本发明涉及到一类新型的2-吡咯烷酮衍生物，包括3-(3，5-二叔丁基-4-羟基苄叉)-2-吡咯烷酮和N位取代的吡咯烷酮衍生物，该取代基包括烷基、烷氧基、炔基、苯基烷基、羟基烷基或氨基烷基。作为一种消炎、止痛、解热剂，它是特别有效的并具有可靠的安全性，本发明进一步涉及到它的制备方法和一种药用组合物，该组合物包括上述化合物和药用常用载体。2-吡咯烷酮衍生物具有良好的药理作用。组合物中应含有治疗上的有效剂量。本发明的化合物是用结构式(I)表示的化合物和其药用盐。本发明还包括制备它们的方法以及以它们的为有效成分的药用组合物。 在结构式(I)中R代表氢原子，低级烷基，低级烷氧基或低级炔基或基团-(CH)n-X，式中X代表苯基或羟基或基团，R1和R2可以相同或者不同，各代表氢原子或者低级烷基；n代表整数1或2。
上面用于定义R，R1，R2时所用的“低级烷基”包括1～6个碳原子的直链或者支链烷基，例如甲基，乙基，正丙基，异丙基，正丁基，异丁基，1-甲基丙基，叔丁基，正戊基，1-乙基丙基，异戊基和正己基。
上述的低级烷氧基和低级炔基是从上述低级烷基衍生物生出来的。
本发明的化合物(I)，如果需要可以被转变成相应的钠盐和钾盐。当R是式的基团时，它可以进一步与无机酸或有机酸生成药用盐，这些无机酸例如盐酸，氢溴酸，氢碘酸；有机酸例如顺丁烯二酸，反丁烯二酸，琥珀酸，丙二酸，醋酸，柠檬酸或甲磺酸。
本发明的化合物(I)可以用各种不同的方法制备，其典型例子如下：制备方法1：
(R按上面定义)
即3，5-二叔丁基-4-羟基苯甲醛(II)与维狄希试剂(III)反应，以通常的方法获得目的产物(I)。在这个反应中可以应用不参加反应的任何溶剂，较好的溶剂例如二甲基甲酰胺(DMF)，二甲基亚砜，(DMSO)，乙醇，乙酸乙酯和苯。该反应在大约0～150℃下进行，最好在30～100℃下进行。
制备方法2：
即3，5-二叔丁基-4-羟基苯甲醛(II)与碱约存在下与维狄希试剂(III)进行维狄希反应，给出化合物(I)，碱可用有机碱如三乙胺和吡啶和无机碱如碳酸钠和碳酸钾。反应中可应用不参加反应的任何溶剂，较好的溶剂是二甲基甲酰胺(DMF)，二甲基亚砜(DMSO)，乙醇，乙酸乙酯和苯，该反应可在大约0～150℃下进行，最好在30℃～100℃下进行。
化合物(IV)是从一个新型的中间物衍生物出来的，该中间物的结构式为(VII)：R同上，X是囟素，R最好是甲氧基，X最好是溴。中间化合物(VII)的制备方法说明如下：
Y是囟素或是有机磺酰氧基，X是囟素，R是低级烷氧基。
在上述的方法中，化合物(VII)是在碱的作用下通过环合反应而得到的，碱可用氢化钠，碳酸钾和醇钠，该反应在溶剂如乙醇和苯中进行，反应温度为-50℃～+100℃，化合物(IV)是通过与三苯基膦反应制得，在这个步骤中亚磷酸三乙酯也可以用来制备维狄希试剂。
当R是甲氧基，X和Y各为溴时，反应可如下表示：制备方法3：
化合物(I)中，R是低级烷基或低级炔基或者是-(CH)n-X基团(X同上)时，该化合物可用下述方法来制备。
(R同上，Y代表囟素原子或有机磺酰氧基例如甲磺酰氧基或甲苯磺酰氧基)
即化合物(V)作为一种烷基化剂与本发明的化合物(VI)在碱的存在下反应生成目的化合物(I)，这些碱例如氢化钠，氨化钠或叔丁氧化钾。在反应中可使用不参加反应的任何溶剂，较好的溶剂如二甲基酰胺(DMF)，二甲亚砜(DMSO)，苯，四氢呋喃(THF)和叔丁醇。反应在大约-20℃～100℃下进行，更好的是0～30℃下进行。
为了进一步说明本发明，下面给出了本发明化合物的典型离子，但并不限制本发明的范围。
