸、氯气、溴素、碘、N-氯代丁二酸亚酰胺、N-溴代丁二酸亚酰胺和 N-碘代丁二酸亚酰胺中的一种或多种。所述的双氧水为过氧化氢的水溶液；所述的双氧水的浓度较佳的为质量百分比1%～60%。所述的氧化剂与所述的化合物2的摩尔比值较佳的为0.8～30，更佳的为1～20。所述的氟化试剂较佳的为氟化钠、氟化铯、氟化钾、氟化氢和三氟化硼中的一种或多种。所述的氟化试剂与所述的化合物2的摩尔比值较佳的为0.8～30，更佳的为1～10。所述的Tamao-Fleming氧化反应的时间可通过检测至反应不再进行为止。所述的Tamao-Fleming氧化反应的温度较佳的为-20℃～120℃，更佳的为0～80℃。
本发明中，所述的恩替卡韦的结构式在不同的酸碱条件下，也可以存在如下所示的互变异构体：

本发明中，在通过上述制备方法制得如式1所示的恩替卡韦后，可通过本领域常规的后处理方式，例如加水加热至在60℃～100℃，过滤（如用硅藻土过滤），将滤液冷却结晶，即可得带结晶水的恩替卡韦化合物，其结构如下所示：

本发明还提供了所述的化合物4的制备方法，其包括以下步骤：在溶剂中，酸性条件下，将化合物5与化合物18进行缩醛交换反应，得到化合物4即可；

其中，R₂、R₆、R₇、R₁₁、R₁₂和P₂的定义均同前所述，各反应条件与上述制备化合物4的方法中所述相同。
本发明还提供了化合物2、化合物3、化合物4、化合物5、化合物6、化合物8、化合物9、化合物10或化合物11；

其中，各取代基的定义均同上所述。
本发明中所述的“烷基”意指支链或直链的饱和脂肪族烃基，比如“C₁～C₃的烷基”是指含有碳数为1,2或3的支链或直链的饱和脂肪族烃基，例如甲基、乙基、正丙基或异丙基。
所述的“烷氧基”意指烷基与氧原子连接后的生成基团，即“RO-”，R为 烷基，比如“C₁～C₃的烷氧基”是指含有碳数为1,2或3的烷基与氧原子连接后的生成基团，例如甲氧基、乙氧基、正丙氧基或异丙氧基。
在不违背本领域常识的基础上，上述各优选条件，可任意组合，即得本发明各较佳实例。
本发明所用试剂和原料均市售可得。
本发明中的室温指环境温度，为10℃～35℃。
本发明的积极进步效果在于：本发明的制备方法原料廉价易得，反应条件温和，反应转化率高，后处理操作简便，产品收率高，纯度好，原子经济性好，环境友好，生产成本低，适合于工业化生产。
具体实施方式
下面通过实施例的方式进一步说明本发明，但并不因此将本发明限制在所述的实施例范围之中。下列实施例中未注明具体条件的实验方法，按照常规方法和条件，或按照商品说明书选择。
实施例1

实施例1-1在化合物2（R₁为）(30.1g,86.5mmol)的水（6500mL）溶液中加入碳酸氢钾（260g,2600mmol），氟化钾（100g,1720mmol）。得到的混合液在70摄氏度下缓慢加入30%双氧水（550g,4320mmol）。滴加完毕后的混合液在70摄氏度下保温并搅拌3小时后加入醋酸（1150mL），并继续保温70摄氏度并搅拌30分钟。混合液经硅藻土过滤后缓慢降温到5摄氏度。过滤收集得到的粉末状晶体经过5摄氏度蒸馏水洗涤后重新分散于2500mL蒸馏水中，加热到95摄氏度使之完全溶解。得 到的清液缓慢降温到5摄氏度。过滤收集得到的粉末状晶体并干燥即为所需的目标化合物121.3g，收率89%。
¹H NMR(400MHz,DMSO-d₆):δ10.57(br s,1H)7.69(s,1H)6.41(br s,2H)5.36(m,1H)5.12(m,1H)4.89(s,1H)4.83(m,1H)4.58(m,1H)4.22(m,1H)3.55(m,2H)2.52(m,1H)2.21(m,1H)2.04(m,1H)
¹³C NMR(100MHz,DMSO-d₆):δ156.8,153.4,151.4,151.2,135.9,116.2,109.2,70.3,62.9,55.0,54.0,39.2
ESI-MS：278.1[M+H]⁺。
按照实施例1-1相同的方法制备实施例1-2～实施例1-4，具体实验条件和产物结构鉴定数据见表1。
表1实施例1-2至实施例1-4（除表中条件外，其他条件同实施例1-1）

