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本发明包括钙受体活性化合物固体复合物，制备该固体复合物的方法，包含该固体复合物的速释和控释药物制剂，以及以其治疗的方法。

1.  一种组合物，其包含西那卡塞与至少一种载体紧密结合的固体复合物。

2.  权利要求1的组合物，其中所述组合物是所述固体复合物。

3.  权利要求1和2任一项的组合物，其中至少约85％的西那卡塞与所述至少一种载体紧密结合。

4.  权利要求1至3任一项的组合物，其中至少约85％的西那卡塞不是呈微粒形式。

5.  权利要求1至4任一项的组合物，其中至少约85％的西那卡塞不是呈结晶形式。

6.  权利要求1至5任一项的组合物，其中所述固体复合物是固体溶液。

7.  权利要求6的组合物，其中基本上全部的西那卡塞在所述固体溶液中呈溶液。

8.  权利要求1至7任一项的组合物，其中所述载体包括聚合物。

9.  权利要求8的组合物，其中所述聚合物选自聚维酮、泊洛沙姆、羟丙基甲基纤维素、聚乙二醇、共聚维酮、甲基丙烯酸盐/酯的共聚物、甲基丙烯酸的共聚物、及其混合物。

10.  权利要求8的组合物，其中所述聚合物是聚维酮或甲基丙烯酸的共聚物。

11.  权利要求1至7任一项的组合物，其中所述载体包括糖或糖衍生物。

12.  权利要求11的组合物，其中所述糖或糖衍生物选自蔗糖、甘露醇、乳糖、麦芽糖醇、山梨醇、木糖醇、三氯蔗糖、及其混合物。

13.  权利要求1至12任一项的组合物，其中所述固体复合物是具有平均粒度大于约100μm的微粒。

14.  权利要求1至12任一项的组合物，其中所述平均粒度是约100至约600μm。

15.  权利要求1至14任一项的组合物，其中复合物具有药物比载体-重量比为约1:0.5至约1:10。

16.  权利要求1至14任一项的组合物，其中复合物具有药物比载体重量比为约1:2至约1:6。

17.  权利要求1至16任一项的组合物，其中所述组合物是药物制剂，其包含约10％至约40％重量的西那卡塞。

18.  权利要求17的组合物，进一步包含相对于该组合物总重量的约0.5％至约5％重量的至少一种助流剂或润滑剂和/或约1％至约6％重量的至少一种包衣材料。

19.  一种治疗的方法，其包括给哺乳动物施用有效量的权利要求17和18任一项的药物制剂。

20.  权利要求17和18任一项的组合物，其中所述组合物是速释组合物，在0.05N HCl中，以美国药典第2装置，在约37℃的温度下，以约75r.p.m.的转速，在约30分钟内从该速释组合物中释放至少约80％的西那卡塞。

21.  一种治疗的方法，其包括给哺乳动物施用有效量的权利要求20的药物制剂。

22.  权利要求17和18任一项的组合物，其中所述组合物是控释药物制剂，并且其中，当该制剂以美国药典第2装置，在约37℃的温度下并以约75r.p.m.的转速暴露于溶液达约30分钟，接着以足以中和该溶液的量添加缓冲剂再持续暴露于该中和的溶液，超过约50％的西那卡塞在暴露的约最初30分钟内从该制剂中释放，并且不少于约70％的该钙受体活性化合物在暴露的约最初90分钟内从该制剂中释放。

23.  权利要求22的组合物，其中至少约50％的西那卡塞在暴露的约最初60分钟内释放。

24.  权利要求22的组合物，其中不少于约80％的西那卡塞在暴露的约最初90分钟期间从该制剂中释放。

25.  权利要求22的组合物，其中不少于约90％的西那卡塞在暴露的约最初90分钟期间从该制剂中释放。

26.  一种治疗的方法，其包括给哺乳动物施用有效量的权利要求22至25任一项的药物制剂。

27.  一种制备固体复合物的方法，其包括：
将西那卡塞、至少一种载体、和至少一种液体溶剂合并以形成溶液；和
除去该溶剂以获得该西那卡塞和该至少一种载体的固体复合物。