N-甲基-3-(3，5-二叔丁基-4-羟基苄叉)-2-吡咯烷酮，
N-乙基-3-(3，5-二叔丁基-4-羟基苄叉)-2-吡咯烷酮，
3-(3，5-二叔丁基-4-羟基苄叉)-2-吡咯烷酮，
N-甲氧基-3-(3，5-二叔丁基-4-羟基苄叉)-2-吡咯烷酮，
N-(2-二甲氨基乙基)-3-(3，5-二叔丁基-4-羟基苄叉)-2-吡咯烷酮，
N-苄基-3-(3，5-二叔丁基-4-羟基苄叉)-2-吡咯烷酮，
N-炔丙基-3-(3，5-二叔丁基-4-羟基苄叉)-2-吡咯烷酮，
N-(2-羟乙基)-3-(3，5-二叔丁基-4-羟基苄叉)-2-吡咯烷酮，
N-正丁基-3-(3，5-二叔丁基-4-羟基苄叉)-2-吡咯烷酮，
N-(2-二乙氨基乙基)-3-(3，5-二叔丁基-4-羟基苄叉)-2-吡咯烷酮，
N-乙氧基-3-(3，5-二叔丁基-4-羟基苄叉)-2-吡咯烷酮，
N-己基-3-(3，5-二叔丁基-4-羟基苄叉)-2-吡咯烷酮，
N-正丁氧基-3-(3，5-二叔丁基-4-羟基苄叉)-2-吡咯烷酮。
本发明提供的每一种2-吡咯烷酮衍生物都是一种新型的化合物，这些化合物在任何文献上从未报道过，它们都有低毒性及显著的消炎作用。
消炎剂可以粗略地分为以下四类：甾族激素，非甾族剂，消炎酶和避免抑制剂。在这四类中非甾族剂是最重要的，近来引起了全世界关注并试图发展非甾族消炎剂。现在常用的非甾族剂包括吲哚乙酸衍生物。例如吲哚甲阿辛；苯乙酸衍生物，例如对异丁苯基醋酸和布洛芬；水杨酸衍生物，例如阿司匹林，水杨酸和水杨醯水杨酸；邻氨基苯甲酸衍生物，例如甲灭酸和氟灭酸；吡咯烷二酮衍生物，例如苯丁唑啉(保泰松)，羟基保泰松和丁酮唑酮；和碱性药物例如消炎灵，嘧吡啶和替诺端丁。然而这些非甾族剂从临床观点看有一个严重的缺点，有使胃和肾功能紊乱的副作用，因此世界上仍然试图发展较好的非甾族消炎剂，在这种情况下我们长时间研究了新的消炎剂，因而发现了通式(I)的2-吡咯烷酮衍生物，这化合物有与平常用的非甾族消炎剂不同的化学结构，并具有极好的消炎作用。
因此，本发明的化合物为通式为(I)的2-吡咯烷酮衍生物及其药用盐。
(I)式中的R代表氢原子，低级烷基，低级烷氧基或低级炔基或基团-(CH)n-X，X代表苯基或基团-这里的R1和R2可以相同或者不同，各代表氢原子或低级烷基；n代表整数1或2。
本发明的每一种化合物作为很安全的消炎，止痛的和解热的药物是有价值的。并且具有下列药理特征。
(1)比常用消炎剂如吲哚甲阿辛，布洛芬，炎痛喜康具有更宽的安全范围。
(2)另外，它对脂氧合酶具有抑制作用和抗氧化作用，这些作用在常用的非甾族抗类剂中从未观察到。
本发明化合物可以应用常用消炎剂可应用的疾病，这些疾病是：关节炎，风湿病，神精炎，关节痛，神经痛，感冒综合症，急性慢性支气管炎，外伤和手术后的炎症，以及发热，牙痛和头痛。
下面叙述的药理实验将详细阐述本发明化合物的有用性。
药理实验1：降低炎症部位局部表面温度的作用。
(1)实验方法：
将0.5ml升乳杆菌的液体石腊(10mg/ml)悬浮液，注入年龄为六周的雄性大白鼠右后脚底部引起炎症。3至7天后，炎症脚表面温度比正常脚一直高8～10℃，将下文所述的实验化合物和对照化合物(即吲哚甲阿辛，炎痛喜康)分别悬浮于5％的阿拉伯树胶水溶液中，按5ml/kg体重的剂量，口服给药。根据H.Shirota等的方法(cf.J.rharmacal method 12，35～43(1984))，在2，4，6小时后，测定炎症部位局部表面温度。通过二只动物的平均数据来计算比未给药之前至少降低表面温度2℃所用的剂量，并测定每个实验化合物的消炎率。
(2)实验化合物
