该发明涉及的是对与焦虑有关的精神症状有改善、治疗和预防效果的药物，尤指光学活性的异二氢吲哚衍生物，和合成这些吲哚衍生物的中间体。 在抗焦虑药物中，发现了一类新药，该药作用于中枢神经系统，但不含苯二氮杂骨架。这些抗焦虑药及其它作用于中枢神经系统的药物必须可供口服，且无肌肉松弛及嗜睡等副作用。
本发明者研究发现，以分子式A表示的异二氢吲哚衍生物和它们的可以药用的盐具有优秀的抗焦虑作用（见Japanese Patent Publication Open to Public Inspection No.69773/1986或EP-A-0174858）。
〔在通式A中，X表示氢、卤素或硝基;Ar表示苯基或取代的萘啶基;Z1和Z2中，当一个表示一低级烷酰氧基或一羟基时，另一个表示氢，或者二者皆表示低级烷氧基，或者皆表示肟基、氧代基或以下列分子式表示的基团：
其中Y表示氧或硫;A表示一含有支链的低级烯基〕。
图1为分析实施例（实施例1所用的外消旋化合物）的高效液相色谱结果。其中峰1表示（S）-（+）构型的化合物，峰2表示（R）-（-）构型的化合物。
图2为分析实施例（实施例1所用的化合物）的高效液相色谱结果，其中峰1表示（S）-（+）构型的化合物。
发明者详细研究了一组具有式Ⅱ、Ⅲ和Ⅳ结构的化合物，这些化合物都属于分子式A表示的异二氢吲哚衍生物。
2-（7-氯-1，8-萘啶-2-基）-3-〔（1，4-二氧杂-8-氮杂〔4.5〕癸螺旋-8-基）羰甲基〕异二氢吲哚-1-酮。
2-（7-氯-1，8-萘啶-2-基）-3-〔（4-哌啶酮-1-基）羰甲基〕异二氢吲哚-1-酮
2-（7-氯-1，8-萘啶-2-基）-3-〔（4-羟基哌啶-1-基）羰甲基〕异二氢吲哚-1-酮。
上述以式Ⅱ、Ⅲ、Ⅳ表示的化合物均含有不对称碳原子，故此类化合物都有两个光学异构体，即（R）构型和（S）构型的异构体。发明者对这些光学异构体进行了仔细研究，并首次发现与已知有抗焦虑活性的化合物A相比较，只有（S）-（+）构型的异构体才具有很好的抗焦虑效应。
发明者发现。以式（Ⅰ′）表示地有光学活性异二氢吲哚衍生物，具有好的抗焦虑作用，改善、治疗和预防与焦虑有关的精神症状。而其中具有生物活性的只是（S）-（+）异二氢吲哚衍生物，（R）-（-）异构体则无生物活性，后者的这种性质在抗焦虑药物领域中还是首次被发现。基于这些发现，发明者进一步研究，从而提出此发明。
〔其中X′表示
因此，该发明包括一以式（Ⅰ）表示的具有光学活性的异二氢吲哚衍生物：
〔其中X表示-OH，及其反应活性衍生物，
和对与焦虑有关的精神症状有改善、治疗和预防效应的制剂。该制剂的活性成分为下式的（S）-（+）-异二氢吲哚衍生物，
〔其中X1表示
对式（Ⅰ）来说，具有X为-OH或其反应活性衍生物的化合物，可用作合成，X为
的中间体。
在式（Ⅰ）中，X表示为-OH的活性衍生物的实例包括：卤素（例如：氟、氯、溴、碘，最好的是氯）、低级（含1-4个碳）烷氧基（例如：甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基、丁氧基）和N-羟基二酰亚胺酯（例如：N-羟基琥珀酰亚胺酯，N-羟基邻苯二甲酰亚胺酯，N-羟基-5-双环庚烯-2，3-二酰亚胺酯），其中优选者为卤素。
本发明中，（S）-（+）-异二氢吲哚衍生物以式（Ⅴ）表示：
〔其中X表示-OH或其反应活性的衍生物：
特别指出的是，本发明的生物活性化合物可以用下列式（Ⅵ，Ⅵ和Ⅷ）表示。