28.  权利要求27的方法，其中所述固体复合物是固体溶液。

29.  权利要求27和28任一项的方法，其中所述载体选自聚维酮、泊洛沙姆、羟丙基甲基纤维素、聚乙二醇、共聚维酮、甲基丙烯酸盐/酯的共聚物、和甲基丙烯酸的共聚物。

30.  权利要求27至29任一项的方法，其中所述溶剂选自低级脂肪族醇类和C3-8酮类中的至少一种。

31.  权利要求27和30任一项的方法，进一步包括通过蒸发除去溶剂。

32.  权利要求31的方法，其中所述溶剂是在真空下在流化床干燥器中蒸发，或者通过喷雾干燥蒸发。

33.  权利要求27至32任一项的方法，进一步包括将所述西那卡塞和至少一种载体溶解在有机或无机溶剂以形成溶液；
加入超临界流体以诱发所述西那卡塞和所述载体的混合物的沉淀；和
通过蒸发除去该溶剂和该超临界流体。

34.  权利要求27的方法，其中所述溶剂是超临界流体。

35.  权利要求33和34任一项的方法，其中所述超临界流体选自二氧化碳、水、甲烷、乙烷、丙烷、乙烯、丙烯、甲醇、乙醇、和丙酮。

36.  权利要求35的方法，其中所述超临界流体是二氧化碳。

37.  权利要求33和34任一项的方法，进一步包括通过减压除去该超临界流体。

38.  一种制备固体复合物的方法，其包括：
将西那卡塞和至少一种载体合并以形成混合物；
将该混合物加热至该西那卡塞和该载体均熔化的温度以形成熔融产物；和
以不会使西那卡塞从该熔融产物中结晶的方式将该熔融产物冷却。

39.  权利要求38的方法，进一步包括将该西那卡塞和至少一种载体合并以形成混合物；
加热该混合物以控制其粘度；以及
输送该加热的混合物通过热熔体挤出系统。

钙受体活性化合物的固体复合物
相关申请的交叉引用
[0001]本申请要求2006年9月1日提交的美国序列申请号60/841,689的权益，其全部内容通过引用并入本文。
发明领域
[0002]本发明包括钙受体活性化合物固体复合物，制备该固体复合物的方法，包含该固体复合物的速释和控释药物制剂，以及以其治疗的方法。
发明背景
[0003]盐酸西那卡塞(Cinacalcet)的化学名为(R)-N-[1-(1-萘基)乙基]-3-[3-(三氟甲基)苯基]丙烷-1-胺盐酸盐，并且据报道其具有以下化学结构：

