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1、10申请公布号CN104053658A43申请公布日20140917CN104053658A21申请号201280052692322申请日2012102611187025920111028EPC07D417/1420060171申请人杨森制药公司地址美国新泽西州72发明人A霍瓦斯S沃特斯DPM德普雷WLJ考克JLJ库佩斯S哈鲁特扬彦GFS比诺特74专利代理机构中国专利代理香港有限公司72001代理人罗文锋梁谋54发明名称用于制备大环蛋白酶抑制剂TMC435的中间体的改良方法57摘要本发明涉及用于制备2R,3AR,10Z,11AS,2AR,14AR环戊烯并C环丙烯并G1,6二氮杂环十四烯12A1。
2、H甲酸,2,3,3A,4,5,6,7,8,9,11A,12,13,14,14A十四氢27甲氧基8甲基24101甲基乙基2噻唑基4喹啉基氧基5甲基4,14二氧代,乙酯的改良方法。该化合物是大环化合物TMC435整个合成途径中的中间体。TMC435是NS3/4A蛋白酶的抑制剂，所述蛋白酶在丙型肝炎病毒的复制中扮演重要的角色。30优先权数据85PCT国际申请进入国家阶段日2014042586PCT国际申请的申请数据PCT/IB2012/0559002012102687PCT国际申请的公布数据WO2013/061285EN2013050251INTCL权利要求书4页说明书18页附图1页19中华人民共和。
3、国国家知识产权局12发明专利申请权利要求书4页说明书18页附图1页10申请公布号CN104053658ACN104053658A1/4页21一种用于依照下列流程制备化合物的方法，其中N是08；RX表示氢；G表示ORX1或NHSO2RX2；RX1表示氢或C16烷基；RX2表示C16烷基或C36环烷基；X表示N或CH；Y表示N或CH；当Y表示N时，则Y1表示氢或C16烷基；当Y表示CH时，则Y1表示CORX3、SO12RX3、CSRX3、NRX3RX4、NHCOORX3或NHCORX4；RX3和RX4独立表示C16烷基、C36环烷基、芳基或杂芳基其中后两种基团任选被选自卤代和C16烷基的一个或多个。
4、取代基取代；L表示O或OCO；RY表示芳基、杂芳基或环状非芳族基团，所有这些基团都任选被一个或多个取代基取代；其特征在于以下步骤；A用其中R2是多卤代C14烷基的卤化的酰基化合物R2CO2O或R2COCL酰化第一化合物在RX处，随后在反应惰性溶剂中，用合适的催化剂将酰化的反应产物进行闭环复分解反应以得到化合物；和B从上文A得到的化合物中移除卤化的酰基，从而得到终化合物。权利要求书CN104053658A2/4页32一种用于制备式II化合物的方法，其中R1是C16烷基，所述方法的特征在于以下步骤A用其中R2是多卤代C14烷基的卤化的酰基化合物R2CO2O或R2COCL，酰化式I的二烯化合物，其中。
5、R1为C16烷基，随后在反应惰性溶剂中，用合适的催化剂将酰化的反应产物进行闭环复分解反应以得到式III化合物；及B从化合物III移除卤化的酰基，从而得到式II化合物，其中R1是C16烷基权利要求书CN104053658A3/4页4。3权利要求2的方法，其中R1表示C14烷基。4权利要求3的方法，其中R1表示乙基。5权利要求14中任一项的方法，其中所述卤化的酰基化合物是R2CO2O。6权利要求5的方法，其中R2表示三氟甲基、氯二氟甲基或七氟丙基。7权利要求6的方法，其中R2表示氯二氟甲基。8权利要求17中任一项的方法，其中在闭环复分解反应中的合适催化剂选自1,3双2,4,6三甲基苯基2亚咪唑烷基。
6、二氯苯基亚甲基三环己基膦钌、1,3双2,4,6三甲基苯基2亚咪唑烷基二氯21甲基乙氧基O苯基亚甲基C、二氯3苯基1H茚1亚基双三环己基膦钌或双三环己基膦苯硫基亚甲基二氯化钌、二氯苯基亚甲基双三环己基膦钌、二氯21甲基乙氧基O苯基亚甲基C三环己基膦钌、1,3双2,4,6三甲基苯基2亚咪唑烷基二氯3苯基1H茚1亚基三环己基膦钌、1,3双2,4,6三甲基苯基2亚咪唑烷基二氯3苯基1H茚1亚基三苯基膦钌及1,3双2,4,6三甲基苯基2亚咪唑烷基二氯4二甲胺基磺酰基21甲基乙氧基O苯基甲基C钌。9权利要求8的方法，其中在闭环复分解反应中的合适催化剂是1,3双2,4,6三甲基苯基2亚咪唑烷基二氯3苯基1H。
