包含环丁氧基的化合物 本发明涉及包含环丁氧基的化合物、 其制备方法、 包含所述化合物的药物组合物 及其作为药物的应用。
已 知 组 胺 H3 受 体 已 经 许 多 年 了， 并 且 由 Arrang， J.M. 等 (Nature1983， 302， 832-837) 在药理学方面进行了鉴定。自从在 1999 年克隆了人组胺 H3 受体以来， 根据来自 不同种类， 包括大鼠、 豚鼠、 小鼠和猴子的序列同源性成功克隆了组胺 H3 受体。
组胺 H3- 受体激动剂、 拮抗剂和反激动剂已经显示出了如文献中所述的潜在治 疗应用， 例如 Stark， H. 在 Exp.Opin.Ther.Patents2003， 13， 851-865 和 Leurs R. 等人在 Nature Review Drug Discovery2005， 4， 107-120 中所述。
组胺 H3 受体主要在哺乳动物中枢神经系统中表达， 而且也在自主神经系统中被发 现。证据证实组胺 H3 受体展示出高度组成型活性， 该活性在没有内源性组胺 H3- 受体激动 剂存在下出现。因此， 组胺 H3- 受体拮抗剂和 / 或反激动剂可以抑制这种活性。
组 胺 H3 受 体， 包 括 H3- 受 体 亚 型 的 一 般 药 理 学 特 性 由 Hancock， A.A 在 Life Sci.2003， 73， 3043-3072 中综述。组胺 H3 受体不仅被视为组胺能神经元上的突触前自身受
体， 而且被视为非 - 组胺能神经元上的异身受体 (Barnes， W. 等人， Eur.J.Pharmacol.2001， 431， 215-221)。实际上， 已经证实组胺 H3 受体调节组胺释放， 而且调节其它重要神经递质 释放， 包括乙酰胆碱、 多巴胺、 5- 羟色胺、 去甲肾上腺素和 γ- 氨基丁酸 (GABA)。
因此， 组胺 H3 受体为目前用于研发新治疗剂所关注的， 并且文献中提示新的组胺 H3- 受体拮抗剂或反激动剂可以用于治疗和预防中枢神经系统疾病或病理情况， 包括轻度 认知障碍 (MCI)、 阿尔茨海默病、 学习记忆障碍、 认知障碍、 注意缺陷障碍 (ADD)、 注意缺陷 多动障碍 (ADHD)、 帕金森病、 精神分裂症、 痴呆、 抑郁症、 癫痫症、 癫痫发作或惊厥、 睡眠 / 觉 醒障碍、 发作性睡病、 疼痛和 / 或肥胖。
正如 Morisset， S. 等人在 Eur.J.Pharmacol.1996， 315， R1-R2 中报道的， H3- 受体 配体单独或与乙酰胆碱酯酶抑制剂联用还可以用于治疗胆碱功能缺陷病症， 轻度认知障碍 和阿尔茨海默病。
正如 McLeod， R. 等人在 J.Pharmacol.Exp.Ther.2003， 305， 1037-1044 中报道的， H3- 受体配体单独或与组胺 H1- 受体拮抗剂联用 H3- 受体配体可以用于治疗上呼吸道过敏性 疾病。
正 如 Keith， J.M. 等 人 在 Bioorg.Med.Chem.Lett.2007， 17， 702-706 中 报 道 的， H3- 受体配体单独或与 5- 羟色胺再摄取抑制剂联用可以用于治疗抑郁症。
正如国际专利申请 WO 02/072093 中报道的， H3- 受体配体单独或与毒蕈碱受体配 体且特别是与毒蕈碱 M2- 受体拮抗剂联用可以用于治疗认知障碍、 阿尔茨海默病、 注意缺 陷多动障碍。
根据 Passani， M.B. 等人在 Trends Pharmacol.Sci.2004， 25(12)， 618-625 中所 述， H3- 受体配体还可以用于治疗睡眠 / 觉醒障碍和唤醒 / 警觉障碍， 例如睡眠过度和发作 性睡病。
一般而言， H3- 受体配体且特别是 H3- 受体拮抗剂或反激动剂可以用于治疗所有类型的与认知相关的障碍， 正如 Hancock， A.A 和 Fox， G.B. 在 Expert Opin.Invest.Drugs 2004， 13， 1237-1248 中综述的。
特别地， 组胺 H3- 受体拮抗剂或反激动剂可以用于治疗疾病中的认知功能障碍， 例如轻度认知障碍， 痴呆， 阿尔茨海默病， 帕金森病， 唐氏综合征， 并且作为非精神兴奋药用 于治疗注意缺陷多动障碍 (ADHD)( 例如， 参见 Witkin， J.M. 等人， Pharmacol.Ther.2004， 103(1)， 1-20)。
H3- 受体拮抗剂或反激动剂还可以用于治疗精神病， 例如精神分裂症， 偏头痛， 进 食障碍， 例如肥胖、 炎症、 疼痛、 焦虑、 应激、 抑郁症和心血管疾病， 特别是急性心肌梗死。
因此， 对制备能够作为 H3- 受体配体起作用的新化合物存在需求。
早期文献报道 ( 例如 Ali， S.M. 等人， J.Med.Chem.1999， 42， 903-909 和 Stark， H. 等人， Drugs Fut.1996， 21， 507-520) 中描述了咪唑官能基主要对组胺 H3- 受体配体具 有高亲和力 ； 例如， 美国专利 US 6,506,756B2， US 6,518,287B2， US 6,528,522B2 和 US 6,762,186B2 中证实了这一结果， 它们涉及具有 H3- 受体拮抗剂或双重组胺 H1- 受体和 H3- 受体拮抗剂活性的取代的咪唑化合物。
国际专利申请 WO 02/12214 涉及用于治疗组胺受体介导的病症和疾患的非 - 咪唑 芳氧基烷基胺类。
国际专利申请 WO 02/076925 涉及用作 H3 组胺受体拮抗剂的非咪唑芳基烷基化合 国际专利申请 WO 2004/037800 描述了一类作为 H3 配体的芳基烷氧基胺衍生物。 国际专利申请 WO 2006/136924 描述了一类作为 H3- 受体拮抗剂的苯氧基环丁基物。
衍生物。 美国专利申请 US 2005/171181 公开了作为 H3- 受体调节剂的环丁基 - 芳基胺类。
国际专利申请 WO 2006/132914 和 WO 2007/038074 描述了作为 H3- 受体调节剂的 环丁基胺衍生物。
国际专利申请 WO 2008/128919 公开了包含环丁氧基的化合物。
欧洲专利申请 n° 08001308.9 公开了作为涉及制备 H3- 受体配体的合成中间体的 4-[( 反式 -3- 哌啶 -1- 基环丁基 ) 硫烷基 ] 苯甲酰胺、 4-[( 反式 -3- 哌啶 -1- 基环丁基 ) 硫烷基 ] 硫代苯甲酰胺、 N-(4- 氯吡啶 -3- 基 )-4-[( 反式 -3- 哌啶 -1- 基环丁基 ) 氧基 ] 苯甲酰胺和相关环丁基氧基苯甲酰胺。
国际专利申请 n° PCT/EP2009/050719 公开了作为涉及制备 H3- 受体配体的合成 中间体的 N-(2- 氧代氮杂庚环 -3- 基 )-4-{[ 反式 -3-( 哌啶 -1- 基 ) 环丁基 ] 氧基 } 苯甲 酰胺和 N-(3- 氨基吡啶 -4- 基 )-4-{[ 反式 -3-( 哌啶 -1- 基 ) 环丁基 ] 氧基 } 苯甲酰胺和 相关环丁基氧基苯甲酰胺。
目前令人意外地发现式 (I) 的化合物可以作为 H3- 受体配体起作用且由此可以对 下述一种或多种病理情况表现出治疗特性。
本发明涉及式 (I) 的化合物、 其几何异构体、 对映异构体、 非对映异构体、 药学上 可接受的盐和所有可能的混合物，
其中
A 是通过氨基氮与环丁基连接的取代或未取代的氨基 ；
A1 是 CH、 C- 卤素、 C- 烷氧基或 N ；
Y是O或S；
B 是通过氨基氮与羰基或硫代羰基连接的取代或未取代的氨基 ；
X是O或S； 且 1
R 是氢或 C1-6 烷基或卤素或 C1-6 烷氧基。
本发明特别涉及式 (I) 的化合物， 其不是 N-(2- 氧代氮杂庚环 -3- 基 )-4-{[ 反 式 -3-( 哌啶 -1- 基 ) 环丁基 ] 氧基 } 苯甲酰胺。
更具体地说， 本发明涉及式 (I) 的化合物， 其中当 X 是 O 且 Y 是 O 时，
B 不是式 (IX) 的基团，
其中 R6 选自磺酰基、 氨基、 取代或未取代的 C1-6 烷基、 取代或未取代的 C2-6 烯基、 取代或未取代的 C2-6 炔基、 取代或未取代的芳基、 取代或未取代的杂芳基、 取代或未取代的 C3-8 环烷基、 取代或未取代的 3-8- 元杂环烷基、 酰基、 取代或未取代的 C1-6- 烷基芳基、 取代 或未取代的 C1-6- 烷基杂芳基、 取代或未取代的 C2-6- 烯基芳基、 取代或未取代的 C2-6- 烯基 杂芳基、 取代或未取代的 C2-6- 炔基芳基、 取代或未取代的 C2-6- 炔基杂芳基、 取代或未取代 的 C1-6- 烷基环烷基、 取代或未取代的 C1-6- 烷基杂环烷基、 取代或未取代的 C2-6- 烯基环烷 基、 取代或未取代的 C2-6- 烯基杂环烷基、 取代或未取代的 C2-6- 炔基环烷基、 取代或未取代 的 C2-6- 炔基杂环烷基、 烷氧基羰基、 氨基羰基、 取代或未取代的 C1-6- 烷基羧基、 取代或未取 代的 C1-6- 烷基酰基、 取代或未取代的芳基酰基、 取代或未取代的杂芳基酰基、 取代或未取代 的 C3-8-( 杂 ) 环烷基酰基、 取代或未取代的 C1-6- 烷基酰基氧基、 取代或未取代的 C1-6- 烷基 烷氧基、 取代或未取代的 C1-6- 烷基烷氧基羰基、 取代或未取代的 C1-6- 烷基氨基羰基、 取代 或未取代的 C1-6- 烷基酰基氨基、 酰基氨基、 酰基氨基羰基、 脲基、 取代或未取代的 C1-6- 烷基 脲基、 取代或未取代的 C1-6- 烷基氨基甲酸酯、 取代或未取代的 C1-6- 烷基氨基、 取代或未取 代的 C1-6- 烷基磺酰基氧基、 取代或未取代的 C1-6- 烷基磺酰基、 取代或未取代的 C1-6- 烷基 亚磺酰基、 取代或未取代的 C1-6- 烷基硫烷基、 取代或未取代的 C1-6- 烷基磺酰基氨基、 氨基 磺酰基、 取代或未取代的 C1-6- 烷基氨基磺酰基、 羟基、 取代或未取代的 C1-6- 烷基羟基、 膦酸 酯、 取代或未取代的 C1-6- 烷基膦酸酯、 卤素、 氰基、 羧基、 氧代和硫代 ； 7
R 是 Cl 或 NH2 ； 且
n 等于 0、 1、 2 或 3。
甚至更具体地说， 本发明涉及式 (I) 的化合物， 其中 B 是非 -NH2 的氨基。
在一个具体的实施方案中， 本发明涉及式 (I) 的化合物、 其几何异构体、 对映异构 体、 非对映异构体、 药学上可接受的盐和所有可能的混合物，
其中
A 是通过氨基氮与环丁基连接的取代或未取代的氨基 ；
A1 是 CH、 C- 卤素、 C- 烷氧基或 N ；
Y是O或S；