（S）-（+）-2-（7-氯-1，8-萘啶-2-基）-3-〔（1，4-二氧杂-8-氮杂癸螺旋-8-基）羰甲基〕异二氢吲哚-1-酮
（S）-（+）-2-（7-氯-1，8-萘啶-2-基）-3-〔（4-哌啶酮-1-基）羰甲基〕异二氢吲哚-1-酮。
（S）-（+）-2-（7-氯-1，8-萘啶-2-基）-3-〔（4-羟基哌啶-1-基）羰甲基〕异二氢吲哚-1-酮
制备方法
该发明中，光学活性化合物（S）-（+）-异二氢吲哚衍生物（Ⅴ）可通过以下途径来制备：用已知方法将外消旋修饰的化合物〔异二氢吲哚-3-乙酸盐中间体（Ⅸ）〕拆分，以制备光学活性的（S）-（+）-异二氢吲哚-3-乙酸盐中间体（Ⅹ）。如果必要，可用已知方法将化合物（X;其中X＝-OH）转变成化合物（X′，其中X为羟基的反应活性衍生物）。随后用已知方法将化合物（X或X′）酰胺化（参见Japanese Patent Publication Open to Public Inspection No.69773/1986上所描述的方法）。
根据Japanese Patent Publication Open to Public Inspection No.69773/1983上描述的方法，可合成外消旋修饰的异二氢吲哚-3-乙酸盐中间体（Ⅸ），并通过下面描述的经典方法，可将其拆分为光学活性异构体。
（1）用光学活性胺与之成盐，这些胺可以是：（+）金鸡宁或（-）辛可尼丁，（-）喹咛，（-）-番木鳖碱，（+）或（-）-麻黄碱，（+）-赖氨酸，（+）-去氢松香胺，（+）或（-）-α-甲基苄胺，（+）或（-）-α-甲基-对-硝基苄胺，（+）或（-）-1-（1-萘基）乙胺，（+）或（-）-（顺-2-苄胺基环己基）甲醇，（+）或（-）-α-苯基甘氨酸，（+）酪氨酰肼。所形成的盐在适当的溶剂中分步重结晶，然后再用酸（例如盐酸、硫酸、硝酸、磷酸）处理，生成游离酸（X）。
〔在上面反应式中，＊Z表示光学活性的胺〕。
（2）使用手性柱子来分离外消旋体。
（3）用光学活性的醇与外消旋化合物（Ⅸ）生成酯，产物酯经分步重结晶或硅胶柱层析分离，得到光学活性的酯，然后经去酯化，得到所需的酸。
〔在上述反应式中，＊ROH表示光学活性的醇〕。
适用于这一方法的光学活性的醇包括：1-薄荷醇和（+）或（-）-α-甲基苄醇。
该发明中光学活性的异二氢吲哚衍生物还可经过手性柱拆分外消旋体来制备。
该发明中光学活性的异二氢吲哚衍生物（Ⅴ）的药理作用描述如下：
〔生化实验〕
用有放射性的〔3H〕安定研究该发明中的化合物与苯并二氮杂类受体的亲和性。
用文献中所描述的方法〔Nature，266，732（1977）;European J.Pharmacol.，48，268（1978）〕可测定其与苯并二氮杂类受体的特异性结合能力。特别指出的是，从9至10周龄的SD雄性大鼠的大脑皮质中分离到粗线粒体馏分，悬浮于50mM Tris-HCl缓冲液中（PH7.4），然后与所测药物（分几个浓度）和3H-安定（终浓度为2nM）共孵育，孵育温度为4℃，时间为20分钟。然后悬浮液用Whatman GF/B玻璃纤维滤膜过滤，滤膜上的3H-安定的放射性，用液闪烁计数仪测定。其中，3H-安定的结合能力被抑制到50%时的药物浓度取作IC50值。
该发明中，典型化合物（Ⅳ）和（Ⅷ）及其对应的外消旋化合物的实验结果列入表1。
表I化合物IC50(nM)(Ⅵ)外消旋化合物0.3200.380(Ⅷ)外消旋化合物0.922.14
很明显，因为外消旋体本身已经具备了近似所有的活性，拆分的产物（Ⅵ）对苯并二氮杂受体的结合能力未见增强。