A.N-甲基-3-(3，5-二叔丁基-4-羟苄叉)-2-比咯烷酮。
B.N-甲氧基-3-(3，5-二叔丁基-4-羟苄叉)-2-吡咯烷酮。
C.3-(3，5-二叔丁基-4-羟苄叉)-2-比咯烷酮。
(3)实验结果如表1所示：
表1
化合物 炎症部位局部温度至少降低2℃所需量(mg/kg)
A 1
B 0.3
C 0.3
吲哚甲阿辛 0.3
炎痛喜康 0.3
药理实验2：抑制脚底角叉菜胶水肿作用。
(1)实验方法：
年龄为五周雄性大白鼠每5只为一组，实验化合物悬浮于5％的阿拉伯胶水溶液中，按0.5mg/100g体重剂量给药一小时后，用1％角叉菜胶溶液注射到动物右后脚底部，使之产生炎症。注射三小时后，通过测量脚底的体积来计算注入角叉菜胶的脚底的体积增加。得到数据与对照组进行比较，从而测定出化合物抑制率。实验用的化合物与实验1相同。
(2)实验结果如表2所示
表2
化合物 剂量(mg/kg) 抑制率
A 10 36.1
B 10 36.4
C 10 38.5
吲哚甲阿辛 10 37.7
药理实验3：引起胃溃疡作用。
(1)实验方法：
年龄为七周的雄性大白鼠饥饿24小时，然后用悬浮于5％的阿拉伯胶水溶液中的实验化合物使其口服。六小时后，观察胃粘膜出血点，计算化合物引起50％溃疡度的剂量。
(2)结果如表3所示
表3
化合物 UD50*(mg/kg)
B 473.0
C 75.8
吲哚甲阿辛 7.8
炎痛喜乐 23.1
U50*：引起50％溃疡面的剂量。
上述三个药理结果清楚表明：本发明的每个化合物都具有强的抗炎作用，同时很少有引起胃功能紊乱的副作用，而常用抗炎剂却常常存在着这样的副作用，因此，本发明的化合物作为优良的抗炎剂，将会连续使用很长的时间。
急性毒性实验
使用大白鼠、小白鼠进行急性研究，测定化合物B的LD50值，结果列入表4。
表4 LD50和可信范围。
大白鼠 小白鼠给药途径
雄 雌 雄 雌口服 354.2 161.2* 4000～2000 6873腹腔 86.7* 46.9* 1069 805.4
523～2270 443.9～1549.3皮下 806.4* 291 ＞4000 ＞4000
124～476
注*：数值是按照Behrems-krber方法进行计算的。饥饿17～24小时后，口服给药。
可以看出，发明有很高的价值。
本发明的化合物用于抗炎药物，可用口服给药和其它途径给药(肌注，皮下，静脉或栓剂)。根据病人个体差异，年龄，症状使用不同剂量，对成年病人来说一般大约在1～500mg/日，较好为5～300mg/日，最好是10～100mg/日。
根据通常的技术，发明化合物可制成片剂，颗粒，粉末，胶囊，注射液，栓剂，外用制剂如油膏。
口服固体药物的制备，根据需要，在活性成分中加入赋形剂，粘合剂，崩解剂，润滑剂，着色剂和去味剂(调味剂)然后混合物均匀，做成片剂，包衣片，颗粒，粉末或胶囊。
可用的赋形剂例如乳糖，玉米淀粉，白糖，葡萄糖，山梨醇，结晶纤维素及二氧化硅。
用作粘合剂的例如聚乙烯基醇，聚乙烯基醚，乙基纤维素，甲基纤维素，阿拉伯胶，黄蓍胶，明胶，紫胶片，羟丙基纤维素，羟甲基丙基纤维素，羟丙基淀粉，聚乙烯基吡咯烷酮，白糖及山梨醇。
崩解剂如淀粉，琼脂，明胶粉，结晶纤维素，碳酸钙，碳酸氢钠，柠檬酸钙，糊精及果胶。
润滑剂可以使用例如硬脂酸镁，滑石粉，聚乙二醇，二氧化硅及硬化菜籽油。着色剂是可以加到药中的物质。去味剂可用可可粉，薄荷醇，芳香粉，薄荷油，冰片及肉桂粉。药片，颗粒可用糖，明胶进行适当包衣。
在口服液体药物的制备中，若需要可向活性成分中加入去味剂，缓冲液，稳定剂等，然后混合均匀，进行处理则成为例如糖浆之类的药剂。
