一种抗缺氧的药物组合物及其应用.pdf

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1、10申请公布号CN104138379A43申请公布日20141112CN104138379A21申请号201310162336322申请日20130506A61K31/495200601A61K31/4375200601A61P9/10200601A61P9/04200601A61P1/08200601A61P25/00200601A61P39/00200601A61K31/205200601A61K31/22120060171申请人常州高新技术产业开发区三维工业技术研究所有限公司地址213022江苏省常州市新北区衡山路18号嘉新花苑A170472发明人谢和兵李庆宜顾书华54发明名称一种抗缺氧。

2、的药物组合物及其应用57摘要本发明涉及一种抗缺氧的药物组合物的药物制剂及其应用。该药物组合物包含长春西汀和左卡尼汀或其衍生物及其可药用盐，还可以包含曲美他嗪或其可药用盐。它们之间的重量比是本药物组合物的重要技术特征之一。该组合物具有抗缺氧以及预防和治疗缺氧导致的疾病和病症的用途，而且具有既能够保证机体供氧，保障机体能量代谢正常运转，又对缺氧受损的组织细胞有保护作用，长期应用无明显不良反应，预防和治疗相结合的双重特点。药物联合应用或组合成组合物应用与单方药物应用相比，具有明显的协同作用，发挥显著的抗缺氧作用，适合预防和治疗缺氧导致的各种疾病和病症。51INTCL权利要求书2页说明书19页19中华。

3、人民共和国国家知识产权局12发明专利申请权利要求书2页说明书19页10申请公布号CN104138379ACN104138379A1/2页21一种抗缺氧的药物组合物，其特征在于该药物组合物包含长春西汀和左卡尼汀或其衍生物或其可药用盐；其中长春西汀与左卡尼汀或其衍生物或其可药用盐的重量比1330000。2权利要求1的药物组合物，其特征在于所述的左卡尼汀或其衍生物或其可药用盐选自左卡尼汀、乙酰左卡尼汀、丙酰左卡尼汀及其可药用盐。3权利要求1的药物组合物，其中所述的左卡尼汀或其衍生物的可药用的盐包括它们与盐酸、溴氢酸、碘氢酸、硫酸、硝酸、磷酸、乙酸、马来酸、富马酸、枸缘酸、柠檬酸、草酸、琥珀酸、酒石酸。

4、、苹果酸、扁桃酸、三氟乙酸、泛酸、甲磺酸和对甲苯磺酸形成的盐。4权利要求13所述的药物组合物，其特征在于长春西汀与左卡尼汀或其衍生物或其可药用盐的重量比为1331800。5权利要求4的药物组合物，其特征在于所述组合物中包含长春西汀和左卡尼汀，其中长春西汀与左卡尼汀重量比为1331800。6权利要求5的药物组合物，其特征在于所述组合物中包含长春西汀和左卡尼汀，其中长春西汀与左卡尼汀重量比为166600。7权利要求6的药物组合物，其特征在于所述组合物中长春西汀与左卡尼汀的重量比为1300。8权利要求1的药物组合物，其特征在于所述组合物中还包含曲美他嗪或其可药用盐，其中长春西汀与左卡尼汀或其衍生物或。

5、其可药用盐与曲美他嗪或其可药用盐的的重量比为133000000360。9权利要求8的药物组合物，其特征在于所述组合物中还包含曲美他嗪及其可药用盐，其中长春西汀与左卡尼汀或其衍生物及其可药用盐与曲美他嗪及其可药用盐的重量比为13318000512。10权利要求9的药物组合物，其特征在于所述药物组合物包含长春西汀、左卡尼汀和盐酸曲美他嗪，其中长春西汀与左卡尼汀与盐酸曲美他嗪的重量比为13002。11一种药物制剂，其特征在于所述制剂由权利要求110中任一项的药物组合物的成分一起或者分别作为活性成分和一种或多种可药用的载体辅料制备而成。12权利要求11的药物制剂，其特征在于其中所述的药物制剂是口服给药。

6、形式、注射给药形式或局部给药形式。13权利要求12的药物制剂，其特征在于其中所述口服给药形式包括普通片、缓释片、颗粒剂、硬或软胶囊、糖浆剂、溶液剂、乳剂。14权利要求12的药物制剂，其特征在于其中所述注射给药形式是无菌注射的水溶液或无菌注射的水包油微乳液或注射用无菌粉末。15权利要求12的药物制剂，其特征在于其中所述局部给药形式是贴剂、栓剂、霜剂、膏剂、凝胶剂、溶液或混悬液。16权利要求11的药物制剂，其特征在于所述的药物制剂是组合包装。17权利要求110中任一项的药物组合物在制备用于抗缺氧以及预防和治疗由缺氧导致的各种疾病和病症的药物中的用途。18权利要求17所述的用途，其特征为所述的缺氧是。

