《一种具有生物粘附性的原位胶膜剂及其制备方法.pdf》由会员分享，可在线阅读，更多相关《一种具有生物粘附性的原位胶膜剂及其制备方法.pdf（36页珍藏版）》请在专利查询网上搜索。
1、10申请公布号CN104095804A43申请公布日20141015CN104095804A21申请号201310121515222申请日20130409A61K9/00200601A61K47/40200601A61K47/34200601A61K47/38200601A61K31/513200601A61P35/0020060171申请人中国医学科学院药物研究所地址100050北京市宣武区南纬路甲2号72发明人郑稳生王璐璐相莉方夏琴张宇佳陈少华张秀立刘盟盟74专利代理机构北京三高永信知识产权代理有限责任公司11138代理人何文彬54发明名称一种具有生物粘附性的原位胶膜剂及其制备方法57摘要。
2、本发明提供了一种氟尿嘧啶的水溶性环糊精类衍生物包合物及含有其的具有生物粘附性的原位胶膜剂和制备方法。本发明用环糊精衍生物羟丙基环糊精将难溶于水的氟尿嘧啶包合，使其在水中溶解度提高且具有缓释效果，制成了原位胶膜剂，其是一种新型的腔道给药制剂，包括所述的氟尿嘧啶的羟丙基环糊精包合物、温敏凝胶骨架材料和生物粘附性材料。该制剂在使用前为自由流动的溶液，使用后在腔道表面迅速形成一层胶膜，释药面积大，生物相容性好，且具有良好的凝胶强度和生物粘附力,能牢固地粘附在腔道粘膜上，延长作用时间，药物分布均匀，有利于药物的吸收和向周围组织扩散，提高药物的生物利用度和治疗效果。51INTCL权利要求书3页说明书24页。
3、附图8页19中华人民共和国国家知识产权局12发明专利申请权利要求书3页说明书24页附图8页10申请公布号CN104095804ACN104095804A1/3页21一种氟尿嘧啶的羟丙基环糊精包合物。2一种氟尿嘧啶的羟丙基环糊精包合物，其特征在于，组分和含量如下氟尿嘧啶0120G羟丙基环糊精10300G。3一种药物组合物，其特征在于，含有权利要求1所述的氟尿嘧啶的羟丙基环糊精包合物和制药学上可接受的辅料。4一种氟尿嘧啶原位胶膜剂，其特征在于，包括权利要求1所述的氟尿嘧啶的羟丙基环糊精包合物、温敏凝胶骨架材料和生物粘附性材料其中，每100ML液体原位胶膜中含氟尿嘧啶0120G羟丙基环糊精10300。
4、G温敏凝胶骨架材料100350G所述的温敏凝胶骨架材料选自泊洛沙姆407和泊洛沙姆188中的任意一种或两种；物粘附性材料0110G。5根据权利要求4所述的氟尿嘧啶原位胶膜剂，其特征在于，所述的生物粘附性材料选自羟丙基纤维素、羟丙基甲基纤维素、羟乙基纤维素、羧甲基淀粉钠、卡波姆、聚卡波菲、透明质酸钠、聚乙烯醇、聚维酮、海藻酸钠、黄原胶、结冷胶中的一种或几种。6如权利要求4和5中任一项所述的氟尿嘧啶原位胶膜剂，其特征在于，每100ML所述的液体原位胶膜剂包括氟尿嘧啶0120G羟丙基环糊精10300G泊洛沙姆407100250G泊洛沙姆18820100G生物粘附性材料0110G补加余量的水至总体积为。
5、100ML。7如权利要求6所述的氟尿嘧啶原位胶膜剂，其特征在于，每100ML所述的液体原位胶膜剂包括氟尿嘧啶0306G羟丙基环糊精30100G；泊洛沙姆407130170G泊洛沙姆1881040G海藻酸钠0103G补加余量的水至总体积为100ML。8如权利要求6所述的氟尿嘧啶原位胶膜剂，其特征在于，每100ML所述的液体原位胶膜剂包括氟尿嘧啶0610G羟丙基环糊精60150G；泊洛沙姆407150180G泊洛沙姆1882050G权利要求书CN104095804A2/3页3海藻酸钠0204G；补加余量的水至总体积为100ML。9如权利要求6所述的氟尿嘧啶原位胶膜剂，其特征在于，每100ML所述的。
6、液体原位胶膜剂包括氟尿嘧啶1015G羟丙基环糊精110200G；泊洛沙姆407170210G泊洛沙姆1883060G海藻酸钠0305G；补加余量的水至总体积为100ML。10如权利要求6所述的氟尿嘧啶原位胶膜剂，其特征在于，每100ML所述的液体原位胶膜剂包括5氟尿嘧啶0306G羟丙基环糊精30100G泊洛沙姆407130170G泊洛沙姆1881040GHPMC0103G；补加余量的水至总体积为100ML。11如权利要求6所述的氟尿嘧啶原位胶膜剂，其特征在于，每100ML所述的液体原位胶膜剂包括5氟尿嘧啶0610G羟丙基环糊精60150G泊洛沙姆407150180G泊洛沙姆1882050GHP。
