一种氢溴酸后马托品的合成方法.pdf

上传人:111****11 文档编号:389624 上传时间:2018-02-13 格式:PDF 页数:12 大小:448.58KB
返回 下载 相关 举报
摘要
申请专利号:

CN200910102319.4

申请日:

2009.08.28

公开号:

CN101643473A

公开日:

2010.02.10

当前法律状态:

授权

有效性:

有权

法律详情:

授权|||实质审查的生效IPC(主分类):C07D 451/10申请日:20090828|||公开

IPC分类号:

C07D451/10

主分类号:

C07D451/10

申请人:

浙江工业大学

发明人:

张兴贤; 俞洪正

地址:

310014浙江省杭州市下城区朝晖六区

优先权:

专利代理机构:

杭州天正专利事务所有限公司

代理人:

王 兵;黄美娟

PDF下载: PDF下载
内容摘要

本发明公开了一种式(V)所示的氢溴酸后马托品的合成方法,包括如下步骤:将式(I)所示的托品醇与式(II)所示的O-甲酰基扁桃酰氯酯化得到化合物(III);化合物(III)经酸性水解得到化合物(IV);化合物(IV)经氢溴酸成盐得到化合物(V)。本发明的有益效果体现在:避免了有毒溶剂苯的使用,反应条件温和、操作简便、生产周期缩短,而且反应收率高,生产成本低,适合于工业化生产,具有较大的实施价值和社会经济效益。

权利要求书

1: 1、一种式(V)所示的氢溴酸后马托品的合成方法,包括如下步骤:将 式(I)所示的托品醇与式(II)所示的O-甲酰基扁桃酰氯酯化得到化合物 (III);化合物(III)经酸性水解得到化合物(IV);化合物(IV)经氢溴酸成 盐得到化合物(V); 2、如权利要求1所述的氢溴酸后马托品的合成方法,其特征在于化 合物(I)与化合物(II)的酯化反应具体按照如下步骤进行:在有机溶剂 A中,化合物(I)和化合物(II)于室温反应4~10小时,得到化合物(III); 所述的有机溶剂A选自下列之一:四氢呋喃、2-甲基四氢呋喃、二氯 甲烷、1,2-二氯乙烷、氯仿、甲苯、二甲苯。 3、如权利要求2所述的氢溴酸后马托品的合成方法,其特征在于所 述化合物(I)和化合物(II)的投料摩尔比为1∶1~
2: 5。 4、如权利要求2或3所述的氢溴酸后马托品的合成方法,其特征在 于化合物(I)和化合物(II)的反应体系中还加入有机碱或无机碱作为缚 酸剂,所述有机碱为二乙胺、三乙胺、二异丙基乙基胺、吡啶、2,6- 甲基吡啶或哌啶;所述无机碱为碳酸钠、碳酸钾、碳酸氢钠、碳酸氢 钾、氢氧化钠、氢氧化钾或氢氧化钙。 5、如权利要求4所述的氢溴酸后马托品的合成方法,其特征在于所 述缚酸剂与化合物(I)的投料摩尔比为1.0~
3: 0∶1。 6、如权利要求1所述的氢溴酸后马托品的合成方法,其特征在于化 合物(III)的酸性水解反应具体按照如下步骤进行:在反应溶剂中,化 合物(III)在室温下在酸催化下反应1~2小时,然后碱化至pH=9-10, 再经萃取、有机层浓缩得到化合物(IV);所述的酸为盐酸、氢溴酸或 硫酸;所述的反应溶剂为水和/或醇B;所述化合物(III)和酸的投料摩 尔比为1.0∶1.0~2.0,反应溶剂中氢离子摩尔浓度为1.0~5.0mol/L。 7、如权利要求6所述的氢溴酸后马托品的合成方法,其特征在于所 述的醇B选自下列一种或任意几种的组合:甲醇、乙醇、丙醇、异 丙醇、正丁醇、异丁醇、叔丁醇。 8、如权利要求6所述的氢溴酸后马托品的合成方法,其特征在于碱 化至pH=9-10后用有机溶剂B进行萃取,所述的有机溶剂B选自下 列之一:二氯甲烷、氯仿、1,2-二氯乙烷、四氯化碳、乙酸乙酯、乙 酸甲酯、甲苯、二甲苯。 9、如权利要求1所述的氢溴酸后马托品的合成方法,其特征在于所 述的化合物(IV)经氢溴酸成盐的反应具体按照如下步骤进行:将化合 物(IV)溶解在醇C溶剂中,然后滴加氢溴酸水溶液,搅拌,成盐,抽 滤,烘干即得到化合物(V)。 10、如权利要求9所述的氢溴酸后马托品的合成方法,其特征在于所 述的醇C选自甲醇、乙醇、异丙醇中的一种或任意几种的混合。