实施例2

实施例2-1
化合物3-1（R₂为P₂为苄基）(82.0g,165mmol)的二氯甲烷（82mL）溶液中加入浓硫酸（8.2ml，98%）。得到的棕色液体在25摄氏度下搅拌2小时后缓慢滴入氢氧化钾的水溶液中（2M，1.6L）。得到的混合液蒸干有机溶剂后加入醋酸调节pH=6～7。过滤收集得到的固体并干燥即为所需的目标化合物2-1（R₁为）50g，收率87%。
¹H NMR(400MHz,CDCl₃):δ7.64(s,1H),5.30(s,2H),5.16-5.10(m,1H),3.88-3.72(m,2H),3.56-3.46(m,1H),2.52-2.38(m,1H),2.17-1.92(m,2H),1.90-1.75(m,1H),1.73-1.54(m,4H),1.00-0.70(m,4H);
¹³C NMR(100MHz,CD₃OD):δ159.4,155.2,153.9,153.1,129.1,117.4,112.1,63.2,59.7,44.1,30.1,19.5,17.1,8.6,
ESI-MS：348.1[M+H]⁺。
按照实施例2-1相同的方法制备实施例2-2～实施例2-8，具体实验条件和产物结构鉴定数据见表2。
表2实施例2-2至实施例2-8（除表中条件外，其他条件同实施例2-1）



实施例3

实施例3-1
2,6-二叔丁基-4-甲基苯酚（100g，454mmol）在80摄氏度下完全熔融 后加入化合物4-1（R₂为P₂为苄基，R₆为氢原子，R₇为甲基）(65g,94mmol)的醋酐（390mL）溶液里，并加入冰醋酸（40mL）。得到的混合液在80摄氏度下搅拌8小时后降温到50摄氏度，并加入甲醇（780mL）和盐酸的水溶液（6N，390mL）。得到的混合液在50摄氏度下搅拌72小时后降温到25摄氏度。得到的混合液中加入正己烷萃取（300mL×2）。甲醇和水混合相相蒸干有机溶剂后加入氢氧化钾的水溶液（3N）调节pH=7。过滤收集得到的白色固体并干燥即为所需的目标化合物3-1（R₂为P₂为苄基）38g，收率82%。
¹H NMR(400MHz,CDCl₃):δ8.68(d,1H),7.64(s,1H),7.55-7.26(m,8H),5.30(s,2H),5.16-5.10(m,1H),4.38(s,2H),3.72-3.62(m,2H),3.56-3.46(m,1H),2.72-2.58(m,1H),2.17-1.92(m,2H),1.90-1.75(m,1H),1.73-1.54(m,4H),1.00-0.70(m,2H);
¹³C NMR(100MHz,CD₃OD):δ168.2,159.4,155.2,153.9,153.1,150.1,139.6,138.6,133.8,129.5,129.0,128.8,128.6,122.6,117.4,112.1,74.3,73.6,59.7,45.5,34.6,20.8,19.1,7.9;
ESI-MS：499.2[M+H]⁺。
按照实施例3-1相同的方法制备实施例3-2～实施例3-8，具体实验条件和产物结构鉴定数据见表3。
表3实施例3-2至实施例3-8（除表中条件外，其他条件同实例3-1）