〔药理实验〕
研究 本发明的化合物的抗焦虑作用。
抗焦虑作用
根据Vogel等人的方法〔Psychopharmacologia，21，1（1970）〕，按下述程序测定抗焦虑作用，制作一装置，该装置包括一个大的备有不锈钢格子底盘的透明盒子和一个小的备有饮水槽的不透光黑盒子。格子底盘可给受试动物的爪子以电刺激，刺激频率为每饮20次水刺激一次。雄性（SD/JDL）大鼠，禁水48小时，口服测试药物30分钟后，放到装置中，记录3分钟内的饮水频率。以服用生理盐水动物组的饮水频率为基准，饮水频率的增加率算作药物抗焦虑作用的强度指数，以便测定药物的最小有效剂量。
比较了该发明中与化合物（Ⅴ）同类的化合物（Ⅵ）和（Ⅷ）及其相应的外消旋化合物的抗焦虑作用，结果见表2。
表2实验项目本发明的化合物（Ⅵ）和（Ⅷ）的最小有效剂量（MED)相应的外消旋化合物的最小有效剂量（MED)（Ⅵ）抗焦虑作用（Vogel法）1.25mg/Kg，口服10mg/Kg,口服（Ⅷ）的抗焦虑作用（Vogel法）5.0mg/Kg,注射20mg/Kg,注射
表2显示本发明的化合物（Ⅵ）和（Ⅷ）有惊人的抗焦虑效应，且其药效分别较其对应的外消旋化合物强8倍和4倍。根据外消旋体拆分产物的普通观念和表1显示的对苯并二氮杂受体的作用，这些结果是预料不到的。
本发明的化合物（Ⅴ）作用于哺乳类动物的中枢神经系统。它对苯二氮杂受体有高度的特异性结合能力，在大鼠抗争斗实验中，显示出强的抗焦虑效应。该化合物对大鼠的最小致死量（MLD）超过1000mg/kg（口服），比最小有效剂量（MED）高很多，这说明该化合物有很大的安全度范围。例如：化合物（Ⅵ）对大鼠抗焦虑作用的最小有效剂量为1.25mg/kg（口服）或者更低。
该发明中的化合物（Ⅴ）与前面描述的外消旋异二氢吲哚衍生物和目前已上市的苯并二氮杂类抗焦虑药物比较，具有更宽的用药安全度范围，无催眠、肌肉松弛和其它付作用，且嗜睡、头晕等类似副作用也很轻。该药物口服有效，对人和其他哺乳动物是有效的抗焦虑药物。
该发明中的药物主治各种心理疾患和焦虑综合症，如：植物神经紊乱、神经性呕吐、神经性皮炎、斑秃、神经性心绞痛和神经性呼吸困难。该药物还有抗痉挛作用，因此该药物也用作治疗癫痫和创伤性抽搐等等。
该发明中的化合物对人和其他哺乳动物，可以口服和其他各种非肠道剂型方式给药。包括：片剂、颗粒、胶囊、注射剂和栓剂。尽管剂量取决于被治疗的疾病种类、症状和其他因素，但成人正常的口服剂量范围为0.01mg至100mg，最好是0.05mg至10mg/天。
〔实施例〕
该发明通过下面的使用实施例、分析实施例和制备实施例，更加详细地描述，这些实施例不可被看作是对本发明的限制。
实施例中的粉末X-射线衍射是通过Rigaku RINT系统和Cukx光源测量的，光源条件为40k，40mA。
实施例1
（S）-（+）-2-（7-氯-1，8-萘啶-2-基）-3-〔（1，4-二氧杂-8-氮杂〔4，5〕癸螺旋烷-8-基）羰甲基〕异二氢吲哚-1-酮
（1）（S）-（+）-2-（7-氯-1，8-萘啶-2-基）-1-氧代异二氢吲哚-3-乙酸·（+）辛可宁盐
加热下将8.10g2-（7-氯-1，8-萘啶-2-基）-1-氧代异二氢吲哚-3-乙酸和6.73g的（+）-辛可宁溶于250ml甲醇。然后把溶液应加热到在蒸除甲醇的过程中不出现结晶的程度。往残留物中加入100ml热丙酮，澄清的反应液室温放置，一天后，过滤收集析出的片状结晶，同少量丙酮洗涤结晶。合并液和洗涤液加热浓缩。加热下将得到的油状物，溶于60ml丙酮得到的溶液室温放置。一天后，过滤收集析出的针状结晶，并用少量丙酮洗涤结晶。然后将这些结晶再溶于热丙酮，所得溶液室温放置使重结晶，最后得到3.7g纯的（S）-（+）-2-（7-氯-1，8-萘啶-2-基）-1-氧代异二氢吲哚-3-乙酸·（+）-辛可宁盐。