7、MC0204G；补加余量的水至总体积为100ML。12如权利要求6所述的氟尿嘧啶原位胶膜剂，其特征在于，每100ML所述的液体原位胶膜剂包括5氟尿嘧啶1015G羟丙基环糊精110200G泊洛沙姆4071700210G泊洛沙姆1883060GHPMC0305G；补加余量的水至总体积为100ML。13如权利要求6所述的氟尿嘧啶原位胶膜剂，其特征在于，每100ML所述的液体原位胶膜剂包括5氟尿嘧啶0306G羟丙基环糊精30100G；泊洛沙姆4071301700G权利要求书CN104095804A3/3页4泊洛沙姆1881040GCMSNA0103G；补加余量的水至总体积为100ML。14如权利要求6。
8、所述的氟尿嘧啶原位胶膜剂，其特征在于，每100ML所述的液体原位胶膜剂包括5氟尿嘧啶0610G羟丙基环糊精60150G泊洛沙姆407150180G泊洛沙姆1882050GCMSNA0204G；补加余量的水至总体积为100ML。15如权利要求6所述的氟尿嘧啶原位胶膜剂，其特征在于，每100ML所述的液体原位胶膜剂包括5氟尿嘧啶1015G羟丙基环糊精110200G泊洛沙姆407170210G泊洛沙姆1883060GCMSNA0305G；补加余量的水至总体积为100ML。16如权利要求415中任一项所述的氟尿嘧啶原位胶膜剂的制备方法，其特征在于，包括以下步骤首先按照液体原位胶膜剂中的处方比例称取氟尿。
9、嘧啶羟丙基环糊精包合物、原位凝胶基质、生物粘附材料所述的原位凝胶基质为泊洛沙姆407和泊洛沙姆188中的任意一种或两种，加水充分搅拌后在410条件下保存使成澄明溶液所述的生物粘附性材料为羟丙基纤维素（HPC）、羟丙基甲基纤维素HPMC、羟乙基纤维素HEC、羧甲基淀粉钠（CMSNA）、卡波姆、聚卡波菲、透明质酸钠、聚乙烯醇（PVA）、聚维酮PVP、海藻酸钠、黄原胶、结冷胶中的一种或几种，充分搅拌下，均匀撒入水中，使其充分溶解或溶胀。然后将氟尿嘧啶羟丙基环糊精包合物、原位凝胶基质溶液、生物粘附性材料溶液充分混合均匀，直至得到澄明溶液，再添加水使各组份含量至预定的浓度，得到具有生物粘附性的氟尿嘧啶原。
10、位胶膜剂。权利要求书CN104095804A1/24页5一种具有生物粘附性的原位胶膜剂及其制备方法技术领域0001本发明涉及一种氟尿嘧啶的羟丙基环糊精包合物及含有其的具有生物粘附性的原位胶膜剂及制备方法,属于药物制剂领域。背景技术0002大肠癌（包括结肠癌和直肠癌）在我国是一个发病率日益上升的恶性肿瘤，已高居恶性肿瘤的第三位并大有赶超胃癌的趋势，由于其深入盆腔，手术困难，术后复发率、转移率高。目前直肠癌治疗是以根治性切除为主，辅以放疗化疗的综合性治疗。氟尿嘧啶又名5氟尿嘧啶，5FU是一种抗代谢类抗肿瘤药物，能抑制胸腺嘧啶脱氧核苷酸合成酶,阻碍DNA合成，是治疗大肠癌基本用药，现有给药方式为注射。
11、及口服。5FU生物半衰期短，用药的安全范围较窄，其主要不良反应为骨髓抑制、口腔炎、消化性溃疡和其他肠胃道反应。口服产生的骨髓抑制作用较静注持久。静注和滴注的给药途径较好，但是注射部位易发生静脉炎，少数患者发生神经系统和心脏毒性，以及维生素B1缺乏症，长期动脉插管给药，会引起动脉血栓。【1】0003自从有研究报道，5FU栓剂可以降低系统毒性，并且直接接触癌症部位，病灶部位浓度高以后，【2】【4】5FU直肠给药治疗大肠癌开始引起人们的关注。动物实验表明，5FU栓剂比口服给药在治疗直肠癌上更有效，小鼠生存率显著升高，对于接种CT26癌细胞诱导的直肠癌，直肠栓比口服给药抗肿瘤作用显著提高。【3】【6】。
12、SUSANGALANDIUK等比较了使用5FU栓剂和静脉注射给药的小鼠的血药浓度和系统毒性，结果发现，使用栓剂的动物组没有发现毒性反应，而静脉组动物有63显示腹泻、体重降低、骨髓抑制，白细胞降低，直肠壁中的药物浓度，栓剂组显著高于静脉组，血液、肝、肺中药物浓度与静脉组相似。【7】直肠给予放射性同位素C14标记的5FU栓剂和乳剂，结果显示，经直肠给药的5FU在直肠壁和肠系膜淋巴结中药物浓度较静脉给药组高，药物存在于癌症组织的浓度比外周组织高，在肠系膜淋巴结的浓度比肠系膜静脉高，在肝、肺、骨髓中药物浓度显著低于静脉给药，因此全身毒性显著降低,并且，5FU乳剂在肠壁、肠系膜淋巴结中的浓度高于栓剂。药。