B 是通过氨基氮与羰基或硫代羰基连接的取代或未取代的环氨基 ；
X是O或S； 且 1
R 是氢或 C1-6 烷基或卤素或 C1-6 烷氧基。
本文所用的术语 “烷基” 为表示具有直链 ( 非支链 ) 或支链结构部分或其组合并 且包含 1-8 个碳原子， 优选 1-6 个碳原子的饱和一价烃基的基团 ； 更优选烷基具有 1-4 个碳 原子。
本发明的 “烷基” 可以未被取代或被取代。本发明的烷基的实例为甲基、 乙基、 正 丙基和异丙基。优选的烷基是异丙基。
“烷基” 可以被一个或多个取代基 ( 包括卤素 ) 取代。
本文所用的术语 “卤素” 表示氟、 氯、 溴或碘的原子。优选本发明的卤素为氟。
本文所用的术语 “羟基” 表示式 -OH 的基团。
本文所用的术语 “氢” 包括氢原子的所有同位素形式。
本文所用的术语 “C1-6- 烷基羟基” 意指如上述定义的被一个或多个 “羟基” 取代的 烷基。
本文所用的术语 “C3-8 环烷基” 表示衍生自饱和环烃的 3-8 个碳原子的一价基团。 本发明 C3-8 环烷基的实例为环丙基、 环丁基、 环戊基、 环己基和环庚基。 优选的 C3-8 环烷基为 环丁基。
本文所用的术语 “C3-8 环烯基” 表示衍生自部分饱和环烃的 3-8 个碳原子的一价基 团。
本文所用的术语 “C1-6- 烷基环烷基” 意指具有如上所述定义的环烷基取代基的 C1-6 烷基。
本文所用的术语 “亚烷基” 表示式 -(CH2)x- 的基团， 其中 x 包括 2-6， 优选包括 3-6。
本文所用的术语 “亚甲基” 表示式 -CH2- 的基团。
本文所用的术语 “C2-6 烯基” 意指优选具有 2-6 个碳原子并且具有至少 1 或 2 个烯 基不饱和位置的烯基。
本文所用的术语 “C2-6 炔基” 意指优选具有 2-6 个碳原子并且具有至少 1-2 个炔基 不饱和位置的炔基。
本文所用的术语 “芳基” 意指具有一个单环 ( 例如苯基 ) 或多个稠合环 ( 例如萘
基 ) 的 6-14 个碳原子的不饱和芳族碳环基。 “芳基” 可以未被取代或被 1-4 个独立地选自 如本文所定义的卤素、 C1-4 烷基或 C1-4 烷氧基的取代基取代。
本文所用的术语 “C1-6- 烷基芳基” 意指具有如上述定义的芳基取代基的 C1-6 烷基。
本文所用的术语 “杂芳基” 表示如上文所定义的芳基， 其中一个或多个碳原子被一 个或多个选自 O、 S 或 N 的杂原子替代。
本文所用的术语 “C1-6- 烷基杂芳基” 意指具有如上文定义的杂芳基取代基的 C1-6 烷基。
本文所用的术语 “C2-6- 烯基芳基” 意指被如上述定义的芳基取代的 C2-6 烯基。
本文所用的术语 “C2-6- 烯基杂芳基” 意指被如上述定义的杂芳基取代的 C2-6 烯基。
本文所用的术语 “C2-6- 炔基芳基” 意指被如上述定义的芳基取代的 C2-6 炔基。
本文所用的术语 “C2-6- 炔基杂芳基” 意指被如上述定义的杂芳基取代的 C2-6 炔基。
本文所用的术语 “烷氧基” 表示式 -ORa 的基团， 其中 Ra 为如上述所定义的烷基或 芳基。
本文所用的术语 “C1-6- 烷基烷氧基” 意指具有如上述定义的烷氧基取代基的 C1-6 烷基。 本文所用的术语 “羰基” 表示式 -C( ＝ O)- 的基团。
本文所用的术语 “硫代羰基” 表示式 -C( ＝ S)- 的基团。
本文所用的术语 “酰基” 表示式 -C( ＝ O)Rb 的基团， 其中 Rb 为如本文定义的 C1-6 烷 基、 C1-6- 烷基羟基、 C1-6- 烷基氨基或 C1-6- 烷基氨基羰基。
本文所用的术语 “C1-6- 烷基酰基” 意指具有如上述定义的酰基取代基的 C1-6 烷基。
本文所用的术语 “3-8- 元杂环烷基” 表示如上述定义的 C3-8 环烷基， 其中一个、 两 个或三个碳原子被一个、 两个或三个选自 O、 S 或 N 的原子替代。杂环烷基可以未被取代或 被任意适合的基团取代， 所述适合的基团包括、 但不限于一个或多个、 典型地是一个、 两个 或三个选自如本文定义的烷基、 卤素、 羟基、 羰基、 氨基、 C3-8 环烷基和 C1-6- 烷基羟基的结构 部分。
本发明 3-8- 元杂环烷基的实例是吗啉基、 4， 4- 二氟哌啶基、 哌啶基、 4- 异丙基哌 嗪基、 4- 羟基哌啶基、 硫代吗啉基、 1， 1- 二氧代硫代吗啉基、 吡咯烷基、 3， 3- 二氟吡咯烷基、 4- 乙酰基哌嗪基、 2- 甲基吡咯烷基、 (2S)-2- 甲基吡咯烷基、 (2R)-2- 甲基吡咯烷基、 3- 羟基 氮杂环丁烷基、 4- 氧代咪唑烷基、 2-( 甲氧基甲基 ) 吡咯烷基、 4- 羟基异噁唑烷基、 1， 3- 噻 唑烷基、 3- 氧代吡唑烷基、 1， 4- 氧杂庚环基、 4- 氨基甲酰基哌啶基和 4- 氧代哌啶基。
本文所用的术语 “C3-8-( 杂 ) 环烷基酰基” 意指具有如上文所定义的酰基取代基的 3-8- 元杂环烷基。 “C3-8-( 杂 ) 环烷基酰基” 的实例是 4- 乙酰基哌嗪基。
本文所用的术语 “C1-6- 烷基杂环烷基” 意指被如上文所定义的杂环烷基取代的 C1-6 烷基。
本文所用的术语 “C2-6- 烯基杂环烷基” 意指被如上文所定义的杂环烷基取代的 C2-6- 烯基。
本文所用的术语 “C2-6- 炔基环烷基” 意指被如上文所定义的环烷基取代的 C2-6 炔 基。
本文所用的术语 “C2-6- 炔基杂环烷基” 意指被如上文所定义的杂环烷基取代的
C2-6- 炔基。
本文所用的术语 “芳基酰基” 意指具有如上文所定义的酰基取代基的芳基。
本文所用的术语 “杂芳基酰基” 意指具有如上文所定义的酰基取代基的杂芳基。
本文所用的术语 “氨基” 表示式 -NRcRd 的基团， 其中 Rc 和 Rd 独立地是氢、 “C1-6 烷 基” 、 “C2-6 烯基” 、 “C2-6 炔基” 、 “C3-8 环烷基” 、 “杂环烷基” 、 “芳基” 、 “杂芳基” 、 “C1-6- 烷基环烷 c d c d 基” 或 “C1-6- 烷基杂环烷基” ； 或式 -NR R 的环状基团， 其中 R 和 R 与 N 连接在一起优选形 成如本文定义的 3-8 元、 更优选 5-7 元杂环烷基。
本发明 “氨基”的实例是吗啉 -4- 基、 4， 4- 二氟哌啶 -1- 基、 哌啶 -1- 基、 4- 异 丙基哌嗪 -1- 基、 4- 羟基哌嗪 -1- 基、 硫代吗啉 -4- 基、 吡咯烷 -1- 基、 1， 1- 二氧代硫代 吗啉 -4- 基、 3， 3- 二氟吡咯烷 -1- 基、 3- 羟基氮杂环丁烷 -1- 基、 4- 乙酰基哌嗪 -1- 基、 (3- 氯吡啶 -4- 基 ) 氨基、 (2， 2， 2- 三氟乙基 ) 氨基、 2- 甲基吡咯烷 -1- 基、 (2S)-2- 甲基 吡咯烷 -1- 基、 (2R)-2- 甲基吡咯烷 -1- 基、 4- 氧代咪唑烷 -1- 基、 2-( 甲氧基甲基 ) 吡咯 烷 -1- 基、 4- 羟基异噁唑烷 -2- 基、 1， 3- 噻唑烷 -3- 基、 3- 氧代吡唑烷 -1- 基、 1， 4- 氧氮杂 庚环 -4- 基、 4- 氨基甲酰基哌啶 -1- 基和 4- 氧代哌啶 -1- 基。
本文所用的术语 “C1-6- 烷基氨基” 表示被如上述所定义的氨基取代的 C1-6 烷基。 本文所用的术语 “氨基甲酰基” 意指式 -C(O)NH2 的基团。
本文所用的术语 “氨基羰基” 意指式 -C(O)NRcRd 的基团， 其中 Rc 和 Rd 如上文对氨 基所定义。
本文所用的术语 “C1-6- 烷基氨基羰基” 意指被如上述所定义的氨基羰基取代的 C1-6 烷基。
本文所用的术语 “C3-8- 环烷基氨基” 表示被如上述所定义的氨基取代的 C3-8 环烷 基。
本文所用的术语 “酰基氨基” 意指式 -NRcC(O)Rd 的基团， 其中 Rc 和 Rd 如上述对氨 基所定义。
本文所用的术语 “C1-6- 烷基酰基氨基” 意指被如上文所定义的酰基氨基取代的 C1-6 烷基。
本文所用的术语 “羧基” 表示式 -COOH 的基团。
本文所用的术语 “C1-6- 烷基羧基” 意指被羧基取代的 C1-6 烷基。
本文所用的术语 “氰基” 表示式 -CN 的基团。
本文所用的术语 “烷氧基羰基” 意指基团 -C(O)ORg， 其中 Rg 包括 “C1-6 烷基” “C2-6 烯 、 基” 、 “C2-6 炔基” 、 “C3-8 环烷基” 、 “杂环烷基” 、 “芳基” 、 “杂芳基” 、 “C1-6- 烷基芳基” 或 “C1-6- 烷 基杂芳基” 、 “C2-6- 烷基环烷基” 、 “C1-6- 烷基杂环烷基” 。本发明烷氧基羰基的实例是叔丁氧 基羰基和甲氧基羰基。
本文所用的术语 “C1-6- 烷基烷氧基羰基” 意指具有如上述所定义的烷氧基羰基作 为取代基的 C1-6 烷基。
本文所用的术语 “酰基氧基” 意指式 -OC( ＝ O)Rb 的基团， 其中 Rb 如上述对酰基所 定义。
本文所用的术语 “C1-6- 烷基酰基氧基” 意指被如上述所定义的酰基氧基取代的 C1-6 烷基。
本文所用的术语 “酰基氨基羰基” 意指基团 -C(O)NRhC(O)Ri， 其中 Rh 和 Ri 独立地 表示氢、 “C1-6 烷基” 、 “C2-6 烯基” 、 “C2-6 炔基” 、 “C3-8 环烷基” 、 “杂环烷基” 、 “芳基” 、 “杂芳基” 、 “C1-6- 烷基芳基” 或 “C1-6- 烷基杂芳基” 、 “C2-6- 烷基环烷基” 、 “C1-6- 烷基杂环烷基” 。 i c d i c
本文所用的术语 “脲基” 意指式 -NR C(O)NR R 的基团， 其中 R 如上文对 R 或 Rd 所 定义， Rc 和 Rd 如上文对氨基所定义。Ri 典型地是氢或 C1-4 烷基。
本文所用的术语 “C1-6- 烷基脲基” 意指被如上文所定义的脲基取代的 C1-6 烷基。
本文所用的术语 “氨基甲酸酯” 意指式 -NRcC(O)ORd 的基团， 其中 Rc 和 Rd 如上文对 氨基所定义。
本文所用的术语 “C1-6- 烷基氨基甲酸酯” 意指被如上文所定义的氨基甲酸酯取代 的 C1-6 烷基。
本文所用的术语 “氧代” 意指＝ O。
本文所用的术语 “硫代” 意指＝ S。
本文所用的术语 “磺酰基” 意指式 “-SO2-Rk” 的基团， 其中 Rk 选自 H、 “芳基” 、 “杂 芳基” 、 “C1-6 烷基” 、 被卤素取代的 “C1-6 烷基” ( 例如 -SO2-CF3 基团 )、 “C2-6 烯基” 、 “C2-6 炔 基” 、 “C3-8 环烷基” 、 “杂环烷基” 、 “芳基” 、 “杂芳基” 、 “C1-6- 烷基芳基” 或 “C1-6- 烷基杂芳基” 、 “C2-6- 烯基芳基” 、 “C2-6- 烯基杂芳基” 、 “C2-6- 炔基芳基” 、 “C2-6- 炔基杂芳基” 、 “C1-6- 烷基环 烷基” 或 “C1-6- 烷基杂环烷基” 。