7、茚1亚基三环己基膦钌。10权利要求19中任一项的方法，其中所述闭环复分解反应在反应溶剂可溶解的四烷基碘化铵存在下进行，所述四烷基碘化铵选自四甲基碘化铵TMAI、四乙基碘化铵TEAI、四丙基碘化铵TPAI或四丁基碘化铵TBAI。11权利要求110中任一项的方法，其中卤化的酰基的移除例如从化合物III移除通过用仲胺、特别是二甲胺处理而进行。12权利要求111中任一项的方法，其中步骤A和B是在单锅反应中进行的。13式III化合物权利要求书CN104053658A4/4页5其中R1表示C16烷基且R2表示多卤代C14烷基。14权利要求13的化合物，其中R1表示乙基且R2表示三氟甲基、氯二氟甲基或七氟丙。
8、基。15反应溶剂可溶解的四烷基碘化铵在基于亚基RU的催化剂存在下进行的闭环复分解反应中增加反应速率和产率的用途。16权利要求15的用途，其中该四烷基碘化铵选自四甲基碘化铵TMAI、四乙基碘化铵TEAI、四丙基碘化铵TPAI或四丁基碘化铵TBAI。17下式的化合物其中RX表示COR2，并且剩下的整数在权利要求1和2中定义。权利要求书CN104053658A1/18页6用于制备大环蛋白酶抑制剂TMC435的中间体的改良方法发明领域0001本发明涉及用于制备2R,3AR,10Z,11AS,12AR,14AR环戊烯并C环丙烯并G1,6二氮杂环十四烯CYCLOTETRADECINE12A1H甲酸,2,3。
9、,3A,4,5,6,7,8,9,11A,12,13,14,14A十四氢27甲氧基8甲基241甲基乙基2噻唑基4喹啉基氧基5甲基4,14二氧代,乙酯或下文所称的化合物2的改良方法。此化合物是大环化合物TMC435整个合成途径中的中间体。TMC435是NS3/4A蛋白酶的抑制剂，所述蛋白酶在丙型肝炎病毒的复制中扮演重要的角色。0002发明背景丙型肝炎病毒HCV是慢性肝炎的主要原因，慢性肝炎可以发展成肝纤维化，导致肝硬化、末期肝病和HCC肝细胞癌，使其成为肝脏移植的主要原因。抗基于聚乙二醇化干扰素IFN联合利巴韦林的HCV疗法，受到功效有限、副作用明显、且许多患者的耐受性很差。此促成寻求更有效、方便。
10、及较佳耐受性的疗法。最近，某些蛋白酶抑制剂已核准与聚乙二醇干扰素和利巴韦林联用。然而，有对改良的蛋白酶抑制剂的需要。0003WO2007/014926描述了包括具有下文所示结构的化合物TMC435的大环环戊烷和脯氨酸衍生物。0004TMC435是HCVNS3蛋白酶的一种非常有效的抑制剂且在药代动力学方面特别有吸引力。由于其良好的性质，其正开发为抗HCV药物。因此存在对以下方面的需求根据以高产率和高纯度提供产品的方法，制造更大量的此活性成分。0005制备TMC435的合成方法已公开在WO2007/014926中，其中TMC435是在第76页实施例5中鉴定为化合物47。0006在WO2007/01。
11、4926中描述的TMC435合成的重要步骤是闭环复分解RCM，其描述如下说明书CN104053658A2/18页7所述闭环复分解已描述在WO2007/014926的第74页实施例4步骤E中。WO2007/014926中中间物44的闭环复分解是借由HOVEYDAGRUBBS第一代催化剂在1,2二氯乙烷中在75进行12小时而得到60产率的中间物45而完成的。在这些条件下，形成大量寡聚副产物，并需要繁琐的纯化方法例如制备型层析法以从反应混合物中分离产物。0007发生闭环复分解环化的效率很重要，因为起始物质即化合物1或WO2007/014926中的中间物44，是长的多步骤方法的结果。该闭环复分解反应产。
12、生副产物例如二聚物和聚合物，因而降低产率并使产物分离复杂化。在GOLDRING等,TETRAHEDRONLETTERS39,495549581998中提出的一个解决方法，就是在仲酰胺官能团上引入N保护基团，特别是BOC基团，其在闭环复分解后移除。所述N保护基团的引入和移除以增加闭环复分解在大环化合物合成中的产率也已描述在WO2007/030656、WO2009/073780和WO2010/015545中。所述参考文献中描述的N保护基团是例如C16烷基氧羰基例如BOC叔丁氧羰基、C16烷基羰基、苯甲酰基和芳基羰基特别是，所述N保护基团是苯甲酰基。0008当将此使用BOC的N保护基团技术应用于化合。