13、物浓度达峰时间提前。【8】【9】HIROYUKI等人比较了使用5FU凝胶和栓剂的生物利用度，结果显示5FU凝胶剂比PEG栓剂的绝对生物利用度提高了25倍，使用吸收促进剂正奎酸）和（亚麻酸）后，凝胶剂的绝对生物利用度为956和817，两种栓剂为255、309，和644、661。【10】0004国内研究表明，氟尿嘧啶乳剂经直肠内灌注后，可于短期内在直肠壁、肝脏及门静脉血中保持较高的浓度；王晨光等【11】用氟尿嘧啶乳剂直肠内给药治疗晚期直肠癌16例，结果显示，5FU乳剂灌肠组的1年生存率3125、2年生存率125及平均生存期13个月明显高于5FU乳剂口服组的125、625、8个月，且粘液血便、直肠刺。
14、激症状、局部疼痛及坠胀的缓解率明显高于对照组；张祥等【12】在大鼠体内比较直肠、口服和静脉注射抗癌药氟尿嘧啶，静脉注射后半小时血药浓度为最高。以后降低口服半小时也最高，持续4H后下降，直肠绐药LH后血药浓度最高，4H后下降。与静脉注射相比，血药浓度持续时间延说明书CN104095804A2/24页6长，与口服相比，给药后半至2H浓度显著升高；龚军等【13】在使用5一FU栓剂治疗肠癌中，与静脉给药组比较，在光镜下观察取下的癌组织形态变化，参照癌细胞化疗标准，经肛门给药组中，1级效应者4O，而静脉给药组中，全部为0级效应，并且同位素追踪显示，肛门给药组中癌细胞及转移的淋巴结中5FU的含量显著超过静。
15、脉给药组；温固【14】等将40例可切除的直肠癌分为2组，一组是灌注组5FU10G加生理盐水灌肠，一组为静脉组5FU加生理盐水稀释后慢滴，结果显示灌注组在控制便秘、腹泻、便血、缩小肿瘤方面优于静脉组P005，而灌注组伴肿瘤组织间淋巴细胞浸润的病例又明显多于静脉组P0001；龚军等对30例有血便的直肠癌术前肠腔内灌注5一FUCTX，化疗后患者血便基本消失，病理检查提示化疗后28例可见癌组织周围有弥漫性炎细胞浸润，主要为淋巴细胞、浆细胞，其中24例见癌细胞有明显变性，部分坏死脱落，仅2例化疗前后无明显变化。0005综上所述，5FU治疗直肠癌，在疗效和降低系统毒副反应方面，在防止肿瘤细胞向周围组织、淋。
16、巴结转移扩散方面，直肠给药优于口服和注射给药，乳剂、凝胶剂优于栓剂，溶液剂、灌肠剂优于固体制剂，这可能是由于乳剂、凝胶剂具有更高的组织相容性，没有栓剂的熔融，药物溶出过程，利于药物的吸收利用，灌肠剂给药面积更大，便于药物的吸收。但是乳剂、凝胶剂、灌肠剂给药困难，药物存留时间短，药物吸收不稳定，所以我国以及美国FDA还没有批准的5FU直肠用药剂型。0006直肠给药使用方便，不良反应小，不易口服及注射给药的婴幼儿及神志障碍的患者，使用较口服或注射给药更容易、更安全，对于有胃肠道刺激性、在胃中不稳定、有明显的肝脏首过效应及发挥局部治疗作用的药物尤其适用，应用前景十分乐观。但是，经直肠给药，药物的存留。
17、问题、药物的释放与吸收问题、患者的使用顺应性问题始终阻碍着这一给药途径的发展。0007一种新型制剂，原位凝胶已经引起各国学者的广泛关注，其结合了溶液剂和凝胶剂的特点，以液体状态给药后,能在用药部位随着环境的变化立即发生相转变,由液态转化形成非化学交联半固体凝胶状态，而凝胶剂具有良好的组织相容性,在给药部位滞留时间长,同时可起到贮存药物,防止药物受环境影响等作用。原位凝胶剂被广泛用于眼部、鼻腔、直肠、阴道、口服以及腹腔注射等给药系统研究，成为药剂学与生物技术领域的一个研究热点。运用原位凝胶技术，HANGONCHOI等人发明了液体栓（LIQUIDSUPPOSITORY）,作为最前沿的直肠给药剂型，。
18、其以液体形态进入直肠后,在生理温度下形成固态栓。该类液体栓具有良好的凝胶强度和生物粘附力,能牢固地黏附在直肠粘膜上,给药后不会流出,提高了药物的生物利用度。通过调研文献，我们发现，液体栓也存在着载药剂量小，与直肠接触面积小，药物分布不均匀，有局部刺激性的问题，先进的制剂技术，如难溶性药物的增溶技术、包合技术、脂质体技术等，需加入大量载体辅料，也不适于液体栓剂。0008本研究充分利用直肠给药的优点和特点，结合最新的原位凝胶技术和现代医学灌肠法，以难溶性药物5氟尿嘧啶（5FLUOROURACIL,5FU）为模型药物，先将其用环糊精或其衍生物进行包合，增加其溶解度并具有缓释效果，再将其研制成直肠原位。