实施例4

实施例4-1
化合物5-1（R₂为P₂为苄基，R₆为氢原子）(45g，72.3mmol)的二氯甲烷（450mL）溶液里加入二乙氧基甲醇乙酯（12mL，75mmol）。得到的反应液在0摄氏度下加入对甲苯磺酸（4.5g，0.0261mol）。该反应液在25摄氏度下搅拌12小时后加入饱和碳酸氢钠水溶液（100mL）。静置分层得到的有机相经硫酸钠干燥后，蒸干有机溶剂得到的白色固体即为所需的目标化合物4-1（R₂为P₂为苄基，R₆为氢原子，R₇为甲基）48g，收率96%。
¹H NMR(400MHz,CDCl₃):δ8.68(d,1H),7.55-7.19(m,14H),5.55(s,2H),4.83(s,2H),4.39-4.31(m,3H),3.72-3.52(m,2H),3.35-3.21(m,2H),2.88-2.72(m,1H),2.27-2.16(m,2H),2.01(s,3H),1.75-1.44(m,5H),1.13-0.85(m,2H);
¹³C NMR(100MHz,CD₃OD):δ170.3,168.2,161.6,158.4,154.3,150.1,139.6,137.4,135.3,133.8,128.7,128.6,128.6,128.3,128.3,128.2,128.2,122.6,117.8,116.2,82.1,73.7,69.0,68.7,67.6,60.4,46.7,27.8,21.0,20.3,11.4,6.4
ESI-MS：693.3[M+H]⁺。
按照实施例4-1相同的方法制备实施例4-2～实施例4-8，具体实验条件和产物结构鉴定数据见表4。
表4实施例4-2至实施例4-8（除表中条件外，其他条件同实施例4-1）




实施例5

实施例5-1
化合物6-1（R₂为P₂为苄基，R₆为氢原子）（130g，341mmol），N,N-二甲基甲酰胺1300mL，加入O-6-苄基鸟嘌呤（90.4g，375mmol）和氢 氧化锂（8.18g,341mmol）。得到的悬浊液体在95摄氏度下搅拌12小时后，经减压蒸馏浓缩到200mL。该浓缩液缓慢滴加到1000mL碳酸氢钠饱和溶液中。过滤收集生成的固体并用蒸馏水洗涤后干燥。该固体溶于乙酸乙酯（200mL）后经过200g硅胶过滤，硅胶经过1000mL乙酸乙酯进一步淋洗。合并所有滤出的乙酸乙酯相并蒸干有机溶剂。得到的白色固体即为所需的目标化合物5-1（R₂为P₂为苄基，R₆为氢原子）180g，收率85%。
¹H NMR(400MHz,CDCl₃):δ8.68(d,1H),7.55-7.19(m,14H),5.55(s,2H),5.00(s,1H),4.83(s,2H),4.74-4.64(m,1H),4.33(d,2H),4.26-4.17(m,1H),3.55-3.37(m,2H),3.35-3.21(m,2H),2.88-2.72(m,1H),2.27-2.16(m,2H),1.75-1.44(m,5H),1.13-0.85(m,2H);
¹³C NMR(100MHz,CD₃OD):δ168.2,161.6,158.4,154.3,150.1,139.6,137.4,135.3,133.8,128.7,128.6,128.6,128.3,128.3,128.2,128.2,122.6,116.2,82.2,73.7,69.0,68.4,65.3,62.9,48.7,20.3,20.2,11.4,6.1
ESI-MS：623.3[M+H]⁺。
按照实施例5-1相同的方法制备实施例5-2～实施例5-8，具体实验条件和产物结构鉴定数据见表5。
表5实施例5-2至实施例5-8（除表中条件外，其他条件同实施例5-1）