7、低张性缺氧和循环性缺氧。19权利要求18所述的用途，其特征在于所述低张性缺氧包括高原缺氧、坑道缺氧、高权利要求书CN104138379A2/2页3空缺氧、潜水缺氧，密闭舱缺氧，所述的循环性缺氧包括血管堵塞性缺氧、血管狭窄性缺氧、心功能不全性缺氧。20权利要求17所述的用途，其特征为所述的缺氧导致的疾病和病症包括头晕、头痛、耳鸣、眼花、四肢软弱无力、运动能力下降、思维迟钝、记忆力下降、恶心、呕吐、心慌、气短、呼吸急促、心跳快速无力等临床表现以及高原病、心肌梗死、心绞痛、心功能不全、心力衰竭、休克、外呼吸功能障碍、视神经损伤、脑神经损伤、脑卒中、脑梗塞后遗症、脑出血后遗症和脑动脉硬化症。21权利要。

8、求1720所述的用途，其特征在于其中所述的药物以口服给药形式、注射给药形式或局部给药形式给药。22权利要求1720所述的用途，其特征在于成人给药的日剂量为左卡尼汀或其衍生物或其可药用盐10500MG/KG，长春西汀00505MG/KG，曲美他嗪及其可药用盐0115MG/KG。权利要求书CN104138379A1/19页4一种抗缺氧的药物组合物及其应用技术领域0001本发明涉及药物领域，具体地说，涉及一种抗缺氧的药物组合物及其在缺氧导致疾病和病症中的应用。背景技术0002缺氧是指因组织的氧气供应不足或用氧障碍，而导致组织的代谢、功能和形态结构发生异常变化的病理过程，例如休克、呼吸功能不全、心功能。

9、不全、贫血等，可以引起脑、心脏等生命重要器官会因缺氧受损甚至导致死亡。缺氧还常见于环境影响而造成的病理过程，比如高原、高空飞行、潜水作业、密闭舱或坑道内作业等环境下缺氧问题较为严重，直接影响人类活动甚至生命安全。因此研究开发抗缺氧药物具有重要的社会意义。0003缺氧可以使全身各组织有氧代谢降低。许多研究表明线粒体损伤可能是细胞缺氧能量代谢障碍的中心环节。缺氧环境下机体产生大量自由基，线粒体是产生内源性自由基的主要场所，是自由基攻击的靶部位。缺氧后产生的氧自由基对生物大分子具有毒性反应，主要表现为脂质过氧化作用，导致膜结构异常，功能障碍。线粒体受到自由基损伤后膜流动性降低，从而导致线粒体功能和膜。

10、内酶活性的下降。线粒体膜磷脂降解，线粒体受损，影响细胞色素C氧化酶及ATP合成酶的活性，可使ATP合成减少，直接导致机体组织细胞受损以及能量代谢障碍，因此，缺氧的预防和治疗首要的是保证机体供氧，保障机体能量代谢正常运转，还要预防和治疗组织细胞受损。临床上常见的头晕、头痛、耳鸣、眼花、四肢软弱无力、运动能力下降、思维迟钝、记忆力下降；或者产生恶心、呕吐、心慌、气短、呼吸急促、心跳快速无力均与缺氧有关，都是一般性的缺氧表现，缺氧也可以导致严重的并发症如心肌梗死、心绞痛、心力衰竭、肺水肿、脑水肿、呼吸障碍、视神经损伤、脑神经损伤、脑卒中等严重疾病。0004缺氧可分为低张性缺氧、贫血性缺氧、循环性缺氧。

11、、组织性缺氧四种类型，其中贫血性缺氧和组织性缺氧属于用氧障碍，低张性缺氧和循环性缺氧属于氧气供应不足，临床上常见的缺氧多为混合型缺氧、低张性缺氧和循环性缺氧共同存在。0005低张性缺氧是指由于氧分压明显降低并导致组织供氧不足，是生产、生活中最为常见的缺氧状态，比如外呼吸功能障碍导致的缺氧，高原缺氧，高空缺氧、坑道缺氧、潜水缺氧、密封舱缺氧均属于低张性缺氧，其中以高原缺氧最为常见，也是缺氧预防和治疗的重点。0006坑道缺氧是指在一定深度的坑道或洞中，由于二氧化碳的比重较高，造成坑道底部空气中氧气比例下降，氧分压降低，造成缺氧；潜水缺氧、密封舱缺氧是指环境中的氧的比例较低，氧分压降低，造成缺氧。上。

12、述缺氧最常见的防治方法是补充新鲜的空气，吸氧或撤离缺氧区域，无应用的药物手段。0007高原缺氧和高空缺氧是指在海拔3000米以上的高原地区或高空，由于气压低，氧分压也相应降低，大气与肺泡中氧分压之差随着登高度的增加而缩小，直接影响肺泡气体交换、血液携氧和结合氧在组织中释放的速度，致使机体供氧不足而产生的缺氧。短时间说明书CN104138379A2/19页5内进入3000M以上高原，或在高原地区居民在平原生活一段时间后重返高原时，均可产生急性高原反应，轻者有头痛、头昏、心悸、气短等表现；重者有食欲减退、恶心、呕吐、失眠、疲乏、排尿减少、腹胀和胸闷等表现，临床检查常见口唇发绀及面部、手、踝浮肿等现。