13、物1的闭环复分解中时，结果发现只有在激烈条件下特别是与强酸例如硫酸或苯磺酸长时间加热才能从大环复分解产物中移除BOC基团，导致产物在BOC去保护过程中分解。此方法描述在下面流程1。说明书CN104053658A3/18页80009另一方面，当施加N苯甲酰基保护基团时，可通过用碱例如KOH处理N苯甲酰化大环而完成苯甲酰基保护基团的解离。此解离也伴随着产物损失，因为碱的非选择性攻击及大环的开环。引入BOC及苯甲酰基团都需要额外的合成步骤，且在闭环复分解前需要纯化以避免催化剂中毒。0010因此有需要改进此闭环复分解反应的效率，优选用尽可能少的额外步骤。具体而言，在仲酰胺官能团上需要保护基团，其可在非。
14、激烈的反应条件下被轻易移除。0011现已发现卤化酰基可在闭环复分解反应中原位使用且在反应完成后可被轻易移除。另外已发现保护大环化去保护循环可在单锅法ONEPOTPROCESS中以最终产物的高产率进行，所述最终产物以高纯度获得。0012本发明的方法提供简单、快速且经济的程序用于生产化合物2，其可容易地转化成最终产物TMC435。0013发明描述在一个方面，本发明涉及用于制备式II化合物的方法，其特征在于下列步骤A用其中R2是多卤代C14烷基的卤化的酰基化合物R2CO2O或R2COCL，酰化式I的二烯化合物，其中R1为C16烷基，说明书CN104053658A4/18页9随后在反应惰性溶剂中，用合。
15、适的催化剂对酰化的反应产物进行闭环复分解反应而得到式III化合物；及B从化合物III移除卤化的酰基，从而得到式II化合物，其中R1是C16烷基。0014在上述定义中使用时卤代是氟、氯、溴和碘的泛称；C14烷基定义有14个碳原子的直链和支链饱和烃基，例如甲基、乙基、丙基、丁基、1甲基乙基、2甲基丙基等；C16烷基意指包含C14烷基和具有5或6个碳原子的其更高级同系物，例如2甲基丁基、戊基、己基等；多卤代C14烷基定义为多卤代取代的C14烷基，特别是被16例如14个卤素原子取代的C14烷基如上文所定义，例如氟甲基、二氟甲基、三氟甲基、氯二氟甲基、三氟乙基、七氟丙基等。优选地，此类多卤代C14烷基完。
16、全被卤素原子取代即没有氢原子。0015在本发明的一个实施方案中，在式II化合物中的取代基R1定义为C14烷基，特别是乙基，且在卤化的酰基化合物R2CO2O或R2COCL中的R2表示多卤代C14烷基特别是说明书CN104053658A5/18页10三氟甲基、氯二氟甲基、七氟丙基等。0016据认为对式I化合物进行的酰化反应得到N酰化反应产物，但是不排除也发生O酰化。同样地，在式III化合物中的酰基可连接至酰胺官能团的N或O原子。0017在上面反应步骤A的闭环复分解而得到化合物III是在合适金属催化剂存在下经由烯烃闭环复分解反应而得以完成，例如基于亚基RU的催化剂，特别是任选取代的亚烷基或亚茚基催化。
17、剂，例如1,3双2,4,6三甲基苯基2亚咪唑烷基二氯苯基亚甲基三环己基膦钌、GRUBBS2催化剂、1,3双2,4,6三甲基苯基2亚咪唑烷基二氯21甲基乙氧基O苯基亚甲基C钌HOVEYDAGRUBBS2催化剂、二氯3苯基1H茚1亚基双三环己基膦钌或双三环己基膦苯硫基亚甲基二氯化钌。其他可用的催化剂是GRUBBS第一代和HOVEYDAGRUBBS第一代催化剂，即分别为二氯苯基亚甲基双三环己基膦钌及二氯21甲基乙氧基O苯基亚甲基C三环己基膦钌。特别关注的是催化剂1,3双2,4,6三甲基苯基2亚咪唑烷基二氯3苯基1H茚1亚基三环己基膦钌M2催化剂、1,3双2,4,6三甲基苯基2亚咪唑烷基二氯3苯基1H。
18、茚1亚基三苯基膦钌M20催化剂和1,3双2,4,6三甲基苯基2亚咪唑烷基二氯4二甲胺基磺酰基21甲基乙氧基O苯基甲基C钌ZHAN1B催化剂。0018复分解反应可在合适的溶剂中进行，例如醚，例如THF、二烷；卤化烃类，例如二氯甲烷、氯仿、1,2二氯乙烷等；芳族烃类，例如甲苯或卤化芳族烃类，如三氟甲基苯、氟苯、六氟苯等。0019其中通过用卤化的酰基化合物R2CO2O或R2COCL将式I化合物酰化而用R2CO基团保护仲酰胺官能团的保护步骤A，可用本领域熟知的任何常规氮保护方案和条件进行。合适的保护方法还可在本文的工作实施例部分中找到。0020在步骤B中通过去保护从化合物III移除卤化的酰基R2CO可。