19、胶膜剂。该剂型在使用前为自由流动的液体，使用后在直肠内迅速形成一层胶膜，接触面积大，药物分布均匀，凝胶膜与直肠粘膜紧密结合，生物相容性好，且具有良好的凝胶强度和生物黏附力,能说明书CN104095804A3/24页7牢固地黏附在直肠粘膜上，提高药物的存留时间，有利于药物的吸收，和向周围组织扩散，提高药物的生物利用度及治疗效果，运用原位凝胶技术，将5FU制成直肠用原位胶膜，增加制剂的载药能力，扩大药物的铺展面积，延长药物的停留时间，促进药物的吸收和向周围组织的扩散，防止肿瘤转移和扩散，提高生物利用度和治疗效果，既有理论基础又具有实际应用价值。00095氟尿嘧啶，5FU，是现有最常用的抗癌药之一为。
20、细胞周期特异性抗肿瘤药，主要作用于S期细胞抑制胸腺嘧啶核苷酸合成酶，阻断脱氧尿嘧啶核苷酸转变为脱氧胸腺嘧啶核苷酸，从而抑制DNA的生物合成。此外，本药还可以三磷酸氟尿嘧啶核苷伪代谢物的形式掺入RNA中，通过阻止尿嘧啶和乳清酸掺入RNA而抑制RNA和蛋白质的合成，是治疗大肠癌的基本用药，现有给药方式为注射及口服。5FU生物半衰期短，用药的安全范围较窄，其主要不良反应为骨髓抑制、口腔炎、消化性溃疡和其他肠胃道反应。口服产生的骨髓抑制作用较静注持久。静注和滴注的给药途径较好，但是注射部位易发生静脉炎，少数患者发生神经系统和心脏毒性，以及维生素B1缺乏症，长期动脉插管给药，会引起动脉血栓，5FU直肠给。
21、药可以降低系统毒性，并且直接接触癌症部位，病灶部位浓度高以后，大量文献表明，5FU栓剂、乳剂、凝胶剂、灌肠剂直肠给药治疗大肠癌疗效好、副作用小，但是直肠给药药物的存留问题、载药剂量问题、药物的溶出问题极大阻碍了5氟尿嘧啶直肠给药的发展。0010温敏凝胶材料的选择0011用于温敏凝胶的高分子材料有聚氧乙烯一聚氧丙烯嵌段共聚物,聚乙二醇聚乳酸羟基乙酸嵌段共聚物,纤维素类衍生物和多糖类衍生物等。其中由聚氧乙烯和聚氧丙烯组成的ABA型嵌段共聚物泊洛沙姆POLOXAMER或称PLURONIC是研究最深入的制备温度敏感型原位凝胶的高分子材料。被用于一系列的口服、局部用药物制剂中，无毒、无刺激性，在体内不被。
22、代谢，并已被美国FDA批准为药用辅料。泊洛沙姆的化学结构式如下所示00120013泊洛沙姆的化学结构式0014其中A为亲水链段聚氧乙烯B为疏水链段聚氧丙烯。泊洛沙姆POLOXAMERORPLURONIC根据不同的亲水链段和疏水链段比值，有不同的规格。0015生物粘附材料的选择0016具有生物粘附性材料有为羟丙基纤维素HPC、羟丙基甲基纤维素HPMC、羟乙基纤维素HEC、羧甲基淀粉钠（CMSNA）、卡波姆、聚卡波菲、透明质酸钠、聚乙烯醇（PVA）、聚维酮PVP、海藻酸钠、黄原胶、结冷胶中的一种或几种，卡波普和聚卡波菲的化学结构式如下所示0017说明书CN104095804A4/24页80018其。
23、中，卡波姆系列的交联剂为季戊四醇烯醚，聚卡波菲的交联剂为二乙烯基乙二醇。0019参考文献00201、周异群,傅华群,邹志森主编新编腹部外科学天津天津科学技术出版社2008第51051800212、TAKAHASHIT,KOHNOK,YAMAGUCHIT,NARISAWATPREOPERATIVEUSEOF5FUOROURACILSUPPOSITORYFORCARCINOMAOFRECTUMAMJSURG1982,143183500223、TAKAHASHIT,MIZUSAWAH,KATOT,YAMAGUCHITPREOPERATIVEIRRADIATIONAND5FLUOROURACILSUP。
24、POSITORYFORCARCINOMAOFTHERECTUMEAMJSURG1988156586200234、BUNZONISHIOKA,SHINSUKEWATANABE,YOSHIHIROFIJITA,OSAMUKOJIMA,KOHJIMORISAWA,ETUOYAMANE,MAKOTOUMEHARA,SUSUMUMAJIMACLINICALSTUDIESOFINTRARECTALADMINISTRATIONOF5FUEMULSIONASANADJUNCTTOSURGICALTREATMENTFORRECTALCANCERJAPANESEJOURNALOFSURGERY1980102110。
25、11400245、POLOXAMER188ANDPROPYLENEGLYCOLBASEDRECTALSUPPOSITORYENHANCESANTICANCEREFFECTOF5FLUOROURACILINMICEBIOLPHARMBULL2006,2951060106300256、ZHOUXG,WANGYC,YUBM,SHENYX,CHENZR,LINLH,YANGJS,ZHANGDS,DINGQG,MALZHONGHUAZHONGLIUZAZHI,ROUTEANDPREPARATIONOF5FUADMINISTRATIONASPREOPERATIVEADJUVANTCHEMOTHERAPYI。