说明书


一种氢溴酸后马托品的合成方法

    (一)技术领域

    本发明涉及药物氢溴酸后马托品(化学名:α-羟基-苯乙酸-8-甲基-8-氮杂双环[3.2.1]-3-辛酯氢溴酸盐)的合成方法。

    (二)背景技术

    氢溴酸后马托品为合成的抗胆碱药,具有阻断乙酰胆碱的作用,使瞳孔括约肌和睫状肌麻痹引起散瞳和调节麻痹,比阿托品效力快而弱,在临床上常用作屈光检查的睫状肌麻痹剂,适用于眼科检查和验光。该化合物的合成方法文献报道的并不多。关于氢溴酸后马托品的合成文献并不多,专利SU199149和DD11056报道了托品醇与扁桃酸直接反应制备后马托品,该方法采用毒性较大的一类溶剂苯作为反应介质,不仅环境污染严重,而且原料转化不完全,反应收率低;产品不能直接成氢溴酸盐析出,而要先将其生成盐酸盐进行提纯,然后再制成氢溴酸盐,工艺较为繁琐,生产成本较高。文献(Research andIndustry,1972,17(3),92-93)通过托品醇与O-乙酰基扁桃酰氯反应制备后马托品,该工艺中乙酰基的脱除需要用到浓盐酸进行水解,不仅反应时间长(20小时),而且会有部分产品发生水解。另外,粗品色泽较深,成盐后不易析晶,反应总收率较低,重量收率只有70%(以托品醇计),工业化生产成本较高。

    (三)发明内容

    本发明的目的是提供一种氢溴酸后马托品的合成方法,以克服现有技术中存在的反应条件不温和、操作不简便、反应周期长、污染严重、成品质量不稳定、不易规模化工业生产的问题。

    为实现上述发明目的,本发明采用如下技术方案:

    一种式(V)所示的氢溴酸后马托品的合成方法,包括如下步骤:将式(I)所示的托品醇与式(II)所示的O-甲酰基扁桃酰氯酯化得到化合物(III);化合物(III)经酸性水解得到化合物(IV);化合物(IV)经氢溴酸成盐得到化合物(V);

    反应式如下:

    下面对本发明涉及的反应进行具体说明:

    本发明中,化合物(I)与化合物(II)的酯化反应具体可按照如下步骤进行:在有机溶剂A中,化合物(I)和化合物(II)于室温反应4~10小时,得到化合物(III);所述的有机溶剂A选自下列之一:四氢呋喃、2-甲基四氢呋喃、二氯甲烷、1,2-二氯乙烷、氯仿、甲苯、二甲苯,优选下列之一:二氯甲烷、1,2-二氯乙烷、氯仿、甲苯。

    上述酯化反应中,优选所述化合物(I)和化合物(II)的投料摩尔比为1∶1~1.5,更优选1∶1~1.2。有机溶剂A的体积用量以化合物(I)的质量计优选为8~12ml/g。

    上述化合物(I)和化合物(II)的反应体系中还加入有机碱或无机碱作为缚酸剂,以促进反应的进行。所述有机碱可选自二乙胺、三乙胺、二异丙基乙基胺、吡啶、2,6-甲基吡啶或哌啶;所述无机碱可选自碳酸钠、碳酸钾、碳酸氢钠、碳酸氢钾、氢氧化钠、氢氧化钾或氢氧化钙。优选的缚酸剂为三乙胺、二异丙基乙基胺或吡啶。本发明优选所述缚酸剂与化合物(I)的投料摩尔比为1.0~2.0∶1。

    本发明中,化合物(III)的酸性水解反应具体可按照如下步骤进行:在反应溶剂中,化合物(III)在室温下在酸催化下反应1~2小时,化合物(III)和酸的投料摩尔比为1.0∶1.0~2.0,反应溶剂中氢离子摩尔浓度为1.0~5.0mol/L;然后碱化至pH为9~10,再经萃取、有机层浓缩得到化合物(IV);所述的酸为盐酸、氢溴酸或硫酸;所述的反应溶剂为水和/或醇B,所述的醇B选自下列一种或任意几种的组合:甲醇、乙醇、丙醇、异丙醇、正丁醇、异丁醇、叔丁醇。优选的反应溶剂为甲醇、乙醇或丙醇。上述萃取使用的有机溶剂B可以选自下列之一:二氯甲烷、氯仿、1,2-二氯乙烷、四氯化碳、乙酸乙酯、乙酸甲酯、甲苯、二甲苯,优选下列之一:二氯甲烷、氯仿、乙酸乙酯。

