双室卡普耳.pdf

本发明涉及一种双室卡普耳，其包括(1)包含密封帽、旁路和中间塞子的第一个圆筒部件，(2)任选的密封元件和(3)包含末端塞子和任选的止动器、轴向槽和另外的中间塞子的第二个圆筒部件；本发明还涉及用于生产和填充所述双室卡普耳的方法。

1.  一种双室卡普耳，其特征在于
a)在头部一侧的第一个圆筒部件(1)，其形成第一个室，其含有旁路(3)、
用于接受中间塞子(6)的在近端(4)的开口、
和在近端的开口中的中间塞子(6)，
b)在头部一侧的第一个圆筒部件(1)的头部一侧末端的液密和气密的锁合(5)，
c)在头部一侧的第二个圆筒部件(2)，其形成称为第二室的双室卡普耳的第二部分，其包含
在远端(8)的开口，
在柱塞一侧末端的用于接受末端塞子(10)的开口(9)，和
第二个圆筒部件的柱塞一侧末端的开口中的末端塞子(10)，
和任选的在远端的第二个中间塞子(17)，
d)任选的在第一个圆筒部件和第二个圆筒部件之间的密封元件(7)。

2.  根据权利要求1所要求保护的双室卡普耳，头部一侧的第一个圆筒部件的近端(4)或者柱塞一侧的第二个圆筒部件的远端(8)在接受圆筒部件中含有轴向槽(11)。

3.  根据权利要求2所要求保护的双室卡普耳，圆筒部件(1)和(2)利用夹紧锁合或插入锁合相互连接。

4.  根据权利要求1-3之一所要求保护的双室卡普耳，柱塞一侧的第二个圆筒部件的近端(9)具有止动器(13)。

5.  根据权利要求1-4之一所要求保护的双室卡普耳，该卡普耳含有在接受圆筒部件中的轴向槽(11)，在柱塞一侧的第二个圆筒部件的近端(9)的止动器(13)，和在柱塞一侧的第二个圆筒部件的远端(8)的塞子。

