《一种硫酸氢氯吡格雷的纯化方法.pdf》由会员分享，可在线阅读，更多相关《一种硫酸氢氯吡格雷的纯化方法.pdf（5页珍藏版）》请在专利查询网上搜索。
1、10申请公布号CN104045653A43申请公布日20140917CN104045653A21申请号201410334549422申请日20140715C07D495/0420060171申请人苏州天马精细化学品股份有限公司地址215101江苏省苏州市吴中区木渎镇花苑东路1991号72发明人邓瑜刘世领徐敏74专利代理机构苏州创元专利商标事务所有限公司32103代理人马明渡54发明名称一种硫酸氢氯吡格雷的纯化方法57摘要一种硫酸氢氯吡格雷的纯化方法，其特征在于所述纯化方法依次由以下步骤组成第一步，以甲醇为第一溶剂溶解硫酸氢氯吡格雷并加热至回流，得到澄清透明溶液；其中，所述硫酸氢氯吡格雷与甲醇的。
2、重量比为1110；第二步，将所述澄清透明溶液缓慢滴入到第二溶剂中，其中，所述第二溶剂与硫酸氢氯吡格雷的重量比为1101，所述第二溶剂选自乙酸乙酯、乙酸异丙酯、甲基异丁基酮、戊酮、环己酮以及异丙醇中的任意一种或者任意两种以任意比例的混合物；滴完后搅拌，降温至1010，析出固体，过滤，干燥即得到高纯度的硫酸氢氯吡格雷。该纯化方法操作简单，条件温和，收率可达85以上，纯度更可达999以上，符合制剂使用的标准。51INTCL权利要求书1页说明书3页19中华人民共和国国家知识产权局12发明专利申请权利要求书1页说明书3页10申请公布号CN104045653ACN104045653A1/1页21一种硫酸氢。
3、氯吡格雷的纯化方法，其特征在于所述纯化方法依次由以下步骤组成第一步，以甲醇为第一溶剂溶解硫酸氢氯吡格雷并加热至回流，得到澄清透明溶液；其中，所述硫酸氢氯吡格雷与甲醇的重量比为1110；第二步，将所述澄清透明溶液缓慢滴入到第二溶剂中，其中，所述第二溶剂与硫酸氢氯吡格雷的重量比为1101，所述第二溶剂选自乙酸乙酯、乙酸异丙酯、甲基异丁基酮、戊酮、环己酮以及异丙醇中的任意一种或者任意两种以任意比例的混合物；滴完后搅拌，降温至1010，析出固体，过滤，干燥即得到高纯度的硫酸氢氯吡格雷。权利要求书CN104045653A1/3页3一种硫酸氢氯吡格雷的纯化方法技术领域0001本发明属于药物化学技术领域，具。
4、体涉及一种硫酸氢氯吡格雷的纯化方法，该纯化方法适用于工业化大规模生产高纯度硫酸氢氯吡格雷。背景技术0002氯吡格雷CLOPIDOGREL是一种新型高效的抗血小板聚集药物。由法国SANO公司于1986年研制，临床用其硫酸氢盐，适合于治疗动脉粥样硬化、急性冠脉综合征，预防冠脉内支架植入术后再狭窄和血栓性并发症等。与其他抗血小板药物相比，氯吡格雷具有疗效好、费用低、不良反应小等优点。1998年，氯吡格雷首先在美国上市，随后进入欧洲以及加拿大、澳大利亚、新加坡等国家，在我国该药于2001年上市。0003本品可抑制ADP诱导的血小板聚集，作用强度和耐受性均高于同属噻吩并吡啶类衍生物噻氯匹定，且副作用少。。
5、临床用于预防心肌梗塞、中风或有外周动脉疾病史患者的动脉粥样硬化。0004从专利WO2011125069、WO2011051976、WO2008093357中得知，硫酸氢氯吡格雷的制备均为先得到氯吡格雷游离碱，再在合适的溶剂中与硫酸反应，搅拌成盐，过滤，干燥得产物。该方法步骤较多，操作复杂，且收率不高，产物纯度低。0005专利WO2007017886、US20060047121、WO2003051362中提出了另一种方法。将硫酸氢氯吡格雷溶解在一种溶剂中，然后再使用另一种溶剂（醚类溶剂）使其析出固体，或将溶剂先蒸干后再加入另一种溶剂，即可分离得到高纯度的产物。不过该工艺存在的问题是醚类溶剂比较贵。
6、且属于易燃品，使用存在风险，溶剂的回收和再利用困难，使其难于实现工业化生产。发明内容0006本发明目的是提供一种硫酸氢氯吡格雷的纯化方法，解决了现有技术中存在的硫酸氢氯吡格雷纯化方法操作复杂、收率较低以及硫酸氢氯吡格雷产品纯度低的问题。0007为达到上述目的，本发明采用的技术方案是一种硫酸氢氯吡格雷的纯化方法，依次由以下步骤组成第一步，以甲醇为第一溶剂溶解硫酸氢氯吡格雷并加热至回流，得到澄清透明溶液；其中，所述硫酸氢氯吡格雷与甲醇的重量比为1110；第二步，将所述澄清透明溶液缓慢滴入到第二溶剂中，其中，所述第二溶剂与硫酸氢氯吡格雷的重量比为1101，所述第二溶剂选自乙酸乙酯、乙酸异丙酯、甲基异。