实施例6

实施例6-1
在2100mL二氯甲烷里加入四异丙氧基钛（64mL，223mmol）并冷却到零下30摄氏度。在该溶液里面加入化合物8-1（R₂为P₂为苄基）（409g，1.12mol）和（2S,3S）-酒石酸二异丙酯（62g，265mmol）。得到的混合液在零下30摄氏度下搅拌1小时后缓慢加入无水过氧叔丁醇（2.5M的甲苯溶液，500mL）。保持反应温度在零下20～30摄氏度3小时后，反应液中缓慢加入硫代硫酸钠（2M，350mL）。滴加完毕后反应液缓慢升温到25摄氏度并经过硅藻土过滤。得到的滤液经过静置分层后分离得到的水相经过二氯甲烷萃取（1000mL×2）后合并所有的二氯甲烷。合并的有机相进一步经过饱和氯化铵（500mL）和饱和食盐水（200mL）分步洗涤后经过硫酸钠干燥。蒸干有机溶剂得到的白色粉末即为所需的目标化合物中间体6-1（R₂为P₂为苄基）380g，收率89%。
¹H NMR(400MHz,CDCl₃):δ8.68(d,1H),7.55-7.26(m,8H),4.43(s,2H),3.72(s,1H),3.47(s,1H),3.33-3.27(m,2H),3.05(d,1H),2.66(t,1H),2.38-2.26(m,1H),1.91-1.85(m,2H),1.73-1.54(m,4H),1.00-0.70(m,2H);
¹³C NMR(100MHz,CD₃OD):δ168.2,150.1,138.6,133.8,129.5,129.0,128.8,128.6,122.6,81.7,73.8,73.3,61.8,61.2,43.1,21.8,20.8,7.2,-1.3;
ESI-MS：382.2[M+H]⁺。
按照实施例6-1相同的方法制备实施例6-2～实施例6-8，具体实验条件 和产物结构鉴定数据见表6。
表6实施例6-2至实施例6-8（除表中条件外，其他条件同实施例6-1）


实施例7

实施例7-1
化合物9-1（R₂为P₁为P₂为苄基）123g（0.28mol）溶解于600mL乙醇中，并加入对甲苯磺酸6g（0.0348mol）。得到的反应液在25摄氏度下搅拌12小时后降温到0摄氏度，并加入100mL饱和碳酸氢钠水溶液。得到的混合液蒸干甲醇后用叔丁基甲醚（200mL×3）萃取。合并有机相并经过硫酸钠干燥。蒸干有机溶剂后得到的白色粉末即为所需的目标化合物中间体8-1（R₂为P₂为苄基）90g，收率88%。
¹H NMR(400MHz,CDCl₃):δ8.68(d,1H),7.55-7.26(m,8H),5.57(s,1H),4.43(s,2H),4.18-4.00(m,2H),3.33-3.27(m,2H),3.16(t,1H),2.98-2.86(m,1H),2.53-2.39(m,1H),2.33-2.20(m,1H),1.73-1.54(m,4H),1.00-0.70(m,2H);
¹³C NMR(100MHz,CD₃OD):δ168.2,150.1,139.6,138.6,133.8129.5,129.0,128.8,128.6,126.1,122.6,78.3,73.9,61.5,47.1,30.2,28.6,10.5,7.5;
ESI-MS：366.2[M+H]⁺。
按照实施例7-1相同的方法制备实施例7-2～实施例7-8，具体实验条件和产物结构鉴定数据见表7。
表7实施例7-2至实施例7-8（除表中条件外，其他条件同实施例7-1）



实施例8

实施例8-1
化合物10-1（R₂为P₁为）134g（0.39mol）溶解于2000mLDMF（N,N-二甲基甲酰胺）中，加入钠氢（质量百分含量60%的分散于矿物油中的氢化钠，18.7g，0.47mol），降温到0摄氏度滴加苄溴55.2mL（0.2241mol）。滴完后保持低于5摄氏度反应过夜。缓慢加入2000mL淬灭反应。得到的混合液经2000mL×2乙酸乙酯萃取，合并的乙酸乙酯相经水洗（1000mL×2）和饱和食盐水（1000mL）洗涤后经硫酸钠干燥，蒸干有机溶剂得到的深红色油状液体即为所需的目标化合物中间体9-1（R₂为P₁为P₂为苄基）157g,收率92%。
¹H NMR(400MHz,CDCl₃):δ8.68(d,1H),7.55-7.26(m,8H),5.57(s,1H),4.43(s,2H),4.02-3.84(m,2H),3.33-3.27(m,2H),3.20-3.15(m,4H),2.98-2.86(m,1H),2.53-2.39(m,1H),2.33-2.20(m,1H),1.73-1.54(m,4H),1.31(s,6H),1.00-0.70(m,2H);
¹³C NMR(100MHz,CD₃OD):δ168.2,150.1,142.2,138.6,133.8129.5,129.0,128.8,128.6,122.6,119.5,100.2,78.3,73.9,66.1,48.5,42.8,28.6,24.5,20.8,10.5,7.5;
ESI-MS：438.2[M+H]⁺。
按照实施例8-1相同的方法制备实施例8-2～实施例8-8，具体实验条件和产物结构鉴定数据见表8。
表8实施例8-2至实施例8-8（除表中条件外，其他条件同实施例8-1）