19、用任何本领域熟知的常规氮保护方案和条件进行。合适的保护方法还可在本文的工作实施例部分中找到，例如用仲胺例如二甲胺水溶液处理。0021在本发明的一个实施方案中，步骤A和B是作为“单锅合成”法进行。0022由本发明的方法制备的中间体产物不需要分离例如从包含溶剂的反应混合物中分离或纯化，并因此这可减少需要采取的方法步骤的数目。例如方法步骤A的产物式III化合物不需要分离但可直接用于后续步骤B其中移除卤化的酰基以产生式II化合物。类似地，可在需要分离任何中间体产物的情况下进行酰化和复分解反应步骤。0023在本发明的另一个方面，业已发现加入反应溶剂可溶解的四烷基碘化铵，例如四甲基碘化铵TMAI、四乙基碘。
20、化铵TEAI、四丙基碘化铵TPAI或四丁基碘化铵TBAI，改进在基于亚基RU的催化剂存在下进行的闭环复分解反应的反应速率和产率参见实施例1013。四烷基碘化铵必须溶解于选择用于进行闭环复分解的溶剂中，并且例如在非极性溶剂中，低级烷基的四烷基碘化铵例如TMAI可能不完全溶解，那么应使用较高级烷基的四烷基碘化铵例如TBAI。0024本发明还涉及新型的式III化合物说明书CN104053658A106/18页11其中R1表示C16烷基且R2表示多卤代C14烷基。0025式III化合物的特别群体是其中R1表示乙基且R2表示三氟甲基、氯二氟甲基或七氟丙基的那些式III化合物。0026在本发明的一个实施方。
21、案中，式III化合物中的取代基R1定义为R1表示C14烷基，特别是乙基。0027在另一个实施方案中，提供了用于将式II化合物或来自于本发明的方法的其它化合物转化成最终HCV蛋白酶抑制剂例如TMC435的步骤，该过程可涉及依照已知方法例如通过与磺酰胺反应将COOR1部分转化成CONHSO2环丙基。然后可在另外的方法步骤中将最终的蛋白酶抑制剂转化成药品，例如通过将产物与药学上可接受的载体、稀释剂和/或赋形剂接触。因此提供了用于制备此类药物或药物组合物/药物制剂的相应方法。0028尽管优选本发明的方法可对HCV蛋白酶抑制剂TMC435的前体进行，但应理解该方法可用于合成任何大环，其中复分解反应是关键。
22、步骤。这囊括在本发明中。例如，具体地，该方法可用于合成其它的例如类似的HCV蛋白酶抑制剂。0029在该方面中，提供了如本文所述的方法，但其中制备以下化合物。说明书CN104053658A117/18页120030其中N是08例如06；RX表示氢；G表示ORX1或NHSO2RX2；RX1表示氢或C16烷基；RX2表示C16烷基或C36环烷基；X表示N或CH；Y表示N或CH；当Y表示N时，则Y1表示氢或C16烷基；当Y表示CH时，则Y1表示CORX3、SO12RX3、CSRX3，NRX3RX4、NHCOORX3或NHCORX4；RX3和RX4独立表示C16烷基、C36环烷基、芳基或杂芳基其中后两种。
23、基团任选被选自卤代和C16烷基的一个或多个取代基取代；更优选地，RX3表示C16烷基或C36环烷基例如叔丁基；更优选地，RX4表示芳基或杂芳基，如杂芳基例如含14个杂原子，例如1或2个杂原子的5元杂芳基或6元杂芳基，从而形成例如嘧啶其中后者芳基/杂芳基任选被选自卤代和C16烷基例如甲基的一个或多个取代基取代；L表示O或OCO；RY表示芳基、杂芳基或环状非芳族基团，所有这些都任选被选自卤代、C16烷基或R4、R5和R6如下定义的一个或多个取代基取代；例如RY可表示以下基团说明书CN104053658A128/18页13该RY基团可如本文定义被例如卤代例如氟取代。0031因此，RX部分可从H转化为。
24、COR2如本文定义，接着复分解和COR2基团的移除。0032最优选地，在上式中RY表示其中R4选自苯基、吡啶4基，,和其中R4A各自独立地为氢、卤代、C16烷基、氨基、或单或二C16烷基氨基；R5表示卤代、C16烷基、羟基、C16烷氧基或多卤代C16烷基例如为甲基、乙基、异丙基、叔丁基、氟、氯或溴；R6表示C16烷氧基、单或二C16烷基氨基特别地，R6表示甲氧基；特别地，RY表示其中喹啉基上的波浪线表示连接到大环及其前体中的O原子的点。0033实验部分说明书CN104053658A139/18页14以下反应实施例17是在5,12萘醌NQ存在下进行的，5,12萘醌用作内标IS以通过HPLC分析原。