本文所用的术语 “C1-6- 烷基磺酰基” 意指被如上文所定义的磺酰基取代的 C1-6 烷 基。
本文所用的术语 “磺酰基氧基” 意指式 “-OSO2-Rk” 的基团， 其中 Rk 如上文对磺酰基 所定义。
本文所用的术语 “C1-6- 烷基磺酰基氧基” 意指被如上文所定义的磺酰基氧基取代 的 C1-6 烷基。
本文所用的术语 “氨基磺酰基” 意指式 -SO2-NRcRd 的基团， 其中 Rc 和 Rd 如上文对 氨基所定义。
本文所用的术语 “C1-6- 烷基氨基磺酰基” 意指被如上文所定义的氨基磺酰基取代 的 C1-6 烷基。
本文所用的术语 “亚磺酰基” 意指基团 “-S(O)-Rk” ， 其中 Rk 如上文对磺酰基所定 义。
本文所用的术语 “C1-6- 烷基亚磺酰基” 意指被如上文所定义的亚磺酰基取代的 C1-6 烷基。
本文所用的术语 “硫烷基” 意指式 -S-Rk 的基团， 其中 Rk 如上文对磺酰基所定义。
本文所用的术语 “C1-6- 烷基硫烷基” 意指被如上文所定义的硫烷基取代的 C1-6 烷 基。
本文所用的术语 “磺酰基氨基” 意指基团 -NRcSO2-Rk， 其中 Rk 如上文对磺酰基所定 义， Rc 如上文对氨基所定义。
本文所用的术语 “C1-6- 烷基磺酰基氨基” 意指被如上文所定义的磺酰基氨基取代 的 C1-6 烷基。
本文所用的术语 “膦酸酯” 意指式 -P(O)-(ORm)2 的基团， 其中 Rm 是如本文所定义的烷基。
本文所用的术语 “C1-6- 烷基膦酸酯” 意指被如上文所定义的 “膦酸酯” 取代的 C1-6烷基。 除非在各取代基的定义中另有约束， 否则所有上述举出的基团可以是 “取代或未 取代的” 。
除非在各取代基的定义中另有约束， 否则本文所用的 “取代或未取代的” 应意指上 述举出的基团， 如 “C1-6 烷基” 、 “C2-6 烯基” 、 “C2-6 炔基” 、 “芳基” 和 “杂芳基” 等可以任选地被 1-5 个选自 “C1-6 烷基” 、 “C2-6 烯基” 、 “C2-6 炔基” 、 “环烷基” 、 “杂环烷基” 、 “C1-6- 烷基杂环烷 基” 、 “氨基” 、 “卤素” 、 “羟基” 等的取代基取代。
在本发明的一个实施方案中， A 表示式 -NR2R3 的基团， 其中 R2 和 R3 独立地是取代 或未取代的 C1-6 烷基、 取代或未取代的 C2-6 烯基、 取代或未取代的 C2-6 炔基、 取代或未取代 的 C3-8 环烷基、 取代或未取代的杂环烷基、 取代或未取代的 C1-6- 烷基芳基、 取代或未取代的 C1-6- 烷基杂芳基、 取代或未取代的 C1-6- 烷基环烷基或取代或未取代的 C1-6- 烷基杂环烷基 ； 或 A 是通过氮原子与环丁基连接的 3-8 元取代或未取代的杂环烷基。
在本发明的另一个实施方案中， A 是基团 -NR2R3， 其中 R2 和 R3 独立地是取代或未 取代的 C1-6 烷基 ； 或 A 是通过氮原子与环丁基连接的 3-8 元取代或未取代的杂环烷基。
在本发明的一个具体的实施方案中， A 是通过氮原子与环丁基连接的 3-8 元杂环 烷基。
在本发明的另一个具体的实施方案中， A 表示 3-8 元杂环烷基， 其选自取代或未取 代的哌啶 -1- 基、 取代或未取代的吗啉 -4- 基、 取代或未取代的吡咯烷 -1- 基、 取代或未取 代的哌嗪 -1- 基、 取代或未取代的氮杂庚环 -1- 基或取代或未取代的硫代吗啉 -4- 基。
在本发明的一个具体的实施方案中， A 选自取代或未取代的哌啶 -1- 基和取代或 未取代的吡咯烷 -1- 基。
在另一个具体的实施方案中， A 是哌啶 -1- 基、 2- 甲基吡咯烷 -1- 基、 (2R)-2- 甲 基吡咯烷 -1- 基或 (2S)-2- 甲基吡咯烷 -1- 基。
一般而言， A1 可以是 CH、 C-F、 C-Cl、 C-O-CH3 或 N。在一个具体的实施方案中， A1 是 CH、 C-F 或 C-Cl。在另一个具体的实施方案中， A1 是 CH。
在本发明的一个实施方案中， B 表示式 -NR4R5 的基团， 其中 R4 和 R5 独立地是氢、 取 4 5 代或未取代的 C1-6 烷基、 取代或未取代的芳基或取代或未取代的杂芳基， 条件是 R 和 R 中 4 5 的至少一个不是氢。这种 -NR R 基团的典型实例是 (3- 氯吡啶 -4- 基 ) 氨基、 (4- 氨基吡 啶 -3- 基 ) 氨基和 (2， 2， 2- 三氟乙基 ) 氨基。
在本发明的另一个实施方案中， B 是通过氮原子与羰基或硫代羰基连接的 3-8 元 取代或未取代的杂环烷基。
在本发明的另一个具体的实施方案中， B 表示选自如下的 3-8 元杂环烷基 ： 取代 或未取代的哌啶 -1- 基、 取代或未取代的吗啉 -4- 基、 取代或未取代的吡咯烷 -1- 基、 取 代或未取代的哌嗪 -1- 基、 取代或未取代的硫代吗啉 -4- 基、 取代或未取代的氮杂环丁 烷 -1- 基、 取代或未取代的咪唑烷 -1- 基、 取代或未取代的异噁唑烷 -2- 基、 取代或未取代 的 1， 3- 噻唑烷 -3- 基， 取代或未取代的吡唑烷 -1- 基和取代或未取代的 1， 4- 氧氮杂庚 环 -4- 基。
本发明 B 的典型实例包括吗啉 -4- 基、 4， 4- 二氟哌啶 -1- 基、 哌啶 -1- 基、 4- 异 丙基哌嗪 -1- 基、 4- 羟基哌嗪 -1- 基、 硫代吗啉 -4- 基、 吡咯烷 -1- 基、 1， 1- 二氧代硫代 吗啉 -4- 基、 3， 3- 二氟吡咯烷 -1- 基、 3- 羟基氮杂环丁烷 -1- 基、 4- 乙酰基哌嗪 -1- 基、 4- 氧代咪唑烷 -1- 基、 2-( 甲氧基甲基 ) 吡咯烷 -1- 基、 4- 羟基异噁唑烷 -2- 基、 1， 3- 噻唑 烷 -3- 基、 3- 氧代吡唑烷 -1- 基、 4- 羟基噁唑烷 -2- 基、 1， 4- 氧氮杂庚环 -4- 基、 4- 氨基甲 酰基哌啶 -1- 基和 4- 氧代哌啶 -1- 基。
在本发明的一个具体的实施方案中， B 选自取代或未取代的哌啶 -1- 基、 取代或 未取代的吗啉 -4- 基、 取代或未取代的吡咯烷 -1- 基或取代或未取代的 1， 4- 氧氮杂庚 环 -4- 基。
在本发明的另一个具体的实施方案中， B 选自取代或未取代的哌啶 -1- 基和取代 或未取代的吗啉 -4- 基。
在本发明的一个具体的实施方案中， X 是 O。在本发明的另一个具体的实施方案 中， X 是 S。
在本发明的一个具体的实施方案中， Y 是 O。在本发明的另一个具体的实施方案 中， Y 是 S。 在本发明的一个实施方案中， R1 是氢、 C1-6 烷氧基或卤素。 1
在本发明的另一个实施方案中， R 是氢、 甲氧基、 氯或氟。 1
在本发明的一个具体的实施方案中， R 是氢。
本发明在一个具体的实施方案中涉及式 (I) 的化合物、 其几何异构体、 对映异构 体、 非对映异构体、 药学上可接受的盐和所有可能的混合物，
其中
A 是通过氮原子与环丁基连接的 3-8 元取代或未取代的杂环烷基 ；
A1 是 CH、 C-Cl、 C-F 或 C-O-CH3 ；
Y是O；
B 是通过氮原子与羰基连接的取代或未取代的 3-8 元杂环烷基 ； 或 B 是式 -NR4R5 的基团， 其中 R4 和 R5 独立地是氢、 取代或未取代的 C1-6 烷基、 取代或未取代的芳基或取代或 未取代的杂芳基， 条件是 R4 和 R5 中的至少一个不是氢。
X是O； 且
R1 是氢、 氯、 氟或甲氧基。
本发明在一个方面中涉及式 (I) 的化合物、 其几何异构体、 对映异构体、 非对映异 构体、 药学上可接受的盐和所有可能的混合物，
其中
A 是选自如下基团的 3-8 元杂环烷基 ： 取代或未取代的哌啶 -1- 基、 取代或未取代 的吗啉 -4- 基、 取代或未取代的吡咯烷 -1- 基、 取代或未取代的哌嗪 -1- 基、 取代或未取代 的氮杂庚环 -1- 基或取代或未取代的硫代吗啉 -4- 基 ；
A1 是 CH、 C-Cl、 C-F 或 C-O-CH3 ；
Y是O；
B 是选自如下基团的 3-8 元杂环烷基 ： 取代或未取代的哌啶 -1- 基、 取代或未取代 的吗啉 -4- 基、 取代或未取代的吡咯烷 -1- 基、 取代或未取代的哌嗪 -1- 基、 取代或未取代 的硫代吗啉 -4- 基、 取代或未取代的氮杂环丁烷 -1- 基、 取代或未取代的咪唑烷 -1- 基、 取 代或未取代的异噁唑烷 -2- 基、 取代或未取代的 1， 3- 噻唑烷 -3- 基， 取代或未取代的吡唑 烷 -1- 基和取代或未取代的 1， 4- 氧氮杂庚环 -4- 基。X 是 O ； 且
R1 是氢、 氯、 氟或甲氧基。
本发明在一个方面中涉及式 (I) 的化合物、 其几何异构体、 对映异构体、 非对映异 构体、 药学上可接受的盐和所有可能的混合物，
其中
A 是选自取代或未取代的哌啶 -1- 基或取代或未取代的吡咯烷 -1- 基的 3-8 元杂 环烷基 ；
A1 是 CH ；
Y是O；
B 是选自取代或未取代的哌啶 -1- 基或取代或未取代的吗啉 -4- 基的 3-8 元杂环 烷基 ；
X是O； 且 1
R 是氢。
本发明在一个方面中涉及式 (Ia) 的化合物、 其几何异构体、 对映异构体、 非对映 异构体、 药学上可接受的盐和所有可能的混合物，
其中 A、 A1、 B、 X、 Y 和 R1 如本文所定义。
上文对式 (I) 化合物中的 A、 A1、 X、 Y、 B 和 R1 所述的实施方案也适用于式 (Ia) 化 合物中的 A、 A1、 X、 Y、 B 和 R1。
本发明在另一个方面中涉及式 (Ib) 的化合物、 其几何异构体、 对映异构体、 非对 映异构体、 药学上可接受的盐和所有可能的混合物，
其中 X 和 R1 如本文所定义 ； 且 B 是通过氨基氮与羰基连接的取代或未取代的 3-8 元杂环烷基。 上文对式 (I) 化合物中的 R1 和 X 所述的实施方案也适用于式 (Ib) 化合物中的 R1和 X。 本发明在另一个方面中涉及式 (Ic) 的化合物、 其几何异构体、 对映异构体、 非对 映异构体、 药学上可接受的盐和所有可能的混合物，
