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1、10申请公布号CN102108067A43申请公布日20110629CN102108067ACN102108067A21申请号201010119054122申请日20100301C07D251/3020060171申请人广东省天宝生物制药有限公司地址527100广东省郁南县都城镇十二岭开发区72发明人张雷李晶戴述诚李国清74专利代理机构广州市华学知识产权代理有限公司44245代理人杨晓松54发明名称制备妥曲珠利的方法57摘要本发明涉及化学合成药领域，特别是一种用于家禽球虫病的预防与治疗的药物妥曲珠利的制备方法。以对三氟甲硫基苯酚和2氯5硝基甲苯为原料，经缩合、钯催化剂催化氢化还原反应，然后与二。
2、碳酸二叔丁酯进行异氰酸酯化反应，最后与甲基脲、碳酸二乙酯反应制得妥曲珠利。本发明提供的妥曲珠利的制备方法操作简单，所需设备简单，污染小，原料易得，成本低，收率高，成品总收率约50。51INTCL19中华人民共和国国家知识产权局12发明专利申请权利要求书2页说明书5页CN102108070A1/2页21一种制备妥曲珠利的方法，其特征在于由以下步骤组成13甲基44三氟甲硫基苯氧基硝基苯的合成将对三氟甲硫基苯酚、碱性催化剂和二甲亚砜投入到反应容器中，于052小时内，70100条件下滴加2氯5硝基甲苯的二甲亚砜溶液，其中对三氟甲硫基苯酚、碱性催化剂、2氯5硝基甲苯的摩尔比为11140812；按对三氟甲。
3、硫基苯酚重量计，210倍的二甲亚砜，2氯5硝基甲苯与二甲亚砜的摩尔比为1155，滴毕后于90180反应26小时，然后减压蒸除溶剂，向残留物中加入水，室温搅拌，过滤，滤饼真空干燥，石油醚重结晶得3甲基44三氟甲硫基苯氧基硝基苯化合物2，该反应如下所示23甲基44三氟甲硫基苯氧基苯胺的合成将步骤1制得的化合物2、催化剂和反应溶剂投入反应容器中，反应溶剂为C1C4低级脂肪醇，化合物2、催化剂的投料摩尔比为100505；按化合物2重量计，250倍反应溶剂。50100下通入氢气，直到不再吸氢为止。降温排压后，过滤出催化剂，滤液减压蒸除溶剂得粗品，减压蒸馏，冷却固化得白色固体，为3甲基44三氟甲硫基苯氧基。
4、苯胺化合物3，该反应如下所示33甲基44三氟甲硫基苯氧基苯基异氰酸酯的合成将步骤2制得的化合物3、二碳酸二叔丁酯BOC2O、4二甲基氨基吡啶DMAP和溶剂投入反应容器中，化合物3、BOC2O、DMAP和溶剂的投料摩尔比为111500105；按化合物3重量计，220倍溶剂。室温下反应，TLC监测反应结束。蒸除溶剂，残余物减压蒸馏，冷却后固化，得3甲基44三氟甲硫基苯氧基苯基异氰酸酯化合物4，该反应如下所示4妥曲珠利的合成将步骤3制得的化合物4、甲基脲和丙酮投入反应容器中，回流反应610小时。冷却，滤除未反应的甲基脲，蒸除溶剂，溶于少量碳酸二乙酯中，待用。将金属钠剪成小颗粒投入无水醇类和碳酸二乙酯。
5、的混合液中，搅拌并加热至钠完全消失，蒸除多余的醇类，将前述待用反应液滴入该反应物中，该反应中，化合物4、甲基脲、钠和碳酸二乙酯的摩尔比为111224315，化合物4和丙酮的摩尔比为1510。先常温下反应16小时，再升温至80120，回流反应816小时，减压蒸除溶剂，冷至室温，倒入冰水中，用盐酸中权利要求书CN102108067ACN102108070A2/2页3和至PH78，有白色固体析出，过滤，烘干，醇类溶剂重结晶，得妥曲珠利，收率7090，该反应如下2根据权利要求1所述制备妥曲珠利的方法，其特征在于步骤1中所述的碱性催化剂为氢氧化钠、无水碳酸钾。3根据权利要求12中任一权利要求所述制备妥曲。
6、珠利的方法，其特征在于步骤2中所述的催化剂为钯催化剂，所用的载体为碳纳米管、活性炭、硫酸钡、碳酸锶、碳酸铝、碳酸钙。4根据权利要求13中任一权利要求所述制备妥曲珠利的方法，其特征在于步骤2中所述的催化剂为钯催化剂时，钯在钯载体复合物中的质量含量为110。5根据权利要求14中任一权利要求所述制备妥曲珠利的方法，其特征在于步骤2中所述的催化氢化的反应压力为1080MPA。6按权利要求15中任一权利要求所述制备妥曲珠利的方法，其特征在于步骤2中所述的C1C4低级脂肪醇为甲醇、乙醇、正丙醇、异丙醇、正丁醇或2丁醇。7按权利要求16中任一权利要求所述制备妥曲珠利的方法，其特征在于步骤3中所述的溶剂为二氯。