熔点：207-208℃（针状结晶）
〔α〕24D+200°（c＝1.0，甲醇）
元素分析（C18H12ClN3O3·C19H22N2O）
计算值：C：68.56;H：5.29;N：10.80
实测值：C：68.71;H：5.28;N：10.77
（2）（S）-（+）-2-（7-氯-1，8-萘啶-2-基）-1-氧代异二氢吲哚-3-乙酸
3.5g（1）中得到的辛可宁盐溶于30ml甲醇。往所得的溶液中加入40ml 3N的盐酸水溶液。过滤收集析出的结晶，并用水洗结晶。干燥后，结晶再用甲醇重结晶，得到1.8g（S）-（+）-2-（7-氯-1，8-萘啶-2-基）-1-氧代异二氢吲哚-3-乙酸。
熔点：197～198℃，269～272°（可分解）（双熔点）
〔α〕24D+142°（c＝0.2，甲醇）
元素分析（C18H12ClN3O3）
计算值：C：61.11;H：3.42;N：11.88
实测值：C：61.04;H：3.44;N：11.86
（3）在冰浴冷却和搅拌下往（2）中得到的1.77g（S）-（+）-2-（7-氯-1，8-萘啶-2-基）-1-氧代异二氢吲哚-3-乙酸的二甲基甲酰胺溶液（15ml）中顺次加0.77g1，4-二氧杂-8-氮杂螺旋〔4，5〕癸烷，0.56g三乙胺和0.98g氰磷酸二乙酯。澄清的反应液在冰浴中搅拌30分钟后，加入100ml水，过滤收集析出的结晶，並用水洗结晶。干燥后，结晶再用1∶3的二氯甲烷和乙酸乙酯重结晶，得到1.92g目的化合物。
熔点：208～209℃（片状结晶）
〔α〕24D+97.5°（c＝1.0，氯仿）
元素分析（C25H23ClN4O4）
计算值：C：62.70;H：7.84;N：11.70
实测值：C：62.76;H：4.88;N：11.65
（4）用粉末X-射线衍射方法，对上述得到的结晶进行测定。
粉末X-射线衍射结果表示为距离值及衍射强度（S：强，M，中等，W：弱）：
实施例2（S）-（+）-2-（7-氯-1，8-萘啶-2-基）-3-〔（4-哌啶酮-1-基）羰甲基〕异二氢吲哚-1-酮
用与实施例1（3）中同样的方法，从1.3g（S）-（+）-2-（7-氯-1，8-萘啶-2-基）-1-氧代异二氢吲哚-3-乙酸和0.7g单水合，4-哌啶酮的单盐酸盐制得1.38g目的化合物。
熔点：292-294℃（针状结晶）
〔α〕23D+117°（c＝0.5，氯仿）
元素分析（C23H19ClN4O3）
计算值：C：63.52;H：4.40;N：12.88
实测值：C：63.60;H：4.39;N：12.75
实施例3
（S）-（+）-2-（7-氯-1，8-萘啶-2-基）-3-〔（4-羟基哌啶-1-基）羰甲基〕异二氢吲哚-1-酮
用与实施例1（3）中同样的方法，从1.26g（S）-（+）-2-（7-氯-1.8-萘啶-2-基）-1-氧代异二氢吲哚-3-乙酸和0.79g4-羟基哌啶制得1.33g目的化合物。
熔点：264-266℃（针状结晶）
〔α〕24D+143.8°（c＝1.0，氯仿）
元素分析：（C23H21ClN4O3）
计算值：C：63.23;H：4.84;N：12.82
实测值：C：63.10;H：4.78;N：12.87
