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1、10申请公布号CN102344447A43申请公布日20120208CN102344447ACN102344447A21申请号201110204036822申请日20110720C07D471/04200601A61K31/4709200601A61P31/04200601A61P11/00200601A61P29/00200601A61P17/0020060171申请人北京赛科药业有限责任公司地址100021北京市朝阳区百子湾西里金海商富中心402（A）号楼21层72发明人张益坤邹江刘蕴秀杨琰王文峰74专利代理机构北京华科联合专利事务所11130代理人王为54发明名称一种盐酸莫西沙星一水合物。
2、晶型及其制备方法57摘要本发明涉及一种新的盐酸莫西沙星一水合物晶型，其X衍射图中在23158，4532，5634，660802处有特征谱带。本发明还提供了新晶型的制备方法，包括如下步骤将无水盐酸莫西沙星或盐酸莫西沙星水合物或二者的混合物加入到有机溶剂和水的混合溶液中，加热至适当的温度，用盐酸调节PH值，停止加热，冷却析晶，得到一种新的盐酸莫西沙星一水合物晶型。51INTCL19中华人民共和国国家知识产权局12发明专利申请权利要求书1页说明书4页附图2页CN102344467A1/1页21一种盐酸莫西沙星一水合物晶型，其特征在于，X衍射图中在23158，4532，5634，660802处有特征谱。
3、带。2如权利要求1所述晶型的制备方法，其特征在于，将无水莫西沙星或莫西沙星水合物或二者的混合物加入到有机溶剂和水的混合溶液中，加热至适当的温度，用盐酸调节PH值，停止加热，冷却析晶，得到盐酸莫西沙星一水合物晶型。3如权利要求2所述的制备方法，其特征在于，所用有机溶剂选自丙酮、二氧六环或乙酸乙酯中的一种或者几种。4如权利要求2所述的制备方法，其特征在于，晶型转化温度在50150之间，优先的在有机溶剂回流温度下进行。5如权利要求2所述的制备方法，其特征在于，有机溶剂与水的重量比例在1001101之间。6如权利要求2所述的制备方法，其特征在于，加热条件下用盐酸调节PH值在12之间。7如权利要求2所述。
4、的制备方法，其特征在于，PH调节至12时，同温下搅拌560MIN。8如权利要求2所述的制备方法，其特征在于，冷却析晶为室温下析晶或低温析晶。9如权利要求2所述的制备方法，其特征在于，步骤如下将无水莫西沙星或莫西沙星水合物加入到有机溶剂和水的混合溶液中，加热至回流，用浓盐酸调节PH12，同温搅拌30MIN，停止加热，冷却至室温，过滤，滤饼少量有机溶剂洗涤，40下鼓风干燥6H，得到盐酸莫西沙星一水合物新晶型，其中，所述莫西沙星G有机溶剂ML水ML1602，其中，所述有机溶剂选自丙酮、乙酸乙酯或二氧六环。10一种含有权利要求1所述晶型的药物组合物。权利要求书CN102344447ACN1023444。
5、67A1/4页3一种盐酸莫西沙星一水合物晶型及其制备方法技术领域0001本发明属于药学领域，涉及一种盐酸莫西沙星一水合物新晶型及其制备方法。背景技术0002盐酸莫西沙星，即1环丙基7S，S2，8二氮杂双环430壬烷8基6氟8甲氧基4氧代1，4二氢3喹啉羧酸盐酸盐，是新一代氟喹诺酮类广谱抗菌药，由德国拜耳公司BAYER研制，专利US5607953对其进行了报道，并于1999年在德国首先上市。本品对革兰阳性菌、革兰阴性菌、军团菌、厌氧菌、抗酸菌和非典型微生物具有广谱抗菌活性，临床上主要用于慢性支气管炎急性加剧、慢性阻塞性肺炎、社会获得性肺炎、急性获得性鼻窦炎以及无并发症的皮肤感染和皮肤软组织感染。。