6.  根据权利要求1-5之一所要求保护的双室卡普耳，旁路作为沿内壁的凹陷形成。

7.  根据权利要求1-6之一所要求保护的双室卡普耳，圆筒部件(1)和(2)各自独立地由玻璃、塑料或金属形成。

8.  根据权利要求1-7之一所要求保护的双室卡普耳，圆筒部件(1)和(2)形锁合地和/或非形锁合地相互连接。

9.  根据权利要求1-8之一所要求保护的双室卡普耳，待施用的药物是用于治疗糖尿病或糖尿病并发症的肽。

10.  根据权利要求9所要求保护的双室卡普耳，所述肽是exendin-4(1-39)或者选自下列的肽或其药学上可接受的盐或溶剂合物：
H-(Lys)₄-des Pro³⁶，des Pro³⁷ exendin-4(1-39)-NH₂，
H-(Lys)₅-des Pro³⁶，des Pro³⁷ exendin-4(1-39)-NH₂，
des Pro³⁶[Asp²⁸]exendin-4(1-39)，
des Pro³⁶[IsoAsp²⁸]exendin-4(1-39)，
des Pro³⁶[Met(O)¹⁴，Asp²⁸]exendin-4(1-39)，
des Pro³⁶[Met(O)¹⁴，IsoAsp²⁸]exendin-4(1-39)，
des Pro³⁶[Trp(O₂)²⁵，Asp²⁸]exendin-4(1-39)，
des Pro³⁶[Trp(O₂)²⁵，IsoAsp²⁸]exendin-4(1-39)，
des Pro³⁶[Met(O)¹⁴ Trp(O₂)²⁵，Asp²⁸]exendin-4(1-39)，
des Pro³⁶[Met(O)¹⁴ Trp(O₂)²⁵，IsoAsp²⁸]exendin-4(1-39)
H-(Lys)₆-des Pro³⁶[Asp²⁸]exendin-4(1-39)-Lys₆-NH₂，
des Asp²⁸ Pro³⁶，Pro³⁷，Pro38exendin-4(1-39)-NH₂，
H-(Lys)₆-des Pro³⁶，Pro³⁸[Asp²⁸]exendin-4(1-39)-NH₂，
H-Asn-(Glu)₅des Pro³⁶，Pro³⁷，Pro³⁸[Asp²⁸]exendin-4(1-39)-NH₂，
des Pro³⁶，Pro³⁷，Pro³⁸[Asp²⁸]exendin-4(1-39)-(Lys)₆-NH₂，
H-(Lys)₆-des Pro³⁶，Pro³⁷，Pro³⁸[Asp²⁸]exendin-4(1-39)-(Lys)₆-NH₂，
H-Asn-(Glu)₅-des Pro³⁶，Pro³⁷，Pro³⁸[Asp²⁸]
exendin-4(1-39)-(Lys)₆-NH₂，
H-(Lys)₆-des Pro³⁶[Trp(O₂)²⁵，Asp²⁸]exendin-4(1-39)-Lys₆-NH₂，
H-des Asp²⁸ Pro³⁶，Pro³⁷，Pro³⁸[Trp(O₂)²⁵]exendin-4(1-39)-NH₂，
H-(Lys)₆-des Pro³⁶，Pro³⁷，Pro³⁸[Trp(O₂)²⁵，Asp²⁸]exendin-4(1-39)-NH₂，
H-Asn-(Glu)₅-des Pro³⁶，Pro³⁷，Pro³⁸[Trp(O₂)²⁵，Asp²⁸]exendin-4(1-39)-NH₂，
des Pro³⁶，Pro³⁷，Pro³⁸[Trp(O₂)²⁵，Asp²⁸]exendin-4(1-39)-(Lys)₆-NH₂，
H-(Lys)₆-des Pro³⁶，Pro³⁷，Pro³⁸[Trp(O₂)²⁵，Asp²⁸]exendin-4(1-39)-(Lys)₆-NH₂，
H-Asn-(Glu)₅-des Pro³⁶，Pro³⁷，Pro³⁸[Trp(O₂)²⁵，Asp²⁸]exendin-4(1-39)-(Lys)₆-NH₂，
H-(Lys)₆-des Pro³⁶[Met(O)¹⁴，Asp²⁸]exendin-4(1-39)-Lys₆-NH₂，
des Met(O)¹⁴ Asp²⁸ Pro³⁶，Pro³⁷，Pro³⁸ exendin-4(1-39)-NH₂，
H-(Lys)₆-desPro³⁶，Pro³⁷，Pro³⁸[Met(O)¹⁴，Asp²⁸]exendin-4(1-39)-NH₂，
H-Asn-(Glu)₅-des Pro³⁶，Pro³⁷，Pro³⁸[Met(O)¹⁴，Asp²⁸]exendin-4(1-39)-NH₂，
des Pro³⁶，Pro³⁷，Pro³⁸[Met(O)¹⁴，Asp²⁸]exendin-4(1-39)-(Lys)₆-NH₂，
H-(Lys)₆-des Pro³⁶，Pro³⁷，Pro³⁸[Met(O)¹⁴，Asp²⁸]exendin-4(1-39)-(Lys)₆-NH₂，
H-Asn-(Glu)₅ des Pro³⁶，Pro³⁷，Pro³⁸[Met(O)¹⁴，Asp²⁸]exendin-4(1-39)-(Lys)₆-NH₂，
H-Lys₆-des Pro³⁶[Met(O)¹⁴，Trp(O₂)²⁵，Asp²⁸]exendin-4(1-39)-Lys₆-NH₂，
H-des Asp²⁸ Pro³⁶，Pro³⁷，Pro³⁸[Met(O)¹⁴，Trp(O₂)²⁵]exendin-4(1-39)-NH₂，
H-(Lys)₆-des Pro³⁶，Pro³⁷，Pro³⁸[Met(O)¹⁴，Asp²⁸]exendin-4(1-39)-NH₂，
H-Asn-(Glu)₅-des Pro³⁶，Pro³⁷，Pro³⁸[Met(O)¹⁴，Trp(O₂)²⁵，Asp²⁸]exendin-4(1-39)-NH₂，
des Pro³⁶，Pro³⁷，Pro³⁸[Met(O)¹⁴，Trp(O₂)²⁵，Asp²⁸]exendin-4(1-39)-(Lys)₆-NH₂，
H-(Lys)₆-des Pro³⁶，Pro³⁷，Pro³⁸[Met(O)¹⁴，Trp(O₂)²⁵，Asp²⁸]exendin-4(S1-39)-(Lys)₆-NH₂，
H-Asn-(Glu)₅-des Pro³⁶，Pro³⁷，Pro³⁸[Met(O)¹⁴，Trp(O₂)²⁵，Asp²⁸]exendin-4(1-39)-(Lys)₆-NH₂；或者
des Pro³⁶[Asp²⁸]exendin-4(1-39)，
des Pro³⁶[IsoAsp²⁸]exendin-4(1-39)，
des Pro³⁶[Met(O)¹⁴，Asp²⁸]exendin-4(1-39)，
des Pro³⁶[Met(O)¹⁴，IsoAsp²⁸]exendin-4(1-39)，
des Pro³⁶[Trp(O₂)²⁵，Asp²⁸]exendin-4(1-39)，
des Pro³⁶[Trp(O₂)²⁵，IsoAsp²⁸]Exendin-4(1-39)，
des Pro³⁶[Met(O)¹⁴Trp(O₂)²⁵，Asp²⁸]exendin-4(1-39)，
des Pro³⁶[Met(O)¹⁴Trp(O₂)²⁵，IsoAsp²⁸]exendin-4(1-39)，
基团-Lys₆-NH₂与exendin-4衍生物的C-末端连接。

11.  根据权利要求1所要求保护的双室卡普耳的头部，其包含旁路(3)，
在近端(4)的用于接受中间塞子(6)的开口，
在远端的用于用施药注射针头穿刺的液密锁合帽(5)，和
在近端的开口中的中间塞子(6)。

12.  用于生产和填充根据权利要求1所要求保护的双室卡普耳的方法，其中
a)将头部一侧的第一个圆筒部件(1)用头部一侧末端的液密和气密锁合帽(5)封闭；
b)优选用固体组分(12)、特别优选粉末填充头部一侧的第一个圆筒部件(1)的室，并利用中间塞子(6)封闭；
c)将柱塞一侧的第二个圆筒部件(2)在近端用末端塞子(10)封闭；
d)用液体组分(14)填充柱塞一侧的第二个圆筒部件(2)的室，并任选地用另一个中间塞子(17)封闭；和
e)将两个圆筒部件(1)和(2)连接起来，任选地将密封元件(7)插入到第一个和第二个圆筒部件之间。