其中 X 和 R1 如本文所定义 ； 且 B 是通过氨基氮与羰基连接的取代或未取代的 3-8 元杂环烷基。 上文对式 (I) 化合物中的 R1 和 X 所述的实施方案也适用于式 (Ic) 化合物中的 R1和 X。 根据式 (I)、 (Ib) 和 (Ic) 化合物的具体实施方案， 与 A- 环丁基 -X 结构部分中的 环丁基连接的 A 和 X 基团是反式构型。
本发明化合物的实例是 ：
4-{4-[( 反式 -3- 哌啶 -1- 基环丁基 ) 氧基 ] 苯甲酰基 } 吗啉 ；
4， 4- 二氟 -1-{4-[( 反式 -3- 哌啶 -1- 基环丁基 ) 氧基 ] 苯甲酰基 } 哌啶 ；
1-{ 反式 -3-[4-( 哌啶 -1- 基羰基 ) 苯氧基 ] 环丁基 } 哌啶 ；
1- 异丙基 -4-{4-[( 反式 -3- 哌啶 -1- 基环丁基 ) 氧基 ] 苯甲酰基 } 哌嗪 ；
1-{4-[( 反式 -3- 哌啶 -1- 基环丁基 ) 氧基 ] 苯甲酰基 } 哌啶 -4- 醇 ；
4-{4-[( 反式 -3- 哌啶 -1- 基环丁基 ) 氧基 ] 苯甲酰基 } 硫代吗啉 ；
1-{ 反式 -3-[4-( 吡咯烷 -1- 基羰基 ) 苯氧基 ] 环丁基 } 哌啶 ；
4-{4-[( 反式 -3- 哌啶 -1- 基环丁基 ) 氧基 ] 苯甲酰基 } 硫代吗啉 1， 1- 二氧化 物；
1-( 反式 -3-{4-[(3， 3- 二氟吡咯烷 -1- 基 ) 羰基 ] 苯氧基 } 环丁基 ) 哌啶 ；
1- 乙酰基 -4-{4-[( 反式 -3- 哌啶 -1- 基环丁基 ) 氧基 ] 苯甲酰基 } 哌嗪 ； 和
1-{4-[( 反式 -3- 哌啶 -1- 基环丁基 ) 氧基 ] 苯甲酰基 } 氮杂环丁烷 -3- 醇 ；
4-[( 反式 -3- 哌啶 -1- 基环丁基 ) 氧基 ]-N-(2， 2， 2- 三氟乙基 ) 苯甲酰胺 ；
4-[4-({ 反式 -3-[(2R)-2- 甲基吡咯烷 -1- 基 ] 环丁基 } 氧基 ) 苯甲酰基 ] 吗啉 ；
4-[4-({ 反式 -3-[(2S)-2- 甲基吡咯烷 -1- 基 ] 环丁基 } 氧基 ) 苯甲酰基 ] 吗啉 ；
4-(4-{[ 反式 -3-(2- 甲基吡咯烷 -1- 基 ) 环丁基 ] 氧基 } 苯甲酰基 ) 吗啉 ；
4-{[4-({ 反式 -3-[(2S)-2- 甲基吡咯烷 -1- 基 ] 环丁基 } 氧基 ) 苯基 ] 硫代羰 基 } 吗啉 ；
4-{3- 氯 -4-[( 反式 -3- 哌啶 -1- 基环丁基 ) 氧基 ] 苯甲酰基 } 吗啉 ；
1-{2- 氯 -4-[( 反式 -3- 哌啶 -1- 基环丁基 ) 氧基 ] 苯甲酰基 } 咪唑烷 -4- 酮 ；
4-{2- 氟 -4-[( 反式 -3- 哌啶 -1- 基环丁基 ) 氧基 ] 苯甲酰基 } 吗啉 ；
1-[ 反式 -3-(3- 氯 -4-{[2-( 甲氧基甲基 ) 吡咯烷 -1- 基 ] 羰基 } 苯氧基 ) 环丁 基 ] 哌啶 ；
2-{3- 氯 -4-[( 反式 -3- 哌啶 -1- 基环丁基 ) 氧基 ] 苯甲酰基 } 异噁唑烷 -4- 醇 ；
1-{ 反式 -3-[3- 氯 -4-(1， 3- 噻唑烷 -3- 基羰基 ) 苯氧基 ] 环丁基 } 哌啶 ；
1-{4-[( 反式 -3- 哌啶 -1- 基环丁基 ) 氧基 ] 苯甲酰基 } 吡唑烷 -3- 酮 ；
2-{4-[( 反式 -3- 哌啶 -1- 基环丁基 ) 氧基 ] 苯甲酰基 } 异噁唑烷 -4- 醇 ；
4-{3- 氯 -4-[( 反式 -3- 哌啶 -1- 基环丁基 ) 氧基 ] 苯甲酰基 }-1， 4- 氧氮杂庚 环；
1-{4-[( 反式 -3- 哌啶 -1- 基环丁基 ) 氧基 ] 苯甲酰基 } 哌啶 -4- 甲酰胺 ；
1-{ 反式 -3-[3- 氯 -4-( 吡咯烷 -1- 基羰基 ) 苯氧基 ] 环丁基 } 哌啶 ；
4-{2- 氟 -4-[( 反式 -3- 哌啶 -1- 基环丁基 ) 氧基 ] 苯甲酰基 }-1， 4- 氧氮杂庚 环；
1-[ 反式 -3-(4-{[2-( 甲氧基甲基 ) 吡咯烷 -1- 基 ] 羰基 } 苯氧基 ) 环丁基 ] 哌 啶；
4-{2- 氯 -4-[( 反式 -3- 哌啶 -1- 基环丁基 ) 氧基 ] 苯甲酰基 }-1， 4- 氧氮杂庚 环；
2-{2- 氯 -4-[( 反式 -3- 哌啶 -1- 基环丁基 ) 氧基 ] 苯甲酰基 } 异噁唑烷 -4- 醇 ；
1-{3- 氟 -4-[( 反式 -3- 哌啶 -1- 基环丁基 ) 氧基 ] 苯甲酰基 } 哌啶 -4- 酮 ；
1-{ 反式 -3-[4-(1， 3- 噻唑烷 -3- 基羰基 ) 苯氧基 ] 环丁基 } 哌啶 ；
1-{2- 氯 -4-[( 反式 -3- 哌啶 -1- 基环丁基 ) 氧基 ] 苯甲酰基 } 哌啶 -4- 甲酰胺 ；
1-{4-[( 反式 -3- 哌啶 -1- 基环丁基 ) 氧基 ] 苯甲酰基 } 咪唑烷 -4- 酮 ；
1-[ 反式 -3-(3- 氟 -4-{[2-( 甲氧基甲基 ) 吡咯烷 -1- 基 ] 羰基 } 苯氧基 ) 环丁 基 ] 哌啶 ；
1-{3- 甲氧基 -4-[( 反式 -3- 哌啶 -1- 基环丁基 ) 氧基 ] 苯甲酰基 } 咪唑烷 -4- 酮 ；
4-{4-[( 反式 -3- 哌啶 -1- 基环丁基 ) 氧基 ] 苯甲酰基 }-1， 4- 氧杂氮庚环 ；
4-{2- 氯 -4-[( 反式 -3- 哌啶 -1- 基环丁基 ) 氧基 ] 苯甲酰基 } 吗啉 ；
1-{ 反式 -3-[3- 氟 -4-(1， 3- 噻唑烷 -3- 基羰基 ) 苯氧基 ] 环丁基 } 哌啶 ；
4-{4-[( 反式 -3- 哌啶 -1- 基环丁基 ) 硫基 ] 苯甲酰基 } 吗啉 ； 和
1-{4-[( 反式 -3- 哌啶 -1- 基环丁基 ) 硫基 ] 苯甲酰基 } 哌啶 -4- 酮。本发明的化合物为组胺 H3- 受体配体。在一个实施方案中， 它们为组胺 H3- 受体拮 抗剂 ； 在另一个实施方案中， 它们为组胺 H3- 受体反激动剂。
在一个实施方案中， 本发明的化合物具有特别有利的药物特性， 即它们对 H3- 受体 具有良好的亲和力， 而对其它受体或蛋白质具有低亲和力 ； 它们具有有利的药代动力学和 药效学特性， 而几乎没有副作用， 例如毒性， 例如心脏毒性。已知测定药物化合物的心血管 风险的许多方法之一为评价测试化合物与 hERG 通道的结合。
本发明的化合物展示出对 hERG 通道特别低的亲和力。
此外， 本发明优选的化合物显示良好的脑 H3 受体占有率 (receptor occupancy)。
本发明 “药学上可接受的盐” 包括式 (I) 的化合物能够形成的治疗活性的无毒性 酸式盐形式。
可以通过用合适的酸处理游离碱获得以游离形式存在的式 (I) 的化合物的酸加 成的盐， 所述的合适的酸例如无机酸， 例如， 盐酸， 氢溴酸， 硫酸， 硝酸， 磷酸等 ； 或有机酸， 例 如， 例如乙酸， 三氟乙酸， 羟基乙酸， 丙酸， 乳酸， 丙酮酸， 丙二酸， 琥珀酸， 马来酸， 富马酸， 苹 果酸， 酒石酸， 柠檬酸， 甲磺酸， 乙磺酸， 苯磺酸， 对 - 甲苯磺酸， 环拉酸， 水杨酸， 对 - 氨基水 杨酸， 扑酸 (palmoic) 等。
相反地， 可以通过用合适的碱处理将所述的盐形式转化成游离形式。
式 (I) 的化合物及其盐可以为溶剂合物形式， 其包括在本发明范围内。这类溶剂 合物包括， 例如水合物、 醇化物等。
一些式 (I) 化合物及其一些中间体在其结构上具有至少一个立体来源中心 (stereogenic center)。该立体中心可以以 R 或 S 构型存在， 所述的 R 和 S 标记以 Pure Appl.Chem.1976， 45， 11-30 中所述的规则相对应使用。
本发明还涉及所有的立体异构体形式， 例如式 (I) 化合物的对映异构体和非对映 异构体形式或其混合物 ( 包括立体异构体的所有可能的混合物 )。
除非特别意指具体的异构体形式， 否则本发明涉及的化合物或多种化合物用以包 括其可能异构体形式的各自的化合物及其混合物。
本文所用的表述 “对映异构体纯” 意指具有大于 95％的对映异构体过量 (ee) 的化 合物。
本发明的化合物可以以不同多晶型存在。尽管在上述式中未明确显示， 但是这种 形式包括在本发明范围内。
本发明在其范围及其各种亚范围和亚组内还包括式 (I) 化合物的前体药物形式。
本文所用的术语 “前体药物” 包括在体内， 例如， 通过在血液中水解被快速转化成 本发明的母体化合物的化合物形式。前体药物为带有通过在表现出其药理学作用前生物 转化被除去的基团的化合物。这类基团包括在体内从带有它的化合物上易于裂解的结构 部分， 在裂解后该化合物保留或变成具有药理学活性。代谢可裂解的基团构成一类本领域 技术人员众所周知的基团。它们包括， 但不限于例如烷酰基 ( 即乙酰基， 丙酰基， 丁酰基 等 )， 未取代和取代的碳环芳酰基 ( 例如苯甲酰基， 取代的苯甲酰基和 1- 和 2- 萘甲酰基 )， 烷氧基羰基 ( 例如乙氧基羰基 )， 三烷基甲硅烷基 ( 例如三甲基 - 和三乙基甲硅烷基 )， 与二羧酸形成的单酯类 ( 例如琥珀酰基 ) 磷酸酯， 硫酸酯， 磺酸酯， 磺酰基， 亚磺酰基等这 类基团。带有代谢可裂解的基团的化合物具有如下优点 ： 它们可以表现出改善的生物利用度作为在通过存在的代谢可裂解基团赋予母体化合物增强的溶解度和 / 或吸收速率的 结果。T.Higuchi 和 V.Stella，″ Pro-drugs as Novel Delivery System″， Vol.14 of the A.C.S.Symposium Series ； “Bioreversible Carriers in Drug Design” ， ed.Edward B.Roche， American Pharmaceutical Association and Pergamon Press， 1987。
可以按照合成有机化学领域普通技术人员公知的常规方法制备本发明式 (I) 的 化合物。
A. 按照一种实施方案， 可以通过如下反应式使式 (II) 的化合物氨基羰基化制备 式 (I) 的化合物， 其中 Y 是 O ：
其中 Hal 是碘或溴， Y 是 O， A、 A1、 R1、 X 和 B 具有与上述对式 (I) 化合物通式相同的定义。 该反应可以在一氧化碳源例如六羰基钼、 适合的催化剂例如乙酸钯和碱例如 1， 8- 二氮杂二环 [5.4.0] 十一碳 -7- 烯的存在下， 在溶剂例如干四氢呋喃中， 在微波照射下， 根据 Letavic M. 等人在 Tetrahedron Lett.， 2007， 48， 2339-2343 中所述的方法或根据本 领域技术人员公知的任意其他方法进行。