25、位测定产率。通过分别将0206GNQ与100ML二氯甲烷或073GNQ与150ML甲苯混合5分钟，随后任选过滤所得的混合物，制备含NQ的二氯甲烷或甲苯溶液。在反应中使用NQ在二氯甲烷或甲苯中的混合物的等份试样。0034在实验部分中描述的全部定量分析是使用标准的HPLC技术并使用参考物质进行的。0035下面的分析方法可用于监测以下工作实施例中描述的反应。说明书CN104053658A1410/18页150036实施例1路径“A”将1ML含NQ的二氯甲烷溶液根据上述制备添加至含017G024MMOL化合物1的6ML二氯甲烷溶液中并将所得的溶液在RADLEYSCAROUSSEL试管中在磁力搅拌下回流。
26、1小时。使溶液冷却并取出T0样本测定内标IS对化合物1的最初比例。加入05ML的0008G1,3双2,4,6三甲基苯基2亚咪唑烷基二氯3苯基1H茚1亚基三环己基膦钌M2催化剂在1ML二氯甲烷中的溶液并将所得的溶液加热至回流。3小时后取出的样本包含648未经转化的化合物1、65所要的化合物2和14寡聚物质HPLC面积。回流20小时后，分析显示形成了59未经转化的化合物1和11所要的化合物2及28寡聚物质。0037实施例2路径“B”其中R2是CF3将1ML含NQ的二氯甲烷溶液根据上述制备添加至含017G024MMOL化合物1的6ML二氯甲烷溶液中，并将所得的溶液在RADLEYSCAROUSSEL试。
27、管中在磁力搅拌下说明书CN104053658A1511/18页16回流1小时。使溶液冷却并取出样本测定IS对化合物1的最初比例。加入05ML三氟醋酸酐CF3CO2O，并将混合物回流35分钟。加入05ML的0008G1,3双2,4,6三甲基苯基2亚咪唑烷基二氯3苯基1H茚1亚基三环己基膦钌M2催化剂在1ML二氯甲烷中的溶液并将所得的溶液加热至回流。经3小时后取出的样本包含4未经转化的化合物1、69所要的单聚大环化合物IIIA其中R2是CF3和08“乙酰化的化合物1”HPLC面积。根据IS测定的其中R2是CF3的化合物IIIA的原位产率是65。0038实施例3路径“B”其中R2是CCLF2将35M。
28、L含NQ的二氯甲烷溶液根据上述制备和017ML1MMOL氯二氟醋酸酐添加至含化合物125ML，0298MMOL的二氯甲烷的01192M溶液中，并将所得的溶液在RADLEYSCAROUSSEL试管中在磁力搅拌下回流1小时20分钟。使溶液冷却并取出T0样本。0039加入02ML的0018G1,3双2,4,6三甲基苯基2亚咪唑烷基二氯3苯基1H茚1亚基三环己基膦钌M2催化剂在1ML二氯甲烷中的溶液并将所得的溶液加热至回流。经40分钟后取出的样本含78所要的单聚大环化合物IIIA（其中R2是CCLF2），和无可检出量的化合物1及“酰化的化合物1”HPLC面积。根据IS测定的其中R2是CCLF2的化合物。
29、IIIA的原位产率是95。0040实施例4路径“B”其中R2是CF3将含NQ的二氯甲烷溶液35ML根据上述制备及三氟醋酸酐014ML，1MMOL添加至含化合物125ML，0298MMOL的二氯甲烷的01192M溶液中并将所得的溶液在RADLEYSCAROUSSEL试管中在磁力搅拌下回流1小时20分钟。使溶液冷却并取出T0样说明书CN104053658A1612/18页17本。加入02ML的0018G1,3双2,4,6三甲基苯基2亚咪唑烷基二氯3苯基1H茚1亚基三环己基膦钌M2催化剂在1ML二氯甲烷中的溶液并将所得的溶液加热至回流。经40分钟后取出的样本含77所要的化合物IIIA其中R2是CF3。
30、、24未经反应的化合物1及05“酰化的化合物1”HPLC面积。根据IS测定的其中R2是CF3的化合物IIIA的原位产率是94。0041实施例5A路径“B”其中R2是CF3在配备机械搅拌、温度计、蒸馏/回流插管和氮气入口的1000ML圆底烧瓶中加入130ML含66重量化合物1的DCM溶液155MMOL。另外在1000ML烧杯中，将02GNQ与450ML甲苯搅拌10分钟，将混合物过滤得到澄清黄色溶液，将其加入烧瓶中。将烧瓶内的黄色反应混合物搅拌并加热，并将溶剂混合物蒸馏去除直到内部温度达到90冷凝出95ML蒸馏液。将混合物冷却至50并加入69ML50MMOL三氟醋酸酐。将所得的溶液在搅拌下回流1小。