[0004]盐酸西那卡塞是一种钙受体活性化合物，它目前以商品名上市，用于治疗慢性肾疾病患者血液透析时的甲状旁腺功能亢进。Physicians’Desk Reference，60th ed.(2006)，pp.603-605。The dosing of 的给药是根据存在于片剂中的西那卡塞游离碱，(R)-N-[1-(1-萘基)乙基]-3-[3-(三氟甲基)苯基]丙烷-1-胺的量表示，而不是根据盐酸盐的量表示。见上文。
[0005]西那卡塞是一种微溶于水的固体，并且极易溶于某些有机溶剂，例如甲醇和乙醇。例如，以美国专利申请公开No.2005/0147669出版的美国专利申请No.10/937,870(“第’669公开”)报道，西那卡塞在水中在中性pH值下的溶解度低于1μg/ml。第’669公开，p.1， 2。。此外，第’669公开报道，当pH范围为约3至约5时，西那卡塞的溶解度可以达到约1.6mg/ml。然而，当pH约为1时，溶解度减小至至约0.1mg/ml。同上文。
[0006]具有低水溶性的化合物通常显示低的溶出速度，并且通常显示低的生物利用度。参见，例如，Ansel，et al.，Pharmaceutical DosageForms and Delivery Methods(6th ed.，1995)，pp.105，108。[0007]第’669公开阐明了由药物组合物提供的西那卡塞的差的水溶性，该药物组合物包含小于或等于约50μm的D₅₀的粒子形式的西那卡塞。第’669公开，pp.2-3， 26。第’669公开揭露这些药物组合物具有这样的溶出度曲线，即导致约50％至约125％的目标量的西那卡塞从溶出度试验开始到不迟于约30分钟内从该组合物中释放，该溶出度试验是在0.05N HCl中，以美国药典第2装置，在37℃±0.5℃的温度下，以75r.p.m.的转速进行的。同上文，位于p.5， 61。
[0008]然而，此项增加西那卡塞在水中的溶解度并因此增加生物利用度的技术要求西那卡塞微粉化以达到期望的粒度分布。在工业规模生产期间，微粉化会产生健康风险。因此需要一种方法，以减小活性成分例如西那卡塞的微粉化粉末有关的健康风险，同时保持适当的溶出度曲线和生物利用度。
[0009]还需要一种在药物大部分溶解的pH的胃肠道中位置释放药物例如西那卡塞的方法。
发明概述
[0010]本发明涉及一种组合物，其包含西那卡塞与至少一种载体紧密结合的固体复合物。在本发明优选的实施方案中，所述组合物是固体复合物。在优选的实施方案中，至少约85％的西那卡塞与所述至少一种载体紧密结合，至少约85％的西那卡塞不是呈微粒形式，至少约85％的西那卡塞不是呈结晶形式，和/或所述固体复合物是固体溶液。优选的，基本上全部的西那卡塞在所述固体溶液中呈溶液。
[0011]在本发明优选的实施方案中，所述载体包括聚合物，例如聚维酮、泊洛沙姆、羟丙基甲基纤维素、聚乙二醇、共聚维酮(copovidone)、甲基丙烯酸盐/酯的共聚物、甲基丙烯酸的共聚物、及其混合物。优选的，所述聚合物是聚维酮或甲基丙烯酸的共聚物。在优选的实施方案中，所述载体包括糖或糖衍生物，例如蔗糖、甘露醇、乳糖、麦芽糖醇、山梨醇、木糖醇、三氯蔗糖(sucralose)、及其混合物。
[0012]在本发明优选的实施方案中，所述固体复合物是具有平均粒度大于约100μm的微粒，优选的，约100至约600μm。在本发明优选的实施方案中，所述复合物具有约1:0.5至约1:10的药物比载体重量比，优选的，约1:2至约1:6。
[0013]在本发明优选的实施方案中，所述组合物是药物制剂，其包含约10％至约40％重量的西那卡塞。在本发明优选的实施方案中，所述组合物进一步包含相对于该组合物总重量的约0.5％至约5％重量的至少一种助流剂或润滑剂和/或约1％至约6％重量的至少一种包衣材料。