实施例4（R）-（-）-2-（7-氯-1，8-萘啶-2-基）-3-〔（1，4-二氧杂-8-氮杂螺旋〔4.5〕癸烷-8-基）羰甲基〕异二氢吲哚-1-酮
（1）（R）-（+）-2-（7-氯-1，8-萘啶-2-基）-1-氧代异二氢吲哚-3-乙酸°（+）-辛可宁盐
从实施例1（1）中得到的片状结晶用1∶3的甲醇-丙酮重结晶，得到4.1g纯的（R）-（+）盐。
熔点：156～160℃（片状结晶）
〔α〕24D+0.7°（c＝1.0，甲醇）
元素分析：（C18H12ClN3O3·C19H22N2O）
计算值：C：68.56;H：5.29;N：10.80
实测值：C：68.66;H：5.34;N：10.73
（2）（R）-（-）-2-（7-氯-1.8-萘啶-2-基）-1-氧代异二氢吲哚-3-乙酸
用与实施例1（2）中同样的方法，将（1）中得到的3.9g辛可宁盐转变成2.1g（R）-（-）-羧酸。
熔点：197-198°，269～272℃（分解）（双熔点）
〔α〕24D-142°（c＝0.2，甲醇）
元素分析（C18H12ClN3O3）
计算值：C：61.11;H：3.42;N：11.88
实测值：C：61.09;H：3.41;N：11.90
（3）（2）中制得的1.86g（R）-（-）羧酸与0.86g 1，4-二氧杂-8-氮杂螺旋（4.5）癸烷，0.63g三乙胺及1.0g二乙基氰基磷酸二乙酯反应，反应方式同按照与实施例1（3）相同的方式反应，然后处理得到2.06g目的化合物。
熔点：207-208℃（片状结晶）
〔α〕24D-97.4°（c＝1.0氯仿）
元素分析：（C25H23ClN4O4）
计算值：C：62.70;H：4.84;N：11.70
实测值：C：62.71;H：4.81;N：11.72
实施例5（S）-（+）-2-（7-氯-1.8-萘啶-2-基）-3-〔（1，4-二氧杂-8-氮杂螺旋（4.5）癸烷-8-基）羰甲基）异二氢吲哚-1-酮
从实施例1（2）中得到的1.85g（S）-（+）羧酸悬浮于15ml 1.2-二氯乙烷中。悬浮液中加入0.1ml二甲基甲酰胺（DMF）和3ml亚硫酰氯，然后在45℃搅拌3至4小时。冷却后，将过量的亚硫酰氯和1，2-二氯乙烷减压蒸除。得到的（S）-（+）酰氯不经纯化直接用于下面的反应。
上述的（S）-（+）酰氯悬浮于10ml二氯甲烷中。往该悬浮液中逐滴加入0.85g 1.4-二氧杂-8-氮杂螺旋〔4.5〕癸烷溶液和用0.6g三乙胺与4ml二氯甲烷配成的溶液。搅拌30分钟后，加水，分出二氯甲烷层。二氯甲烷层用水洗，并用无水硫酸钠干燥，蒸除二氯甲烷，得到粗结晶，再用1∶3的二氯甲烷-乙酸乙酯重结晶，得到1.76g目的化合物。
实施例6
（S）-（+）-2-（7-氯-1.8-萘啶-2-基）-3-〔（1.4-二氧杂-8-氮杂螺旋〔4.5〕癸烷-8-基）羰甲基〕异二氢吲哚-1-酮的C-型结晶
在60ml二氯甲烷中溶有20g（S）-（+）-2-（7-氯-1.8-萘啶-2-基）-3-〔（1.4-二氧杂-8-氮杂螺旋〔4.5〕癸烷-8-基）羰甲基〕异二氢吲哚-1-酮的B-型结晶，（该结晶的制备方法与实施例1（3）中描述的方法一样）。减压浓缩该溶液，分离结晶，结晶在60℃真空条件下干燥，得到19.2g的（S）-（+）-2-（7-氯-1.8-萘啶-2-基）-3-〔（1.4-二氧杂-8-氮杂螺旋-〔4.5〕癸烷-8-基）羰甲基〕异二氢吲哚-1-酮的C-型结晶，m，p.193-195℃（针状结晶）。