    本发明在酯化反应结束后,可通过常规分离方法(如水洗、分出有机层、蒸馏除去溶剂)得到化合物(III)粗品,再进行后续的酸性水解反应;也可以不蒸除溶剂,直接加入酸的水溶液,然后分离出水层进行酸性水解反应。

    本发明中,所述的化合物(IV)经氢溴酸成盐的反应具体可按照如下步骤进行:将化合物(IV)溶解在醇C溶剂中,然后滴加氢溴酸水溶液,搅拌成盐,抽滤,烘干即得到化合物(V)。本发明优选搅拌时间为1~5小时。本发明推荐化合物(IV)与氢溴酸的投料摩尔比为1∶1.0~1.2。其中氢溴酸水溶液可使用市售商品。

    所述的醇C优选自甲醇、乙醇、异丙醇中的一种或任意几种的混合。

    进一步,本发明推荐所述的合成方法按照如下步骤进行:

    步骤A:在有机溶剂中,化合物(I)和化合物(II)于室温反应4~10小时,减压整除溶剂得到化合物(III)粗品;所述的有机溶剂选自下列之一:四氢呋喃、2-甲基四氢呋喃、二氯甲烷、1,2-二氯乙烷、氯仿、甲苯、二甲苯;所述化合物(I)和化合物(II)的投料摩尔比为1∶1~1.5;

    步骤B:在反应溶剂中,化合物(III)粗品在室温下在酸催化下反应2~4小时,化合物(III)和酸的投料摩尔比为1.0∶1.0~2.0,反应溶剂中氢离子摩尔浓度为1.0~5.0mol/L;然后碱化至pH为9~10,再经有机溶剂B萃取、有机层浓缩得到化合物(IV)粗品;所述的酸为盐酸、氢溴酸或硫酸;所述的反应溶剂为水和/或醇B,所述的醇B选自下列一种或任意几种的组合:甲醇、乙醇、丙醇、异丙醇、正丁醇、异丁醇、叔丁醇;所述的有机溶剂B选自下列之一:二氯甲烷、氯仿、1,2-二氯乙烷、四氯化碳、乙酸乙酯、乙酸甲酯、甲苯、二甲苯,优选下列之一:二氯甲烷、氯仿、乙酸乙酯。

    步骤C:将化合物(IV)粗品溶解在醇C溶剂中,然后滴加氢溴酸水溶液,搅拌成盐,抽滤、烘干即得到化合物(V);所述的醇C选自甲醇、乙醇、异丙醇中的一种或任意几种的混合。

    本发明还推荐所述的合成方法按照如下步骤进行:在有机溶剂A中,化合物(I)和化合物(II)于室温反应4~10小时,所得反应液中加入氢离子摩尔浓度为1.0~5.0mol/L的酸的水溶液洗涤,分离得到水层,在室温下反应2~4小时,碱化至pH为9~10,有机溶剂B萃取、有机层浓缩得到化合物(IV)粗品,将化合物(IV)粗品溶解在醇C溶剂中,然后滴加氢溴酸水溶液,搅拌成盐,抽滤、烘干即得到化合物(V);所述的有机溶剂A选自下列之一:四氢呋喃、2-甲基四氢呋喃、二氯甲烷、1,2-二氯乙烷、氯仿、甲苯、二甲苯;所述地醇C选自甲醇、乙醇、异丙醇中的一种或任意几种的混合;所述化合物(I)和化合物(II)的投料摩尔比为1∶1~1.5。

    与现有技术相比,本发明的有益效果体现在:与专利SU199149和DD11056相比,避免了有毒溶剂苯的使用,而且反应收率得到了明显提高;与文献(Research and Industry,1972,17(3),92-93)相比,反应条件温和、操作简便、生产周期缩短,而且反应收率高,生产成本低,适合于工业化生产,具有较大的实施价值和社会经济效益。

    (四)具体实施方式

    下面通过具体实施例,对本发明的技术方案作进一步具体的说明;但本发明并不限于这些实施例。

    实施例1:化合物(III)的制备

    在装有机械搅拌、回流冷凝管和温度计的250mL三口瓶中加入10g托品醇、80mL二氯甲烷,搅拌溶解,滴加O-甲酰基扁桃酰氯17g,室温搅拌反应5小时后。反应结束后,减压蒸除溶剂,得到粗品化合物(III)20.5g。

    实施例2:化合物(III)的制备

    在装有机械搅拌、回流冷凝管和温度计的250mL三口瓶中加入10g托品醇、14g三乙胺、80mL二氯甲烷,搅拌溶解,滴加O-甲酰基扁桃酰氯17g,室温搅拌反应5小时后。反应结束后,水洗,分出有机层,浓缩得到粗品化合物(III)20.6g。