[0014]在本发明优选的实施方案中，所述组合物是一种速释组合物，在0.05N HCl中，以美国药典第2装置，在约37℃的温度下，以约75r.p.m.的转速，在约30分钟内从该速释组合物中释放至少约80％的西那卡塞。
[0015]在本发明优选的实施方案中，所述组合物是控释药物制剂，并且其中，当该制剂以美国药典第2装置，在约37℃的温度下并以约75r.p.m.的转速暴露于溶液达约30分钟，接着以足以中和该溶液的量添加缓冲剂再持续暴露于该中和的溶液，超过约50％的西那卡塞在暴露的约最初30分钟内从该制剂中释放，并且不少于约70％的该钙受体活性化合物在暴露的约最初90分钟内从该制剂中释放。优选的，至少约50％的西那卡塞在暴露的约最初60分钟内释放，更优选的，不少于约80％的西那卡塞在暴露的约最初90分钟期间从该制剂中释放，并且，最优选的，不少于约90％的西那卡塞在暴露的约最初90分钟期间从该制剂中释放。
[0016]在本发明优选的实施方案中，本发明涉及制备固体复合物的方法，其包括将西那卡塞、至少一种载体、和至少一种液体溶剂合并以形成溶液，以及除去该溶剂以获得该西那卡塞和该至少一种载体的固体复合物。在本发明优选的实施方案中，所述固体复合物是一种固体溶液。在本发明优选的实施方案中，所述载体选自聚维酮、泊洛沙姆、羟丙基甲基纤维素、聚乙二醇、共聚维酮、甲基丙烯酸盐/酯的共聚物、和甲基丙烯酸的共聚物，优选低级脂肪族醇类和C3-8酮类中的至少一种。在本发明优选的实施方案中，所述溶剂是通过蒸发除去的，优选是在真空下在流化床干燥器中，或者通过喷雾干燥除去。在本发明优选的实施方案中，所述组合物是西那卡塞，并且将至少一种载体溶解在有机或无机溶剂中以形成溶液，加入超临界流体以诱发西那卡塞和该载体的混合物沉淀，以及通过蒸发除去该溶剂和该超临界流体。在本发明优选的实施方案中，所述溶剂是超临界流体，优选的，二氧化碳、水、甲烷、乙烷、丙烷、乙烯、丙烯、甲醇、乙醇、和丙酮中的至少一种，并且更优选的，二氧化碳。在本发明优选的实施方案中，所述超临界流体是通过蒸发除去的。
[0017]在优选的实施方案中，本发明涉及制备固体复合物的方法，其包括将西那卡塞和至少一种载体合并以形成混合物，将该混合物加热至该西那卡塞和该载体均熔化的温度以形成熔融产物，以及以不会使西那卡塞从该熔融产物中结晶的方式将该熔融产物冷却。在本发明优选的实施方案中，所述方法进一步包括将该西那卡塞和至少一种载体合并以形成混合物，将该混合物加热以控制其粘度，以及输送该加热的混合物通过热熔体挤出系统。
[0018]在本发明优选的实施方案中，涉及一种治疗的方法，其包括给哺乳动物例如人施用有效量的本发明优选的组合物。
[0019]图1阐明了西那卡塞原料的XRD衍射图。
[0020]图2阐明了PVP K-30的XRD衍射图。
[0021]图3阐明了西那卡塞与PVP K-30的1:2固体溶液的XRD衍射图。
[0022]图4阐明了 L-100-55的XRD衍射图。
[0023]图5阐明了西那卡塞与EUDRAGIT L-100-55的1:2固体溶液的XRD衍射图。
[0024]图6阐明了西那卡塞原料的DSC热分析图。
[0025]图7阐明了PVP K-30的DSC热分析图。
[0026]图8阐明了西那卡塞与PVP K-30的1:2固体溶液的DSC热分析图。
[0027]图9阐明了 L-100-55的DSC热分析图。
[0028]图10阐明了西那卡塞与EUDRAGIT L-100-55的1:2固体溶液的DSC热分析图。
[0029]图11阐明了西那卡塞与PVP(P-00709)的固体溶液、西那卡塞与PVP的物理混合物(1:3)、和于0.05N HCl，美国药典装置2，37℃，75r.p.m.的溶出度曲线；以及