实施例9

实施例9-1
化合物11-1（R₂为为甲基，P₁为）155g（0.41mol）溶解于2800mL甲苯中，维持5摄氏度下二异丁基氢化铝（2M的甲苯溶液，1L），在5度下反应2小时，碳酸氢钠饱和溶液1500mL搅拌下缓慢滴入，得到的混合液经硅藻土过滤后分相。水相用甲苯萃取（700mL×3），合并得到的所有甲苯相，蒸干有机溶剂得到的淡黄色油状液体即为所需的目标化合物中间体10_-1（R₂为R₁₀为甲基，P₁为）122g，收率86%。
¹H NMR(400MHz,CDCl₃):δ8.68(d,1H),7.55-7.26(m,3H),5.78(s,1H),4.15-4.05(m,1H),3.84-3.75(m,1H),3.68-3.55(m,1H),3.42-3.31(m,2H),3.25-3.09(m,4H),2.85-2.71(m,1H),2.59-2.42(m,1H),2.32-2.17(m,1H),1.83-1.54(m,4H),1.31(s,6H),1.15-0.81(m,2H);
¹³C NMR(100MHz,CD₃OD):δ168.2,150.1,142.2,133.8,128.6,122.6,119.5,100.2,66.1,64.9,48.5,45.0,28.7,24.5,20.8,11.1,7.3;
ESI-MS：348.2[M+H]⁺。
按照实施例9-1相同的方法制备实施例9-2～实施例9-8，具体实验条件和产物结构鉴定数据见表9。
表9实施例9-2至实施例9-8（除表中条件外，其他条件同实施例9-1）





实施例10

实施例10-1，其中R₂为R₁₀为甲基
化合物12-1（R₂为R₁₀为甲基）109g（0.358mol）溶解于1200mL甲苯中，加入4.4g（0.0256mol）对甲苯磺酸，降温至0摄氏度后滴加2-甲氧基丙烯257g（3.564mol）。控温在5摄氏度以下，搅拌反应3小时。加入碳酸氢钠饱和溶液1000mL，分相后水相经甲苯（400mL×2）萃取。合并的甲苯相经饱和氯化钠溶液洗涤，蒸干甲苯得到淡黄色液体即为所需的目标化合物中间体11-1（R₂为R₁₀为甲基，P₁为）128g，收率95%。
¹H NMR(400MHz,CDCl₃):δ8.68(d,1H),7.55-7.26(m,3H),5.78(s,1H),3.92(s,2H),3.61(s,3H),3.51-3.42(m,1H),3.15(s,3H),2.69-2.55(m,1H),2.39-2.24(m,1H),2.13-2.00(m,1H),1.83-1.54(m,4H),1.31(s,6H),1.15-0.81(m,2H);
¹³C NMR(100MHz,CD₃OD):δ170.1,168.2,150.1,133.8,128.6,126.1,122.6,120.1，100.2,64.3,52.4,48.5,47.1,28.1,24.5,20.8,10.2,6.9;
ESI-MS：376.2[M+H]⁺。
按照实施例10-1相同的方法制备实施例10-2～实施例10-8，具体实验条件和产物结构鉴定数据见表10。
表10实施例10-2至实施例10-8（除表中条件外，其他条件同实施例10-1）