13.  根据权利要求10所要求保护的方法，在两个圆筒部件(1)和(2)连接起来之前将末端塞子(10)以下面方式进行定位：积聚的压力移动塞子(10)到期望的末端位置。

14.  根据权利要求10所要求保护的方法，圆筒部件(1)和(2)在真空条件下组装。

15.  施药器，其包括根据权利要求2-10之一所要求保护的双室卡普耳。

双室卡普耳
在医学上，将双室卡普耳(carpule)用于施用包含两种组分的制剂。在此，对于组合所述组分而言有两种可能性，即液/液组合和固/液组合。双室卡普耳的优势在于无需倾倒至另一个容器中，即可混合两种组分，并且可以接着从该容器中进行给药。可以将双室卡普耳用于预期使用它们的可重复应用的注射器或笔式系统。
DE 4445969、EP 718002和US 5,778,670描述了用于施用两种组分的双室注射器的注射器圆筒，第一个圆筒部件(part-cylinder)(优选头部一侧的圆筒部件)含有要被冷冻干燥的药物，并且第二个圆筒部件(优选柱塞(plunger)一侧的圆筒部件)含有液体组分。施药期间，粉末状的药物与液体组分通过旁路(bypass)混合。在注射针头一侧的圆筒部件含有旁路，并且在近端通过塞子封闭。柱塞一侧的圆筒部件在柱塞一侧的近端(图2)通过塞子封闭，并且任选地在远端(图3)通过另一个塞子封闭。上述两个圆筒部件通过材料粘合(通过焊接)或者通过非形锁合(nonpositive)接合(通过粘连)连接在一起。所述注射器圆筒具有旁路，旁路优选以不增加注射器圆筒直径的方式形成。前面的圆筒部件的材料优选是塑料。在填充注射器圆筒的方法中，将第一个圆筒部件的注射头部通过所谓的尖帽(tip cap)即通过不严密的锁合(closure)进行封闭，在用冻干物填充之后，在冷冻干燥中通过该尖帽可以将周围的真空传递到注射器圆筒的内部，并且该尖帽仅在冷冻干燥步骤后被安全地闭合。分别地填充到第一个圆筒部件和第二个圆筒部件避免交叉污染并保证冷冻干燥器的加工空间得到最佳利用。
欧洲专利申请EP 520618描述了包含两个圆筒部件的预装注射器，第一个圆筒部件(优选在包含注射针头或出口的头部一侧的圆筒部件)含有冻干的粉末状的药物，并且第二个圆筒部件(优选在柱塞一侧的圆筒部件)含有另一个液体组分。在施药期间，粉末状的药物与液体组分通过旁路混合。在注射针头一侧的圆筒部件含有旁路并在近端通过塞子封闭。在柱塞一侧的圆筒部件在远端和近端各自被塞子封闭。所述两个圆筒部件分别被塞子密封并且通过法兰(flanges)互相连接，在头部一侧的圆筒部件的近端的塞子和在柱塞一侧的圆筒部件的远端的塞子被连接在一起后，它们相互形锁合(positively)地连接，并且两个塞子的总长度比旁路的长度要短。
GB 2010681描述了用于施用液体的含有两个圆筒部件的双室注射器，第一个圆筒部件被形成为注射针头固定器并包含到出口的通道，并且在柱塞一侧的第二个圆筒部件含有液体。第一个圆筒部件不含有任何要被施用的物质。施用期间，将用于在远端闭合柱塞一侧的圆筒部件的柱塞向注射器针头的方向移动，因此，利用第一个圆筒部件的通道可以将液体施用。
FR 1099362描述了含有两个圆筒部件的双室注射器，在头部一侧的第一个圆筒部件含有无菌粉末或无菌液体，并且在柱塞一侧的第二个圆筒部件含有液体。施药期间，第一个圆筒部件的无菌粉末或无菌液体与第二个圆筒部件的液体通过旁路在注射针头一侧的第一个圆筒部件中混合。将在柱塞一侧的圆筒部件在远端通过塞子闭合并在近端通过柱塞闭合。将两个圆筒部件通过粘合或焊接利用法兰或者利用另一个(在之上的)圆筒相互连接，所述圆筒的内部直径与两个圆筒部件的外部直径相当。
现有技术的注射器系统具有的不利之处在于它们不适合插入到施药系统(例如笔式系统)里和/或必须首先将固体组分在注射针头一侧的圆筒件中冷冻干燥以得到固体粉末状组分。此外，在现有技术中没有提及当将两个圆筒部件连接在一起时由于产生的压力引起的溶液补偿。
因此，本发明的目的是提供改进的和具有成本效益的用于生产双室卡普耳和用于填充双室卡普耳的方法。
本发明涉及一种双室卡普耳，其包括：
a)在头部一侧的第一个圆筒部件(1)，其形成一个室，含有
旁路(3)、
用于接受中间塞子(6)的在近端(4)的开口、
和在近端的开口中的中间塞子(6)，
b)在头部一侧的第一个圆筒部件(1)的头部一侧末端的液密和气密的锁合(5)，
c)在头部一侧的第二个圆筒部件(2)，其形成称为第二室的双室卡普耳的第二部分，包含
在远端(8)的开口，
在柱塞一侧末端的用于接受末端塞子(10)的开口(9)，和
第二个圆筒部件的柱塞一侧末端的开口中的末端塞子(10)，
任选的在远端的第二个中间塞子(17)，
d)任选的在第一个圆筒部件和第二个圆筒部件之间的密封元件(7)。