13、象；更严重的急性高原缺氧可引起肺小静脉血管收缩，阻力增加，导致肺动脉高压，又可使肺毛细血管通透性增高，加上缺氧引起的淋巴循环障碍，最终促发肺水肿，并可引起脑部小血管痉挛和通透性增加，产生脑水肿等一系列急性高原病。高原反应持续3个月不消退者可演变为慢性高原反应，如高原缺氧症状不能自行消失，最终会导致心、脑、肺等重要脏器坏死而死亡。高原缺氧的传统非药物治疗手段是吸入高压氧、撤离高海拔地区，治疗效果好但受条件限制，不适宜广泛使用。高原缺氧常用药物进行辅助治疗，临床上常用利尿剂如乙酰唑胺、肾上腺皮质激素类药物如地塞米松、血管扩张药尼莫地平和各种维生素及氨茶碱等药物，但抗缺氧的效果有限，其中乙酰唑胺最为。

14、常用，但乙酰唑胺仅对于在高原地区短暂停留的患者有一定的作用，而对于长期处在高原地区的患者，由于其易造成机体电解质紊乱、尿量多和脱水等不良反应而不宜长期使用。其他药物如激素也不宜长期使用。此外，高原缺氧常用含红景天的中药制剂进行预防和治疗，这类中药制剂能够辅助提高机体对缺氧的适应性，但起效缓慢，抗缺氧的效果也有限。据文献报道（中国发明专利，专利申请号200310104871X），补充左卡尼汀可预防和治疗高原病，通过常压缺氧小鼠生存时间试验和低气压下小鼠游泳试验表明，左卡尼汀具有一定的抗低压缺氧作用。使用左卡尼汀可以促进脂肪酸代谢，减少酸性代谢产物如乳酸等的累积，通过增加脂肪酸氧化不但能够增加供能。

15、，而且能够降低游离脂肪酸和酰基脂肪酸含量，从而减少对细胞膜的损害，增加细胞膜稳定性，尤其增加重要组织细胞如心肌细胞和脑组织细胞的膜稳定性，起到一定的抗缺氧作用。但由于脂肪酸氧化需要消耗大量的氧，机体在缺氧情况下，氧供受到限制，因此，使用左卡尼汀促进脂肪酸氧化可能会因消耗大量氧而加重机体组织缺氧。0008循环性缺氧在临床上较为常见。循环性缺氧指组织血流量减少使组织氧供应减少所引起的缺氧，又称为低动力性缺氧，常见于心脏病、心绞痛、心功能不全、心肌梗死、心力衰竭血管堵塞性疾病、脑卒中、动静脉粥样硬化等患者，临床上常用改变血流动力学药物进行治疗，如硝酸酯、受体阻滞剂、钙拮抗剂等药物，也使用脑血管扩张药。

16、如长春西汀等。上述药物在预防和治疗由于缺氧导致的机体组织细胞受损的作用有限，不能满足预防和治疗循环性缺氧的需要。此外，临床上也常用不改变血流动力学的药物曲美他嗪治疗心脑等组织的循环性缺氧。曲美他嗪的学名为三甲氧苄嗪TRIMETAZIDINE，临床常用于冠脉功能不全、心绞痛、陈旧性心肌梗死等治疗，是一种强抗心绞痛药物，其起效较硝酸甘油慢，但作用持续时间较长。正常心肌的能量ATP供给6070来自游离脂肪酸氧化，2025为葡萄糖氧化，510为糖酵解。曲美他嗪能够促进葡萄糖氧化，虽然曲美他嗪可抑制脂肪酸氧化，促进葡萄糖氧化，具有一定的抗心肌缺氧的作用，但是由于葡萄糖氧化只能提供心肌和骨骼肌活动需要的2。

17、0的能量，远远不能满足心肌和骨骼肌活动需要的能量，此外，由于脂肪酸的氧化在曲美他嗪的抑制下，大量脂肪酸会发生累积，累积的脂肪酸会破坏细胞膜和线粒体结构，并破坏降低丙酮酸脱氢酶的活性，使反过来抑制葡萄糖氧化，因此，单纯使用曲美他嗪用于预防和治疗缺氧也存在一定的缺陷。0009综上所述，目前还缺乏理想的抗缺氧药物。理想的抗缺氧的药物应具备在低气压或低供氧的条件下，即在低张性缺氧或循环缺氧下首先保证机体供氧，保障机体能量代谢说明书CN104138379A3/19页6正常运转，还要具有对缺氧受损的组织细胞的保护作用，长期应用无明显不良反应，预防和治疗相结合的双重特点。显然，目前市场上缺乏具备上述特点的质。

18、量稳定的药物制剂。发明内容0010本发明的目的之一是提供一种抗缺氧的药物组合物。0011本发明的目的之二是提供一种抗缺氧以及预防和治疗缺氧导致的疾病和病症的药物制剂。0012本发明的目的之三是提供一种抗缺氧以及缺氧导致的疾病的预防和治疗方法。0013本发明人通过研究发现，将促进脂肪酸氧化的左卡尼汀或其衍生物或其可药用盐，特别优选左卡尼汀与脑血管扩张药长春西汀联合或组合成组合物，具有抗缺氧以及预防和治疗缺氧导致的疾病和病症的用途，而且具有既能够保证机体供氧，保障机体能量代谢正常运转，又对缺氧受损的组织细胞有保护作用，长期应用无明显不良反应，预防和治疗相结合的双重特点。药物联合应用或组合成组合物应。