粉末X-射线衍射：
实施例7
（S）-（+）-2-（7-氯-1.8-萘啶-2-基）-3-〔（1.4-二氧杂-8-氮杂螺旋〔4.5〕癸烷-8-基）羰甲基〕异二氢吲哚-1-酮的D-型结晶
将10g的（S）-（+）-2-（7-氯-1.8-萘啶-2-基）-3-〔（1.4-二氧杂-8-氮杂螺旋〔4.5〕癸烷-8-基）羰甲基〕异二氢吲哚-1-酮的C-型结晶悬浮于300ml水中，（C-型结晶为实施例6中得到的），该悬浮液在室温搅拌2小时，过滤收集产物结晶，用水洗，得到大约12g的湿的（S）-（+）-2-（7-氯-1.8-萘啶-2-基）-3-〔（1.4-二氧杂-8-氮杂螺旋〔4.5〕癸烷-8-基）羰甲基〕异二吲哚-1-酮的D-型结晶（针状结晶）。
经鉴定得知，上述得到的结晶为单水合物，将该化合物作热平衡和粉末X-射线衍射测定。
粉末X-射线衍射：
实施例8
（S）-（+）-2-（7-氯-1.8-萘啶-2-基）-3-〔（1.4-二氧杂-8-氮杂螺旋〔4.5〕癸烷-8-基）羰甲基〕异二氢吲哚-1-酮的A-型结晶
将大约10g湿的、实施例7中得到的（S）-（+）-2-（7-氯-1.8-萘啶-2-基）-3-〔（1.4-二氧杂-8-氮杂螺旋〔4.5〕癸烷-8-基）羰甲基〕异二氢吲哚-1-酮D-型结晶在80℃真空干燥，得到8.2g的（S）-（+）-2-（7-氯-1.8-萘啶-2-基）-3-〔（1.4-二氧杂-8-氮杂螺旋〔4.5〕癸烷-8-基）羰甲基〕异二氢吲哚-1-酮的A-型结晶，m.p.203-204℃（针状结晶）
粉末X-射线衍射：
实施例9
（S）-（+）-2-（7-氯-1.8-萘啶-2-基）-3-〔（1.4-二氧杂-8-氮杂螺旋〔4.5〕癸烷-8-基）羰甲基〕异二氢吲哚-1-酮的E-型结晶
用实施例1（3）中描述的同样的方法，可得到（S）-（+）-2-（7-氯-1.8-萘啶-2-基）-3-〔（1.4-二氧杂-8-氮杂〔4.5〕癸烷-8-基）羰甲基〕异二氢吲哚-1-酮的B-型结晶，将该结晶10g在加热条件下溶于30ml二甲基甲酰胺，逐滴将250ml乙醇加入上述溶液中，控制温度在2-3℃范围内，在0-5℃温度范围内搅拌混合物达1小时，过滤收集产物结晶，在80℃真空干燥，得到8.6g的（S）-（+）-2-（7-氯-1.8-萘啶-2-基）-3-〔（1.4-二氧杂-8-氮杂螺旋〔4.5〕癸烷-8-基）羰甲基〕异二氢吲哚-1-酮的E-型结晶，m.p.192-194℃（针状结晶）
粉末X-射线衍射：
实施例10
将（S）-（+）-2-（7-氯-1.8-萘啶-2-基）-3-〔（1.4-二氧杂-8-氮杂螺旋〔4.5〕癸烷-8-基）羰甲基〕异二氧吲哚-1-酮从C-型结晶转变为B-型结晶
将实施例6中得到的（S）-（+）-2-（7-氯-1.8-萘啶-2-基）-3-〔（1.4-二氧杂-8-氮杂螺旋〔4.5〕癸烷-8-基）羰甲基〕异二氢吲哚-1-酮C-型结晶2g，悬浮于10ml乙醇中，悬浮液在室温搅拌10分钟，过滤收集产物结晶，80℃真空干燥，得到1.6g的（S）-（+）-2-（7-氯-1.8-萘啶-2-基）-3-〔（1.4-二氧杂-8-氮杂螺旋〔4.5〕癸烷-8-基）羰甲基〕异二氢吲哚-1-酮的B-型结晶。m.p.208-209℃（片状结晶）
实施例11
将（S）-（+）-2-（7-氯-1.8-萘啶-2-基）-3-〔（1.4-二氧杂-8-氮杂螺旋〔4.5〕癸烷-8-基）羰甲基〕异二氢吲哚-1-酮从A-型结晶转变为B-型结晶