6、0003化合物的晶型关系到其稳定性、溶解度，化合物的稳定性及溶解度对其作为药物并发挥作用有巨大的影响，因此，寻找合适的的晶型对盐酸莫西沙星某些药物性质的改善意义重大。0004专利US5849752、CN1061348报道了莫西沙星晶型I无水晶型和晶型II一水晶型。晶型I是盐酸莫西沙星的无水晶型，但是其具有很强的吸湿性，在常规储存和制剂条件下不稳定，很容易吸潮，直接影响到剂量的准确度和制剂的质量，所以不是盐酸莫西沙星良好的药用形式。其X衍射数据为258，86，103，116，136，145，150，158，173，175，183，189，193，196，206，215，225，228，230，2。
7、4，247，250，263，270，274，278，282，294，297，300，303，313，318，345，353，371。晶型II则是比较稳定的形式，可用于制剂生产，专利描述了晶型II的特征为13CNMR谱中在1681PPM有特征峰，X衍射图谱中2267处有谱带，并且叙述了晶型转化的过程，由含水或不含水的盐酸莫西沙星在适当的含水溶剂或环境下制得。其X衍射数据为258，85，101，116，134，145，148，156，170，172，174，175，179，186，191，196，204，211，218，227，230，236，241，245，265，267，270，273，275。
8、，278，285，289，292，297，314，319，323，326，342，351，355，368，375。0005专利WO2004091619A1报道了盐酸莫西沙星的晶型III无水晶型，并叙述了其制备方法，其X衍射数据为256，71，84，88，100，104，114，122，131，139，144，147，166，169，172，177，185，191，192，198，201，203，211，215，221，226，229，235，240，246，249，258，262，266，269，272，287，291，297，301，314，321，373，399，408，415，422，4。
9、31。0006专利WO2005054240报道了盐酸莫西沙星新晶型A、B无水晶型，将盐酸莫西沙星在稳定试剂如乙醇、异丙醇等中重结晶，冷却析晶，所的产物为晶型A，X衍射数据为258，72，85，103，123，132，140，145，148，151，156，166，173，178，193，197，203，216，222，236，247，251，258，264，273，279，283，290，299，305，315，322，339。再将此产物在醇中打浆，晶型转化为晶型B，X衍射数据为257，72，84，88，105，114，122，132，139，144，147，153，166，171，177，1。
10、87，191，说明书CN102344447ACN102344467A2/4页4198，201，210，215，221，226，229，246，249，253，258，261，266，269，272，280，287，291，297，301，314，317，321，324，333。0007专利WO2007010555A2报道了盐酸莫西沙星新晶型X、Y无水晶型，晶型X的X衍射数据为257，71，85，102，138，140，151，156，165，168，182，197，216，222，224，243，251，257，264，289，295，298，304，320，323，333，340，347，3。