7、丁基酮、戊酮、环己酮以及异丙醇中的任意一种或者任意两种以任意比例的混合物；滴完后搅拌，降温至1010，析出固体，过滤，干燥即得到高纯度的硫酸氢氯吡格雷。0008本发明原理以及有益效果是本发明的纯化方法运用混合溶剂析晶的原理，先将硫酸氢氯吡格雷用甲醇溶解后，再加入另一种惰性溶剂使其从甲醇中析出，即可得到高纯度的硫酸氢氯吡格雷。该纯化方法操作简单，条件温和，收率可达85以上，纯度更可达说明书CN104045653A2/3页4999以上，符合制剂使用的标准。具体实施方式0009下面实施例对本发明作进一步描述实施例一一种硫酸氢氯吡格雷的纯化方法将50G硫酸氢氯吡格雷加入到50G甲醇中，加热至回流，得到。
8、澄清溶液。缓慢将所得溶液加入到50G乙酸乙酯中，搅拌降温析出固体，过滤，乙酸乙酯洗涤，干燥得到高纯度硫酸氢氯吡格雷43G，收率86，HPLC纯度9995，元素分析C16H18CLNO6S2理论值C，4577；H，432；CL，844；N，334；O，2286；S，1527，实测值C，4578；H，431；CL，843；N，333；O，2287；S，1528。0010实施例二一种硫酸氢氯吡格雷的纯化方法将50G硫酸氢氯吡格雷加入到100G甲醇中，加热至回流，得到澄清溶液。缓慢将所得溶液加入到100G乙酸异丙酯中，搅拌降温析出固体，过滤，乙酸异丙酯洗涤，干燥得到高纯度硫酸氢氯吡格雷435G，收率8。
9、7，HPLC纯度9996，元素分析C16H18CLNO6S2理论值C,4577H,432CL,844N,334O,2286S,1527,实测值C,4576H,433CL,843N,335O,2287S,1526。0011实施例三一种硫酸氢氯吡格雷的纯化方法将50G硫酸氢氯吡格雷加入到150G甲醇中，加热至回流，得到澄清溶液。缓慢将所得溶液加入到150G甲基异丁基酮中，搅拌降温析出固体，过滤，甲基异丁基酮洗涤，干燥得到高纯度硫酸氢氯吡格雷44G，收率88，HPLC纯度9997，元素分析C16H18CLNO6S2理论值C,4577H,432CL,844N,334O,2286S,1527,实测值C,。
10、4578H,431CL,843N,335O,2287S,1526。0012实施例四一种硫酸氢氯吡格雷的纯化方法将50G硫酸氢氯吡格雷加入到200G甲醇中，加热至回流，得到澄清溶液。缓慢将所得溶液加入到200G戊酮中，搅拌降温析出固体，过滤，戊酮洗涤，干燥得到高纯度硫酸氢氯吡格雷430G，收率86，HPLC纯度9995，元素分析C16H18CLNO6S2理论值C,4577H,432CL,844N,334O,2286S,1527,实测值C,4576H,433CL,845N,335O,2285S,1526。0013实施例五一种硫酸氢氯吡格雷的纯化方法将50G硫酸氢氯吡格雷加入到250G甲醇中，加热至。
11、回流，得到澄清溶液。缓慢将所得溶液加入到250G环己酮中，搅拌降温析出固体，过滤，环己酮洗涤，干燥得到高纯度硫酸氢氯吡格雷425G，收率85，HPLC纯度9995，元素分析C16H18CLNO6S2理论值C,4577H,432CL,844N,334O,2286S,1527,实测值C,4578H,431CL,845N,333O,2285S,1528。0014实施例六一种硫酸氢氯吡格雷的纯化方法将50G硫酸氢氯吡格雷加入到50G甲醇中，加热至回流，得到澄清溶液。缓慢将所得溶液加入到100G异丙醇中，搅拌降温析出固体，过滤，异丙醇洗涤，干燥得到高纯度硫酸氢氯吡格雷435G，收率87，HPLC纯度99。
12、96，元素分析C16H18CLNO6S2理论值C,4577H,432CL,844N,334O,2286S,1527,实测值C,4576H,431CL,845N,说明书CN104045653A3/3页5335O,2284S,1529。0015实施例七一种硫酸氢氯吡格雷的纯化方法将50G硫酸氢氯吡格雷加入到100G甲醇中，加热至回流，得到澄清溶液。缓慢将所得溶液加入到50G乙酸乙酯和50G乙酸异丙酯的混合溶剂中，搅拌降温析出固体，过滤，混合溶剂洗涤，干燥得到高纯度硫酸氢氯吡格雷430G，收率86，HPLC纯度9996，元素分析C16H18CLNO6S2理论值C,4577H,432CL,844N,334O,2286S,1527,实测值C,4575H,433CL,845N,333O,2288S,1526。0016上述实施例只为说明本发明的技术构思及特点，其目的在于让熟悉此项技术的人士能够了解本发明的内容并据以实施，并不能以此限制本发明的保护范围。凡根据本发明精神实质所作的等效变化或修饰，都应涵盖在本发明的保护范围之内。说明书CN104045653A。