[0030]图12阐明了西那卡塞与PVP(P-00709)的固体溶液、西那卡塞与PVP的物理混合物(1:3)、和于6g/L NaH₂PO₄，pH6，0.15％ SLS，美国药典装置2，37℃，75r.p.m.的溶出度曲线。
[0031]图13阐明了西那卡塞与的1:2固体溶液和于0.05 N HCl，美国药典第2装置，37℃，75r.p.m.的溶出度曲线；以及于6g/L NaH₂PO₄，pH6，0.15％ SLS，美国药典装置2，37℃，75r.p.m.的溶出度曲线。
[0032]图14阐明了西那卡塞的固体溶液的制剂在模拟胃肠环境中的溶出度曲线。
[0033]如用于本文的，除非另有定义，“西那卡塞”表示西那卡塞游离碱及其药学可接受的盐和溶剂合物。优选的，“西那卡塞”表示盐酸西那卡塞。
[0034]如用于本文的，除非另有定义，“紧密结合”或“紧密结合的”，当针对西那卡塞和至少一种载体的混合物使用时，表示该载体和该西那卡塞以分子水平相互作用，不容易检测出分离的西那卡塞相。非-紧密结合是指，例如，粉末混合物，或者压缩的粉末混合物，使用例如电子显微镜可能辨别在不同的相之间。非-紧密结合的另一实例是乳剂，其中分离的相共存于该溶液中，并且使用例如光学显微镜可能见到。紧密结合的一个实例是液体溶液，其中通过物理方法无法将载体和溶质区分开来，或者无法观察到在该载体中的溶质相。
[0035]如用于本文的，除非另有定义，“游离药物”表示基本上由西那卡塞组成的固体粒子，其与载体不呈紧密结合。
[0036]如用于本文的，除非另有定义，“非结晶＂和“不呈结晶型”表示一种包含西那卡塞的物质，其不产生具有结晶西那卡塞的特征峰的X-射线粉末衍射图，并且在差示扫描量热法中使用每分钟2至20度的速率加热不会出现可辨别的吸热线。
[0037]如用于本文的，除非另有定义，“固体溶液”表示一种固体，为至少两种组分(例如西那卡塞和载体)的均质混合物，其中所述组分是以分子水平分散。在固体溶液中，失去了与以较少量存在的组分(通常是指溶剂)的晶体结构有关的个别物理性质。溶质的存在可以经分光镜检测或者通过该固体溶液的依数性的方法来检测。甚至在该固体溶液中，一部分的西那卡塞可以从溶液中出来，或者在该载体中仍然未溶解，而不脱离本发明的范围。然而，在该固体溶液中，至少约85％的西那卡塞在所述固体溶液中呈溶液。优选的，基本上全部，并且最优选的，全部的西那卡塞在所述固体溶液中呈溶液。
[0038]如用于本文的，术语“超临界流体”指在高于它们的热力学临界点的温度和压力下的物质。超临界流体溶液是一种溶液，在其中超临界流体是所述的溶剂。此物质具有独特的性质，例如通过固体像气体一样扩散以及溶解固体佝液体一样的能力。另外，通过轻微改变温度和/或压力而可能改变此物质的密度。有用的超临界流体是，例如，二氧化碳、水、甲烷、乙烷、丙烷、乙烯、丙烯、甲醇、乙醇、和丙酮。优选的，该超临界流体选自二氧化碳、水、和乙醇。更优选的，该超临界流体是二氧化碳。
[0039]如用于本文的，除非另有定义，药物或药理活性剂的“有效的”和“治疗有效的”量表示药物或剂的量，其是非毒性的并且足以提供期望的作用，例如，继发性甲状旁腺功能亢进的治疗。
[0040]如用于本文的，除非另有定义，“治疗”、“治疗”和“治疗”表示下列的至少一种：降低症状的严重度和/或频率，消除症状和/或潜在原因，防止症状和/或它们的潜在原因的发生，或者损伤的改善或治愈。
[0041]本发明包括固体复合物，其包含西那卡塞和至少一种载体，其中至少约85％的西那卡塞与所述载体呈紧密结合。