26、NRECTALCANCERIIMORPHOLOGIC,0026ULTRASTRUCTURALANDHISTOCHEMICALCHANGESOFTHECANCERCELLSAFTERINTRARECTALANDINTRAVENOUS5FUADMINISTRATION,CHINESEJOURNALOFONCOLOGY,1988,103220300277、SUSANGALANDIUK,WILLIAMWRIGHTSON,LANEMARR,STEVENMYERSANDRENATOVLAROCCA,SUPPOSITORYDELIVERYOF5FLUOROURACILINRECTALCANCER,ANNAL。
27、SOFSURGICALONCOLOGY1996,3327027600288、ZHOUXG,WANGYC,YUBM,SHENYX,JIANGJT,ZHANGDS,DINGQG,XIAZQ,XIEGP,LIUY,ETAL,ROUTEANDPREPARATIONOF5FUADMINISTRATIONASPREOPERATIVEADJUVANTCHEMOTHERAPYINRECTALCANCERICONCENTRATIONANDDISTRIBUTIONOF5FU说明书CN104095804A5/24页9INTISSUESMONITOREDBY14CISOTOPICALLYTAGGED5FU,ZHONG。
28、HUAZHONGLIUZAZHI,1988,10281400299、WATANABE,SNISHIOKA,BFUJITA,YKOJIMA,OMORISAWA,KYAMANE,EUMEHARA,MUEDA,TMAJIMA,SEXPERIMENTALSTUDIESOFINTRARECTALADMINISTRATIONOFEMULSIFIED50FUASANADJUVANTROTHESURGICALTREATMENTOFRECTA,CANCERJPNJSURG,IN19801021721003010、HIROYUKIUMEJIMA,ASAKOKIKUCHI,NAKSEOKIM,TAKAHIROUCH。
29、IDA,SHIGERUGOTO,PREPARATIONANDEVALUATIONOFEUDRAGITGELSVIIIRECTALABSORPTIONOF5FLUOROURACILFROMEUDISPERTHVGELSINRATS,JOURNALOFPHARMACEUTICALSCIENCES,1995,842199202003111、王晨光吴一丹，娄熙彬氟脲嘧啶乳剂直肠内给药治疗晚期直肠癌J福建医科大学学报，1999，33334003212、张祥，凌保东，吴功柱5一氟脲嘧啶四种制剂动物直肠给药的药动学比较J川北医学院学报，1996，1126，16003313、龚军，杨明万周世豪，等直肠癌术前肠。
30、腔内灌注化疗的临床观察J中国冶金工业医学杂志，1997，14369003414、温固，夏晓勤，粱石诚，等直肠癌术前5FU保留灌肠的临床及病理学分析J中国肿瘤临床，1996，2363发明内容0035本发明要解决的技术问题就是针对现有的直肠给药制剂载药量小、在直肠中停留时间短、药物分布不均匀、局部刺激性大、药物起效慢、吸收差、病人使用顺应性差，以及治疗直肠癌药物氟尿嘧啶溶解度小、半衰期短的问题，提供一种具有生物粘附性的氟尿嘧啶原位胶膜剂，及其制备方法，本发明也提供一种增加氟尿嘧啶溶解性且具有药物缓释作用的包合物。0036本发明解决上述技术问题所采用的技术方案之一是一种氟尿嘧啶的羟丙基环糊精包合物。。
31、所述的包合物的制备方法可以是常规的环糊精包合物的制备方法。包括先用溶媒溶解氟尿嘧啶和环糊精及其衍生物，然后采用旋转蒸发法驱除溶媒，即得包合物。0037本发明中包合材料采用羟丙基环糊精。本发明比较了羟丙基环糊精对氟尿嘧啶在水介质中的增溶情况，结果见图1。由图可见，羟丙基环糊精对5氟尿嘧啶的增溶能力较强。且体外释放试验表明，包合后药物具有缓释特性，这也是本发明的另一技术关键所在。0038本发明提供了制备的氟尿嘧啶羟丙基环糊精包合物的方法。本发明的氟尿嘧啶羟丙基环糊精包合物可以采用固相包合法及冷冻干燥法。其他包合方法还有研磨法、喷雾干燥法等。采用固相包合法及冷冻干燥法效果较好。氟尿嘧啶为小分子化合物。