31、时。将混合物冷却至40，加入015G1,3双2,4,6三甲基苯基2亚咪唑烷基二氯3苯基1H茚1亚基三环己基膦钌M2催化剂并将所得的紫红色溶液加热至60达1小时10分钟。经30分钟取出的样本显示二烯几乎完全转化21未经反应的化合物1、257所要的单聚大环化合物IIIA其中R2是CF3和07“酰化的化合物1”和43寡聚物质HPLC面积，其余是IS和甲苯。根据IS测定的其中R2是CF3的所要的单聚大环化合物IIIA的原位产率是67。0042实施例5B路径“B”其中R2是CF2CF2CF3将35ML含NQ的DCM溶液根据上述制备及024ML1MMOL全氟丁酸酐加入含化合物125ML，0298MMOL的。
32、DCM的01192M溶液中并将所得的溶液在RADLEYS说明书CN104053658A1713/18页18CAROUSSEL试管中在磁力搅拌下回流1小时20分钟。加入02ML的0018G1,3双2,4,6三甲基苯基2亚咪唑烷基二氯3苯基1H茚1亚基三环己基膦钌M2催化剂在1MLDCM中的溶液并将所得的溶液加热至回流。经40分钟后取出的样本显示存在73所要的单聚大环T3009COCF2CF2CF3、4的T3008COCF2CF2CF3及3寡聚物质HPLCMS,UV检测面积。根据IS测定的T3009COCF2CF2CF3的原位产率是73。0043将反应混合物回流3小时20分钟总环化反应时间4小时，。
33、然后冷却至室温，加入05ML乙醇胺并搅拌1小时。样本经LCMS分析显示形成不需要要的大环解离产物与所要的产物的21混合物。0044实施例6将实施例4的反应混合物冷却至30，并加入024G2巯基烟酸MNA，随后加入25ML1丁醇及02ML三乙胺。经10分钟后分析此混合物显示没有可检测量的化合物2。另加入135ML三乙胺，并将混合物搅拌过夜。此反应混合物的分析显示所要的化合物2和单聚大环化合物IIIA其中R2是CF3的1215混合物。然后将混合物蒸发成油，将其溶解于150MLDCM中并与100ML水及23ML二甲胺的40水溶液剧烈搅拌2小时。将液层分离，将有机层用250MLDCM稀释并与6G木炭在。
34、室温搅拌2小时。将混合物过滤并蒸干，得到67G化合物264实际产率。0045实施例7、8和92甲基氨基乙醇N甲基乙醇胺用于酰基解离的用途对比二甲胺的用途用于此实验的起始物质化合物IIIA其中R2是CCLF2，根据实施例3制备。0046将5G量的起始物质分配在三个15ML试管中。在第一支试管中加入6当量二甲说明书CN104053658A1814/18页19胺。此相当于345L的二甲胺的40重量水溶液。将所得的二相溶液在室温激烈搅拌。0047在另两只试管中，加入5当量N甲基乙醇胺相当于182L并将所得的溶液之一在室温激烈搅拌，另一个在EASYMAX中加热至40。0048反应随时间定期通过LC分析进。
35、行监测。0049表1起始物质随时间的转化实施例10二烯丙基丙二酸二乙酯的反应闭环复分解反应速率经由加入碘化物即四丁基碘化铵而改进说明书CN104053658A1915/18页20在NMR管中，制备700LCD2CL2及34L二烯丙基丙二酸二乙酯DEDAM0994G/ML的02M溶液。制备含M2催化剂的DCM的储备溶液665MG，在10ML中和四丁基碘化铵TBAI的储备溶液518MG，在10ML中并将20L各储备溶液分别含有1MOLM2及2MOLTBAI加入NMR管中。0050类似于上述方法，但是将添加20L的TBAI储备溶液替换成添加20L纯DCM，平行地制备了另一反应混合物。两个NMR管在室。