[0042]优选的，所述固体复合物是固体溶液。优选的，基本上全部的西那卡塞在所述固体溶液中呈溶液。更优选的，全部的西那卡塞在所述固体溶液中呈溶液。
[0043]优选的，所述固体复合物是微粒，并且具有大于约100μm，更优选100至600μm的平均粒度。
[0044]优选的，在所述固体复合物中的至少约85％的西那卡塞不是呈结晶形式。更优选的，在所述固体复合物中的西那卡塞未检测出结晶西那卡塞。
[0045]所述载体可以是本领域技术人员已知的任何药学可接受的惰性固体载体，包括，例如，糖类和聚合物类。
[0046]优选的，所述载体是亲水聚合物或在水性介质中呈现pH依赖性溶解曲线的聚合物。所述亲水聚合物可以选自聚维酮、泊洛沙姆、羟丙基甲基纤维素、聚乙二醇、共聚维酮、和A型氨基甲基丙烯酸烷基酯NF。
[0047]所述在水性介质中呈现pH依赖性溶解曲线的聚合物可以选自甲基丙烯酸的共聚物。更优选的，所述载体是聚维酮或甲基丙烯酸的共聚物。虽然羟丙基甲基纤维素酞酸酯、聚甲基丙烯酸酯、和羟丙基纤维素可在本发明中用作载体，其它载体，特别是聚维酮和甲基丙烯酸的共聚物在本发明中是更优选的。
[0048]优选的，所述载体是以这样的量存在，即足以保持至少约85％的西那卡塞与该载体呈紧密结合，以及更优选的，在该载体中呈固体溶液。本领域技术人员可以容易通过常规试验确定载体的量。通常，在该固体复合物中的药物比载体重量比是在约1:0.5至约1:10的范围内，优选约1:2至约1:6。
[0049]本发明进一步包括制备所述固体复合物的方法，其包括：将西那卡塞、至少一种载体、和至少一种液体溶剂合并以形成溶液；以及除去该液体溶剂以获得该固体复合物。
[0050]西那卡塞通过本领域技术人员已知的任何方法制备。应理解为，虽然在本发明的固体复合物中优选至少约85％的西那卡塞不是呈结晶形式，任何形式的西那卡塞(例如结晶或无定形物)均可用于制备该固体复合物。
[0051]适合于制备该固体复合物的液体溶剂包括能够溶解至少约85％的西那卡塞和基本上全部的载体的有机溶剂。优选的，所述的液体溶剂是能够溶解至少约85％的西那卡塞和至少约85％的载体。更优选的，所述的液体溶剂能够溶解基本上全部的西那卡塞和载体。最优选的，所述液体溶剂能够溶解全部的西那卡塞和载体。优选的，所述的液体溶剂是一种这样的，即在其中在25℃下，西那卡塞具有每1ml溶剂至少约5mg的西那卡塞的溶解度。
[0052]适宜的液体溶剂的实例包括包括，但不限于，低级脂肪族醇类和C3-8酮类中的至少一种。“低级脂肪族醇类”如用于本文的表示具有通式结构R-OH的有机化合物，其中R是直线或分支的C_1-6烷基基团。优选的低级脂肪族醇类包括甲醇、乙醇、异丙醇(“IPA”)、和丁醇。优选的C3-8酮类包括丙酮、甲基异丁基酮(“MIBK”)和甲基乙基酮(“MEK”)。更优选的液体溶剂是乙醇、丙酮、异丙醇、及其混合物。最优选的液体溶剂是乙醇或者主要为乙醇并与上述溶剂中的一种或多种组合。
[0053]合并的步骤包括将所述液体溶剂与西那卡塞和至少一种载体以任意顺序混合。西那卡塞、载体和液体溶剂可以使用本领域技术人员已知的任何适宜的混合方法进行混合，例如通过使用磁力搅拌器、混合搅拌器、振摇器、或超声。
[0054]优选的，至少约85％的西那卡塞和大部分的载体在所述至少一种液体溶剂中呈溶液。更优选的，至少约85％的西那卡塞和约85％的载体在所述至少一种液体溶剂中呈溶液。甚至更优选的，基本上全部的西那卡塞和载体在所述至少一种溶剂中呈溶液。在特别优选的实施方案中，全部的西那卡塞和载体在所述至少一种溶剂中呈溶液。