32、，其在羟丙基环糊精的空腔中可以自由穿梭，包合常数小。0039本发明解决上述技术问题所采用的技术方案之二是一种如上所述的氟尿嘧啶的羟丙基环糊精包合物的制备方法，其为以下两种方法中的任何一种说明书CN104095804A6/24页1000401固相包合法包括先用溶媒溶解5氟尿嘧啶和环糊精或其衍生物，然后采用旋转蒸发法驱除溶媒，即得包合物。0041（2）冷冻干燥法包括将5氟尿嘧啶和环糊精或其衍生物加入水中，达到平衡后过022UM微孔膜，冷冻干燥，即得包合物。0042本发明解决上述技术问题所采用的技术方案之三是一种具有生物粘附性的氟尿嘧啶原位胶膜剂，其中，包括所述的氟尿嘧啶羟丙基环糊精包合物、温敏凝胶。
33、骨架材料和生物粘附性材料其中，每100ML液体原位胶膜剂中包括，0043氟尿嘧啶0120G0044羟丙基环糊精10300G0045温敏凝胶骨架材料100350G，0046所述的温敏凝胶骨架材料选自泊洛沙姆407和泊洛沙姆188中的任意一种或两种0047生物粘附性材料0110G；0048加入余量的水至100ML。0049所述的生物粘附性材料为羟丙基纤维素HPC、羟丙基甲基纤维素HPMC、羟乙基纤维素HEC、羧甲基淀粉钠（CMSNA）、卡波姆、聚卡波菲、透明质酸钠、聚乙烯醇（PVA）、聚维酮PVP、海藻酸钠、黄原胶、结冷胶中的一种或几种。0050本发明中，每100ML液体原位胶膜剂中，所述的氟尿嘧。
34、啶含量较佳的为0120G，优选0315G,更优选为0510G。0051本发明中，所述的羟丙基环糊精是本领域常规的用于包合水难溶性药物以增加其溶解度和具有缓释效果的载体材料。0052氟尿嘧啶为水难溶性药物，且生物半衰期只有约20分钟，要让其发挥效果，必须首先促使药物溶解在凝胶剂的水性介质中，且具有缓慢释放的效果。经环糊精类衍生物包合后的氟尿嘧啶，水中溶解性提高，且具有缓释效果。每100ML液体原位胶膜剂中，所述的环糊精及其衍生物的含量为10300G。所述的环糊精较佳的为环糊精，水溶性环糊精衍生物较佳的为羟丙基环糊精。采用环糊精的含量较佳的范围为每100ML液体原位胶膜剂,10300G，优选302。
35、50G,更优选为50150G。0053本发明中，每100ML液体原位胶膜剂中，所述的温敏凝胶骨架材料的含量为100350G，优选150280G,更优选为170250。其中，P407的含量较佳的为100220G，优选140200，更优选160190GP188的含量较佳的为10100G，优选1580，更优选2070G。在上述范围内，在室温下为液体，在体温或比体温稍低的温度下为半固体的胶体。0054本发明中，每100ML液体原位胶膜剂中，生物粘附材料的含量为0110G，优选0108G,更优选为0105G。所述的生物粘附材料可以选自为羟丙基纤维素、羟丙基甲基纤维素HPMC、羟乙基纤维素HEC、羧甲基淀。
36、粉钠（CMSNA）、卡波姆、聚卡波菲、透明质酸钠、聚乙烯醇（PVA）、聚维酮PVP、海藻酸钠、黄原胶、结冷胶中的一种或几种，其中聚卡波菲（POLYCARBOPHIL）AA1USP、提取的透明质酸钠、海藻酸钠、羧甲基淀粉钠以及羟丙基甲基纤维素为本发明优选。0055本发明所述的具有生物粘附性的氟尿嘧啶原位胶膜剂的一较佳实施例包括每说明书CN104095804A107/24页11100ML液体原位胶膜剂含0056氟尿嘧啶0215G0057羟丙基环糊精20200G；0058泊洛沙姆407130250G0059泊洛沙姆18810100G0060海藻酸钠0109G；0061补加余量的水至总体积为100ML。
37、。0062优选为0063氟尿嘧啶0312G0064羟丙基环糊精30160G；0065泊洛沙姆407150200G0066泊洛沙姆1881080G0067海藻酸钠0107G；0068补加余量的水至总体积为100ML。0069最优选为0070氟尿嘧啶0510G0071羟丙基环糊精50150G；0072泊洛沙姆407160200G0073泊洛沙姆1882070G0074海藻酸钠0105G；0075补加余量的水至总体积为100ML。0076本发明所述的具有生物粘附性的5氟尿嘧啶原位胶膜剂的一较佳实施例包括每100ML液体原位胶膜剂含0077氟尿嘧啶0306G0078羟丙基环糊精30100G；0079泊。