36、温下不加搅拌地静置并在24小时内的某些时间点经由NMR进行分析。通过乙烯基的质子对比酯官能团的乙基的质子的出现及消失而计算转化并相对于时间表示在图1中。从图1可看出通过M2催化剂进行的二烯丙基丙二酸二乙酯DEDAM转化的反应速率和产率在碘化合物四丁基碘化铵TBAI存在下改进。0051实施例11A化合物1与CLCF2CO2O及M2的反应路径“B”，50L/M稀释，分批，无碘化合物在EASYMAX反应器内加入7ML含化合物1199MMOL及氯二氟醋酸酐4MMOL的DCM溶液。加入956MLDCM并将所得的黄色溶液在搅拌下回流1小时30分钟。加入222ML含2839MG003MMOL1,3双2,4,。
37、6三甲基苯基2亚咪唑烷基二氯3苯基1H茚1亚基三环己基膦钌M2催化剂的DCM溶液并将所得的红棕色溶液加热回流4小时。冷却至室温后，将反应混合物用2巯基烟酸4636MG，03MMOL在40二甲胺水溶液126ML，996MMOL中的溶液及5ML水处理，并在室温搅拌1小时。将相分离，将有机相用30MLDMF处理并在60的真空下蒸发，得到所需去酰化的大环化合物2的DMF溶液，其经由定量HPLC进行了分析。产率799。0052实施例11B化合物1与CLCF2CO2O及M2的反应路径“B”，50L/M稀释，分批，10当量TEAI在EASYMAX反应器内加入四乙基碘化铵TEAI7683MG，030MMOL及。
38、7ML含化合物1199MMOL和氯二氟醋酸酐4MMOL的DCM溶液。加入956MLDCM并将所得的棕色溶液在搅拌下回流1小时30分钟。加入222ML含2839MG003MMOL1,3双2,4,6三甲基苯基2亚咪唑烷基二氯3苯基1H茚1亚基三环己基膦钌M2催化剂的DCM溶液并将所得的红棕色溶液加热回流4小时。如上述进行后处理。产率802。0053表2实施例11A和11B的产率比较实施例12A化合物1与12当量CLCF2CO2O及M2的反应路径“B”，20L/M稀释，无碘化物在EASYMAX反应器内加入85MLDCM并在搅拌下加热至回流。加入5ML含7126MG008MMOL1,3双2,4,6三甲。
39、基苯基2亚咪唑烷基二氯3苯基1H茚1亚基三环己基膦钌M2催化剂的DCM溶液。接下来，加入151ML含351G5毫摩尔化合物1及105ML6毫摩尔氯二氟醋酸酐的DCM溶液并将混合物在回流下搅拌13小说明书CN104053658A2016/18页21时。冷却至室温后，将反应混合物用2巯基烟酸11638MG在40二甲胺水溶液317ML中的溶液和5ML水处理，并在室温下搅拌1小时。将相分离，并将有机相进行定量HPLC分析。产率763。0054实施例12B化合物1与12当量CLCF2CO2O及M2的反应路径“B”，20L/M稀释，01当量KI在EASYMAX反应器内加入85MLDCM并在搅拌下加热至回流。
40、。加入830MG碘化钾并将混合物搅拌5分钟。加入5ML含7126MG008MMOL1,3双2,4,6三甲基苯基2亚咪唑烷基二氯3苯基1H茚1亚基三环己基膦钌M2催化剂的DCM溶液。接下来，通过注射器泵在6小时内加入1453ML含351G5毫摩尔化合物1及105ML6毫摩尔氯二氟醋酸酐的DCM溶液。添加结束后，将混合物在回流下再搅拌35小时。冷却至室温后，将反应混合物用2巯基烟酸11638MG在40二甲胺水溶液317ML的溶液及5ML水处理，并在室温搅拌1小时。将相分离，并将有机相进行定量HPLC分析。产率866。0055表3实施例12A与12B的产率比较实施例13A化合物1与12当量CLCF2。
41、CO2O及M2的反应路径“B”，20L/M稀释，无碘化物在室温下，通过将113MG1,3双2,4,6三甲基苯基2亚咪唑烷基二氯3苯基1H茚1亚基三环己基膦钌M2催化剂溶解于8MLDCM中而制备催化剂储备溶液。0056在EASYMAX反应器内加入85MLDCM并在搅拌下加热至回流。将167ML上述催化剂储备溶液加入反应器中并将混合物在回流下搅拌5分钟。使用两个独立的注射器泵，同时开始两种溶液的添加333ML上述催化剂储备溶液在6小时15分钟内加入，而1387ML含351G5MMOL化合物1及105ML6毫摩尔氯二氟醋酸酐的DCM溶液在6小时内加入。添加结束后，将混合物在回流下再搅拌35小时。冷却。