或者， 可以通过在丁基锂或其他本领域技术人员公知的锂释放试剂的存在下的 锂 - 卤素交换、 然后用二氧化碳或氯甲酸乙酯或本领域技术人员公知的任意其他适合的试 剂处理， 由式 (II) 的化合物制备式 (I) 的化合物。然后易于通过本领域技术人员公知的任 意方法将得到的羧酸或酯类转化成期望的酰胺类。
A.1. 可以通过使式 (IV) 的化合物与式 (III) 的化合物根据如下反应式反应制备 式 (II) 的一些化合物， 其中 A1 是 CH 或 C- 卤素 ：
其中 A1 是 CH 或 C- 卤素， A、 R1 和 X 具有与上述对式 (I) 化合物通式相同的定义。
该反应可以在碱例如氢化钠的存在下， 在溶剂例如 N， N- 二甲基乙酰胺中， 在惰性 气体气氛中， 在 50℃ -80℃的温度下， 或在本领域技术人员认为适合的任意其他条件下， 并 且根据其公知的常规方法进行。
式 (IV) 的化合物可以是商购的或根据本领域技术人员公知的任意常规方法制 备。
可以通过使式 (V) 的化合物与对 - 甲苯磺酰氯根据如下反应式反应制备式 (III)
的化合物 ：
其中 X 是 O， A 具有与上述对式 (I) 化合物所述相同的定义。
该 反 应 可 以 使 用 碱 例 如 三 乙 胺 或 N- 甲 基 咪 唑， 在 溶 剂 例 如 二 氯 甲 烷 中， 在 0℃ -25℃的温度下， 在惰性气体气氛中 ( 氩气或氮气 ) 中， 或根据本领域技术人员公知的任 意常规方法进行。
可以根据如下反应式由式 (VI) 的化合物制备式 (V) 的化合物， 其中 X 是 O ：
其中 X 是 O， A 具有与上述对式 (I) 化合物所述相同的定义。
该反应可以使用还原剂例如硼氢化钠， 在质子溶剂例如乙醇中， 在 0℃ -60℃温度 下， 或根据本领域技术人员公知的任意常规方法进行。
可以根据如下反应式由式 (III) 的化合物制备式 (V) 的化合物， 其中 X 是 S ：
其中 X 是 S， A 具有与上述对式 I 化合物所述相同的定义。
该反应可以根据 Oh， C.-H. 和 Sho， J.-H. 在 Eur.J.Med.Chem.2006， 41， 50-55 所述 的方法进行， 即使用三苯基甲基硫醇， 在碱的存在下 ( 例如氢化钠 ) 和惰性溶剂 ( 例如二甲 基甲酰胺 )， 在 0℃ -100℃温度下， 在惰性气体气氛中 ( 氩气或氮气 )， 然后使用三氟乙酸 / 三乙基硅烷还原系统使三苯基甲基脱保护。或者， 可以根据本领域技术人员公知的任意其 他常规方法实施该反应路线。
式 (VI) 的化合物可以是商购的或通过与式 AH 的胺根据如下反应式反应由环 丁 -1， 3- 二酮 (VII) 制备 ：
其中 A 具有与上述对式 I 化合物所述相同的定义。 该反应可以在溶剂例如二噁烷中， 在 0℃ -60℃的温度下， 或根据本领域技术人员公知的任意常规方法进行。环丁 -1， 3- 二酮是商购的或可以根据本领域技术人员公知的任 意常规方法制备。
A.2. 可以通过使式 (VIII) 的化合物与式 (V) 的化合物根据如下反应式反应制备 一些式 (II) 的化合物， 其中 A1 是 N ：
其中 A1 是 N， A、 R1 和 X 具有与上述对式 (I) 化合物通式相同的定义。该反应可以 在碱例如叔丁醇钾的存在下， 在溶剂例如 N， N- 二甲基乙酰胺中， 在 25-120℃下， 或根据本 领域技术人员公知的任意其他方法进行。
B. 根据另一个实施方案， 可以通过使式 (I) 的母体羰基化合物硫化， 其中 Y 是 O， 制备一些式 (I) 的化合物， 其中 Y 是 S。该反应可以使用劳森试剂在四氢呋喃中， 或根据本 领域技术人员公知的任意其他方法进行。
用于合成本发明式 (I) 化合物的合成中间体的实例是 ： N- 环己基环己铵 3- 氧代环丁 -1- 烯 -1- 醇化物 ； 3- 哌啶 -1- 基环丁 -2- 烯 -1- 酮 ； 顺式 -3- 哌啶 -1- 基环丁醇 ； 4- 甲基苯磺酸顺式 -3- 哌啶 -1- 基环丁酯 ； 1-[ 反式 -3-(4- 碘苯氧基 ) 环丁基 ] 哌啶 ； 3-(2- 甲基吡咯烷 -1- 基 ) 环丁 -2- 烯 -1- 酮 ； 顺式 -3-(2- 甲基吡咯烷 -1- 基 ) 环丁醇 ； 4- 甲基苯磺酸顺式 -3-(2- 甲基吡咯烷 -1- 基 ) 环丁酯 ； 1-[ 反式 -3-(4- 碘苯氧基 ) 环丁基 ]-2- 甲基吡咯烷 ； (2S)-1-[ 反式 -3-(4- 碘苯氧基 ) 环丁基 ]-2- 甲基吡咯烷 ； (2R)-1-[ 反式 -3-(4- 碘苯氧基 ) 环丁基 ]-2- 甲基吡咯烷 ； 4- 溴苯磺酸顺式 -3-( 哌啶 -1- 基 ) 环丁酯 ； 4-{[ 反式 -3-( 哌啶 -1- 基 ) 环丁基 ] 硫烷基 } 苯甲酸 ； 1-[ 反式 -3-(4- 溴苯氧基 ) 环丁基 ] 哌啶 ； 1-[ 反式 -3-(4- 溴 -2- 氟苯氧基 ) 环丁基 ] 哌啶 ； 1-[ 反式 -3-(4- 溴 -2- 甲氧基苯氧基 ) 环丁基 ] 哌啶 ； 1-[ 反式 -3-(4- 溴 -2- 氯苯氧基 ) 环丁基 ] 哌啶 ； 1-[ 反式 -3-(4- 溴 -3- 氟苯氧基 ) 环丁基 ] 哌啶 ； 1-[ 反式 -3-(4- 溴 -3- 氯苯氧基 ) 环丁基 ] 哌啶 ； 4-{[ 反式 -3-( 哌啶 -1- 基 ) 环丁基 ] 氧基 } 苯甲酸 ； 3- 氟 -4-{[ 反式 -3-( 哌啶 -1- 基 ) 环丁基 ] 氧基 } 苯甲酸 ； 3- 甲氧基 -4-{[ 反式 -3-( 哌啶 -1- 基 ) 环丁基 ] 氧基 } 苯甲酸 ；3- 氯 -4-{[ 反式 -3-( 哌啶 -1- 基 ) 环丁基 ] 氧基 } 苯甲酸 ；
2- 氟 -4-{[ 反式 -3-( 哌啶 -1- 基 ) 环丁基 ] 氧基 } 苯甲酸 ； 和
2- 氯 -4-{[ 反式 -3-( 哌啶 -1- 基 ) 环丁基 ] 氧基 } 苯甲酸。
目前已经发现本发明式 (I) 的化合物及其药学上可接受的盐用于各种医学病症。
例如， 本发明的化合物用于治疗和预防中枢神经系统疾病或病理情况， 包括轻度 认知障碍， 阿尔茨海默病， 学习记忆障碍， 认知障碍， 注意缺陷障碍， 注意缺陷多动障碍， 帕 金森病， 精神分裂症， 痴呆， 抑郁症， 癫痫症， 癫痫发作， 惊厥， 睡眠 / 觉醒和唤醒 / 警觉障碍， 例如睡眠过度和发作性睡病， 疼痛和 / 或肥胖。
此外， 本发明的化合物单独或与抗癫痫药 (AED) 联用可以用于治疗癫痫症， 癫痫 发作或惊厥。从文献中已知 H3- 受体配体与 AED 联用可以对在减少副作用， 例如警觉降低、 镇静或认知问题的同时对功效产生附加的协同作用。
此外， 式 (I) 的化合物单独或与组胺 H1 拮抗剂联用还可以用于治疗上呼吸道过敏 性疾病。
在本发明的一个具体的实施方案中， 式 (I) 的化合物单独或与毒蕈碱受体配体且 特别是与毒蕈碱 M2 拮抗剂联用还可以用于治疗认知障碍、 阿尔茨海默病和注意缺陷多动障 碍。
特别地， 展示出 NO- 供体特性的式 (I) 的化合物单独或与一氧化氮 (NO) 释放剂联 用可以用于治疗认知功能障碍。
式 (I) 的化合物还可以用于治疗和预防多发性硬化 (MS)。
式 (I) 的化合物通常可以用于治疗和预防所有类型的认知相关病症。
在一个实施方案中， 式 (I) 的化合物可以用于治疗和预防疾病中的认知功能障 碍， 例如轻度认知障碍， 痴呆， 阿尔茨海默病， 帕金森病， 唐氏综合征并且用于治疗注意缺陷 多动障碍。
在另一个实施方案中， 式 (I) 的化合物还可以用于治疗和预防精神病， 例如精神 分裂症 ； 用于治疗进食障碍， 例如肥胖 ； 用于治疗炎症和疼痛 ； 用于治疗焦虑， 应激和抑郁 症； 用于治疗心血管疾病， 例如心肌梗死 ； 或用于治疗和预防多发性硬化 (MS)。
疼痛障碍包括神经性疼痛， 例如与糖尿病神经病、 疱疹后神经痛相关 ； 三叉神经 痛、 创伤后周围神经病、 幻肢痛与使用抗肿瘤药诱发的癌症和神经病、 因与脱髓鞘病例如多 发性硬化相关的神经损伤、 与 HIV 相关的神经病导致的疼痛、 手术后疼痛 ； 角膜疼痛、 产科 疼痛 ( 剖腹生产术递送过程中或之后的疼痛缓解 )、 内脏痛、 炎性痛例如与类风湿性关节炎 相关 ； 背下部痛 / 坐骨神经痛 ； 腕管综合征、 异常性疼痛例如纤维肌痛 ； 与复杂性局部痛综 合征 (CRPS) 相关的慢性痛和慢性肌肉痛例如但不限于与背部痉挛相关。
在一个具体的实施方案中， 式 (I) 的化合物可以用于治疗和预防神经性疼痛。
在一个实施方案中， 式 (I) 的化合物可以用作药物。
在另一个实施方案中， 本发明涉及式 (I) 的化合物可以用于治疗和预防如下疾 病： 轻度认知障碍， 阿尔茨海默病， 学习记忆障碍， 注意缺陷多动障碍， 帕金森病， 精神分裂 症， 痴呆， 抑郁症， 癫痫症， 癫痫发作， 惊厥， 睡眠 / 觉醒障碍， 认知功能障碍， 发作性睡病， 睡 眠过度， 肥胖， 上呼吸道过敏性疾病， 唐氏综合征， 焦虑， 应激， 心血管疾病， 炎症， 疼痛障碍， 特别是神经性疼痛或多发性硬化。在一个具体的实施方案中， 本发明涉及式 (I) 的化合物可以用于治疗轻度认知障 碍、 阿尔茨海默病、 帕金森病、 唐氏综合征和用于治疗注意缺陷多动障碍。
在另一个实施方案中， 本发明涉及式 (I) 的化合物或其药学上可接受的盐或包含 有效量的所述化合物的药物组合物在治疗和预防如下疾病中的用途 ： 轻度认知障碍、 阿尔 茨海默病、 学习记忆障碍、 注意缺陷多动障碍、 帕金森病、 精神分裂症、 痴呆、 抑郁症、 癫痫 症、 癫痫发作、 惊厥、 睡眠 / 觉醒障碍、 认知功能障碍、 发作性睡病、 睡眠过度、 肥胖、 上呼吸 道过敏性疾病、 唐氏综合征、 焦虑、 应激、 心血管疾病、 炎症、 疼痛障碍， 特别是神经性疼痛或 多发性硬化。
在另一个实施方案中， 本发明涉及式 (I) 的化合物或其药学上可接受的盐或包含 有效量的所述化合物的药物组合物在制备用于治疗疾病中的认知功能障碍例如轻度认知 障碍、 痴呆， 阿尔茨海默病、 帕金森病、 唐氏综合征和治疗注意缺陷多动障碍的药物中的用 途。
本发明的方法包括对患有上述举出的疾病或障碍的哺乳动物 ( 优选人 ) 给予有效 缓解或预防所述疾病或障碍的用量的本发明化合物。
将所述的化合物便利地以任何合适的单位剂型给药， 包括， 但不限于一种包含 3-3000mg 活性成分 / 单位剂型的单位剂型。
本文所用的术语 “治疗” 包括治愈性治疗和预防性治疗。