[0055]除去所述液体溶剂的步骤可以通过本领域技术人员已知的任何方法进行。优选的，所述液体溶剂是通过蒸发除去的。更优选的，所述液体溶剂是通过在真空下蒸发、通过流化床干燥、或者通过喷雾干燥除去的。“喷雾干燥”广义地指涉及将液体混合物分散成小液滴(雾化)以及从该混合物迅速除去溶剂的过程。在典型的喷雾干燥装置中，存在用于从所述液滴中蒸发溶剂的强力的驱动力，其可以通过提供加热的干燥气体来提供。喷雾干燥过程和设备描述于Perry’s ChemicalEngineer’s Handbook，pp.20-54 to 20-57(6th ed.1984)。所获得的固体复合物可任选被进一步干燥。
[0056]优选的，所获得的固体复合物是呈固体溶液的形式，其中基本上全部，最优选全部的西那卡塞在该载体中呈固体溶液。
[0057]任选的，所述方法进一步包括添加至少一种药学可接受的赋形剂。适宜的药学可接受的赋形剂包括，例如，表面活性剂例如十二烷基硫酸钠。
[0058]所述药学可接受的赋形剂可以在步骤a)中与西那卡塞、载体、和液体溶剂合并，或者可以在除去所述液体溶剂之后添加到步骤b)所获得的固体复合物中。
[0059]另外，所述药学可接受的赋形剂可以在步骤b)中除去液体溶剂其中加入，其方式是通过，例如，在干燥的同时将含有西那卡塞、载体和溶剂的溶液喷雾到赋形剂的流体床中。结果，所述固体复合物将在该赋形剂上形成。在一些情况下，此方法将证明是有益的，因为它提供了具有较大表面积的固体复合物，其可有助于在施用于患者时在水性介质中的溶出。
[0060]本发明进一步包括使用超临界流体技术制备所述固体复合物的方法。该方法可包括：将西那卡塞和至少一种载体溶解在超临界流体中；；再通过蒸发除去该超临界流体。优选的，所述蒸发是在减压下完成的，或者是通过调节溶液温度到超临界流体变成气体的温度而完成的。另外，所述方法可包括：将西那卡塞和至少一种载体溶解在有机或无机溶剂，以形成液体溶液；加入超临界流体(抗溶剂)以诱发以诱发所述西那卡塞和所述载体的混合物的沉淀；再通过蒸发除去所述溶剂和所述超临界流体。优选的，所述蒸发是在减压下完成的，或者是通过调节溶液的温度而完成的。
[0061]本发明进一步包括制备所述固体复合物的方法，其包括：将西那卡塞和至少一种载体合并以形成混合物；将该混合物加热至该西那卡塞和该载体均熔化的温度以形成熔融产物；再将该熔融产物以不会使西那卡塞从该熔融产物中重结晶的方式冷却。
[0062]本发明进一步包括制备所述固体复合物的方法，其包括：将西那卡塞和至少一种载体合并以形成混合物，加热该混合物以控制其粘度；以及输送该加热的混合物通过热熔体挤出系统。
[0063]本领域技术人员将会理解，上述固体复合物减小了处理微粒形式特别是微粉化粒子的活性药物成分中所涉及的健康风险。
[0064]此外，如下文所述，由于固体复合物相对于单独的活性成分或者在与所述载体的物理混合物中而言增加了溶解度，更大粒度的固体复合物粒子可用于所述制剂而没有对西那卡塞的溶出度曲线的不良影响。
[0065]提高产品安全性的另一方法是通过使用双峰分布的西那卡塞粒度的双峰分布，其中大于70μm的大粒度群体避免了对西那卡塞微粉化的需求，并且因此减少了危险粉尘的产物。小于约5μm、优选小于2μm、甚至更优选小于1μm的小粒度群体是使用高压均质器制备的。此方法涉及使粒子在液体介质中微粉化，由此避免活性成分的粉尘粒子的产生和播散。
[0066]本发明进一步包括药物制剂，其包括包含西那卡塞和至少一种载体的固体复合物，以及至少一种药学可接受的赋形剂.
[0067]所述药物制剂可包含附加的西那卡塞，意即除了在所述固体复合物中的西那卡塞以外的游离药物西那卡塞，由此提供了操控制剂溶出性能的能力。
[0068]用于在该药物制剂中使用的固体复合物的量优选是提供治疗有效量的西那卡塞的量。可以理解，所使用的固体复合物的量将根据在所述粒子中的西那卡塞：载体比率而变化。