19、用与单方药物应用相比，具有明显的协同作用，发挥显著的抗缺氧作用，适合预防和治疗缺氧导致的各种疾病和病症。0014本发明人研究发现，将治疗心绞痛的药物曲美他嗪及其可药用盐，特别优选盐酸曲美他嗪，与长春西汀和左卡尼汀或其衍生物联合或组合成组合物，具有抗缺氧以及预防和治疗缺氧导致的疾病和病症的用途，既能够保证机体供氧，保障机体能量代谢正常运转，又具有对缺氧受损的组织细胞的保护作用，长期应用无明显不良反应，预防和治疗相结合的双重特点，与单一用药相比，具有协同作用，发挥显著的抗缺氧作用，适合用于治疗和预防缺氧导致的各种疾病和病症。0015“缺氧”一词可以理解为因组织的氧气供应不足或用氧障碍，而导致组织的。

20、代谢、功能和形态结构发生异常变化的病理过程，本发明所述的抗缺氧组合物是用于预防和治疗因组织的氧气供应不足或用氧障碍，而导致组织的代谢、功能和形态结构发生异常变化，尤其适合预防和治疗组织的氧气供应不足而导致组织的代谢、功能和形态结构发生异常变化。显而易见，低张性缺氧和循环性缺氧属于组织的氧气供应不足。本发明所述的抗缺氧组合物，优选抗低张性缺氧和循环性缺氧的组合物。低张性缺氧指由于氧分压明显降低并导致组织供氧不足，是生产、生活中最为常见的缺氧状态，比如外呼吸功能障碍导致的缺氧，高原缺氧，高空缺氧，坑道缺氧，潜水缺氧、密封舱缺氧均属于低张性缺氧，其中又以高原缺氧最为常见。循环性缺氧也是一种常见的缺氧。

21、类型，循环性缺氧指组织血流量减少使组织氧供应减少所引起的缺氧，又称为低动力性缺氧，可分为血管堵塞性缺氧、血管狭窄性缺氧、心功能不全性缺氧，常见于心脑血管以及神经系统疾病，如休克，心功能不全，心绞痛，心肌梗死，血管堵塞性疾病，血管粥样硬化，脑梗塞，头痛，偏头痛，视神经损伤，脑神经损伤等患者。血管堵塞性缺氧是指由于血栓的形成堵塞血管，使得组织供血不足导致缺氧。血管狭窄性缺氧是指由于动静脉粥样硬化，使得血液流动阻力增加，使得组织供血不足导致缺氧。心功能不全性缺氧是指由于心脏动力不足，泵血能力不足，使得组织供血不足导致缺氧。0016缺氧的临床表现有头晕、头痛、耳鸣、眼花、四肢软弱无力、运动能力下降、思。

22、维迟钝、记忆力下降、恶心、呕吐、心慌、气短、呼吸急促、心跳快速无力等一般性的缺氧表现，以及心肌梗死、心力衰竭、心绞痛、肺水肿、脑水肿、休克、呼吸障碍、脑卒中、视神经损伤、脑神说明书CN104138379A4/19页7经损伤等严重型疾病。0017本发明所述的抗缺氧是对缺氧临床表现的病症和疾病的预防和治疗作用，尤其是指对头晕、头痛、耳鸣、眼花、四肢软弱无力、运动能力下降、思维迟钝、记忆力下降、恶心、呕吐、心慌、气短、呼吸急促、心跳快速无力等一般性的缺氧临床表现，以及心肌梗死、心绞痛、肺水肿、脑水肿、脑卒中、休克、呼吸障碍、视神经损伤、脑神经损伤等严重型疾病的预防和治疗作用。0018综上研究发现，因。

23、此，本发明创造性发明了一种抗缺氧的药物组合物。0019本发明的药物组合物包含长春西汀和左卡尼汀或其衍生物及其可药用盐，它们之间的重量比是本药物组合物的重要技术特征之一。一般而言，在本发明的药物组合物中，长春西汀和左卡尼汀或其衍生物及其可药用盐的重量比可以约为1330000，约为1331800，本发明中长春西汀和左卡尼汀或其衍生物及其可药用盐的重量比可以根据所选配伍药物、给药方式和适应症的不同而研究出最佳重量比。0020本发明的药物组合物包含长春西汀和左卡尼汀，它们之间的重量比是本药物组合物的重要技术特征之一。一般而言，在本发明的药物组合物中，长春西汀和左卡尼汀的重量比可以约为1331800，约。

24、为1300，本发明中长春西汀和左卡尼汀的重量比可以根据给药方式和适应症的不同而研究出最佳重量比。0021本发明的药物组合物包含但不仅含左卡尼汀或其衍生物或其可药用盐和长春西汀，本发明药物组合物还可以包含左卡尼汀或其衍生物或其可药用盐、长春西汀和曲美他嗪或其可药用盐。0022本发明的药物组合物包含长春西汀，左卡尼汀或其衍生物或其可药用盐和曲美他嗪或其可药用盐，它们之间的重量比是本药物组合物的重要技术特征之一。一般而言，在本发明的药物组合物中，长春西汀与左卡尼汀或其衍生物及其可药用盐和盐酸曲美他嗪及其可药用盐之间的重量比可以约为133000000360，约为13318000512。本发明中长春西汀。