实施例11

该实施例系列中的原料为如下两个结构的等量混合物：

实施例11-1
R₂=R₁₀为甲基。
在化合物13-1（520g，1.80mol）溶于2600毫升异丙醇，并加入(1R,2R)-2-氨基-1-(4-硝基苯基)丙烷-1,3-二醇（cas:716-61-0）（212g，1.0mol）。得到的混合溶液在70摄氏度下搅拌2小时后缓慢降温到25摄氏度。过滤收集得到的固体并干燥后溶于1200毫升甲醇并缓慢加入浓硫酸（98%，120mL）。得到的混合液在室温下搅拌12小时候缓慢加入氢氧化钠水溶液（3M,3000mL）。得到的混合液经过正己烷萃取（2000mL×2）。萃取得到有机相经硫酸钠干燥后蒸干有机溶剂，得到的淡黄色油状液体即为所需的目标化合物12-1（223g,收率82%）。
¹H-NMR(400MHz,CD₃OD)δ8.68(d,1H),7.60-7.35(m,3H),5.59(s,1H),4.20(s,2H),3.67(s,3H),3.18(d,1H),2.64(m,1H),2.49-2.47(m,1H),2.27-2.23(m,1H),1.85-1.45(m,4H),1.05-1.25(m,2H);
¹³C-NMR(400MHz,CD₃OD)δ174.6,167.9,149.4,133.8,131.0,128.2,122.8,123.5,66.3,52.3,44.4,29.0,21.6,17.3,16.5;
ESI-MS：304.1[M+H]⁺。
按照实施例11-1相同的方法制备实施例11-2～实施例11-18，具体实验条件和产物结构鉴定数据见表11。
表11实施例11-2至11-18（除表中条件外，其他条件同实施例11-1）







实施例12

该实施例系列中，原料为如下两个结构的等量混合物：

产物为如下两个结构的等量混合物：

实施例12-1
R₂=
在如上式所示化合物14-1（505g，1.76mol）溶于2600毫升乙醇并分批次加入硼氢化钠（66.9g，1.76mol）。得到的混合物在室温下搅拌3小时候降温到0摄氏度，并加入500毫升饱和氯化铵溶液。混合液蒸干有机溶剂后加入乙酸乙酯萃取（2000mL×3）。合并的有机相经过饱和食盐水洗涤（1000mL）后再经过硫酸钠干燥，蒸干有机相得到的淡黄色固体即为所需的目标化合物13-1（482g,收率95%）。
¹H-NMR(400MHz,CD₃OD)δ8.68(d,1H),7.60-7.35(m,3H),5.59(s,1H),4.20(s,2H),3.28(d,1H),2.49-2.47(m,1H),2.34(s,1H),2.27-2.23(m,2H),1.85-1.45(m,4H),1.05-1.25(m,2H);
¹³C-NMR(400MHz,CD₃OD)δ182.7,167.9,149.4,133.8,131.0,128.2,123.5,122.8,66.3,46.9,29.0,21.6,17.0,16.5;
ESI-MS：290.1[M+H]⁺。
按照实施例12-1相同的方法制备实施例12-2～实施例12-18，具体实验条件和产物结构鉴定数据见表12。
表12实施例12-2至12-18（除表中条件外，其他条件同实施例12-1）




实施例13

该实施例系列中，原料为下述两个结构的等量混合物：

产物为下述两个结构的等量混合物：

实施例13-1
R₂=
在如上式所示起始原料化合物15-1（723g，2.52mol）溶于2600毫升乙醇在0摄氏度下加入碳酸钠（534g，5.04mol）。得到的混合物在室温下搅拌3小时后过滤。得到的滤液加入稀盐酸（3M,850mL），混合液蒸干有机溶剂后加入乙酸乙酯打浆（2000mL×3）。合并的有机相经过饱和食盐水洗涤（1000mL）后再经过硫酸钠干燥，蒸干有机相得到的淡黄色固体即为所需的目标化合物14-1（706g,收率98%）。
¹H-NMR(400MHz,CD₃OD)δ9.68(s.1H),8.68(d,1H),7.60-7.35(m,3H),6.55(s,1H),3.28(d,1H),2.49-2.47(m,1H),2.27-2.23(m,2H),1.85-1.45(m,4H),1.05-1.25(m,2H);
¹³C-NMR(400MHz,CD₃OD)δ192.9,182.7,167.9,156.7,149.4,133.8,129.2,128.2,122.8,43.2,28.5,21.6,16.5,16.4;
ESI-MS：288.1[M+H]⁺。
按照实施例13-1相同的方法制备实施例13-2～实施例13-18，具体实验条件和产物结构鉴定数据见表13。
表13实施例13-2至13-18（除表中条件外，其他条件同实施例13-1）




