一种单硝酸异山梨酯的片剂 【技术领域】
本发明涉及一种单硝酸异山梨酯的片剂，特别涉及一种单硝酸异山梨酯的双层渗透泵控释片，属于医药制剂领域。
背景技术
单硝酸异山梨酯是二硝酸异山梨酯的主要生物活性代谢物，它是一种长效地治疗冠心病和心绞痛的硝酸酯类药物，六十年代发现于硝酸异山梨酯的体内代谢物中。八十年代由德国Boehringer Mannheim Gmb.h首先推入市场，其后在欧美十多个国家先后上市，并广泛用于临床。我国于1988年进口该药，受到广大患者的普遍欢迎。其主要作用机理为扩张静脉容量血管和外周阻力血管，使心脏前后负荷下降，而减少心肌耗氧量。该药不但具有吸收迅速、完全、无首过效应、生物利用度高、作用持续时间长、临床疗效高等特点，还具有个体差异小、毒性低等突出优点，可防止和减少患者产生耐药性，是目前防治心绞痛最好的药物之一，也是治疗心绞痛、心肌梗塞的新一代血管扩张药物。
单硝酸异山梨酯最低有效浓度为100μg.L-1，静滴注射剂需要1～1.5h才能达到有效血药浓度，而口服片剂仅需5～10min，并且口服单硝酸异山梨酯在胃肠道完全吸收，无肝脏首过效应，生物利用度近100％，血清浓度达峰时间在服药后30～60分钟，作用时间6小时，平均清除半衰期为4～5小时，其有效血药浓度维持时间与静脉滴注相仿。但由于注射剂不适合冠心病的长期治疗和心绞痛的预防，从而使其临床应用受到限制。
目前，国内市场上单硝酸异山梨酯的剂型较多，如大容量注射液、注射液、小容量粉针剂、胶囊剂、缓释胶囊、缓释微丸胶囊、软胶囊、滴丸、片剂、缓释片、口腔崩解片等。目前临床上用于冠心病的长期治疗，心绞痛的预防，心肌梗死后持续心绞痛的治疗的单硝酸异山梨酯口服制剂主要为片剂和胶囊剂。但普通制剂经口服后，血药浓度迅速上升至400μg.L-1，大大超过最低有效作用剂量100μg.L-1，造成病人出现较重的头痛、恶心、呕吐、循环性虚脱等副作用，发生率达14％左右。另外，该药的有效作用时间只能保持6h，需一天服用三次，不仅难以控制清晨心绞痛的发作，病人也往往因需频繁服药或副作用大而依从性差。缓释制剂虽然解决了上述普通制剂需要频繁服药的问题(每日仅需服药一次)，在一定程度上减少副作用，但是，由于缓释制剂是缓慢地非恒速释药，药物的释放和吸收速率还受到病人体内胃肠液等因素的影响，难以控制和预料，故其血药浓度仍可能有较大的波动，具有一定的不稳定性，其有效持续时间和副作用大小也因人而异，个体差异的影响较大，具有不可控性。
控释制剂则能够使药物从制剂中缓慢地恒速或接近恒速释放，使血药浓度长时间维持在有效浓度范围的一类制剂。渗透泵制剂属于药物制剂中的控释制剂，系用渗透压原理制成的一类制剂。口服渗透泵片以其独特的释药方式和稳定的释药速率引起人们的普遍关注，是迄今口服控释制剂中最为理想的一种制剂。口服渗透泵控释片分为单室、多室等不同的种类，单室型渗透泵片剂又分单层渗透泵片和双层渗透泵。中国专利200810130483.1公开了一种单硝酸异山梨酯单层渗透泵型控释制剂及其制备工艺，而单层渗透泵控释片还存在着药物活性成分释放不完全等缺点。
【发明内容】
针对以上技术问题，本发明提供了一种新型的单硝酸异山梨酯双层渗透泵控释片，它具有给药方便、作用持久、疗效稳定、毒副作用小的优点。
本发明的单硝酸异山梨酯双层渗透泵控释片包含含药层片芯、助推层片芯、包衣膜和在含药层片芯一侧控释片表面的单个释药小孔(见附图1)，其中含药层片芯和助推层片芯含以下成分，以占含药层片芯和助推层片芯的总重量的百分比计：
含药层片芯：
单硝酸异山梨酯 10％～20％