25、，左卡尼汀或其衍生物及其可药用盐和盐酸曲美他嗪及其可药用盐的重量比可以根据所选配伍药物、给药方式和适应症的不同而研究出最佳重量比。0023本发明的药物组合物包含长春西汀，左卡尼汀和盐酸曲美他嗪，它们之间的重量比是本药物组合物的重要技术特征之一。一般而言，在本发明的药物组合物中，长春西汀与左卡尼汀和盐酸曲美他嗪之间的重量比可以约为13318000512，约为13002。本发明中长春西汀，左卡尼汀或和盐酸曲美他嗪的重量比可以根据给药方式和适应症的不同而研究出最佳重量比。0024本发明的药物组合物中，左卡尼汀衍生物包括但不局限于左卡尼汀、乙酰左卡尼汀、丙酰左卡尼汀和它们可药用的盐。优选左卡尼汀、乙酰。

26、左卡尼汀和它们可药用的盐。特别优选左卡尼汀。0025本发明所述的可药用的盐包括左卡尼汀或其衍生物和曲美他嗪与无机酸或有机酸形成的盐，例如与盐酸、溴氢酸、碘氢酸、硫酸、硝酸、磷酸、乙酸、马来酸、富马酸、枸缘酸、柠檬酸、草酸、琥珀酸、酒石酸、苹果酸、扁桃酸、三氟乙酸、泛酸、甲磺酸和对甲苯磺酸形成的盐。0026本发明所述的抗缺氧组合物还可以是任何能改善/促进心脏或脑血流动力学的药物组合成的组合物，如可以是由硝酸酯如单硝酸异山梨酯、硝酸甘油，受体阻滞剂如说明书CN104138379A5/19页8卡维地洛，钙拮抗剂如硝苯地平中的二种或二种以上组成的组合物，也可以是这类改善/促进心脏或脑血流动力学的药物中。

27、的其中一种或几种药物组成的药物组合物与左左卡尼汀或其衍生物、曲美他嗪及其可药用盐和长春西汀中的一种或者二种或者三种组成的组合物。0027本发明的另一方面，提供了一种药物制剂，该药物制剂包括活性成分长春西汀、活性成分左卡尼汀或其衍生物或其可药用盐，和药学上可接受的辅料。0028本发明的药物制剂，含有长春西汀和左卡尼汀或其衍生物及其可药用盐作为活性成分和一种或多种可药用载体。其中长春西汀和左卡尼汀或其衍生物及其可药用盐的重量比可以约为13至约为130000，例如约为1331800。0029本发明的药物制剂，含有长春西汀和左卡尼汀作为活性成分和一种或多种可药用载体。其中长春西汀和左卡尼汀的重量比可以。

28、约为133至约为11800，例如约为1300。0030本发明的药物制剂，含有长春西汀，左卡尼汀或其衍生物及其可药用盐和曲美他嗪及其可药用盐作为活性成分和一种或多种可药用载体。其中长春西汀，左卡尼汀或其衍生物或其可药用盐和曲美他嗪或其可药用盐的重量比可以约为133000000360，约为13318000533。0031本发明的药物制剂，含有长春西汀，左卡尼汀和盐酸曲美他嗪作为活性成分和一种或多种可药用载体。其中长春西汀，左卡尼汀和盐酸曲美他嗪的重量比可以约为11515000125，约为13002。0032本发明的药物制剂可口服给药或肠胃外给药。肠胃外给药包括静脉、肌内、腹膜、皮下、直肠和局部给药。

29、途径。0033本发明的药物制剂可以呈适于口服使用的形式，例如片剂、缓释片、锭剂、水溶液或油混悬液、颗粒剂、乳液、硬或软胶囊、或糖浆剂。0034本发明的药物制剂可以以组合包装的形式。组合包装的药品可以同是口服制剂，也可以同是注射制剂。0035用于口服使用的本发明制剂可依据本领域用于制备口服药物组合物的任何已知方法制得，并且这样的组合物可包含一种或多种选自下列的物质甜味剂、矫味剂、着色剂和防腐剂，以提供药学美观和适口的制剂。0036片剂含有活性组分以及与其混合的适于制备片剂的药学上可接受的赋形剂。这些赋形剂可以是惰性稀释剂如碳酸钙、碳酸钠、乳糖、磷酸钙或磷酸钠；制粒剂和崩解剂例如微晶纤维素、羧甲基。

30、纤维素钠、玉米淀粉或藻酸；粘合剂例如淀粉、明胶、聚乙烯吡咯烷酮或阿拉伯树胶；和润滑剂例如硬脂酸镁、硬脂酸或滑石粉。0037片剂可以是未包衣的或者可通过本领域公知的技术将其包衣以掩蔽药物的令人不愉快的味道或者延迟其在胃肠道的崩解和吸收，以及由此在更长的时间内维持持续的作用。例如，可使用水溶性味道掩蔽材料例如羟丙基甲基纤维素或羟丙基纤维素或者时间延迟材料例如乙基纤维素、乙酸丁酸纤维素。0038本发明的口服制剂还可以以硬明胶胶囊提供，其中活性组分与惰性固体稀释剂例如碳酸钙、磷酸钙和高岭土混合，或以软明胶胶囊提供，其中活性成分与水溶性载体例如聚乙二醇或油性介质例如花生油、液体石蜡或橄榄油混合。0039。