在注射液的制备中，若需要的话，可向活性成分中加pH调节剂，缓冲剂，混悬剂，增溶剂，等渗剂和防腐剂，混合均匀，然后制成皮下，肌肉注射液或静脉注射液。
悬浮剂可以利用的有例如甲基纤维素，多乙氧基醚，羟乙基纤维素，阿拉伯胶，黄蓍胶粉，羧基甲基纤维素钠，聚氧化乙烯山梨糖醇酐单月桂酸酯。
增溶剂可使用的有例如聚氧化乙烯硬化蓖麻油，多乙氧基醚，烟酰胺，聚氧化山梨糖醇酐单月桂酸酯，聚乙二醇(Macrogol)，蓖麻油及脂肪酸乙酯。
稳定剂可用例如亚硫酸钠，焦亚硫酸钠和醚。防腐剂可用对羟基苯甲酸甲酯，对羟基苯甲酸乙酯，己二烯〔2，4〕酸，酚，甲酚，氯甲酚。
本发明将通过下述实例进行进一步阐明，但这并不限制本发明的范围。
例1：N-甲基-3-(3，5-二叔丁基-4-羟苄叉)-2-吡咯烷酮。
取1.2g的3，5-二叔丁基-4-羟苯甲醛，2.5g(N-甲基-2-吡咯烷酮基-3)溴化三苯基鏻和1.0ml三乙胺，在乙醇中加热回流2小时。然后蒸出乙醇，残留物溶于氯仿，用水洗涤，再用饱和盐水洗，用无水硫酸镁干燥。蒸出氯仿，剩余物用硅胶进行柱层析，苯-丙酮洗脱，用乙酸乙酯己烷混合液进行重结晶，获得1g题目产物。
m.p：185℃
NMR(δ，CDCl3)：1.46(18H，S)，
3.50(2H，t，J＝6Hz)，
3.01(3H，S)，5.43(1H，S)，
7.30(1H，t，J＝3Hz)，
和7.36(2H，S)
例2～4：根据例1方法制备下列化合物
例2：N-乙基-3-(3，5-二叔丁基-4-羟苄叉)-2-吡咯烷酮。
m.p：186.5℃
NMR(δ，CDCl3)：1.45(18H，S)，
2.9-3.1(2H，m)，3.3-3.6(4H，m)，
5.40(1H，S)，
7.26(1H，t，J＝3Hz)
和7.32(2H，S)
例3：N-甲氧基-3-(3.5-二叔丁基-4-在羟苄叉)-2-吡咯烷酮。
取3，5-二叔丁基-4-羟基甲醛27.6g，(N-甲氧基-2-吡咯烷酮基-3)溴化三苯基鏻和33.0ml三乙胺在乙醇中50℃下加热四小时，然后蒸出乙醇，残留物溶于氯仿，用水洗涤，再用饱和盐水洗，用无水硫酸镁干燥。蒸出氯仿，剩余物用硅胶进行柱层析用苯/乙酮洗脱，用乙酸乙酯和己烷混合液进行重结晶，给出26.5g题目产物。
m.p：169℃
NMR(δ，CDCl3)：1.46(18H，S)，
3.05(2H，dt，J＝3Hz，7Hz)，
3.66(2H，t，J＝7Hz，
3.88(3H，S)，5.44(1H，S)，
7.30(2H，S)和
7.35(1H，t，J＝3Hz)
例4：3-(3，5-二叔丁基-4-羟基苄叉)-2-吡咯烷酮：
m.p：210℃(分解)
NMR(δ，CDCl3)：1.46(18H，S)，
3.13(2H，宽，dt，J＝3Hz，6Hz)，
3.52(2H，t，J＝6Hz)，
5.45(1H，S)，6.98(1H，宽)，
7.32(1H，t，J＝2Hz)
和7.37(2H，S)
例5：N-(2-二甲氨基乙基)-3-(3，5-二叔丁基-4-羟苄叉)-2-吡咯烷酮。
取3-(3，5-二叔丁基-4-羟基苄叉)-2-吡咯烷酮500mg溶于5ml二甲基甲酰胺中，在冰冷却下相继加入0.2g氢化钠和0.2g二甲氨基乙基氯。反应混合物于室温放置1小时。反应物用乙酸乙酯提取，水洗涤，在用饱和盐水洗，无水硫酸镁干燥，回收乙酸乙酯后，残留物用硅胶进行柱层析，用苯/丙酮作洗脱剂，用乙酸乙酯/己烷进行重结晶，得到300mg题目产物。
m.p：150℃
NMR(δ，CDCl3)：1.46(18H，S)，2.26(6H，S)，
2.50(2H，t，J＝7Hz)，