渗透压活性物质 0～10％
促渗剂 35～52％
表面活性剂 0～1％
粘合剂 1～10％
润滑剂 0.1～1％
助推层片芯：
渗透压活性物质 10～30％
促渗剂 5～15％
粘合剂 1～10％
润滑剂 0.1～1.2％
着色剂 0～0.5％。
上述所述渗透压活性物质选自氯化钠、乳糖和甘露醇中的一种或多种。
上述所述促渗剂选自聚氧乙烯，羟丙基甲基纤维素、乙基纤维素、羧甲基淀粉钠、交联羧甲基纤维素钠和卡波普中的一种或多种。
上述所述表面活性剂选自十二烷基硫酸钠。
上述所述粘合剂选自聚维酮、甲基纤维素、羧甲基纤维素钠、羧丙基甲基纤维素、水、淀粉浆和乙醇中的一种或多种。
上述所述的润滑剂选自硬脂酸镁、滑石粉和微粉硅胶中的一种或多种。
上述所述的着色剂选自氧化铁红、氧化铁黄和氧化铁紫中的一种或多种。
优选地，本发明的单硝酸异山梨酯双层渗透泵控释片，以占包衣层的总重量的百分比计，所述包衣层含以下成分：
包衣材料 80～95％
增塑剂 1.5～15％
致孔剂 0～10％。
上述所述的包衣材料选自醋酸纤维素、乙基纤维素中的一种或多种。
上述所述的增塑剂选自邻苯二甲酸二乙醋、柠檬酸三乙酯、聚乙二醇1500和聚乙二醇4000中的一种或多种。
上述所述的致孔剂选自聚维酮、甘露醇和聚乙二醇中的一种或多种。
上述所述释药小孔的孔径为0.4～0.8毫米；优选地，所述释药小孔的孔径为0.5～0.6毫米。
本发明具有如下意想不到的技术效果：
1)本发明的单硝酸异山梨酯单室双层渗透泵片剂由双层芯体外包半透包衣膜，双层芯体由含药层和助推层组成，包衣膜在含药层的表面有一个释药小孔。在胃肠道水分通过半透膜进入双层片芯，在含药层，药物遇水后形成混悬液或溶液，而渗透促进剂使含药层溶液高渗，膜内外存在渗透压差，利于药物泵出，在助推层，促渗剂吸水溶解膨胀产生压力，也进一步推动药液顶出小孔。
2)本发明的单硝酸异山梨酯单室双层渗透泵片剂的释药速率不受胃肠道pH值的影响，因而个体差异的影响较小。而且药物在体内的释放基本符合零级释放过程，即以恒速或接近恒速释放，血药浓度能长时间比较恒定地维持在有效浓度范围内，血药浓度平稳，波动较小，可避免出现峰谷现象，副作用小，安全性好。具体地，由图2和图3可知实施例1和实施例2分别制备的单硝酸异山梨酯双层渗透泵控释片的释药速率比较平稳，接近零级速率，当释药16小时后，单硝酸异山梨酯双层渗透泵控释片的释放度可达到95％以上。这说明本发明制备地单硝酸异山梨酯双层渗透泵控释片具有良好的释药速率，以及释药完全等优点。由图4可知单硝酸异山梨酯单层渗透泵控释片的释药速率明显不如单硝酸异山梨酯双层渗透泵控释片的释药速率平稳，单硝酸异山梨酯单层渗透泵控释片在前8个小时释药速率比较慢，在8小时后释药速率开始减缓，到16小时单硝酸异山梨酯单层渗透泵控释片的累积释放度为86.5％。而本发明制备的单硝酸异山梨酯双层渗透泵控释片的释药速率比较平稳，接近零级速率，当释药16小时后，累积释放度为97.2％，其累积释放度明显高于单硝酸异山梨酯单层渗透泵控释片的累积释放度。
3)本发明的单硝酸异山梨酯单室双层渗透泵片剂药效持续时间长，可减少给药次数，每日仅需服药一次，服用方便，从而提高病人的依从性。更为重要的是本发明的制剂在给药后12～16h即基本释放完全，从而在白天维持较高的血药浓度，晚上血药浓度较低。
4)单硝酸异山梨酯经多次给药达到高而平稳的血药浓度后，机体会对其容易产生耐受性，而本发明的单硝酸异山梨酯单室双层渗透泵片剂可以大大降低这种耐受性的产生。
【附图说明】