第一个圆筒部件的近端和第二个圆筒部件的远端以密封的方式相互连接。
本发明还涉及如上所述的双室卡普耳的头部，其包含
旁路(3)，
在近端(4)的用于接受中间塞子(6)的开口，
在远端的用于用施药注射针头穿刺的液密锁合帽(5)，和
在近端开口中的中间塞子(6)。
在组装状态下在第一个圆筒部件中形成的前面的室含有固体或液体组分。优选地，该室含有固体组分，特别优选冷冻干燥物或粉末。在组装状态下在第二个圆筒部件中形成的后面的室含有液体组分。前面室的固体或液体组分和后面室的液体组分形成要被施用的药物。
药物包含选自(i)低分子量化合物(具有至多1500Da的分子量)、(ii)肽、(iii)蛋白质、(iv)DNA、(v)RNA、(vi)抗体、(vii)酶和(viii)寡核苷酸的一种或多种药学活性成分。
优选包含至少一种肽，优选用于治疗糖尿病或糖尿病并发症例如糖尿病视网膜病的肽。
特别优选选自人胰岛素、人胰岛素类似物、人胰岛素衍生物、胰高血糖素样肽-1(GLP 1)、GLP1类似物、GLP1衍生物、exendin-3、exendin-4、exenndin-3类似物、exendin-4类似物、exendin-3衍生物或exendin-4衍生物。
胰岛素类似物例如是Gly(A21)、Arg(B31)、Arg(B32)人胰岛素；Lys(B3)、Glu(B29)人胰岛素；Lys(B28)、Pro(B29)人胰岛素；Asp(B28)人胰岛素；其中B28位的脯氨酸已被Asp、Lys、Leu、Val或Ala取代，并且B29位的Lys可被Pro取代的人胰岛素；Ala(B26)人胰岛素；des(B28-B30)人胰岛素；des(B27)人胰岛素和des(B30)人胰岛素
胰岛素衍生物例如是B29-N-肉豆蔻酰基-des(B30)人胰岛素；B29-N-棕榈酰基-des(B30)人胰岛素；B29-N-肉豆蔻酰基人胰岛素；B29-N-棕榈酰基人胰岛素；B28-N-肉豆蔻酰基LysB28ProB29人胰岛素；B28-N-棕榈酰基-LysB28ProB29人胰岛素；B30-N-肉豆蔻酰基-ThrB29LysB30人胰岛素；B30-N-棕榈酰基-ThrB29LysB30人胰岛素；B29-N-(N-棕榈酰基-Y-谷氨酰基)-des(B30)人胰岛素；B29-N-(N-石胆酰基(Iithocholyl)-Y-谷氨酰基)-des(B30)人胰岛素；B29-N-(ω-羧基十七酰基)-des(B30)人胰岛素和B29-N-(ω-羧基十七酰基)人胰岛素。
Exendin-4优选指exendin-4(1-39)，具有序列H-His-Gly-Glu-Gly-Thr-Phe-Thr-Ser-Asp-Leu-Ser-Lys-Gln-Met-Glu-Glu-Glu-Ala-Val-Arg-Leu-Phe-Ile-Glu-Trp-Leu-Lys-Asn-Gly-Gly-Pro-Ser-Ser-Gly-Ala-Pro-Pro-Pro-Ser-NH₂的肽。
Exendin-4衍生物是例如选自下列的化合物：
H-(Lys)₄-des Pro³⁶，des Pro³⁷ exendin-4(1-39)-NH₂，
H-(Lys)₅-des Pro³⁶，des Pro³⁷ exendin-4(1-39)-NH₂，
des Pro³⁶[Asp²⁸]exendin-4(1-39)，
des Pro³⁶[IsoAsp²⁸]exendin-4(1-39)，
des Pro³⁶[Met(O)¹⁴，Asp²⁸]exendin-4(1-39)，
des Pro³⁶[Met(O)¹⁴，IsoAsp²⁸]exendin-4(1-39)，
des Pro³⁶[Trp(O₂)²⁵，Asp²⁸]exendin-4(1-39)，
des Pro³⁶[Trp(O₂)²⁵，IsoAsp²⁸]exendin-4(1-39)，
des Pro³⁶[Met(O)¹⁴Trp(O₂)²⁵，Asp²⁸]exendin-4(1-39)，
des Pro³⁶[Met(O)¹⁴Trp(O₂)²⁵，IsoAsp²⁸]exendin-4(1-39)；或者
des Pro³⁶[Asp²⁸]exendin-4(1-39)，
des Pro³⁶[IsoAsp²⁸]exendin-4(1-39)，
des Pro³⁶[Met(O)¹⁴，Asp²⁸]exendin-4(1-39)，
des Pro³⁶[Met(O)¹⁴，IsoAsp²⁸]exendin-4(1-39)，
des Pro³⁶[Trp(O₂)²⁵，Asp²⁸]exendin-4(1-39)，
des Pro³⁶[Trp(O₂)²⁵，IsoAsp²⁸]exendin-4(1-39)，
des Pro³⁶[Met(O)¹⁴Trp(O₂)²⁵，Asp²⁸]exendin-4(1-39)，