所谓 “治愈” 意指在治疗当前病症或疾患的症状发作中的功效。
所谓 “预防” 意指防止病症或疾患发生或复发。
本文所用的术语 “认知障碍” 意指认知， 包括感觉、 学习和论证或其它术语选择性 地获取、 储存和回忆信息的生理 ( 精神 / 神经 ) 过程障碍。
本文所用的术语 “注意缺陷多动障碍” (ADHD) 意指具有注意迟钝， 活动过度， 搏动 性或其组合的问题。就这些指定为 ADHD 的问题而言， 它们必须超出儿童年龄和发育的正常 范围。本文所用的术语 “注意缺陷障碍” (ADD) 还通常用于相同的病症。
本文所用的术语 “阿尔茨海默病” (AD) 意指进行性的神经变性疾病， 其特征在于在 脑中由异位的蛋白质 ( 淀粉质斑块 ) 和纤维缠结束 ( 神经原纤维缠结 ) 组成的异常团块。 年龄为 AD 的最重要风险因素 ； 患有该病的人数在超过 65 岁的人群中每隔 5 年就会加倍。 已经发现了导致早发性 ( 家族性 )AD 的三种基因。导致淀粉样蛋白过度蓄积的其它遗传突 变与年龄相关 ( 散发性 )AD 相关。 AD 的症状包括记忆丧失， 语言退化， 精神控制视觉信息能 力受损， 判断力弱， 意识错乱， 烦乱不安和心境不稳。AD 最终破坏认知， 人格和活动的能力。 包括健忘和缺乏集中力的 AD 早期症状通常被忽视， 因为它们与衰老的天然症候相似。
本文所用的术语 “帕金森病” (PD) 意指称作运动系统障碍的一组疾患， 其为产生 多巴胺的脑细胞缺失的结果。PD 的四种主要症状为颤动或手， 臂， 腿， 颚和面部震颤 ； 四肢 和躯干僵直或僵硬 ； 运动迟缓或运动缓慢 ； 和体位不稳定性或平衡和协调受损。当这些症 状变得更显著时， 患者可能存在步行， 交谈或完成其它简单工作困难。PD 通常影响超过 50 岁年龄的人。PD 的早期症状为细微的并且逐步发生。在某些人中， 该病发展的速度快于在 其他人中。当该病发展时， 影响大部分 PD 患者的摇动或颤动可能开始干扰每日的活动。其 它症状可能包括抑郁症和其它情绪改变 ； 吞咽， 咀嚼和谈话困难 ； 泌尿问题或便秘 ； 皮肤问 题； 和睡眠破坏。本文所用的术语 “唐氏综合征” 意指通常因第 21 条染色体的额外拷贝导致的染色 体异常。这种症状通常， 但并非始终导致精神发育迟滞和其它情况。本文所用的术语 “精神 发育迟滞” 意指与发生在 18 岁前的适应行为缺陷相关的低于平均水平的一般智力功能。
本文所用的术语 “轻度认知障碍” 意指正常衰老与早期阿尔茨海默病之间的认知 障碍的过渡阶段。它特别意指记忆受损， 而功能良好且不满足痴呆临床标准的个体的临床 状态。
本文所用的术语 “肥胖” 意指超过 30kg/m2 的体重指数 (BMI)
本文所用的术语 “痴呆” 意指涉及脑功能进行性受损的一组症状。美国老年医学 会意指作为心理能力， 尤其是记忆衰退的情况的痴呆。 这种人在从事他或她过去能够做， 如 保持查阅书籍， 安全开车或计划膳食的事情中存在问题。他或她通常在发现正确的词语方 面存在问题并且在得到许多的需要即刻做的事情时可能会弄错。 具有痴呆的人还可能在人 格方面改善改变， 从而变得具有攻击性、 妄想狂或抑郁。
本文所用的术语 “精神分裂症” 意指一组精神病， 其特征在于持续 6 个月以上的思 维、 感觉、 注意力、 行为和交流障碍。 其为难以使人告知真实与不真实经历之间的差异， 逻辑 思考， 对其他人具有正常的情绪反应和在社会环境中正常行为的疾病。
本文所用的术语 “焦虑” 意指忧惧或害怕感。焦虑通常伴随身体症状， 包括颤搐或 震颤、 肌紧张、 头痛、 发汗、 口干、 吞咽困难和 / 或腹痛。
本文所用的术语 “发作性睡病” 意指与无法控制的睡意和频繁日间睡眠相关的睡 眠障碍。
本文所用的术语 “抑郁症” 意指心境紊乱且特征在于在正常每日活动中失去兴趣 或愉快。抑郁症患者可以每次感觉 “抑郁衰弱” 数周， 数月乃至数年。下列症状中的某些可 以为抑郁症的症状 ： 持续性悲哀， 焦虑或 “空洞” 情感 ； 绝望， 悲观感 ； 内疚， 无价值， 无助感 ； 在曾经享受的爱好和活动中失去兴趣或愉快， 包括性 ； 为 “减缓” 的精力减弱， 疲劳 ； 集中， 记住， 作出决断困难 ； 失眠， 晨间早醒或睡过头 ； 食欲缺乏和 / 或体重减轻或进食过量和体 重增加 ； 死亡或自杀想法 ； 自杀企图 ； 烦乱不安， 易怒 ； 对治疗无响应的持续性身体症状， 例 如头痛， 消化紊乱和慢性痛。
本文所用的术语 “癫痫症” 意指脑功能障碍， 其中脑中的神经细胞或神经元簇有时 信号传导异常。在癫痫症中， 神经元活动的正常模式变紊乱， 导致奇怪的感觉， 情感和行为 或有时惊厥， 肌痉挛和意识丧失。 癫痫症为具有许多可能的原因的病症。 破坏神经元活动的 正常模式的任何情况 - 从脑损害疾病到脑发育异常 - 均可以导致癫痫发作。癫痫症可以因 脑栓结术， 称作神经递质的神经信号传导化学物质失衡或这些因素的某些组合而发生。癫 痫发作不一定意味着人患有癫痫症。仅在人具有两次或两次以上癫痫发作时， 他或她才被 视为患有癫痫症。
本文所用的术语 “癫痫发作” 意指因脑神经元群体紊乱， 同步和有节律地发放而导 致的行为暂时改变。
本文所用的术语 “偏头痛” 意指特征在于在强度， 频率和期限方面广泛改变的头痛 反复发作的病症。偏头痛的疼痛通常被描述为头的一个区域中强烈脉冲发生性或搏动性 痛。它通常伴随对光和声音极度敏感， 恶心和呕吐。某些个体可以预测偏头痛发作， 因为此 前存在表现为闪光， 之字线或暂时性目盲的 “有先兆样” 视觉障碍。具有偏头痛的人倾向于具有因缺乏食物或睡眠， 接触光或激素失调 ( 仅在女性中 ) 引起的反复发作。焦虑， 应激或 应激后的松弛也可以为触发物。许多年来， 科学家认为偏头痛与头部内的血管扩张和收缩 相关。 研究人员目前认为偏头痛因控制大脑内某些细胞群活动的基因的遗传不正常性所导 致。 国际偏头痛协会 (IHS， 1988) 将有先兆的偏头痛 ( 典型偏头痛 ) 和无先兆的偏头痛 ( 普 通型偏头痛 ) 分类为主要类型的偏头痛。
本文所用的术语 “多发性硬化” (MS) 为中枢神经系统的慢性病， 其中髓磷脂的逐步 破坏在整个脑或脊髓或它们两者中出现斑， 从而干扰了神经通路。当越来越多的神经受到 影响时， 患者发生进行性干扰受神经系统控制的功能， 例如视觉、 言语、 步行、 写作和记忆。
上述举出的适应征中任意种的活动当然可以通过按照相关领域普通技术人员对 具体适应征和 / 或一般临床试验设计中公知的方式进行合适的临床试验来确定。
为了治疗疾病， 式 (I) 的化合物或其药学上可接受的盐可以以有效每日剂量使用 并且以药物组合物形式给药。
因此， 本发明的另一个实施方案涉及包含有效量的式 (I) 化合物或其药学上可接 受的盐与药学上可接受的稀释剂或载体的组合的药物组合物。
为了制备本发明的药物组合物， 将一种或多种式 (I) 的化合物中或其药学上可接 受的盐与药用稀释剂或载体按照本领域技术人员公知的常用药物混合技术紧密混合。
合适的稀释剂和载体可以采用各种形式， 这取决于期望的给药途径， 例如口服、 直 肠、 胃肠外或鼻内。
例如， 可以通过口服、 胃肠外即静脉内、 肌内或皮下、 鞘内、 吸入或鼻内给予包含本 发明化合物的药物组合物。
适合于口服给药的药物组合物可以为固体或液体， 并且例如可以为片剂、 丸剂、 锭 剂、 胶囊、 溶液、 糖浆剂、 口香糖等形式。
为了这一目的， 可以将活性成分与惰性稀释剂或无毒性药学上可接受的载体， 例 如淀粉或乳糖混合。 这些药物组合物还可以任选包含粘合剂， 例如微晶纤维素， 黄蓍树胶或 明胶， 崩解剂， 例如藻酸， 润滑剂， 例如硬脂酸镁， 助流剂， 例如胶态二氧化硅， 甜味剂， 例如 蔗糖或糖精， 或着色剂或矫味剂， 例如薄荷或水杨酸甲酯。
本发明还关注可以以受控方式释放活性物质的组合物。 可以用于非肠道给药的药 物组合物为例如一般包含在安瓿， 一次性注射器或塑料小瓶或输注容器内的水或油溶液或 混悬液这类常用形式。
除活性成分外， 这些溶液或混悬液还可以任选包含无菌稀释剂， 例如注射用水、 生 理盐水溶液、 油、 聚乙二醇类、 甘油、 丙二醇或其它合成溶剂， 抗菌剂， 例如苄醇， 抗氧化剂， 例如抗坏血酸或亚硫酸氢钠， 螯合剂， 例如乙二胺 - 四 - 乙酸， 缓冲剂， 例如乙酸盐， 柠檬酸 盐或磷酸盐和调节渗透性的试剂， 例如氯化钠或葡萄糖。
使用药剂师常用的方法制备这些药剂。
药物组合物中活性成分的量可以落入宽浓度范围并且取决于各种因素， 诸如患者 的性别， 年龄， 体重和医学情况以及给药方法。因此， 口服给药用的组合物中式 (I) 化合物 的量至少为 0.5％重量且至多可以占组合物总重的 80％重量。
就优选的口服组合物而言， 每日剂量在 3-3000 毫克 (mg) 的式 (I) 的化合物。
在用于非肠道给药的组合物中， 式 (I) 化合物的存在量至少为 0.5％重量且至多可以占组合物总重的 33％重量。 就优选的非肠道用组合物而言， 剂量单位在 3mg-3000mg 式 (I) 的化合物。
每日剂量可以落入宽范围的式 (I) 化合物的剂量单位并且一般在 3-3000mg。然 而， 应理解具体剂量可以根据个体需要的不同在临床医师判断下适合于具体病例。
下列实施例示例了如何合成式 (I) 覆盖的化合物。提供它们仅为了示例性目的， 但并不指定， 也不应用于以任何方式限定本发明。本领域技术人员可以理解可以在不脱离 本发明精神或范围的情况下对下列实施例进行常规的变化和变型。
用安装了 Linux 工作站运行 XWIN NMR 3.5 软件和 5mm 反向 1H/BB 探头的 BRUKER AVANCE 400NMR 光谱仪或安装了 SG Fuel 运行 XWIN NMR2.6 软件和 5mm 反向几何 1H/13C/19F 三联探头的 BRUKER DRX 400 NMR 记录 NMR 光谱。在 313K 或 300K 的探头温度和 10mg/ml 浓度下在 d6- 二甲亚砜 ( 或 d3- 氯仿 ) 溶液中研究化合物。将仪器锁定在 d6- 二甲亚砜 ( 或 d3- 氯仿 ) 的氘信号。 以来自作为内标物的 TMS( 四甲基硅烷 ) 的低场的 ppm 给出化学位移。
使用下列系统之一进行 HPLC 分析 ：