31、本发明的水混悬液含有活性物质以及与其混合的适于制备水混悬液的赋形剂或说明书CN104138379A6/19页9分散剂。所述的赋形剂包括混悬剂例如羧甲基纤维素钠、甲基纤维素、羟丙基甲基纤维素、藻酸钠、聚乙烯吡咯烷酮、黄蓍树胶和阿拉伯树胶。所述的分散剂可以是天然磷脂例如卵磷脂、或烯化氧与脂肪酸的缩合产物，例如聚氧乙烯硬脂酸酯，或烯化氧与长链脂族醇的缩合产物例如十七乙稀氧基鲸蜡醇，或者烯化氧与衍生自脂肪和己糖醇的偏酯的缩合产物，例如聚氧乙烷山梨糖醇单油酸酯。0040本发明的注射剂是含有活性物质的无菌注射粉末，通过使用水或有机溶剂如酒精、甲醇、丙酮、氯仿等溶解结晶，通过常温干燥或冷冻干燥得到无菌注射的。

32、粉末或结晶。0041本发明的注射剂是含有活性物质的无菌注射液，可使用水、或林格溶液、氯化钠溶液和/或葡萄糖溶液做载体，形成无菌注射溶液。0042本发明的注射剂可通过局部快速肌注引入到患者血流中或者其他可以给药的部位，或者通过静脉滴注的形式引入到患者血流中。0043本发明的制剂可以是组合包装制剂，将上市的左卡尼汀或其衍生物及其可药用盐制剂和曲美他嗪及其可药用盐制剂按照一定的剂量组合进行包装，制备组合包装制剂。0044本发明的制剂可以是组合包装制剂，将上市的左卡尼汀或其衍生物及其可药用盐制剂和曲美他嗪及其可药用盐制剂和长春西汀制剂按照一定的剂量组合进行包装，制备组合包装制剂。0045本发明的另一方。

33、面是提供了一种制备药物制剂的方法，包括将上述的本发明的药物组合物与一种或多种可药用的载体或赋形剂混合。0046本发明的再一方面是提供了一种抗缺氧的方法，该方法将3酮酸辅酶A硫解酶抑制剂如盐酸曲美他嗪，磷酸二酯酶抑制剂如长春西汀，上述其中的一种药物单独与左卡尼汀或其衍生物以及可药用的盐，或二种药物与左卡尼汀或其衍生物以及可药用的盐，通过先后或同时给予将要进入缺氧环境或因缺氧导致的疾病患者，或者将本发明的药物组合物或由其制备的药物制剂给予将要进入缺氧环境或因缺氧导致的疾病患者，用于抗缺氧治疗由缺氧导致的疾病，并可用于预防缺氧。0047在本发明药物制剂中，一个优选的实例是左卡尼汀与长春西汀组成的药物。

34、制剂。成人（按60公斤算）给药的日剂量为左卡尼汀或其衍生物为10500MG/KG；长春西汀为00505MG/KG。0048在本发明药物制剂中，一个优选的实例是左卡尼汀与长春西汀与盐酸曲美他嗪组成的药物制剂。成人（按60公斤算）给药的日剂量为左卡尼汀或其衍生物为10500MG/KG；长春西汀为00505MG/KG，盐酸曲美他嗪为0115MG/KG。具体实施方式0049下面的实施例仅仅用于进一步解释本发明，而不是对本发明范围的限制。0050实施例一观察长春西汀和左卡尼汀组合不同剂量配比静脉注射对小鼠常压缺氧的影响长春西汀075、225、45MG/KG，约相当于人用日剂量5、15、30MG；左卡尼汀。

35、150、450、1350MG/KG，约相当于人用日剂量1、3、9G，（其中最高剂量约相当于临床注射最高用量的三到四分之一）；左卡尼汀长春西汀根据左卡尼汀、长春西汀两个药的药效情况，设置150075、说明书CN104138379A7/19页10150225、15045、450075、450225、45045、1350075、1350225、135045MG/KG。0051选用雄性小鼠100只，体重202G，按体重随机分为10组，每组10只，10ML/KG尾静脉注射给药，空白对照组给予等体积生理盐水，1次/天，连续7天，末次给药1H后，将各组小鼠放入预先加有5G钠石灰的160ML广口瓶中，每瓶1只。

36、，然后将瓶盖用凡士林涂抹封紧，以死亡为指标，记录小鼠存活时间郑悦，嵇扬抗缺氧研究常用动物模型及抗缺氧药物解放军药学学报，2010，26（2）170173，结果见表1。0052表1常压耐缺氧存活时间比较（N10，S）组别/剂量（MG/KG）存活时间MIN延长存活时间正常对照组22144左卡尼汀150长春西汀07527632249左卡尼汀150长春西汀22529446330左卡尼汀150长春西汀4531751434左卡尼汀450长春西汀07531224411左卡尼汀450长春西汀22533828538左卡尼汀450长春西汀4536919666左卡尼汀1350长春西汀07533837529左卡尼汀1。