    实施例3:化合物(III)的制备

    在装有机械搅拌、回流冷凝管和温度计的250mL三口瓶中加入10g托品醇、14g三乙胺、80mL甲苯,搅拌溶解,滴加O-甲酰基扁桃酰氯17g,室温搅拌反应8小时后。反应结束后,水洗,分出有机层,浓缩得到粗品化合物(III)21.0g。

    实施例4:化合物(III)的制备

    在装有机械搅拌、回流冷凝管和温度计的250mL三口瓶中加入10g托品醇、18g二异丙基乙基胺、80mL二氯甲烷,搅拌溶解,滴加O-甲酰基扁桃酰氯17g,室温搅拌反应5小时后。反应结束后,水洗,分出有机层,浓缩得到粗品化合物(III)20.3g。

    实施例5:化合物(III)的制备

    在装有机械搅拌、回流冷凝管和温度计的250mL三口瓶中加入10g托品醇、100mL甲苯,搅拌溶解,滴加O-甲酰基扁桃酰氯17g,室温搅拌反应10小时后,反应结束,水洗,分出有机层,浓缩得到粗品化合物(III)20.8g。

    实施例6:化合物(IV)的制备

    将16g粗品化合物(III)溶解在40mL乙醇中,加入20%硫酸20mL,室温搅拌2小时,然后用氢氧化钠碱化至pH=9-10,乙酸乙酯萃取,浓缩得到淡黄色粘稠液体后马托品粗品18.4g。

    实施例7:化合物(IV)的制备

    将16g粗品化合物(III)溶解在40mL甲醇中,加入20%硫酸20mL,室温搅拌2小时,然后用氢氧化钠碱化至pH=9-10,乙酸乙酯萃取,浓缩得到淡黄色粘稠液体后马托品粗品18.6g。

    实施例8:化合物(IV)的制备

    向16g粗品化合物(III)中加入20%硫酸30mL,室温搅拌4小时,然后用氢氧化钠碱化至pH=9-10,二氯甲烷萃取,浓缩得到淡黄色粘稠液体后马托品粗品18.2g。

    实施例9化合物(IV)的制备

    在装有机械搅拌、回流冷凝管和温度计的250mL三口瓶中加入10g托品醇、80mL二氯甲烷,搅拌溶解,滴加O-甲酰基扁桃酰氯17g,室温搅拌反应5小时后,反应结束。加入3N盐酸,搅拌0.5h,分液,有机层再用上述盐酸洗涤3次,合并水层,在室温搅拌4小时,氢氧化钠碱化至pH=9-10,乙酸乙酯萃取,浓缩得到淡黄色粘稠液体后马托品粗品18.7g。

    实施例10:氢溴酸后马托品的制备

    将上述粗品后马托品溶于60mL乙醇中,室温滴加48%HBr水溶液,搅拌2h,抽滤,烘干,得到白色纯品氢溴酸后马托品16g,HPLC纯度:≥99.8%,含量:100-100.3%。

    实施例11:氢溴酸后马托品的制备

    将上述粗品后马托品溶于80mL异丙醇中,室温滴加48%HBr水溶液,搅拌3h,抽滤,烘干,得到白色纯品氢溴酸后马托品20g,HPLC纯度:≥99.8%,含量:100-100.3%。

一种氢溴酸后马托品的合成方法.pdf_第1页
第1页 / 共12页
一种氢溴酸后马托品的合成方法.pdf_第2页
第2页 / 共12页
一种氢溴酸后马托品的合成方法.pdf_第3页
第3页 / 共12页
点击查看更多>>
资源描述

《一种氢溴酸后马托品的合成方法.pdf》由会员分享,可在线阅读,更多相关《一种氢溴酸后马托品的合成方法.pdf(12页珍藏版)》请在专利查询网上搜索。

本发明公开了一种式(V)所示的氢溴酸后马托品的合成方法,包括如下步骤:将式(I)所示的托品醇与式(II)所示的O-甲酰基扁桃酰氯酯化得到化合物(III);化合物(III)经酸性水解得到化合物(IV);化合物(IV)经氢溴酸成盐得到化合物(V)。本发明的有益效果体现在:避免了有毒溶剂苯的使用,反应条件温和、操作简便、生产周期缩短,而且反应收率高,生产成本低,适合于工业化生产,具有较大的实施价值和社会。

展开阅读全文
相关资源
猜你喜欢
相关搜索

当前位置:首页 > 化学;冶金 > 有机化学〔2〕


copyright@ 2017-2020 zhuanlichaxun.net网站版权所有
经营许可证编号:粤ICP备2021068784号-1