- 安装了 INERTSIL ODS 3 C18， DP 5μm， 250×4.6mm 柱的 Agilent 1100 系列 HPLC 系统。梯度从 100％溶剂 A( 乙腈， 水， 磷酸 (5/95/0.001， v/v/v))-100％溶剂 B( 乙腈， 水， 磷酸 (95/5/0.001， v/v/v)) 在 6min 内运行， 保持 100％ B 4min。将流速设定在 2.5ml/min。 在 35℃下进行色谱。 - 安装了 HPLC Waters Symetry C18， 250×4.6mm 柱的 HP 1090 系列 HPLC 系统。 梯度从 100％溶剂 A( 甲醇， 水， 磷酸 (15/85/0.001M， v/v/M))-100％溶剂 B( 甲醇， 水， 磷酸 (85/15/0.001M， v/v/M)) 在 10min 内运行， 保持 100％ B 10min。将流速设定在 1ml/min。 在 40℃下进行色谱。
如下进行 LC/MS 模式的质谱测定 ：
HPLC 条件
使用安装了 INERTSIL ODS 3， DP 5μm， 250×4.6mm 柱的 WATERS Alliance HPLC 系统进行分析。
梯度从 100％溶剂 A( 乙腈， 水， 三氟乙酸 (10/90/0.1， v/v/v))-100％ B( 乙腈， 水， 三氟乙酸 (90/10/0.1， v/v/v))) 在 7min 内运行， 保持 100％溶剂 B 4min。将流速设定在 2.5ml/min 并且恰在 API 源前使用 1/25 的分流。
MS 条件
将样品溶于乙腈 / 水， 70/30， v/v， 浓度约为 250μg/ml。使用 FINNIGAN LCQ 离子 收集质谱仪进行 API 光谱 (+ 或 -) 测定。APCI 源在 450℃下并且毛细管加热器在 160℃下 运行。ESI 源在 3.5kV 下并且毛细管加热器在 210℃下运行。
如下进行 DIP/EI 模式的质谱测定 ： 通过将探头在 5min 内从 50℃加热至 250℃汽 化样品。使用 FINNIGAN TSQ 700 四极质谱仪记录 EI( 电子碰撞 ) 光谱。将源温度设定在 150℃。
使用来自 J&W Scientific 的安装了分流 / 无分流注射器注射器和 DB-5MS 熔融石 英柱 (15m×0.25mm I.D.， 1μm) 的 3400 型气相色谱仪 (Varian) 在 TSQ 700 四极质谱仪 (Finnigan MAT) 上以 GC/MS 模式进行质谱测定。将氦 ( 纯度 99.999％ ) 用作载气。注射 器 (CTC A200S 自动采样器 ) 和转运线路分别在 290 和 250℃下运行。以无分流模式注射
样品 (1μl) 注入并且烘箱温度按照如下程序运行 ： 50℃， 5min， 增加至 280℃ (23℃ /min) 并且保持 10min。TSQ 700 光谱仪以电子碰撞 (EI) 或化学电离 (CI/CH4) 模式 ( 质量范围 33-800， 扫描时间 1.00 秒 ) 运行。将源温度设定在 150℃。
使用安装了 ESI 源和 Waters Acquity UPLC( 柱 ： BEH C18(1.7μm， 2.1×50mm)) 与二极管阵列检测器的飞行时间质谱仪的 Waters LCT Time 进行飞行时间质谱仪质谱测 定。梯度从 98％溶剂 A(aqueous ammonium formate(63mg/l)、 30％氨水 (50μl/l)) 运行 至 95％乙腈并且在 6min 内返回。源参数如下 ： ESI 毛细管电压 2.5kV， 锥形电压 135V， 源区 温度 135℃， 去溶剂化温度 350℃， 锥形气流 20L/Hr( 氮 )， 去溶剂化气流 800L/Hr。将检测 器设定飞行试管在 7.2KV 和 MCP 检测器在 2,500V。
用 Perkin-Elmer 341 偏光计记录比旋光。在 25℃下， 1％在甲醇中的溶液中， 在 589nm 处记录旋光角。
Büchi 535 或 545 Tottoli- 型 fusionometre 测定熔点且未校准或根据 Perkin Elmer DSC 7 上的启动温度确定。
使用硅胶 60Merck， 粒度 15-40μm， 参比物 1.15111.9025， 使用 Novasep 轴压缩 柱 (80mm i.d.)， 流速 70-150ml/min 进行制备型色谱分离。硅胶和溶剂混合物的量如各操 作中所述。使用 500gKromasil C1810μm 硅胶 ( 酸性或中性条件 ) 或 Phenomenex Gemini C1810μM( 碱性条件 ) 在 8-cm ID 柱上进行反相分离， 流速为 150ml/min。除非另有指定， 否则在 215nm 检测产物。
使用 DAICEL Chiralpak AD 20μm， 100*500mm 柱， 应用带有低级醇和 C5-C8 直链， 支链或环状烷类的不同混合物的内部构造仪器以 ±350ml/min 进行制备型手性色谱分离。 溶剂混合物如各操作中所述。
需要微波照射的实验用具有改进的 2.0 版操作软件的 Biotage Initiator Sixty 微波炉进行。将实验尽可能快地运行至达到所需的温度 ( 最大照射功率 ： 400W， 无外部冷 却 )。
实施例 1. 1-{ 反式 -3-[4-( 哌啶 -1- 基羰基 ) 苯氧基 ] 环丁基 } 哌啶 3 的合成。
1.1 3- 哌啶 -1- 基环丁 -2- 烯 -1- 酮 a2 的合成
在 10 分钟内将三氟乙酸 (64ml， 0.825mol， 1.1eq) 加入到搅拌的 N- 环己基环己铵 3- 氧代环丁 -1- 烯 -1- 醇化物 a1(200g， 0.75mol， 1 eq) 在二噁烷 (1 l) 中的混悬液中。在 室温搅拌 4 小时后， 过滤得到的混悬液， 用二噁烷 (300ml) 洗涤。 然后在室温搅拌滤液， 通过
滴加哌啶 (96ml， 0.975mol， 1.3eq) 处理， 同时在整个添加过程中 (20 分钟 ) 用水浴维持温 度低于 30℃。然后减压除去二噁烷， 将得到的油状物溶于二氯甲烷 (400ml)。用 1N 盐酸水 溶液 (400ml)、 水 (400ml)、 饱和碳酸氢钠水溶液 (400ml) 和盐水 (400ml) 洗涤有机层。用 硫酸钠干燥有机层， 浓缩， 得到 90.7g 红色固体。然后通过硅胶色谱法纯化固体 ( 二氯甲烷 / 甲醇 / 氨 98 ∶ 1.8 ∶ 0.2)， 得到 74.8g 3- 哌啶 -1- 基环丁 -2- 烯 -1- 酮 a2。
收率 ： 66％。 1
H NMR(CDCl3)δ ： 4.47(s， 1H)， 3.22(m， 4H)， 2.95(s， 2H)， 1.53(m， 6H)。
1.2 顺式 -3- 哌啶 -1- 基环丁醇 a3 的合成
用部分硼氢化钠 (8.76g， 231mmol， 3.5eq) 处理 3- 哌啶 -1- 基环丁 -2- 烯 -1- 酮 a2(10g， 66.1mmol， 1eq) 在乙醇 (200ml) 中的溶液。在添加结束时， 将该混合物在 50 ℃搅 拌 12h， 冷却至 20 ℃， 用丙酮 (20ml) 处理。减压除去溶剂， 得到黄色油状物， 用乙酸乙酯 (200ml) 稀释。 用饱和碳酸氢钠水溶液 (100ml)、 水 (100ml) 和盐水 (100ml) 洗涤该有机层， 然后减压浓缩。 通过硅胶色谱法纯化残留的油状物 ( 二氯甲烷 / 甲醇 / 氨 95 ∶ 4.5 ∶ 0.5)， 得到 8g 顺式 -3- 哌啶 -1- 基环丁醇 a3， 为白色固体。
收率 ： 78％。 1
H NMR(CDCl3)δ ： 3.81(m， 3H)， 2.38(m， 2H)， 2.06(m， 4H)， 1.69(m， 2H)， 1.43(m， 4H)， 1.29(bs， 2H)。
1.3 4- 甲基苯磺酸顺式 -3- 哌啶 -1- 基环丁酯 a4 的合成
用对 - 甲苯磺酰氯 (2.1g， 10.95mmol， 1.7eq) 处理顺式 -3- 哌啶 -1- 基环丁醇 a3(1.0g， 6.44mmol， 1.0eq) 和 N- 甲基咪唑 (1.03ml， 12.88mmol， 2.0eq) 在二氯甲烷 (10ml) 中的溶液。将该混合物在 20℃搅拌 48h， 用饱和碳酸氢钠水溶液 (10ml) 洗涤， 用硫酸镁干 燥， 浓缩， 得到 1.8g 红色油状物。通过硅胶色谱法纯化该油状物 ( 二氯甲烷 / 甲醇 / 氨 99 ∶ 0.9 ∶ 0.1)， 得到 1.1g 4- 甲基苯磺酸顺式 -3- 哌啶 -1- 基环丁酯 a4， 为橙色固体。
收率 ： 55％。
LC-MS(MH+) ： 310。
1.4 1-[ 反式 -3-(4- 碘苯氧基 ) 环丁基 ] 哌啶 a5 的合成
在氩气气氛中用氢化钠 (60 ％的矿物油分散液， 3.37g， 84.35mmol， 1.8eq) 处理 对 - 碘苯酚 (15.46g， 70.29mmol， 1.5eq) 在干 N， N- 二甲基乙酰胺 (65ml) 中的溶液。30 分 钟后， 加入 4- 甲基苯磺酸顺式 -3- 哌啶 -1- 基环丁酯 a4(14.5g， 46.86mmol， 1 eq) 的溶液， 将该混合物在 80℃搅拌过夜。减压浓缩该混合物， 用乙酸乙酯 (200ml) 稀释， 用饱和碳酸 氢钠水溶液洗涤两次。然后用硫酸镁干燥有机层， 减压浓缩。通过硅胶色谱法纯化残余物 ( 二氯甲烷 / 乙醇 98 ∶ 2-93 ∶ 7)， 得到 11.5g 1-[ 反式 -3-(4- 碘苯氧基 ) 环丁基 ] 哌啶 a5， 为橙色油状物。
收率 ： 69％。
LC-MS(MH+) ： 358。
1.5 1-{ 反式 -3-[4-( 哌啶 -1- 基羰基 ) 苯氧基 ] 环丁基 } 哌啶 3 的合成
在 0℃将 1， 8- 二氮杂二环 [5.4.0] 十一碳 -7- 烯 (0.92ml， 6.17mmol， 3.15eq) 加 入到 1-[ 反式 -3-(4- 碘苯氧基 ) 环丁基 ] 哌啶 a5(0.7g， 1.96mmol， 1eq)、 哌啶 (0.58ml， 5.88mmol， 3eq)、 乙 酸 钯 (88mg， 0.39mmol， 0.2eq)、 六 羰 基 钼 (569mg， 2.16mmol， 1.1eq) 和200mg 分子筛子的溶液中。 在微波照射下、 在 125℃、 在 20 分钟过程中搅拌该混合物， 用C盐 过滤， 减压浓缩。 将残余物溶于二氯甲烷， 用水洗涤三次， 用饱和氯化钠水溶液洗涤一次。 用 硫酸镁干燥有机层， 减压浓缩。 将粗残余物溶于乙酸乙酯， 过滤。 浓缩上清液， 通过硅胶色谱 法纯化 ( 二氯甲烷 / 甲醇 / 氨 97 ∶ 2.7 ∶ 0.3)， 得到 263mg1-{ 反式 -3-[4-( 哌啶 -1- 基 羰基 ) 苯氧基 ] 环丁基 } 哌啶 3， 为粉色固体。
收率 ： 40％。
LC-MS(MH+) ： 343。