将实施例8中得到的（S）-（+）-2-（7-氯-1.8-萘啶-2-基）-3-〔（1.4-二氧杂-8-氮杂螺旋〔4.5〕癸烷-8-基）羰甲基〕异二氢吲哚-1-酮A-型结晶2g悬浮于10ml乙醇中，悬浮液在室温搅拌10分钟，过滤收集产物结晶，在80℃真空干燥，得到1.7g的（S）-（+）-2-（7-氯-1.8-萘啶-2-基）-3-〔（1.4-二氧杂-8-氮杂螺旋〔4.5〕癸烷-8-基）羰甲基〕异二氢吲哚-1-酮B-型结晶，m.p.208-209℃（片状结晶）
实施例13
将（S）-（+）-2-（7-氯-1.8-萘啶-2-基）-3-〔（1.4-二氧杂-8-氮杂螺旋〔4.5〕癸烷-8-基）羰甲基〕异二氢吲哚-1-酮从E-型结晶转变为B-型结晶
将实施例9中得到的（S）-（+）-2-（7-氯-1.8-萘啶-2-基）-3-〔（1.4-二氧杂-8-氮杂螺旋〔4.5〕癸烷-8-基）羰甲基〕异二氢吲哚-1-酮E-型结晶2g悬浮于10ml乙醇中，悬浮液在室温搅拌10分钟，过滤收集产物结晶，80℃真空干燥，得到1.7g（S）-（+）-2-（7-氯-1.8-萘啶-2-基）-3-〔（1.4-二氧杂-8-氮杂螺旋〔4.5〕癸烷-8-基）羰甲基〕异二氢吲哚-1-酮B-型结晶，m.p.208-209℃（片状结晶）
实施例14
将（S）-（+）-2-（7-氯-1.8-萘啶-2-基）-3-〔（1.4-二氧杂-8-氮杂螺旋〔4.5〕癸烷-8-基）羰甲基〕异二氢吲哚-1-酮从A-型结晶转变为D-型结晶
将实施例8中得到的（S）-（+）-2-（7-氯-1.8-萘啶-2-基）-3-〔（1.4-二氧杂-8-氮杂螺旋〔4.5〕癸烷-8-基）羰甲基〕异二氢吲哚-1-酮A-型结晶2g悬浮于10ml水中，悬浮液室温搅拌10分钟，过滤收集产物结晶，得到2.2g湿的（S）-（+）-2-（7-氯-1.8-萘啶-2-基）-3-〔（1.4-二氧杂-8-氮杂螺旋〔4.5〕癸烷-8-基）羰甲基〕异二氢吲哚-1-酮D-型结晶
实施例15
将（S）-（+）-2-（7-氯-1.8-萘啶-2-基）-3-〔（1.4-二氧杂-8-氮杂螺旋〔4.5〕癸烷-8-基）羰甲基〕异二氢吲哚-1-酮从E-型结晶转变为D-型结晶
将实施例9中得到的（S）-（+）-2-（7-氯-1.8-萘啶-2-基）-3-〔（1.4-二氧杂-8-氮杂螺旋〔4.5〕癸烷-8-基）羰甲基〕异二氢吲哚-1-酮E-型结晶2g悬浮于10ml水中，悬浮液室温搅拌10分钟，过滤收集产物结晶，得到大约2.3g湿的（S）-（+）-2-（7-氯-1.8-萘啶-2-基）-3-〔（1.4-二氧杂-8-氮杂螺旋〔4.5〕癸烷-8-基）羰甲基〕异二氢吲哚-1-酮D-型结晶。
分析实施例
该发明中的典型化合物，也就是实施例1中的化合物和外消旋体经光学拆分柱，进行高效液相色谱分析。
分析条件：
柱子：Chiral Cell OJ（4.6×250mm）
流动相：正己烷-2-丙醇-乙醇（10∶1∶1v/v）
流速：1ml/mm
检测：UV344nm
分析结果见图1、图2。
制剂实施例1
（1）（S）-（+）-2-（7-氯-1.8-萘啶-2-基）-3-〔（1.4-二氧杂-8-氮杂螺旋〔4.5〕癸烷-8-基）羰甲基〕异二氢吲哚-1-酮 1g
（2）乳糖 89g
（3）谷淀粉 29g
（4）硬脂酸镁 1g
将（1）、（2）和15g谷淀粉混匀，该混合物与8g谷淀粉制成的糊，一块制成颗粒，往该颗粒中加6g谷淀粉和（4）。得到的混合物用压片机压成1000片片剂，该片剂的直径为5mm，每片含1mg（1）。