11、59，366，372，375，400，412，417，429，438，447。晶型Y的X衍射数据为258，64，77，81，84，95，100，120，130，137，145，154，164，171，191，196，199，204，212，233，240，258，269，277，283，289，318，391，404。0008专利WO2008028959A1报道了盐酸莫西沙星新晶型含水晶型，将盐酸莫西沙星加入到乙醇和水的溶液中，加热至回流，加入丙酮，4045下搅拌一段时间，降温析晶得到此新晶型，X衍射特征数据为28102，9802，15202，17702，22602。0009专利WO20071。
12、48137A1报道了盐酸莫西沙星新晶型含水晶型，将盐酸莫西沙星放置于一定湿度下，如2560的湿度，进行晶型转化824H，得到此新晶型，X衍射特征数据为225，72，86，103，173，179，193，216，274。0010专利WO2009087151A1报道了盐酸莫西沙星新晶型1，2含水晶型，将莫西沙星加入到浓盐酸中，加热回流至莫西沙星全部溶解，冷却析晶得到新晶型1，其X衍射特征数据为256，70，83，99，143，154，172，202，234，264，273，29002。将莫西沙星加入到N甲基吡咯烷酮和水的混合溶液中，加热至130，莫西沙星全部溶解，冷却析晶得到新晶型2，其X衍射特征。
13、数据为257，71，84，102，144，169，191，215，263，27202。0011专利WO2010052726A1报道了盐酸莫西沙星新晶型IV含水晶型，将盐酸莫西沙星加入到乙醇和水的溶液中，用氢氧化钠饱和水溶液调节PH值为7585，加入活性碳，搅拌一段时间，过滤，滤液用浓盐酸调节至PH12，冷却析晶得到新晶型IV，其X衍射特征数据为275，93，128，151，167，187，19202。发明内容0012本发明提供了一种新的盐酸莫西沙星一水合物晶型及其制备方法。发明人在前人的基础上，对盐酸莫西沙星晶型进行了系统研究，并发现了一种盐酸莫西沙星一水合物的新晶型，在常规储存和制剂条件下很。
14、稳定，溶解度良好，是一种良好的可药用的盐酸莫西沙星晶型。0013本发明所述的盐酸莫西沙星一水合物结构式如下00140015本发明内容之一为盐酸莫西沙星一水合物新晶型，新晶型X衍射图中在2说明书CN102344447ACN102344467A3/4页53158，4532，5634，660802处有特征谱带。0016本发明内容之一为盐酸莫西沙星一水合物新晶型的制备方法，包括如下步骤将无水莫西沙星或莫西沙星水合物或二者的混合物加入到有机溶剂和水的混合溶液中，加热至适当的温度，用盐酸调节PH值，停止加热，冷却析晶，得到一种新的盐酸莫西沙星一水合物晶型。0017对于上述所用的盐酸莫西沙星一水合物新晶型备。
15、方法，所用有机溶剂选自丙酮、二氧六环或乙酸乙酯中的一种或者几种。0018对于上述所用的盐酸莫西沙星一水合物新晶型备方法，晶型转化温度在50150之间，优先的在有机溶剂回流温度下进行。0019对于上述所用的盐酸莫西沙星一水合物新晶型备方法，有机溶剂与水的体积比例在1001101之间。0020对于上述所用的盐酸莫西沙星一水合物新晶型备方法，在加热条件下用盐酸调节PH值在12之间。0021对于上述所用的盐酸莫西沙星一水合物新晶型备方法，PH调节至12时，同温下搅拌560MIN。0022对于上述所用的盐酸莫西沙星一水合物新晶型备方法，冷却析晶为室温下析晶或低温析晶。0023优选的，本发明的制备方法，包。
16、括以下步骤0024将无水莫西沙星或莫西沙星水合物或二者的混合物加入到有机溶剂和水的混合溶液中，加热至回流，用浓盐酸调节PH12，同温搅拌30MIN，停止加热，冷却至室温，过滤，滤饼少量有机溶剂洗涤，40下鼓风干燥6H，得到盐酸莫西沙星一水合物新晶型。0025其中，所述莫西沙星G有机溶剂ML水ML1602。0026其中，所述有机溶剂选自丙酮、乙酸乙酯或二氧六环。0027本发明还提供了一种含有盐酸莫西沙星一水合物新晶型的药物组合物。0028本发明所述药物组合物，以盐酸莫西沙星一水合物新晶型作为药物活性成分，其在药物组合物中所占重量比001999。0029盐酸莫西沙星一水合物新晶型与药用载体制成药物。