37、350长春西汀22536661656左卡尼汀1350长春西汀4539156769注与正常对照组比较，P005，P001。0053结果表明各给药组均能显著延长小鼠耐缺氧存活时间，说明左卡尼汀与长春西汀组合成的组合物具有抗缺氧以及预防和治疗缺氧导致的疾病和病症的用途，存活时间的延长受左卡尼汀用量影响较大，且与左卡尼汀的剂量呈正相关，以长春西汀和左卡尼汀重量比1300效果最佳。0054实施例二观察左卡尼汀长春西汀不同剂量配比灌胃对小鼠常压缺氧的影响长春西汀075、15、225MG/KG相当于人用日剂量5、10、15MG；左卡尼汀150、300、450MG/KG，约相当于人用日剂量1、2、3G；左卡尼。

38、汀长春西汀根据左卡尼汀、长春西汀两个药的药效情况，设置15015、300075、30015、300225、45015MG/KG。0055选用雄性小鼠80只，体重202G，按体重随机分为8组，每组10只，20ML/KG灌胃给药，空白对照组给予等体积生理盐水，1次/天，连续7天，末次给药1H后，将各组小鼠放入预先加有5G钠石灰的160ML广口瓶中，每瓶1只，然后将瓶盖用凡士林涂抹封紧，以死亡为指标，记录小鼠存活时间。结果显示当长春西汀用量为15MG/KG，左卡尼汀与长春不同重量比均能显著延长常压下小鼠耐缺氧时间，且伴随左卡尼汀用量增加耐缺氧时间延长有上升趋势；当左卡尼汀用量300MG/KG，左卡尼。

39、汀与长春西汀不同重量比均能显著延长常压下小鼠耐缺氧时间，且伴随长春西汀用量增加缺氧时间延长有上升趋势，结果见表2。0056表2常压耐缺氧存活时间比较（N10，S）组别/剂量（MG/KG）存活时间MIN延长存活时间正常对照组22634左卡尼汀150长春西汀1528532261左卡尼汀300长春西汀07529145288左卡尼汀300长春西汀1531654442左卡尼汀300长春西汀22532857451左卡尼汀450长春西汀1533949500说明书CN104138379A108/19页11注与正常对照组比较，P001。0057结果表明左卡尼汀与长春西汀组合成的组合物具有显著的抗缺氧以及预防和治。

40、疗缺氧导致疾病和病症的用途，以长春西汀和左卡尼汀重量比1300效果最佳。0058实施例三左卡尼汀450MG/KG长春西汀15MG/KG与单方灌胃给药对小鼠常压缺氧的比较选用雄性小鼠40只，体重202G，按体重随机分为4组，每组10只，20ML/KG灌胃给药，空白对照组给予等体积生理盐水，1次/天，连续7天，末次给药1H后，将各组小鼠放入预先加有5G钠石灰的160ML广口瓶中，每瓶1只，然后将瓶盖用凡士林涂抹封紧，以死亡为指标，记录小鼠存活时间。结果见表3。0059表3常压耐缺氧存活时间比较（N10，S）组别/剂量（MG/KG）存活时间MIN延长存活时间正常对照组22556长春西汀1525148。

41、136左卡尼汀45029636316长春西汀15左卡尼汀45035251564注与正常对照组比较，P005，P001。0060结果表明长春西汀15MG/KG左卡尼汀450MG/KG，与单用左卡尼汀或长春西汀相比，能显著延长小鼠耐缺氧时间，且两药合用有协同作用，复方优于单方。0061实施例四考察不同长春西汀、左卡尼汀和盐酸曲美他嗪的重量比下，注射给药对小鼠常压缺氧的影响盐酸曲美他嗪112、225、45、9MG/KG相当于人日用剂量75、15、30、60MG；长春西汀075、225、45MG/KG，约相当于人用日剂量5、15、30MG；左卡尼汀150、450、1350MG/KG相当于人用日剂量1、。

42、3、9G。0062选用雄性小鼠370只，体重202G，按体重随机分为37组，每组10只，10ML/KG注射给药，空白对照组给予等体积生理盐水，1次/天，连续7天，末次给药1H后，将各组小鼠放入预先加有5G钠石灰的160ML广口瓶中，每瓶1只，然后将瓶盖用凡士林涂抹封紧，以死亡为指标，记录小鼠存活时间，结果见表4。0063表4常压耐缺氧存活时间比较（N10，S）组别/剂量（MG/KG）存活时间MIN延长存活时间正常对照组22432左卡尼汀150长春西汀075盐酸曲美他嗪933146471左卡尼汀150长春西汀075盐酸曲美他嗪4531545400左卡尼汀150长春西汀075盐酸曲美他嗪22530。

43、851369左卡尼汀150长春西汀075盐酸曲美他嗪11229951329左卡尼汀450长春西汀075盐酸曲美他嗪935642582左卡尼汀450长春西汀075盐酸曲美他嗪4534441529左卡尼汀450长春西汀075盐酸曲美他嗪22532551444左卡尼汀450长春西汀075盐酸曲美他嗪11231246387左卡尼汀1350长春西汀075盐酸曲美他嗪936149604左卡尼汀1350长春西汀075盐酸曲美他嗪4534757542左卡尼汀1350长春西汀075盐酸曲美他嗪22533254476左卡尼汀1350长春西汀075盐酸曲美他嗪11232452440左卡尼汀150长春西汀225盐酸曲。