实施例14

该系列实施例中产物为下述两个化合物的等量混合物。

实施例14-1
R₂=
在如上式所示起始原料化合物16-1（491g，1.52mol）的叔丁醇（982g）和水（1960g）混合溶液中25摄氏度下滴入三乙胺706g。滴完后反应液升温至85度让其回流，加热约60分钟后降至0。蒸干有机溶剂混合液保持0～5摄氏度并缓慢加入浓盐酸（37%）调节pH～6。混合液经过乙酸乙酯萃取（2600mL X3）。合并的有机相经过饱和食盐水洗涤、用硫酸钠干燥并蒸干 有机溶剂得到的深黄色油状液体即为所需的目标化合物15-1（327g,收率75%）。
¹H-NMR(400MHz,CD₃OD)δ9.72(s.1H),8.68(d,1H),7.60-7.35(m,3H),6.00(s,1H),5.59(s,1H),3.46(d,1H),3.08(m,1H),2.60(d,1H),1.85-1.45(m,4H),1.05-1.25(m,2H);
¹³C-NMR(400MHz,CD₃OD)δ201.5,183.1,167.9,149.4,134.2,133.8,129.1,128.2,122.8,57.5,34.3,21.7,19.1,16.5;
ESI-MS：288.1[M+H]⁺。
按照实施例14-1相同的方法制备实施例14-2～实施例14-18，具体实验条件和产物结构鉴定数据见表14。
表14实施例14-2至14-18（除表中条件外，其他条件同实施例14-1）




实施例15

实施例15-1
R₂=
在如上式所示起始原料化合物17-1254g(1.19mol)溶解于1800ml正己烷中，降温至0摄氏度，加入二氯乙酰氯(390.5g,2.65mol），维持5～10摄氏度 下滴加三乙胺(535g，5.30mol)，滴完后的混合液在25摄氏度下搅拌14小时。反应混合液中加入水（1500ml）。静置分离得到的水相用正己烷（500mlX3)萃取。合并的有机相用饱和食盐水洗涤并经硫酸钠干燥后蒸干有机溶剂得到深黄色油状液体即为所需的目标化合物16-1（378g,收率98%）。
¹H-NMR(400MHz,CD₃OD)δ8.68(d,1H),7.60-7.35(m,3H),6.00(s,1H),5.59(s,1H),4.08(d,1H),3.68-3.57(m,1H),2.74(s,1H),1.85-1.45(m,4H),1.05-1.25(m,2H);
¹³C-NMR(400MHz,CD₃OD)δ183.1,167.9,149.4,138.0,133.8,129.2,128.2,122.8,88.3,70.1,34.0,21.7,19.1,16.5;
ESI-MS：324.1[M+H]⁺。
按照实施例15-1相同的方法制备实施例15-2～实施例15-18，具体实验条件和产物结构鉴定数据见表15。
表15实施例15-2至15-18（除表中条件外，其他条件同实施例15_-1）




实施例16

实例16-1
R₂=
环戊二烯钠（165g，1.87mol）溶解于1650ml四氢呋喃中，于氮气保护下降温至零下50摄氏度，滴加在如上式所示起始原料（271g，1.48mol），控温在零下45摄氏度反应约3小时。反应完成后加入1000ml水淬灭反应。蒸掉四氢呋喃后剩余的混合液用正己烷（1500ml×3）萃取。合并的有机相依次用0.5M盐酸（0.5M,500mL）和饱和食盐水洗涤，有机相用硫酸钠干燥，过滤，旋干有机溶剂得到油状红褐色液体即为所需的目标化合物17-1（299g,收率95%）。
¹H-NMR(400MHz,CD₃OD)δ8.68(d,1H),7.60-7.35(m,3H),6.62-6.52(m,4H),3.61(s,1H),1.85-1.45(m,4H),1.05-1.25(m,2H);
¹³C-NMR(400MHz,CD₃OD)δ167.9,149.4,133.8,133.0,132.0,128.2,122.8,21.7,19.1,16.5;
ESI-MS：214.1[M+H]⁺
按照实施例16-1相同的方法制备实施例16-2～实施例16-18，具体实验条件和产物结构鉴定数据见表16。
表16实施例16-2至16-18（除表中条件外，其他条件同实例16-1）