7、甲烷或乙腈。8按权利要求17中任一权利要求所述制备妥曲珠利的方法，其特征在于步骤4中所述的无水醇类为无水甲醇或无水乙醇。9按权利要求18中任一权利要求所述制备妥曲珠利的方法，其特征在于步骤4中所述的重结晶所用的醇类溶剂为甲醇、乙醇、异丙醇或异丁醇。10按权利要求19中任一权利要求所述制备妥曲珠利的方法，其特征在于步骤1中采用的碱性催化剂为无水碳酸钾；步骤2中采用的催化剂为510钯碳纳米管或510钯碳，溶剂为甲醇或乙醇，催化氢化压力为1040MPA；步骤3中采用的溶剂为二氯甲烷；步骤4中采用的无水溶剂为无水甲醇或无水乙醇。权利要求书CN102108067ACN102108070A1/5页4制备妥。
8、曲珠利的方法技术领域0001本发明涉及化学合成药领域，特别是一种用于家禽球虫病的预防与治疗的药物妥曲珠利的制备方法。技术背景0002妥曲珠利是德国拜尔公司20世纪80年代末开发的三嗪酮类抗球虫药，其杀虫效果好，毒性低，在欧洲、加拿大、日本等应用广泛。妥曲珠利可用于鸡、兔、鸽、仔猪等畜禽的球虫感染，一般为溶液剂，饮水即可，使用方便，疗效确切。使用妥曲珠利不易产生耐药性，其抗球虫指数超过180，属高效抗球虫药物。0003有关妥曲珠利的合成报道主要为拜尔公司的专利文献。其合成路线是以3甲基44三氟甲硫基苯氧基苯胺为原料，与光气反应制得3甲基44三氟甲硫基苯氧基苯基异氰酸酯，然后与O甲基异脲和氯甲酸甲。
9、酯反应，最后在甲醇钠催化下分子内关环，并经分子内重排得到妥曲珠利。该合成路线收率不十分理想，反应中使用的光气剧毒且不易操作，且重排反应中使用十氢萘作为溶剂，价格较昂贵。0004国内外已有多家科研单位和生产厂家进行了妥曲珠利的合成工艺研究，报道了较为简单的合成路线，同样以3甲基44三氟甲硫基苯氧基苯胺为原料，与光气反应得到3甲基44三氟甲硫基苯氧基苯基异氰酸酯，然后与甲基脲反应，甲醇钠催化下，与碳酸二甲酯反应关环得到妥曲珠利；或以“一锅煮”的方法，将3甲基44三氟甲硫基苯氧基苯胺与异氰酸甲酯反应制得不对称的二取代脲衍生物，然后通入光气制备N氯羰基脲衍生物，通氨气，再经甲醇钠催化关环得到妥曲珠利。。
10、上述合成改进中仍然要使用剧毒且不易操作的光气进行光化反应，难以实际应用。0005另有文献报道采用固体光气如二三氯甲基碳酸酯或三氯甲基碳酸酯替代光气，反应条件较温和，较前述合成路线易操作且污染减少。但该光化反应通常需先在105下滴加固体光气，低温反应，之后再升温至溶剂回流反应，操作仍较繁琐，且在反应过程中有HCL气体放出，必须做回收处理。发明内容0006本发明所要解决的问题是针对上述现有技术而提出的一种操作简单，污染小，易于取得原材料，适合企业安全生产的妥曲珠利的合成新方法。0007本发明所提出的制备妥曲珠利的方法，其特征在于包括有以下4步000813甲基44三氟甲硫基苯氧基硝基苯的合成0009。
11、将对三氟甲硫基苯酚、碱性催化剂和二甲亚砜投入到反应容器中，于052小时内，70100条件下滴加2氯5硝基甲苯的二甲亚砜溶液，其中对三氟甲硫基苯酚、碱性催化剂、2氯5硝基甲苯的摩尔比为11140812；按对三氟甲硫基苯酚重量计，210倍二甲亚砜，2氯5硝基甲苯与二甲亚砜的摩尔比为1155，碱性催化剂为氢氧化钠或无水碳酸钾。滴毕后于90180反应26小时，然后减压蒸除溶剂，向残留物说明书CN102108067ACN102108070A2/5页5中加入水，室温搅拌，过滤，滤饼真空干燥，石油醚重结晶得3甲基44三氟甲硫基苯氧基硝基苯化合物2，收率9095，该反应如下所示0010001123甲基44三氟。