des Pro³⁶[Met(O)¹⁴Trp(O₂)²⁵，IsoAsp²⁸]exendin-4(1-39)，
基团-Lys₆-NH₂与exendin-4-衍生物的C-末端连接；或者
下列序列的exendin-4-衍生物
H-(Lys)₆-des Pro³⁶[Asp²⁸]exendin-4(1-39)-Lys₆-NH₂，
des Asp²⁸Pro³⁶，Pro³⁷，Pro38exendin-4(1-39)-NH₂，
H-(Lys)₆-des Pro³⁶，Pro³⁸[Asp²⁸]exendin-4(1-39)-NH₂，
H-Asn-(Glu)₅des Pro³⁶，Pro³⁷，Pro³⁸[Asp²⁸]exendin-4(1-39)-NH₂，
des Pro³⁶，Pro³⁷，Pro³⁸[Asp²⁸]exendin-4(1-39)-(Lys)₆-NH₂，
H-(Lys)₆-des Pro³⁶，Pro³⁷，Pro³⁸[Asp²⁸]exendin-4(1-39)-(Lys)₆-NH₂，
H-Asn-(Glu)₅-des Pro³⁶，Pro³⁷，Pro³⁸[Asp²⁸]exendin-4(1-39)-(Lys)₆-NH₂，
H-(Lys)₆-des Pro³⁶[Trp(O₂)²⁵，Asp²⁸]exendin-4(1-39)-Lys₆-NH₂，
H-des Asp²⁸ Pro³⁶，Pro³⁷，Pro³⁸[Trp(O₂)²⁵]exendin-4(1-39)-NH₂，
H-(Lys)₆-des Pro³⁶，Pro³⁷，Pro³⁸[Trp(O₂)²⁵，Asp²⁸]exendin-4(1-39)-NH₂，
H-Asn-(Glu)₅-des Pro³⁶，Pro³⁷，Pro³⁸[Trp(O₂)²⁵，Asp²⁸]exendin-4(1-39)-NH₂，
des Pro³⁶，Pro³⁷，Pro³⁸[Trp(O₂)²⁵，Asp²⁸]exendin-4(1-39)-(Lys)₆-NH₂，
H-(Lys)₆-des Pro³⁶，Pro³⁷，Pro³⁸[Trp(O₂)²⁵，Asp²⁸]exendin-4(1-39)-(Lys)₆-NH₂，
H-Asn-(Glu)₅-des Pro³⁶，Pro³⁷，Pro³⁸[Trp(O₂)²⁵，Asp²⁸]exendin-4(1-39)-(Lys)₆-NH₂，
H-(Lys)₆-des Pro³⁶[Met(O)¹⁴，Asp²⁸]exendin-4(1-39)-Lys₆-NH₂，des Met(O)¹⁴Asp²⁸Pro³⁶，Pro³⁷，Pro³⁸ exendin-4(1-39)-NH₂，
H-(Lys)₆-desPro³⁶，Pro³⁷，Pro³⁸[Met(O)¹⁴，Asp²⁸]exendin-4(1-39)-NH₂，
H-Asn-(Glu)₅-des Pro³⁶，Pro³⁷，Pro³⁸[Met(O)¹⁴，Asp²⁸]exendin-4(1-39)-NH₂，
des Pro³⁶，Pro³⁷，Pro³⁸[Met(O)¹⁴，Asp²⁸]exendin-4(1-39)-(Lys)₆-NH₂，
H-(Lys)₆-des Pro³⁶，Pro³⁷，Pro³⁸[Met(O)¹⁴，Asp²⁸]exendin-4(1-39)-(Lys)₆-NH₂，
H-Asn-(Glu)₅ des Pro³⁶，Pro³⁷，Pro³⁸[Met(O)¹⁴，Asp²⁸]exendin-4(1-39)-(Lys)₆-NH₂，
H-Lys₆-des Pro³⁶[Met(O)¹⁴，Trp(O₂)²⁵，Asp²⁸]exendin-4(1-39)-Lys₆-NH₂，
H-des Asp²⁸ Pro³⁶，Pro³⁷，Pro³⁸[Met(O)¹⁴，Trp(O₂)²⁵]exendin-4(1-39)-NH₂，
H-(Lys)₆-des Pro³⁶，Pro³⁷，Pro³⁸[Met(O)¹⁴，Asp²⁸]exendin-4(1-39)-NH₂，
H-Asn-(Glu)₅-des Pro³⁶，Pro³⁷，Pro³⁸[Met(O)¹⁴，Trp(O₂)²⁵，Asp²⁸]exendin-4(1-39)-NH₂，
des Pro³⁶，Pro³⁷，Pro³⁸[Met(O)¹⁴，Trp(O₂)²⁵，Asp²⁸]exendin-4(1-39)-(Lys)₆-NH₂，
H-(Lys)₆-des Pro³⁶，Pro³⁷，Pro³⁸[Met(O)¹⁴，Trp(O₂)²⁵，Asp²⁸]exendin-4(S1-39)-(Lys)₆-NH₂，
H-Asn-(Glu)₅-des Pro³⁶，Pro³⁷，Pro³⁸[Met(O)¹⁴，Trp(O₂)²⁵，Asp²⁸]exendin-4(1-39)-(Lys)₆-NH₂；