[0069]优选的，所述药物制剂包括：(a)约10％至约40％重量的钙受体活性化合物例如西那卡塞；(b)约10％至约50％的至少一种粘合剂，其可用作固体复合物的载体或“固体溶剂”；(c)约15％至约45％重量的至少一种稀释剂；和(e)约10％至约40％的至少一种崩解剂；其中所述重量百分数是相对于制剂的总重量而言的。
[0070]所述制剂可进一步包含相对于该组合物总重量的约0.5％至约5％重量的至少一种助流剂或润滑剂和约1％至6％重量的至少一种包衣材料。本领域技术人员理解，一种或多种非活性成分可具有一种以上的能力，例如；相同物质可发挥稀释剂和崩解剂的功能。该制剂可进一步包括表面活性剂。
[0071]所述药物制剂可加式成例如单位剂型。特别是，所述药物制剂可以被配制成口服固体剂型，例如胶囊剂、片剂、或软胶囊剂(gel-caps)。
[0072]所述固体复合物以及包含它们的药物制剂优选的可使钙受体活性化合物西那卡塞在哺乳动物中迅速吸收和起效。
[0073]本发明进一步包括钙受体活性化合物例如西那卡塞的速释制剂，其中至少约80％的该钙受体活性化合物在0.05N HCl中，以美国药典第2装置，在约37℃的温度下，以约75r.p.m.的转速在约30分钟内释放。
[0074]本发明进一步包括钙受体活性化合物例如西那卡塞的控释制剂，其中大多数的钙受体活性化合物在肠内释放，在此处pH为微酸性至中性，其不同于胃中，在胃中pH为酸性。
[0075]当该控释制剂暴露于模拟胃环境中达约30分钟，接着暴露于模拟肠环境中时，超过约50％的该钙受体活性化合物在暴露的最初30分钟期间从该制剂中释放，并且不少于约70％的该钙受体活性化合物在暴露的约最初90分钟期间从该制剂中释放。
[0076]优选的，至少约50％的该钙受体活性化合物在暴露的约最初60分钟内释放，即，在改变环境之后30分钟。
[0077]优选的，不少于约80％的该钙受体活性化合物在暴露的约最初90分钟期间从该制剂中释放。更优选的，不少于约90％的该钙受体活性化合物在暴露的约最初90分钟期间从该制剂中释放。
[0078]模拟胃环境为800ml的0.05N HCl，以美国药典第2装置，在约37℃的温度下，以约75r.p.m.的转速。模拟肠环境为6g/LNaH₂PO₄、pH6、0.15％十二烷基硫酸钠，以美国药典第2装置，在约37℃的温度下，以约75r.p.m.的转速。这些环境模拟了剂型通过胃肠道的通路。
[0079]本发明进一步包括治疗的方法，其包括给哺乳动物施用所述药物制剂。优选的，所述哺乳动物是人。优选的，所述药物制剂包含西那卡塞，并且施用于治疗继发性甲状旁腺功能亢进，其是的被批准的用途。如上文讨论的，本文讨论的“治疗”继发性甲状旁腺功能亢进的方法包括在有倾向的个体中预防病症，以及在有临床症状的个体中治疗病症。
[0080]所施用的钙受体活性化合物的量以及所用的给药方案将会取决于所选择的具体药物，所治疗的受试者的年龄和一般病情，受试者病情的严重度，以及处方医生的判断。
[0081]已参照某些优选的实施方案描述了本发明，其它实施方案对于本领域技术人员根据本说明书的考虑将会变得明显。本发明通过参考以下实施例作进一步的说明。本领域技术人员理解，可以实施众多修改，包括材料和方法，而不会脱离本发明的范围。
实施例
[0082]在以下实施例中，使用装配真空泵的旋转蒸发仪以从液体溶液中除去溶剂。在旋转蒸发期间使用水浴将该液体溶液加热至约50℃。
[0083]在以下实施例中，使用美国药典第2装置(桨法)、在模拟胃肠环境中、在表1所述环境下，在溶出度容器中测定溶出度曲线。参见U.S.Pharamcopeia，pp.2155-2156(26th ed.2003)。通过UV检测器在线分析样品。
表1.溶出条件。