12、甲硫基苯氧基苯胺的合成0012将步骤1制得的化合物2、催化剂和反应溶剂投入反应容器中，反应溶剂为C1C4低级脂肪醇，化合物2、催化剂的投料摩尔比为100505；按化合物2重量计，250倍反应溶剂。催化剂为钯催化剂，所用的载体为碳纳米管、活性炭、硫酸钡、碳酸锶、碳酸铝、碳酸钙。钯在钯载体复合物中的质量含量为110。C1C4低级脂肪醇包括甲醇、乙醇、丙醇、异丙醇、丁醇或2丁醇。50100下通入氢气，催化氢化的反应压力1080MPA，直到不再吸氢为止。降温排压后，过滤出催化剂，滤液减压蒸除溶剂得粗品，减压蒸馏，冷却固化得白色固体，为3甲基44三氟甲硫基苯氧基苯胺化合物3，收率9097，该反应如下所示。
13、0013001433甲基44三氟甲硫基苯氧基苯基异氰酸酯的合成0015将步骤2制得的化合物3、二碳酸二叔丁酯BOC2O、4二甲基氨基吡啶DMAP和溶剂投入反应容器中，化合物3、BOC2O、DMAP的投料摩尔比为111500105；按化合物3重量计，220倍溶剂。溶剂可为二氯甲烷或乙腈。室温下反应，TLC监测反应结束。蒸除溶剂，残余物减压蒸馏，冷却后固化，得3甲基44三氟甲硫基苯氧基苯基异氰酸酯化合物4，收率8895，该反应如下所示001600174妥曲珠利的合成0018将步骤3制得的化合物4、甲基脲和丙酮投入反应容器中，回流反应610小时。冷却，滤除未反应的甲基脲，蒸除溶剂，溶于少量碳酸二乙酯。
14、中，待用。将金属钠剪成小颗粒投入无水醇类和碳酸二乙酯的混合液中，搅拌并加热至钠完全消失，蒸除多余的醇类溶剂，将前述待用反应液滴入该反应物中，该反应中，化合物4、甲基脲、钠和碳酸二乙酯的摩尔比为111224315，化合物4和丙酮的摩尔比为1510，无水醇类为无水甲醇说明书CN102108067ACN102108070A3/5页6或无水乙醇。先常温下反应16小时，再升温至80120，回流反应816小时，减压蒸除溶剂，冷至室温，倒入冰水中，用盐酸中和至PH78，有白色固体析出，过滤，烘干，醇类溶剂重结晶，得妥曲珠利，收率8590，该反应如下00190020本发明所提供的妥曲珠利合成工艺，操作简单，所。
15、需设备简单，污染小，原料易得，成本低，收率高，成品总收率约70。特别是采用自制的PD碳纳米管为催化剂时，收率较相同情况下采用的PDC催化剂的收率更为提高，该PD碳纳米管催化剂未见相关文献报道且制备和操作简便。另一方面，在异氰酸酯的合成中使用了多肽合成中的常规试剂二碳酸二叔丁酯，以4二甲基氨基吡啶为催化剂，室温下反应即可，较目前文献报道的合成方法均更为简化，且收率较高，因此本发明提供的制备方法大大降低了成本，并且非常适合工业生产。0021具体实施方法0022下面通过实例进一步说明本发明。0023实施例1002413甲基44三氟甲硫基苯氧基硝基苯的制备0025将对三氟甲硫基苯酚1920G，氢氧化钠。
16、440G，二甲亚砜200ML二甲亚砜投入到反应容器中混合，90加热搅拌至三氟甲硫基苯酚与氢氧化钠完全溶解。将1720G2甲基4硝基氯苯溶解于200ML二甲亚砜中，滴入至上述溶液，1小时内滴完。升温至140继续反应2小时。待反应结束，减压蒸除溶剂，向残余物加入冰水600ML，室温搅拌10分钟，过滤，滤饼依次用10的氢氧化钠溶液，饱和食盐水各洗涤两次，真空干燥，石油醚重结晶，得2931G黄色固体，收率90，MP6162。002623甲基44三氟甲硫基苯氧基苯胺的制备0027将上步反应制得的3甲基44三氟甲硫基苯氧基硝基苯2800G，5PD/C150G与甲醇500ML混合，通入氢气，反应温度8590。
17、，压力15MPA，反应至不再吸收氢气，约34小时后，结束反应，冷至室温，滤除催化剂，滤液减压蒸馏出去溶剂，残余物减压蒸馏，收集160166/2MMHG馏分，冷却固化后得白色固体2648G，收率94，MP4445。002833甲基44三氟甲硫基苯氧基苯基异氰酸酯的制备0029将上步反应制得的3甲基44三氟甲硫基苯氧基苯胺2500G，BOC2O2550G，DMAP85G，二氯甲烷500ML投入反应容器中，室温搅拌，TLC监测反应，约2小时反应结束。减压蒸除溶剂，残余物继续减压蒸馏，收集142150/40PA的馏分，冷却固化得白色固体2258G，收率92。00304妥曲珠利的制备0031将上述反应制。