图1单室双渗透泵控释片剖面图
1-释放药物小孔 2-半透膜
3-含药层 4-推助层。
图2为根据实施例1制备的单硝酸异山梨酯双层渗透泵控释片释放曲线图。
图3为根据实施例2制备的单硝酸异山梨酯双层渗透泵控释片释放曲线图。
图4为根据中国专利200810130483.1制备的单硝酸异山梨酯单层渗透泵控释片与根据实施例1制备的单硝酸异山梨酯双层渗透泵控释片的对比释放曲线图。
【具体实施方式】
以下通过实施例进一步说明本发明，但这些实施例不以任何方式限制本发明。
实施例1
(1)含药层片芯
单硝酸异山梨酯 12.5％(15g)
羟丙基甲基纤维素 3.5％
乳糖 5.8％
聚氧乙烯 45％
硬脂酸镁 0.2％
95％乙醇 适量
(2)助推层片芯
聚氧乙烯 19％
氯化钠 11％
聚维酮 2.5％
硬脂酸镁 0.3％
氧化铁红 0.2％
95％乙醇 适量
(3)包衣层
醋酸纤维素 94％
聚乙二醇4000 4.5％
邻苯二甲酸乙醋 1.5
丙酮：水 2.0％(v/v)
制备方法：
(1)按照上述处方量分别将含药层片芯、助推层片芯的原辅料过筛混合后制粒，采用两次压片技术将含药层、助推层制成双层片芯；
(2)包衣液配制：将聚乙二醇4000溶于适量水中，慢慢加入到丙酮中搅拌混匀，加入醋酸纤维素，搅拌至全部溶解，继续搅拌备用；
(3)将制得的双层片芯用上述包衣液，采用离心包衣锅包衣；
(4)用激光或机械在含药层片芯一侧包衣膜片表面打一个直径约0.5毫米的小孔。
实施例2
(1)含药层片芯
单硝酸异山梨酯 15％(20g)
交联羧甲基纤维素钠 4.5％
甘露醇 6.7％
聚氧乙烯 41.8％
十二烷基硫酸钠 0.8％
微粉硅胶 1.0％
95％乙醇 适量
(2)助推层片芯
聚氧乙烯 17％
氯化钠 8.2％
甘露醇 4.5％
滑石粉 0.3％
氧化铁黄 0.2％
95％乙醇 适量
(3)包衣层
醋酸纤维素 85％
乙基纤维素 10％
聚乙二醇4000 5％
丙酮：水 2.5％(v/v)
制备方法：同实施例1，但释药小孔的孔径为0.4毫米。
实施例3
(1)含药层片芯
单硝酸异山梨酯 12％(25g)
羟丙基甲基纤维素 3.0％
乳糖 6.0％
卡波普 43.5％
滑石粉 0.5％
5％HPMC溶液 适量
(2)助推层片芯
聚氧乙烯 20％
氯化钠 10％
羟丙基甲基纤维素 4.5％
硬脂酸镁 0.3％
氧化铁 0.2％
5％HPMC溶液 适量
(3)包衣层
醋酸纤维素 90％
柠檬酸三乙酯 7.5％
聚乙二醇4000 2.5％
丙酮：水 2.0％(v/v)
制备方法：同实施例1，释药小孔的孔径为0.5毫米。
实施例4
(1)含药层片芯
单硝酸异山梨酯 18％(30g)
聚氧乙烯 48.5％
聚维酮 3.5％
硬脂酸镁 0.2％
90％乙醇 适量
(2)助推层片芯
聚氧乙烯 17％
乳糖 8.0％
甘露醇 4.0％
滑石粉 0.6％
氧化铁紫 0.2％
90％乙醇 适量
(3)包衣层
醋酸纤维素 84.5.％
乙基纤维素 5.3％
邻苯二甲酸乙醋 10.2％
丙酮：水 3％(v/v)
制备方法：同实施例1，释药小孔的孔径为0.6毫米。
实施例5
(1)含药层片芯
单硝酸异山梨酯 14.5％(25g)
羧甲基淀粉钠 4.5％
甘露醇 6.0％
聚氧乙烯 40.7％
硬脂酸镁 0.3％
95％乙醇 适量
(2)助推层片芯
羧甲基淀粉钠 6.0％
卡波普 14％
氯化钠 11％
聚维酮 2.5％
硬脂酸镁 0.2％
氧化铁红 0.3％
95％乙醇 适量
(3)包衣层
醋酸纤维素 95％