或exendin-4或上述exendin-4衍生物之一的药学上可接受的盐或溶剂合物。
药学活性成分优选是在前面圆筒部件的室里的固体组分，特别优选冷冻干燥物或粉末。
药学上可接受的盐例如是酸加成盐和碱性盐。酸加成盐是例如HCl或HBr加成盐。碱性盐是例如其中阳离子选自碱金属盐如Na⁺或K⁺或者碱土金属盐如Ca²⁺或者氨离子N⁺(R₁)(R₂)(R₃)(R₄)(其中R₁至R₄各自独立地指氢、C₁-C₆-烷基、C₂-C₆-烯基、C₆-C₁₀-芳基或C₆-C₁₀-杂芳基)的盐。药学上可接受的盐的另外的示例描述在“Remington氏药学(Remington′sPharmaceutical Sciences)”17版，Alfonso R.Gennaro(编辑)，MarkPublishing Company，Easton，Pa.，U.S.A.，1985和药物技术百科全书(Encyclopedia of Pharmaceutical Technology)中。
在优选实施方案中，在头部一侧的第一个圆筒部件的近端(4)或者在柱塞一侧的第二个圆筒部件的远端(8)在接受圆筒部件的内侧含有轴向槽(11)。当将两个圆筒部件(1)和(2)连接在一起时，能够压出末端塞子(10)的压力可以积聚于圆筒部件(2)的中空空间里。利用轴向槽(11)可以基本避免压力，因为连接在一起的过程中，压力起初便能散逸。将所述槽用下面方式成形：其具有比一个圆筒部件的近端在另一个圆筒部件相应端中的啮合长度小的轴向长度。此外，将槽用其进一步减小接受圆筒部件壁厚的方式进行成形。例如按照图1a中所示的，如果头部一侧的第一个圆筒部件的近端(4)啮合于柱塞一侧的第二个圆筒部件的远端(8)，连接在一起的过程中积聚的压力可以最初便通过槽(11)散逸。仅仅在最后的装配步骤中，压力不再能利用槽散逸，但是压力是如此的低以至于它不再能压出末端塞子(10)。在特别优选的实施方案中，圆筒部件(1)和(2)(它们中的一个含有轴向槽)利用夹紧(clamping)锁合互相连接。
在另一个优选实施方案中，柱塞一侧的第二个圆筒部件的近端(9)具有止动器(stop)(13)。止动器阻止连接在一起的过程中形成的近端方向的压力引起的末端塞子(10)滑行。以柱塞能通过第二个圆筒部件的近端开口转移力到末端塞子的方式来形成止动器。
在另一个优选实施方案中，柱塞一侧的第二个圆筒部件的远端(8)具有塞子(17)。
在特别优选的实施方案中，双室卡普耳含有在接受圆筒部件中的轴向槽(11)和在柱塞一侧的第二个圆筒部件近端(9)的止动器(13)。
在尤其优选的实施方案中，双室卡普耳含有在接受圆筒部件中的轴向槽(11)和在柱塞一侧的第二个圆筒部件的近端(9)的止动器(13)和在柱塞一侧的第二个圆筒部件的远端(8)的塞子。
“近端的”指在组装状态下面向末端塞子(10)的组件末端，也就是说当将双室卡普耳装配在笔式系统中并且施用制剂的人的拇指按动(actuated)作用于末端塞子(10)上的施药系统的柱塞时，面向柱塞和施用制剂的人的拇指的组件末端。第一个圆筒部件的近端是在组装状态下与第二个圆筒部件连接的第一个圆筒部件的末端。
“远端的”指在组装状态下面向锁合(5)或出口开口的组件的末端。例如在组装状态下第二个圆筒部件的远端是与第一个圆筒部件连接的第二个圆筒部件的末端。
“在双室卡普耳头部一侧的末端”是形成双室卡普耳头部的双室卡普耳的末端，也就是说含有锁合(5)或出口开口的双室卡普耳的末端。
“双室卡普耳柱塞一侧的末端”是包含末端塞子(10)的双室卡普耳末端，并且是笔式系统中将柱塞的力转移在其上或经其转移的双室卡普耳的末端。
锁合帽(5)是以液密和气密的方式封闭圆筒部件(1)的远端的装置。该帽包含密封元件(15)(例如弹药筒(cartridge)状的盘片(disc))和如由铝或塑料制成的锁合元件(16)，该锁合元件导致密封元件(15)和圆筒部件(1)之间的持久连接和密封力。连接可以通过本领域技术人员公知的方法利用卷折、法兰、压制或螺拧建立。
塞子(6)、(10)和(17)以及密封元件(7)互相独立地由弹性材料制成，所述弹性材料例如橡胶，优选溴化丁基橡胶、氯化丁基橡胶或氟化丁基橡胶。任选地，将塞子涂覆PTFE。塞子优选是圆柱形基本形式，但对应于圆筒部件内部形状的其它基本形式也是可行的。塞子具有密封作用和封闭作用，例如中间塞子(6)封闭和密封第一个圆筒部件的近端(4)。密封作用优选由一层或多层的层状结构的圆柱形基本形式来保证。
“密封的”指对于固体、液体、气体和对于病菌而言的不透性。
旁路(3)是一开口，当使用双室卡普耳时，所述开口使液体组分(14)流出圆筒部件(2)，进入圆筒部件(1)，绕过中间塞子(6)或中间塞子(6)和(17)，从而给药药物。旁路(3)可以由位于圆筒部件(1)壁料(material of the wall)里(即被包括在或被制作在壁料里)的一个或多个通道构成。通过壁料的适当成形，还可以将旁路向里(沿内壁凹陷，没有描述)或向外成形(隆凸拓宽外部直径，例如图1中所述的)。可以将配置向轴的方向装配或者偏离轴的方向放射状地装配。