42、至室温后，将反应混合物用2巯基烟酸11638MG在40二甲胺水溶液317ML中的溶液及5ML水处理，并在室温搅拌1小时。将相分离，并将有机相进行定量HPLC分析。产量806。0057实施例13B化合物1与12当量CLCF2CO2O及M2的反应路径“B”，20L/M稀释，01当量TBAI在室温下，通过将114MG1,3双2,4,6三甲基苯基2亚咪唑烷基二氯3苯基1H茚1亚基三环己基膦钌M2催化剂及297MG四丁基碘化铵溶解于8MLDCM中而制备催化剂储备溶液。0058在EASYMAX反应器内加入85MLDCM并在搅拌下加热至回流。将167ML上述催化剂储备溶液加入反应器中并将混合物在回流下搅拌5。
43、分钟。使用两个独立的注射器泵，同时开始两种溶液的添加333ML上述催化剂储备溶液在6小时15分钟内加入，而1387说明书CN104053658A2117/18页22ML含351G5毫摩尔化合物1及105ML6毫摩尔氯二氟醋酸酐的DCM溶液在6小时内加入。添加结束后，将混合物在回流下再搅拌35小时。冷却至室温后，将反应混合物用2巯基烟酸11638MG在40二甲胺水溶液317ML中的溶液及5ML水处理，并在室温搅拌1小时。将相分离，并将有机相进行定量HPLC分析。产率864。0059实施例13C化合物1与12当量CLCF2CO2O及M2的反应路径“B”，20L/M稀释，01当量TEAI在室温下，通。
44、过将124MG1,3双2,4,6三甲基苯基2亚咪唑烷基二氯3苯基1H茚1亚基三环己基膦钌M2催化剂及173MG四乙基碘化铵于67MLDCM中混合而制备催化剂储备溶液。四乙基碘化铵没有完全溶解使用上清液，即此混合物的溶液相。0060在EASYMAX反应器内加入85MLDCM并在搅拌下加热至回流。将167ML上述催化剂储备溶液加入反应器中并将混合物在回流下搅拌5分钟。使用两个独立的注射器泵，同时开始两种溶液的添加333ML上述催化剂储备溶液在3小时15分钟内加入，而1387ML含351G5毫摩尔化合物1及105ML6毫摩尔氯二氟醋酸酐的DCM溶液在3小时内加入。添加结束后，将混合物在回流下再搅拌3。
45、小时。冷却至室温后，将反应混合物用2巯基烟酸11638MG在40二甲胺水溶液317ML中的溶液及5ML水处理，并在室温搅拌1小时。将相分离，并将有机相进行定量HPLC分析。产率893。0061表4实施例13A13C的产率比较实施例14化合物1与20当量CLCF2CO2O及M2的反应路径“B”，50L/M稀释，015当量TEAI在EASYMAX反应器内，在室温下，在氮气下通过将103G1,3双2,4,6三甲基苯基2亚咪唑烷基二氯3苯基1H茚1亚基三环己基膦钌M2催化剂与10082MLDCM混合而制备催化剂储备溶液。0062在250ML4颈圆底烧瓶内通过混合14885ML含72014毫摩尔化合物1。
46、的DCM溶液、5761MLDCM及2512ML氯二氟醋酸酐而制备酰化的二烯的储备溶液。将混合物在室温搅拌30分钟，并稀释至200ML的最后体积。0063在配备机械搅拌、回流冷凝器、温度计及用于添加插管的入口的5L圆底烧瓶中，将278G四乙基碘化铵与336LDCM混合。然后将混合物在搅拌下加热至回流。从注射器泵在2小时30分钟内加入100ML上述催化剂储备溶液。从第二个注射器泵在2小时内加入200ML酰化二烯的储备溶液自第二个注射器泵的添加在第一个注射器泵开始15分钟后开始。结束添加后，将混合物在回流下再搅拌10小时。冷却至室温后，将反应混合物用2巯基烟酸168G在40二甲胺水溶液317ML中的。
47、溶液处理，并在室温搅拌2小时。加入54010ML水，停止搅拌并将相分离。将有机层用41048ML水清洗，分离，蒸发至总体积27411ML，并转移至500ML4颈RBF中用于结晶程序。说明书CN104053658A2218/18页230064将混合物进一步蒸发，同时逐渐加入2丁酮使内部温度到达796总2丁酮体积27983ML。使混合物冷却至75，接晶种并使其冷却。将沉淀物过滤、依序用2881ML2丁酮及2份的2881MLETOH清洗。将滤饼在60干燥7175小时，得到3388G产物化合物2，6971分离产率。此化合物的物理及化学表征数据与WO2007/014926在第74页的实施例4步骤E中报道的数据一致。0065附图简述图1在四丁基碘化铵TBAI存在和不存在时，二烯丙基丙二酸二乙酯DEDAM通过M2催化剂的转化。说明书CN104053658A231/1页24图1说明书附图CN104053658A24。