聚乙二醇1500 5.0％
丙酮：水 2.0％(v/v)
制备方法：同实施例1，释药小孔的孔径为0.55毫米。
实施例6
(1)含药层片芯
单硝酸异山梨酯 10％(20g)
乙基纤维素 11％
聚氧乙烯 35％
聚维酮 3.5％
滑石粉 1.0％
95％乙醇 适量
(2)助推层片芯
羟丙基甲基纤维素 5.0％
聚氧乙烯 20％
乳糖 6.0％
氯化钠 8.0％
硬脂酸镁 0.3％
氧化铁红 0.2％
95％乙醇 适量
(3)包衣层
醋酸纤维素 90％
聚乙二醇1500 7.5％
邻苯二甲酸乙醋 2.5％
丙酮：水 2.5％(v/v)
制备方法：同实施例1，释药小孔的孔径为0.6毫米。
实施例7
(1)含药层片芯
单硝酸异山梨酯 20％(40g)
卡波普 25％
乳糖 5.0％
聚氧乙烯 22％
吐温-80 0.8％
微分硅胶 1.0％
5％HPMC 适量
(2)助推层片芯
聚氧乙烯 15％
氯化钠 8.2％
聚维酮 2.5％
硬脂酸镁 0.2％
氧化铁红 0.3％
95％乙醇 适量
(3)包衣层
醋酸纤维素 85％
乙基纤维素 9.0％
聚乙二醇1500 6.0％
丙酮：水 2.0％(v/v)
制备方法：同实施例1，释药小孔的孔径为0.8毫米。
实施例8
(1)含药层片芯
单硝酸异山梨酯 14.5％(30g)
羟丙基甲基纤维素 5.0％
氯化钠 10％
聚氧乙烯 29.5％
聚维酮 3.5％
滑石粉 1.0％
90％乙醇 适量
(4)助推层片芯
聚氧乙烯 15.3％
甘露醇 15％
聚维酮 4.5％
滑石粉 1.2％
氧化铁黄 0.5％
90％乙醇 适量
(5)包衣层
醋酸纤维素 60％
乙基纤维素 25.5％
聚乙二醇1500 10％
邻苯二甲酸乙醋 4.5％
丙酮：水 2.0％(v/v)
制备方法：同实施例1，释药小孔的孔径为0.7毫米。
释放度的测定：
取样品A、B(样品A：按照本发明实施例1制备的单硝酸异山梨酯双层渗透泵控释片；样品B：按照本发明实施例2制备的单硝酸异山梨酯双层渗透泵控释片；对照品C：根据中国专利200810130483.1实施例1制备的单硝酸异山梨酯单层渗透泵控释片)，分别照释放度测定法(中国药典2005版二部附录XD第一法)，采用溶出度测定法(中国药典2005版二部附录XC第二法)的第一法装置，将片子放入小金属网篮内，以水500ml为溶剂，转速为每分钟50转，依法操作，在2，4，8，12与16小时分别取溶液5ml，并即时在操作容器中补充水5ml，0.45μm微孔滤膜滤过，作为供试品溶液。
另精密称取经减压干燥至恒重的单硝酸异山梨酯对照品适量，加甲醇-水(25∶75)溶解并定量稀释制成每1ml中约含60μg的溶液作为对照品溶液。通过高效液相色谱方法测定各时间点释放的药物，以十八烷基硅烷键合硅胶为填充剂，甲醇-水(25∶75)为流动相；检测波长为210nm.理论塔板数按单硝酸异山梨酯峰计算应不低于3000。单硝酸异山梨酯峰与2-单硝酸异山梨酯峰的分离度应符合要求，与硝酸异山梨酯峰的分离度应不小于6.0。
分别取上述供试品和对照品溶液各20μl，注入液相色谱仪，依法操作，按外标法以峰面积计算出每片在不同时间的释放量。
结果分别见图2、图3和图4，其中图2为根据实施例1制备的单硝酸异山梨酯双层渗透泵控释片释放曲线图；图3为根据实施例2制备的单硝酸异山梨酯双层渗透泵控释片释放曲线图；图4为根据中国专利200810130483.1制备的单硝酸异山梨酯单层渗透泵控释片与根据实施例1制备的单硝酸异山梨酯双层渗透泵控释片的对比释放曲线图。