圆筒部件(1)和(2)各自独立地由玻璃、塑料、金属或其它材料形成，优选透明的材料例如玻璃或塑料。优选的塑料是聚碳酸酯、聚脂、环烯共聚物(COC)或环烯聚合物(COP)。
头部一侧的第一个圆筒部件(1)和柱塞一侧的第二个圆筒部件(2)用本领域技术人员公知的方式(例如通过螺旋(screw)锁合、插入(plug-in)锁合、卡口锁合、卡接(snap-in)锁合或夹紧锁合)形锁合地(positively)和/或非形锁合地(nonpositively)互相连接(如图所示)。根据选择的材料，连接优选是自动密封的或者例如通过粘合或焊接完成的。可以任选地使用密封元件(7)。
在一实施方案中，头部一侧的第一个圆筒部件(1)是接受组件。如果头部一侧的第一个圆筒部件(1)和柱塞一侧的第二个圆筒部件(2)例如通过螺旋锁合互相连接，那么头部一侧的第一个圆筒部件(1)在远端具有内螺纹，并且柱塞一侧的第二个圆筒部件(2)在近端具有对应的外螺纹。
在另一个实施方案中，柱塞一侧的第二个圆筒部件(2)是接受组件。如果柱塞一侧的第二个圆筒部件(2)和头部一侧的第一个圆筒部件(1)例如通过螺旋锁合互相连接，那么柱塞一侧的第二个圆筒部件(2)在近端具有内螺纹，并且头部一侧的第一个圆筒部件(1)在远端具有对应的外螺纹。
通常来讲，所有陈述的实施方案的通用和优选特征的组合在技术上是可能的。
在另一个优选的实施方案中，两个圆筒部件(1)和(2)都是由塑料构成的。在特别优选的实施方案中，两个塑料的圆筒部件利用螺旋锁合互相连接，密封元件任选地插入圆筒部件之间用于密封目的。在本实施方案中尤其优选地是头部一侧的第二个圆筒的远端(8)含有轴向槽(11)，利用所述轴向槽(11)，两个组件装配期间积聚于圆筒部件(2)中的压力能够散逸；或者，末端塞子(10)可以以下面方式定位于圆筒部件(2)中：在装配期间，其被积聚的压力移位至期望的末端位置。优选地，第二个圆筒部件(2)在远端含有塞子(17)。任选地，圆筒部件(2)在近端含有止动器(13)。
在另一个优选的实施方案中，第一个圆筒部件(1)由玻璃构成并且第二个圆筒部件(2)由塑料构成，特别优选利用夹紧锁合或插入锁合将所述圆筒部件互相连接起来。圆筒部件的密封可以利用常规的药学上可接受的粘合剂通过粘接进行，任选地将密封元件插入圆筒部件之间。在本实施方案中，尤其优选地是头部一侧的第二个圆筒部件的远端(8)含有轴向槽(11)，利用所述轴向槽(11)，两个组件装配期间积聚于圆筒部件(2)中的压力能够散逸；或者，末端塞子(10)可以以下面方式定位于圆筒部件(2)中：在装配期间，其被积聚的压力移位至期望的末端位置。优选地，第二个圆筒部件(2)在远端含有塞子(17)。任选地，圆筒部件(2)在近端含有止动器(13)。
在另一个优选的实施方案中，两个圆筒(1)和(2)由塑料构成，并且圆筒部件利用插入锁合互相连接，将密封元件任选地插入圆筒部件之间用于密封目的。在本实施方案中尤其优选地是柱塞一侧的第二个圆筒部件的远端(8)含有轴向槽(11)，利用所述轴向槽(11)，在两个组件装配期间积聚于圆筒部件(2)中的压力能够散逸；或者，末端塞子(10)可以以下面方式定位于圆筒部件(2)中：在装配期间，其被积聚的压力移位至期望的末端位置。优选地，第二个圆筒部件(2)在远端含有塞子(17)。任选地，圆筒部件(2)在近端含有止动器(13)。
对于所有实施方案共同的是液体组分(14)和固体组分(12)优选在无菌条件下填充。
根据本发明的双室卡普耳具有的优势在于两个圆筒部件可以通过圆筒部件的整个直径各自独立地进行填充，并可以将头部一侧的第一个圆筒部件(1)，以及如果塞子(17)存在，还有柱塞一侧的第二个圆筒部件(2)相互独立地进行生产，并随后进行贮存。第二个中间塞子(17)还具有使第一个和第二个圆筒部件之间的接触点没有被固体或液体组分污染的风险的作用。利用大的开口填充保证分别降低另一个圆筒部件或卡普耳外侧污染的可能性。因为可以将粉末直接填充，所以冻干不是必要的。相反，可以将冻干物或一些其它的固体组分(优选以粉末形式)直接进行填充。粉末的无害填充还保证不影响粉末的晶体结构，粉末的晶体结构可能被剪切力影响，例如通过小开口填充可能发生的那些晶体结构影响，并且由此预期对要施用的药物的生物相溶性没有影响。
根据本发明的双室卡普耳可以用于任何施药系统，例如笔式系统，施药系统优选包括用于穿刺远端密封盘(15)的注射针头和用于移动在远端方向的末端塞子(10)的驱动机构。