38、洛沙姆407130170G0080泊洛沙姆1881040G0081海藻酸钠0103G；0082补加余量的水至总体积为100ML。0083该原位胶膜剂较佳的采用所述的固相包合法进行制备。0084发明所述的5氟尿嘧啶原位胶膜剂的另一较佳实施例包括每100ML液体原位胶膜剂含0085氟尿嘧啶0610G0086羟丙基环糊精60150G；0087泊洛沙姆407150180G0088泊洛沙姆1882050G0089海藻酸钠0204G；0090补加余量的水至总体积为100ML。0091该原位胶膜剂较佳的采用所述的固相包合法进行制备。说明书CN104095804A118/24页120092发明所述的5氟尿嘧啶。
39、原位胶膜剂的另一较佳实施例包括每100ML液体原位胶膜剂含0093氟尿嘧啶1015G0094羟丙基环糊精110200G；0095泊洛沙姆407170210G0096泊洛沙姆1883060G0097海藻酸钠0305G；0098补加余量的水至总体积为100ML。0099该原位胶膜剂较佳的采用所述的固相包合法进行制备。0100取泊洛沙姆407和泊洛沙姆188中，加水充分搅拌后在410条件下保存使成澄明原位凝胶基质溶液；0101充分搅拌下，将海藻酸钠均匀撒入水中，使其充分溶解或溶胀。0102将氟尿嘧啶羟丙基环糊精包合物、原位凝胶基质溶液、生物粘附性材料溶液充分混合均匀，直至得到澄明溶液，再添加水使各组。
40、份含量至预定的浓度，得到具有生物粘附性的氟尿嘧啶原位胶膜剂0103发明所述的5氟尿嘧啶原位胶膜剂的另一较佳实施例包括每100ML液体原位胶膜剂含0104氟尿嘧啶0215G0105羟丙基环糊精20200G0106泊洛沙姆407130250G0107泊洛沙姆18810100G0108HPMC0110G；0109补加余量的水至总体积为100ML。0110优选为0111氟尿嘧啶0312G0112羟丙基环糊精30160G0113泊洛沙姆407140220G0114泊洛沙姆1881090G0115HPMC0107G；0116补加余量的水至总体积为100ML。0117最优选为0118氟尿嘧啶0510G011。
41、9羟丙基环糊精50150G0120泊洛沙姆407160200G0121泊洛沙姆1882070G0122HPMC0105G；0123补加余量的水至总体积为100ML。0124该原位胶膜剂较佳的采用所述的固相包合法进行制备。0125取泊洛沙姆407和泊洛沙姆188中，加水充分搅拌后在410条件下保存使成澄说明书CN104095804A129/24页13明原位凝胶基质溶液；0126充分搅拌下，将HPMC均匀撒入水中，使其充分溶解。0127将氟尿嘧啶羟丙基环糊精包合物、原位凝胶基质溶液、生物粘附性材料溶液充分混合均匀，直至得到澄明溶液，再添加水使各组份含量至预定的浓度，得到具有生物粘附性的氟尿嘧啶原位。
42、胶膜剂。0128发明所述的5氟尿嘧啶原位胶膜剂的另一较佳实施例包括每100ML液体原位胶膜剂含0129氟尿嘧啶0215G0130羟丙基环糊精20200G；0131泊洛沙姆407130220G0132泊洛沙姆18810100G0133CMSNA0110G；0134补加余量的水至总体积为100ML。0135优选为0136氟尿嘧啶0312G0137羟丙基环糊精30160G；0138泊洛沙姆407140200G0139泊洛沙姆1881080G0140CMSNA0107G；0141补加余量的水至总体积为100ML。0142更优选为0143氟尿嘧啶0510G0144羟丙基环糊精50150G；0145泊洛沙。
43、姆407150190G0146泊洛沙姆1882060G0147CMSNA0105G；0148补加余量的水至总体积为100ML。0149发明所述的5氟尿嘧啶原位胶膜剂的另一较佳实施例包括每100ML液体原位胶膜剂含01505氟尿嘧啶0306G0151羟丙基环糊精30100G0152泊洛沙姆407130170G0153泊洛沙姆1881040G0154HPMC0103G；0155补加余量的水至总体积为100ML。0156该直肠用原位胶膜剂较佳的采用所述的固相包合法进行制备。0157发明所述的5氟尿嘧啶原位胶膜剂的另一较佳实施例包括每100ML液体原位胶膜剂含01585氟尿嘧啶0610G说明书CN10。