实施例17R₂X合成
R₂-Cl的合成在以下文献以及它们所引用的文献中有详尽的描述：
Russian Journal of General Chemistry2006,76,1261
Chemische Berichte1915,48,1238
Journal of Organometallic Chemistry1975,86,197
Journal of the American Chemical Society1946,68,485
Journal of the American Chemical Society2010,132,8270
其基本原理可以由以下示意式表示：

其中R-21为相应的芳环基锂化合物。其中W₁、W₂分别为独立的-MgBr或者-MgCl。
实施例17-1
R₂=
合成方法一
步骤一：在2-氯吡啶（1.15Kg，10.2mol）的四氢呋喃（4600mL）溶液中保持零下40到零下50摄氏度滴加丁基锂（2.5M正己烷溶液，4200mL）。滴加完毕后的反应液缓慢升温到25摄氏度并在该温度下搅拌2小时。得到的棕红色反应液加入预冷到零下50摄氏度的四氯化硅（1.7Kg,10mol）的 四氢呋喃（6800mL）溶液中。控制滴加速度保持体系零下40到零下50摄氏度。滴加完毕后得到的混合液缓慢升温到25摄氏度并在该温度下搅拌12小时后在氮气氛围下压滤除去生成的固体。滤液预冷到零下50摄氏度备用。
步骤二：1,3-二溴丙烷（2.2Kg,10.9mol）缓慢加入到搅拌中悬浮264g镁屑（11mol）的四氢呋喃（17.6L）中。控制滴加速度保持反应温度在零下40～50摄氏度。滴加完毕后保温在零下40～50摄氏度2小时后得到的混合液预冷到零下50摄氏度，并加入由2-氯吡啶制备的反应混合液。控制滴加速度保持反应温度在零下40～50摄氏度。滴加完毕后缓慢升温到60摄氏度并搅拌3小时。减压蒸馏浓缩反应液到20升后加入正己烷（20L）。过滤除去生成的固体。滤液浓缩后加压蒸馏得到无色液体即为所需的目标化合物中间体（1.16Kg,62%）。
实施例17-1
合成方法二
步骤一：1,3-二溴丙烷（2.2Kg,10.9mol）缓慢加入到搅拌中悬浮264g镁屑（11mol）的四氢呋喃（17.6L）中。控制滴加速度保持反应温度在零下40～50摄氏度。滴加完毕后保温在零下40～50摄氏度2小时后得到的混合液预冷到零下50摄氏度。在该反应液中滴加四氯化硅（1.7Kg,10mol）。控制滴加速度保持反应温度在零下40～50摄氏度。滴加完毕后缓慢升温到60摄氏度并搅拌3小时后降温预冷到零下50摄氏度。
步骤二：在2-氯吡啶（1.15Kg，10.2mol）的四氢呋喃（4600mL）溶液中保持零下40到零下50摄氏度滴加丁基锂（2.5M正己烷溶液，4200mL）。滴加完毕后的反应液缓慢升温到25摄氏度并在该温度下搅拌2小时。得到的棕红色反应液预冷到零下50摄氏度，并缓慢加入到步骤一制备反应液中。控制滴加速度保持反应温度在零下40～50摄氏度。滴加完毕后得到的混合液缓慢升温到25摄氏度并在该温度下搅拌12小时后，压蒸馏浓缩反应液到20升后加入正己烷（20L）。过滤除去生成的固体。滤液浓缩后加压蒸馏得到无色液体即为所需的目标化合物中间体（1.53Kg,82%）。
R₂=
¹H-NMR(400MHz,CDCl₃)δ8.68(d,1H),7.60-7.35(m,3H),1.85-1.45(m,4H),1.05-1.25(m,2H);
¹³C-NMR(400MHz,CDCl₃)167.9,149.4,133.8,128.2,122.8,17.6,12.5
按照实施例17-1相同的方法制备实施例17-2～实施例17-18，具体实验条件和产物结构鉴定数据见表17。
表17实施例17-2至17-18（除表中条件外，其他条件同实例17-1的方法一或方法二）