所述卡普耳还具有突出的成本效益的特征，因为填充的快速和头部一侧的圆筒部件的填充速率可能适应于柱塞一侧的圆筒部件的填充速率使得用于生产和填充卡普耳的方法显得有利。
优选地，在洁净室条件下将两个圆筒部件进行注射模制(injection-molded)，然后在密封包装的时候进行灭菌。
使用塑料作为圆筒部件材料还保证了部件的低成本生产、在圆筒部件之一上操作笔式系统所需要的功能部件的整合(协同作用)、建立不含颗粒、灭菌、除热源、高的尺寸稳定性和再利用性的简单方法。
本发明还涉及包括上面所述的双室卡普耳的施药器。
本发明还涉及用于生产和填充双室卡普耳的方法，其中
a)将头部一侧的第一个圆筒部件(1)用在头部一侧的末端的液密和气密锁合帽(5)封闭；
b)优选用固体组分(12)(特别优选粉末)填充头部一侧的第一个圆筒部件(1)的室，并用中间塞子(6)封闭；
c)将柱塞一侧的第二个圆筒部件(2)在近端用末端塞子(10)封闭；
d)用液体组分(14)填充柱塞一侧的第二个圆筒部件(2)的室，并任选地用另一个中间塞子(17)封闭；和
e)将两个圆筒部件(1)和(2)连接起来，任选地将密封元件(7)插入到第一个和第二个圆筒部件之间。
双室卡普耳的组件如同上面在它们的通用和优选实施方案中所定义。
或者，前四个步骤还可以以c)、d)、a)、b)的序列进行。
在优选的实施方案中，在两个圆筒部件(1)和(2)连接起来之前，末端塞子(10)以下面方式定位：积聚的压力移动塞子(10)到期望的末端位置。原则上，可以将末端塞子(10)从圆筒部件(2)的两端引入；优选地，利用近端引入末端塞子(10)。
在另一个优选的实施方案中，于真空条件下将圆筒进行组装。通过这种方式基本上避免末端塞子(10)的移位。
本领域技术人员在处理时可具有一系列已知的将两个圆筒部件连接在一起的可行方法。可以使用材料-粘合(焊接)、非形锁合(粘接)或形锁合(插入锁合)啮合连接技术，它们的适合性取决于注射器圆筒部件各自使用的材料。如果两个圆筒部件都是由塑料制成的，焊接连接是特别考虑的；然而，粘接也是可能的，其是在两个圆筒部件都是由玻璃构成时还可以使用的连接技术。再进一步细分，不管它们是否是由玻璃或塑料生产的，可以将两个圆筒部件利用密封的卡接连接互相接合起来或者包含密封元件(7)。
本发明另外的改进和优点显示在下面附图中表示的示例性实施方案的描述中。
图1a以以分解图显示根据本发明的双室卡普耳的基本构造。图1b显示装配状态下的卡普耳的构造。图1c显示锁合帽(5)的构造。
图2a显示本发明的双室卡普耳，与图2b中的常规双室卡普耳相比较。
图3a和图3b显示当加入末端塞子(10)和液体组分(14)时在圆筒部件(2)上进行的操作。图3c显示通过装配另一个塞子(17)以无菌方式将圆筒部件(2)封闭。
图4a-4d显示第一个圆筒部件(1)的生产和填充，首先，将锁合(5)置于近端，接着加入干燥活性制剂(12)，并装配中间塞子(6)。
图5a表示填充了液体载体介质和干燥活性制剂的两个圆筒部件(1)和(2)连接在一起。图5b显示备用的组装的双室卡普耳。
双室卡普耳的一种可能的装配方法描述在下面(图3-5)：
1.将塞子(10)放到圆筒部件(2)中。末端塞子(10)可以从圆筒部件(2)的两端引入，优选的末端是近端(图3a)。
2.当已将末端塞子(10)放入到它的位置时，将圆筒部件(2)用液体载体介质(14)填充(图3b)。圆筒部件(2)的长度由待填充的载体介质(14)的体积来指示。任选地，可以将圆筒部件(2)以无菌方式用塞子(17)封闭。
3.首先通过将锁合帽(5)置于头部一侧的末端来封闭圆筒部件(1)(图4a)。如果使用密封盘(15)，接着可以放置密封盘或者可以在放上锁合帽(5)之前装配密封盘。
4.将圆筒部件(1)填充干燥活性制剂(12)(图4b)。
5.用塞子(6)封闭头部一侧的圆筒部件(1)(图4c；图4d显示填充的并封闭的圆筒部件(1))。
6.为了完成备用双室卡普耳，将圆筒部件(1)推入圆筒部件(2)的远端(8)开口中(图5a)，即将圆筒部件(2)用圆筒部件(1)封闭(图5b)。
词汇表
(1) 在头部一侧的第一个圆筒部件
(2) 在柱塞一侧的第二个圆筒部件
(3) 旁路
(4) 头部一侧的第一个圆筒部件(1)的近端，或者在头部一侧的第一个圆筒部件(1)的近端的开口
(5) 锁合帽
(6) 在柱塞一例的第一个圆筒部件(1)中的中间塞子
(7)  密封元件
(8)  柱塞一侧的第二个圆筒部件(2)的远端，或者在柱塞一侧的第二个圆筒部件(2)远端的开口
(9)  柱塞一侧的第二个圆筒部件(2)的近端
(10) 末端塞子
(11) 轴向槽
(12) 固体组分
(13) 止动器
(14) 液体组分
(15) 密封盘
(16) 锁合元件
(17) 塞子(在柱塞一侧的第二个圆筒部件(2)中的中间塞子)