18、得的3甲基44三氟甲硫基苯氧基苯基异氰酸酯1800G、说明书CN102108067ACN102108070A4/5页7615G甲基脲、100ML丙酮投入反应容器中，回流反应8小时，冷却至0，滤除未反应的甲基脲，蒸除丙酮，残余物用200ML碳酸二乙酯溶解，待用。0032将485G金属钠，剪成小颗粒投入150ML无水甲醇和200ML碳酸二乙酯的混合液中，加热搅拌至钠完全消失，回流蒸除多余的甲醇。将前述待用反应液滴入该溶液中，室温反应3小时，通过分馏柱蒸除甲醇，内温100反应10小时，减压蒸除溶剂，冷至室温，倾入600ML冰水中，10盐酸调PH至7，有白色固体析出，过滤，烘干得粗品，粗品用8倍体积乙。
19、醇重结晶，得白色固体，即妥曲珠利2118G，收率90，MP193194。1HNMRCDCL3，500MHZ217S，3H；240S，3H；728D，2H；756D，1H；774D，2H；798D，1H；803D，1H。0033实施例2003413甲基44三氟甲硫基苯氧基硝基苯的制备0035将对三氟甲硫基苯酚1920G，无水碳酸钾1520G，二甲亚砜200ML二甲亚砜投入到反应容器中混合，90加热搅拌至三氟甲硫基苯酚与氢氧化钠完全溶解。将1720G2甲基4硝基氯苯溶解于200ML二甲亚砜中，滴入至上述溶液，1小时内滴完。升温至155继续反应3小时。待反应结束，减压蒸除溶剂，向残余物加入冰水600。
20、ML，室温搅拌10分钟，过滤，滤饼依次用10的氢氧化钠溶液，饱和食盐水各洗涤两次，真空干燥，石油醚重结晶，得2994G黄色固体，收率92，MP6162。003623甲基44三氟甲硫基苯氧基苯胺的制备00378PD碳纳米管的制备参考文献方法FENGPENG，LEIZHANG，HONGJUANWANG，PINGLV，HAOYU，CARBON，2005，43，24052408制备。130G多壁碳纳米管加入到700ML的浓硫酸中，在N2气流下于250回流20小时，然后过滤洗涤至无硫酸根离子检出，用NAOH溶液中和后洗涤至无钠离子检出，然后加入到含有PDCL2的水溶液中，搅拌过夜后过滤，用去离子水洗涤，。
21、在120温度下干燥12小时，在80条件下通H2还原12小时，得到8PD碳纳米管118G0038将上步反应制得的3甲基44三氟甲硫基苯氧基硝基苯2500G，8PD碳纳米100G与乙醇500ML混合，通入氢气，反应温度8590，压力15MPA，反应至不再吸收氢气，约34小时后，结束反应，冷至室温，滤除催化剂，滤液减压蒸馏出去溶剂，残余物减压蒸馏，收集160166/2MMHG馏分，冷却固化后得白色固体2440G，收率97，MP4445。003933甲基44三氟甲硫基苯氧基苯基异氰酸酯的制备0040将上步反应制得的3甲基44三氟甲硫基苯氧基苯胺2100G，BOC2O2000G，DMAP86G，二氯甲烷。
22、500ML投入反应容器中，室温搅拌，TLC监测反应，约2小时反应结束。减压蒸除溶剂，残余物继续减压蒸馏，收集142150/40PA的馏分，冷却固化得白色固体1959G，收率95。00414妥曲珠利的制备0042将上述反应制得的3甲基44三氟甲硫基苯氧基苯基异氰酸酯1800G、700G甲基脲、100ML丙酮投入反应容器中，回流反应8小时，冷却至0，滤除未反应的甲基脲，蒸除丙酮，残余物用200ML碳酸二乙酯溶解，待用。0043将500G金属钠，剪成小颗粒投入150ML无水甲醇和200ML碳酸二乙酯的混合液说明书CN102108067ACN102108070A5/5页8中，加热搅拌至钠完全消失，回流蒸除多余的甲醇。将前述待用反应液滴入该溶液中，室温反应3小时，通过分馏柱蒸除甲醇，内温100反应8小时，减压蒸除溶剂，冷至室温，倾入600ML冰水中，10盐酸调PH至7，有白色固体析出，过滤，烘干得粗品，粗品用10倍体积异丙醇重结晶，得白色固体，即妥曲珠利2000G，收率85，MP192194。说明书CN102108067A。