2.90-3.1(2H，t，m)，
3.54(4H，t，J＝7Hz)，
5.37(1H，S)，
7.26(1H，t，J＝3Hz)和
7.31(2H，S)
例6～8：下面化合物是按照例5方法制备的。
例6：N-苄基-3-(3，5-二叔丁基-4-羟苄叉)-2-吡咯烷酮。
m.p：160℃
NMR(δ，CDCl3)：1.46(18H，S)，2.9-3.1(2H，m)，
3.38(2H，t，J＝6Hz)，
4.62(2H，S)，5.41(1H，S)和
7.3-7.5(8H，7.31，7.36)
例7：N-炔丙基-3-(3，5-二叔丁基-4-羟苄叉)-2-吡咯烷酮。
m.p：212℃
NMR(δ，CDCl3)：1.46(18H，S)，
2.23(1H，t，J＝3Hz)，
2.9-3.2(2H，m)，
3.59(2H，t，J＝7Hz)，
4.26(2H，d，J＝3Hz)，
5.41(1H，S)和7.2-7.4(3H，m)
例8：N-(2-羟乙基)-3-(3，5-二叔丁基-4-羟苄叉)-2-吡咯烷酮。
取N-2-(2-四氢吡喃氧基)乙基-3-(3，5-二叔丁基-4-羟苄叉)-2-吡咯烷酮300mg，按照例5的方法，用盐酸甲醇溶液进行水解，得到150mg的题目产品。
m.p：191℃
NMR(δ，CDCl3)：1.45(18H，S)，2.9-3.2(2H，m)，
3.38(1H，t)，3.5-3.7(4H，m)
3.84(2H，q，J＝6Hz)，
5.41(1H，S)和7.2-7.4(3H，m)
例9：新型中间体N-甲氧基-3-溴-2-比咯烷酮可用下面叙述的方法进行合成，然后用来制取最终产品。
2，4-二溴丁酰氯(2)
取γ-丁内酯500g与10ml三溴化磷的混合液加热至100℃，然后在搅拌，保持温度在110～115℃下慢慢滴入250ml溴(不要暴露在空气中)，大约需6小时。加毕后，反应物在相同温度继续搅拌1小时。冷却到90℃，加入0.5ml二甲氨基甲酰胺(DMF)。在油浴90℃下，滴加500ml亚硫酰氯，约2小时加毕。在相同温度下继续搅3小时。然后将产物液体60～150℃/1mmHg下进行减压蒸馏，得到1.0kg产品(2)。
N-甲氧基-2，4-二溴丁酰胺(3)
取520g乙酰胺，1升水，5升氯仿的混合物，用冰盐浴冷至-5℃。然后加入1450g2，4-二溴丁酰氯和1升氯仿的混合液，再滴加500g氢氧化钠溶于1升水中的溶液，反应温度保持不超过10℃。加毕后，反应物在相同温度进行搅拌1小时。分出氯仿相，并先用0.5N盐酸洗涤，再用饱和碳酸氢钠溶液洗，最后用饱和盐水洗，用硫酸镁干燥，蒸出氯仿，得1400g油状物，供下步使用。
N-甲氧基-3-溴-2-吡咯烷酮(4)
粗品N-甲氧基-2，4-二溴丁酰胺1400g溶于5升苯中，反应混合物在用冰水冷却的同时，在15～20℃下慢慢地加入氢化钠125g。反应完毕后，剩余氢化钠用冰分解，反应物用饱和盐水洗涤，用硫酸镁干燥，蒸出苯后，产品用硅柱层纯化，苯和丙酮混合液作洗脱剂，得到500g产品(4)。
NMR(δ，CDCl)：
3-CH4.38(1H，dd.J＝3.6Hz，7.2Hz)
4-CH2 2.2-2.9(2H，m)
5-CH2 3.4-3.9(2H，m)
1-CH30 3.82(3H，S)
溴化(N-甲氧基-2-吡咯烷酮基-3)三苯基(5)。
取75g N-甲氧基-3-溴-2-吡咯烷酮，105g三苯基膦及700ml四氢呋喃的混合物加热回流24小时，冷却后，析出沉淀，滤集产品，用四氢呋喃洗，干燥，得到54g化合物(5)。
化合物(5)以例3所述方法进行反应，得到本发明的2-吡咯烷酮衍生物。