44、美他嗪935142560左卡尼汀150长春西汀225盐酸曲美他嗪4534245520说明书CN104138379A119/19页12左卡尼汀150长春西汀225盐酸曲美他嗪22532646449左卡尼汀150长春西汀225盐酸曲美他嗪11231450396左卡尼汀450长春西汀225盐酸曲美他嗪935944596左卡尼汀450长春西汀225盐酸曲美他嗪4534947551左卡尼汀450长春西汀225盐酸曲美他嗪22533644493左卡尼汀450长春西汀225盐酸曲美他嗪11232844458左卡尼汀1350长春西汀225盐酸曲美他嗪937447662左卡尼汀1350长春西汀225盐酸曲美他嗪。

45、4536446618左卡尼汀1350长春西汀225盐酸曲美他嗪22535746587左卡尼汀1350长春西汀225盐酸曲美他嗪11233948507左卡尼汀150长春西汀45盐酸曲美他嗪937346658左卡尼汀150长春西汀45盐酸曲美他嗪4536545622左卡尼汀150长春西汀45盐酸曲美他嗪22535351569左卡尼汀150长春西汀45盐酸曲美他嗪11234454529左卡尼汀450长春西汀45盐酸曲美他嗪939352747左卡尼汀450长春西汀45盐酸曲美他嗪4537551667左卡尼汀450长春西汀45盐酸曲美他嗪22536648627左卡尼汀450长春西汀45盐酸曲美他嗪112。

46、35146560左卡尼汀1350长春西汀45盐酸曲美他嗪940249787左卡尼汀1350长春西汀45盐酸曲美他嗪4538957729左卡尼汀1350长春西汀45盐酸曲美他嗪22537854680左卡尼汀1350长春西汀45盐酸曲美他嗪11236152604注与正常对照组比较，P001。0064结果表明长春西汀、左卡尼汀和盐酸曲美他嗪不同重量比均能显著延长小鼠常压耐缺氧时间（P001），组合物具有抗缺氧以及预防和治疗缺氧导致的疾病的用途，以长春西汀左卡尼汀盐酸曲美他嗪重量比（13002）效果最优。0065实施例五左卡尼汀和长春西汀组合，左卡尼汀、长春西汀和盐酸曲美他嗪组合，灌胃给药，单方和复方。

47、对小鼠急性脑缺氧模型的作用将70只雄性昆明小鼠随机分为7组正常对照组、左卡尼汀450MG/KG、曲美他嗪9MG/KG、长春西汀15MG/KG、左卡尼汀450曲美他嗪9MG/KG组、曲美他嗪9长春西汀15MG/KG、左卡尼汀450曲美他嗪9长春西汀15组，每组10只。20MG/KG灌胃给药，正常对照组给予等体积的生理盐水，1次/天，连续给药7天。末次给药1H后，将小鼠从耳后迅速断头，立即按秒表记录小鼠断头后至张口喘气停止时间。结果见表5。0066表5单、复方对小鼠急性脑缺氧模型的作用（N10，S）组别/剂量（MG/KG）断头后喘气时间（S）正常对照组17418左卡尼汀45018612曲美他嗪91。

48、8521长春西汀1519515左卡尼汀450曲美他嗪923813曲美他嗪9长春西汀1520116左卡尼汀450曲美他嗪9长春西汀1525425注与正常对照组比较，P005，P001。0067脑组织生化指标测定小鼠死亡后，立即冰浴条件下取脑组织，以冰生理盐水冲洗，除去残血，按19比例加入冰冷的无水乙醇，冰浴条件下用高速匀浆机（10S/次，间隔15S，共4次）将脑组织制成10脑组织匀浆。将匀浆液于4以2000R/MIN离心5MIN，分说明书CN104138379A1210/19页13离上清，采用氨基酸分析仪检测小鼠脑组织中谷氨酸（GLU）、天冬氨酸（ASP）、氨基丁酸（GABA）、甘氨酸（GLY）。

49、的含量。脑损伤后以GLU、ASP，GABA和GLY等为代表的兴奋性氨基酸（EAA）在脑内含量较高。尤其是GLU的过度释放是导致继发性脑损伤神经元死亡的重要机制之一，特别是GLU激活N甲基D天门冬氨酸（NMDA）受体引起神经元内钙超载而激发的级联损伤效应是导致迟发性神经元死亡的重要原因。线粒体功能的损伤程度决定了神经元的死亡方式CLEMENSJA，STEPHENSONDT，SMALSTINGEBGLOBALISCHEMIAACTIVATENUCLEARSTORKE，1997，2810731076，结果见表6。0068表6对脑组织中兴奋性氨基酸（EAA）含量的影响（S，N10）注与正常对照组比较，P005，P001。0069结果表明由表5，左卡尼汀450曲美他嗪9MG/KG组及左卡尼汀450曲美他嗪9长春西汀15MG/KG组均能显著延长小鼠断头后喘气时间（P001），并具有协同作用，说明具有显著的抗脑缺氧的作用，提示本组合物具有治疗脑卒中、脑梗塞后遗症、脑出血后遗症和脑动脉硬化等脑部组织缺血缺氧引起的疾病的作用。0070由表6，复方与单方相比，可显著降低脑组织中EAA含量，从而发挥对缺氧脑损伤的保护作用，提示本组合物具有治。