44、4095804A1310/24页140159羟丙基环糊精60150G0160泊洛沙姆407150180G0161泊洛沙姆1882050G0162HPMC0204G；0163补加余量的水至总体积为100ML。0164该直肠用原位胶膜剂较佳的采用所述的固相包合法进行制备。0165发明所述的5氟尿嘧啶原位胶膜剂的另一较佳实施例包括每100ML液体原位胶膜剂含01665氟尿嘧啶1015G0167羟丙基环糊精110200G0168泊洛沙姆4071700210G0169泊洛沙姆1883060G0170HPMC0305G；0171补加余量的水至总体积为100ML。0172该直肠用原位胶膜剂较佳的采用所述的固。
45、相包合法进行制备。0173发明所述的5氟尿嘧啶直肠用原位胶膜剂的另一较佳实施例包括每100ML液体原位胶膜剂含01745氟尿嘧啶0306G0175羟丙基环糊精30100G；0176泊洛沙姆4071301700G0177泊洛沙姆1881040G0178CMSNA0103G；0179补加余量的水至总体积为100ML。0180发明所述的5氟尿嘧啶原位胶膜剂的另一较佳实施例包括每100ML液体原位胶膜剂含01815氟尿嘧啶0610G0182羟丙基环糊精60150G0183泊洛沙姆407150180G0184泊洛沙姆1882050G0185CMSNA0204G；0186补加余量的水至总体积为100ML。。
46、0187发明所述的5氟尿嘧啶直肠用原位胶膜剂的另一较佳实施例包括每100ML液体原位胶膜剂含01885氟尿嘧啶1015G0189羟丙基环糊精110200G0190泊洛沙姆407170210G0191泊洛沙姆1883060G0192CMSNA0305G；0193补加余量的水至总体积为100ML。说明书CN104095804A1411/24页150194该原位胶膜剂较佳的采用所述的固相包合法进行制备。0195取泊洛沙姆407和泊洛沙姆188中，加水充分搅拌后在410条件下保存使成澄明原位凝胶基质溶液；0196充分搅拌下，将CMSNA均匀撒入水中，使其充分溶胀。0197将氟尿嘧啶羟丙基环糊精包合物、。
47、原位凝胶基质溶液、生物粘附性材料溶液充分混合均匀，直至得到澄明溶液，再添加水使各组份含量至预定的浓度，得到具有生物粘附性的氟尿嘧啶直肠用原位胶膜剂0198本发明的具有生物粘附性的5氟尿嘧啶原位胶膜制剂在室温下为自由流动的液体，相转变温度为3037。0199本发明解决上述技术问题所采用的技术方案之四是提供了氟尿嘧啶原位胶膜剂的制备方法，包括以下步骤0200首先按照液体原位胶膜剂中的处方比例称取含氟尿嘧啶羟丙基环糊精包合物、原位凝胶基质、生物粘附材料的比例准备好各组份原料0201所述的原位凝胶基质为泊洛沙姆407和泊洛沙姆188中的一种或两种，加水充分搅拌后在410条件下中保存使成澄明溶液0202。
48、所述的生物粘附性材料为羟丙基纤维素（HPC）、羟丙基甲基纤维素HPMC、羟乙基纤维素HEC、羧甲基淀粉钠（CMSNA）、卡波姆、聚卡波菲、透明质酸钠、聚乙烯醇（PVA）、聚维酮PVP、海藻酸钠、黄原胶、结冷胶中的一种或几种，充分搅拌下，均匀撒入水中，使其充分溶解或溶胀。0203然后将氟尿嘧啶羟丙基环糊精包合物、原位凝胶基质溶液、生物粘附性材料溶液充分混合均匀，直至得到澄明溶液，再添加水使各组份含量至预定的浓度，得到具有生物粘附性的氟尿嘧啶原位胶膜剂。0204本发明中所述的“室温”是指进行试验的操作间的温度，一般为25。0205本发明中，上述优选条件在符合本领域常识的基础上可任意组合，即得本发明。
49、各较佳实例。0206本发明所用的原辅料或试剂除特别说明之外，均市售可得。0207有益技术效果0208本发明提供的具有生物粘附性的直肠用原位胶膜剂是一种腔道给药的新剂型。该剂型是以对温度敏感的原位凝胶化物质和具有粘膜粘附性的生物粘附性物质作为包含药物的基质，以液体形态给药后，随腔道内壁形状结构，均匀地附着在腔道内壁，在粘膜表面铺展并形成凝胶层，这种给药方式不仅没有用药死角，同时还通过调整处方中温敏骨架材料的配比以及生物粘附材料的配比，增加药物的铺展面积，生物粘附材料的加入，能加强粘附能力，增加凝胶的强度，延长药物的作用时间，从而有效地发挥药物的功效。0209本发明提供的具有生物粘附性的氟尿嘧啶羟丙基环糊精包合物原位胶膜剂，可用于直肠给药治疗大肠癌。0210本发明提供的氟尿嘧啶羟丙基环糊精包合物原位胶膜剂有望成为一种新型的腔道用制剂，相比于现有技术，本发明的有益效果如下02111使用方便，生物利用度高。腔道用药的其他可能制剂，如栓剂，其在腔道内的释放过程分为熔融、扩展、沉积、润湿及溶出5个步骤，因此，吸收慢而不完全且栓剂载药量说明书CN104095804A1512/24页16低、药物在腔道中分布不均存在局部。