17、制剂，所述制剂可以是任何可药用的剂型。这些剂型包括片剂、糖衣片剂、薄膜衣片剂、肠溶衣片剂、胶囊剂、硬胶囊剂、软胶囊剂、口服液、口含剂、颗粒剂、冲剂、丸剂、散剂、膏剂、丹剂、混悬剂、粉剂、溶液剂、注射剂、栓剂、软膏剂、硬膏剂、霜剂、喷雾剂、滴剂、贴剂。0030所述药用载体包括选自下述载体中的一种或多种葡甲胺、甘露醇、山梨醇、焦亚硫酸钠、亚硫酸氢钠、硫代硫酸钠、盐酸半胱氨酸、巯基乙酸、蛋氨酸、维生素C、EDTA二钠、EDTA钙钠，一价碱金属的碳酸盐、醋酸盐、磷酸盐或其水溶液、盐酸、醋酸、硫酸、磷酸、氨基酸、氯化钠、氯化钾、乳酸钠、木糖醇、麦芽糖、葡萄糖、果糖、右旋糖苷、甘氨酸、淀粉、蔗糖、乳糖、甘。
18、露糖醇、乙醇、三氯蔗糖、柠檬酸，硅衍生物、纤维素及其衍生物、藻酸盐、明胶、聚乙烯吡咯烷酮、甘油、土温80、琼脂、碳酸钙、碳酸氢钙、表面活性剂、聚乙二醇、环糊精、环糊精、磷脂类材料、高岭土、滑石粉、硬脂酸钙、硬脂酸镁、香精、微晶纤维素、甘露醇、羟丙基纤维素、羧甲基淀粉钠。0031上述制剂的制备方法是本领域内技术人员熟知的常规方法。说明书CN102344447ACN102344467A4/4页60032本发明还提供了盐酸莫西沙星一水合物新晶型在制备治疗用于慢性支气管炎急性加剧、慢性阻塞性肺炎、社会获得性肺炎、急性获得性鼻窦炎以及无并发症的皮肤感染和皮肤软组织感染等方面的药物中的应用。0033本发明。
19、还提供了含有盐酸莫西沙星一水合物的药物组合物在治疗上述疾病中的应用。0034本发明与莫西沙星及其现有晶形相比较，在稳定性、溶解度和生物利用度等方面都得到了有效的提高，药效也非常显著，而且制备方法更加简单，操作更加方便，制备过程无污染，成本低，得到的新晶型收率高，纯度高，适合大规模生产。0035说明书附图0036图1、盐酸莫西沙星一水合物新晶型0037图2、盐酸莫西沙星一水合物新晶型0038图3、盐酸莫西沙星一水合物新晶型具体实施方案0039实施例1莫西沙星的制备0040将50G盐酸莫西沙星加入到205ML水和250ML二氯甲烷的混合溶液中，室温下用饱和氢氧化钠水溶液调节PH7585，静置分层，。
20、分取有机层，蒸除溶剂得到莫西沙星。0041实施例2盐酸莫西沙星一水合物新晶型的制备0042将5G莫西沙星加入到30ML丙酮和1ML水的混合溶液中，加热至回流，用浓盐酸调节PH12，同温搅拌30MIN，停止加热，冷却至室温，过滤，滤饼少量丙酮洗涤，40下鼓风干燥6H，得到盐酸莫西沙星一水合物新晶型。见附图0043实施例3盐酸莫西沙星一水合物新晶型的制备0044将5G莫西沙星加入到30ML二氧六环和1ML水的混合溶液中，加热至回流，用浓盐酸调节PH12，同温搅拌30MIN，停止加热，冷却至室温，过滤，滤饼少量二氧六环洗涤，40下鼓风干燥6H，得到盐酸莫西沙星一水合物新晶型。见附图2。0045实施例4盐酸莫西沙星一水合物新晶型的制备0046将5G莫西沙星加入到30ML乙酸乙酯和1ML水的混合溶液中，加热至回流，用浓盐酸调节PH12，同温搅拌30MIN，停止加热，冷却至室温，过滤，滤饼少量乙酸乙酯洗涤，40下鼓风干燥6H，得到盐酸莫西沙星一水合物新晶型。见附图3。说明书CN102344447ACN102344467A1/2页7图1图2说明书附图CN102344447ACN102344467A2/2页8图3说明书附图CN102344447A。