可以根据相同方法合成化合物 1、 2、 4、 5、 6、 7、 8、 9、 10、 11、 12、 13 和 14。
实施例 2. 4-(4-{[ 反式 -3-(2- 甲基吡咯烷 -1- 基 ) 环丁基 ] 氧基 } 苯甲酰基 ) 吗啉 17 和 4-{[4-({ 反式 -3-[(2S)-2- 甲基吡咯烷 -1- 基 ] 环丁基 } 氧基 ) 苯基 ] 硫代羰 基 } 吗啉 18 的合成
2.1 3-(2- 甲基吡咯烷 -1- 基 ) 环丁 -2- 烯 -1- 酮 a6 的合成
在 10 分钟内将三氟乙酸 (15.75ml， 0.207mol， 1.1eq) 加入到搅拌的 N- 环己基环 己铵 3- 氧代环丁 -1- 烯 -1- 醇化物 (50g， 0.19mol， 1eq) 在二噁烷 (250ml) 中的混悬液。 在 室温搅拌 20 小时后， 过滤得到的混悬液， 用二噁烷 (40ml) 洗涤。在室温过滤滤液， 通过滴 加 2- 甲基吡咯烷 (20g， 0.245mol， 1.3eq) 处理， 同时在整个添加过程中 (20 分钟 ) 用水浴 维持温度低于 30℃。然后将该化合物在 20℃搅拌 24h。减压除去二噁烷， 通过硅胶色谱法 纯化得到的油状物 ( 二氯甲烷 / 甲醇 / 氨 98 ∶ 1.8 ∶ 0.2)， 得到 7.256g 3-(2- 甲基吡咯 烷 -1- 基 ) 环丁 -2- 烯 -1- 酮 a6， 为黄色油状物。
收率 ： 25％。 1
RMN H(CDCl3) ： δ4.55(d， J ＝ 6.8Hz， 1H)， 3.94(m， 1H)， 3.81(m， 1H)， 3.53(m， 2H)， 3.35(m)， 3.32(m， 1H)， 3.18(s， 1H)， 1.74(m， 1H)， 1.26(dd， J ＝ 9.2， 6.6Hz， 3H)。
2.2 顺式 -3-(2- 甲基吡咯烷 -1- 基 ) 环丁醇 a7 的合成
用硼氢化钠 (6.2g， 0.16mol， 3.4eq) 处理氢氧化钠的甲醇 (85ml) 水溶液 (46％， 1.5ml， 0.5eq)， 然 后 在 20 分 钟 内 滴 加 3-(2- 甲 基 吡 咯 烷 -1- 基 ) 环 丁 -2- 烯 -1- 酮 a6(7.26g， 78mmol， 1eq) 在甲醇 (40ml) 中的溶液。将该混合物在 20 ℃搅拌 1h30， 然后在 56 ℃搅拌过夜， 减压浓缩。将残留糊状物溶于水 (40ml)， 用二氯甲烷 (2×40ml， 然后是 20ml) 萃取。冷却有机层， 用 10％氢氧化钠水溶液 (30ml) 洗涤， 用硫酸镁干燥。浓缩后， 残 留油状物 (6.35g) 仍然包含原料。然后再经历上述举出的反应条件， 用相同方式处理， 得到 粗顺式 -3-(2- 甲基吡咯烷 -1- 基 ) 环丁醇 a7， 为油状物 (5.35g)。将该化合物不经任何进 一步纯化用于下一步。
2.3 4- 甲基苯磺酸顺式 -3-(2- 甲基吡咯烷 -1- 基 ) 环丁酯 a8 的合成
用对 - 甲苯磺酰氯 (3.94g， 20.7mmol， 1.2eq) 处理顺式 -3-(2- 甲基吡咯烷 -1- 基 ) 环丁醇 a7(2.67g， 17.2mmol， 1.0eq) 和 N- 甲基咪唑 (1.51ml， 19mmol， 1.1eq) 在乙酸乙酯 (45ml) 中的溶液。将该混合物在 20℃搅拌 2h， 用饱和氯化铵水溶液 (45ml) 处理。用二氯 甲烷 (90ml) 萃取水相， 用硫酸镁干燥有机相， 真空浓缩， 得到 3.45g 红色油状物。通过硅胶 色谱法纯化该油状物 ( 两次 )( 梯度 ： 二氯甲烷 / 甲醇 98 ∶ 2-90 ∶ 10)， 得到 2.27g 4- 甲 基苯磺酸顺式 -3-(2- 甲基吡咯烷 -1- 基 ) 环丁酯 a8， 为橙色固体。
收率 ： 42％。
LC-MS(MH+) ： 310。
2.4 1-[ 反式 -3-(4- 碘苯氧基 ) 环丁基 ]-2- 甲基吡咯烷 a9 的合成
在氩气气氛中用氢化钠 (60％的矿物油分散液， 444mg， 11mmol， 1.8eq) 处理对 - 碘 苯酚 (2.035g， 9.2mmol， 1.5eq) 在干 N， N- 二甲基乙酰胺 (100ml) 中的溶液。30 分钟后， 加 入 4- 甲基苯磺酸顺式 -3-(2- 甲基吡咯烷 -1- 基 ) 环丁酯 a8(1.908g， 6.2mmol， 1eq)， 将该 混合物在 60℃搅拌过夜。用乙酸乙酯 (800ml) 稀释该混合物， 用饱和氯化钠水溶液洗涤两 次。用硫酸镁干燥有机层， 减压浓缩。通过硅胶色谱法纯化残余物 ( 梯度 ： 二氯甲烷 / 甲醇 / 氨 98/1.8/0.2-90/9/1)， 得到 890mg 1-[ 反式 -3-(4- 碘苯氧基 ) 环丁基 ]-2- 甲基吡咯 烷 a9， 为橙色油状物。
收率 ： 69％。
LC-MS(MH+) ： 358。
通过对外消旋混合物 a9 进行手性色谱 (chiralcel OJ-H ； 异丙醇 / 苯 / 二乙胺 10/90/1) 得到 (2S)-1-[ 反式 -3-(4- 碘苯氧基 ) 环丁基 ]-2- 甲基吡咯烷 a10 和 (2R)-1-[ 反 式 -3-(4- 碘苯氧基 ) 环丁基 ]-2- 甲基吡咯烷 a11。
2.5 4-(4-{[ 反式 -3-(2- 甲基吡咯烷 -1- 基 ) 环丁基 ] 氧基 } 苯甲酰基 ) 吗啉 17 的合成
在 0 ℃ 将 1， 8- 二 氮 杂 二 环 [5.4.0] 十 一 碳 -7- 烯 (666mg， 4.4mmol， 2.5eq) 加 入到 1-[ 反式 -3-(4- 碘苯氧基 ) 环丁基 ]-2- 甲基吡咯烷 a 9(625mg， 1.7mmol， 1eq)、 吗 啉 (381mg， 4.4mmol， 2.5eq)、 乙 酸 钯 (78mg， 0.3mmol， 0.2eq)、 六 羰 基 钼 (508mg， 1.9mmol， 1.1eq) 和分子筛子 (220mg) 的溶液中。在微波照射下、 在 105℃、 在 20 分钟过程中搅拌该 混合物， 用 C 盐过滤， 减压浓缩。将粗残余物溶于乙酸乙酯 (100ml)， 用水 (50ml) 洗涤。用 硫酸镁干燥冷却的有机层， 减压浓缩。通过硅胶色谱法纯化残余物 ( 二氯甲烷 / 甲醇 / 氨 90 ∶ 9 ∶ 1)， 得到 100mg 黄色油状物。通过反相 HPLC 进一步纯化该油状物 ( 梯度 ： 水/乙腈 /8％碳酸铵 85 ∶ 5 ∶ 10-5 ∶ 95 ∶ 0)， 得到 61.4mg 4-(4-{[ 反式 -3-(2- 甲基吡咯 烷 -1- 基 ) 环丁基 ] 氧基 } 苯甲酰基 ) 吗啉 17， 为黄色油状物。
收率 ： 10％。
LC-MS(MH+) ： 343。
可以根据相同方法合成 4-[4-({ 反式 -3-[(2R)-2- 甲基吡咯烷 -1- 基 ] 环丁基 } 氧基 ) 苯甲酰基 ] 吗啉 15 和 4-[4-({ 反式 -3-[(2S)-2- 甲基吡咯烷 -1- 基 ] 环丁基 } 氧 基 ) 苯甲酰基 ] 吗啉 16。
2.6 4-{[4-({ 反式 -3-[(2S)-2- 甲基吡咯烷 -1- 基 ] 环丁基 } 氧基 ) 苯基 ] 硫 代羰基 } 吗啉 18 的合成
用 劳 森 试 剂 (1.5eq， 0.3mmol， 116.2mg) 处 理 4-(4-{[ 反 式 -3-(2- 甲 基 吡 咯 烷 -1- 基 ) 环丁基 ] 氧基 } 苯甲酰基 ) 吗啉 17 在四氢呋喃 (2ml) 中的溶液。将该反应混 合物在 20℃搅拌 12h， 过滤， 用 StatospherePL-SO3H 酸性树脂 (0.6mmol) 过滤得到的溶液。 用四氢呋喃冲洗树脂， 减压浓缩合并的有机相。通过反相 HPLC 纯化得到的固体 ( 梯度 ： 水 / 乙腈 /8％碳酸铵 85 ∶ 5 ∶ 10-5 ∶ 95 ∶ 0)， 得到 16mg 黄色油状物。
收率 ： 54％。
LC-MS(MH+) ： 361。 实施例 3.4-{4-[( 反式 -3- 哌啶 -1- 基环丁基 ) 硫基 ] 苯甲酰基 } 吗啉 43 的合成
3.1 4- 溴苯磺酸顺式 -3-( 哌啶 -1- 基 ) 环丁酯 a12 的合成
用 4- 溴苯磺酰氯 (613mg， 2.4mmol， 1.2eq) 和 N- 甲基咪唑 (240μl， 3mmol， 1.5eq) 处理顺式 -3- 哌啶 -1- 基环丁醇 a3(310mg， 2mmol， 1eq.) 在乙酸乙酯 (10ml) 中的溶液。 将该 混合物在室温搅拌 12h。 过滤该反应体系， 用乙酸乙酯冲洗沉淀。 将固体溶于乙酸乙酯， 用饱 和碳酸氢钠和饱和氯化铵洗涤。用硫酸镁干燥有机相， 得到 543mg4- 溴苯磺酸顺式 -3-( 哌 啶 -1- 基 ) 环丁酯 a12， 为黄色油状物。
收率 ： 72％。
LC-MS(MH+) ： 374/376。
3.2 4-{[ 反式 -3-( 哌啶 -1- 基 ) 环丁基 ] 硫烷基 } 苯甲酸 a13 的合成
用在分子筛 (4A 珠， 0.53g) 上的硫代硫酸钠 (0.7g， 4.03mmol， 1.93eq) 将 4- 巯基 苯甲酸 (0.73g， 4.71mmol， 2.25eq) 在干 N， N- 二甲基甲酰胺 (30ml) 中的溶液处理 1 小时。 加
入氢化钠 (60％的油分散液， 0.24g， 6.02mmol， 2.87eq)， 然后加入 4- 溴苯磺酸顺式 -3-( 哌 啶 -1- 基 ) 环丁酯 a12(0.78g， 2.09mmol， 1eq)， 将该混合物在 20 ℃搅拌 2h、 在 50 ℃搅拌 12h。将该混合物浓缩至干。将得到的固体在乙酸乙酯 (25ml)、 乙腈 (2×25ml) 和二氯甲 烷 (25ml) 中研磨。然后将固体溶于甲醇 (3×20ml)， 过滤。收集甲醇相， 浓缩至干。然后 通过硅胶色谱法纯化得到的固体 ( 梯度 ： 二氯甲烷 / 甲醇 100 ∶ 0-0 ∶ 100)， 得到 0.56g 4-{[ 反式 -3-( 哌啶 -1- 基 ) 环丁基 ] 硫烷基 } 苯甲酸 a13。
收率 ： 99％。
LC-MS(MH+) ： 292。
3.3 4-{4-[( 反式 -3- 哌啶 -1- 基环丁基 ) 硫基 ] 苯甲酰基 } 吗啉 43 的合成
用 4-{[ 反式 -3-( 哌啶 -1- 基 ) 环丁基 ] 硫烷基 } 苯甲酸 a13(0.45g， 1.6mmol， 1eq) 处理 O- 苯并三唑 -1- 基 -N， N， N′， N′ - 四甲基脲四氟硼酸盐 (1.36g， 4.25mmol， 2.6eq)) 在 N， N- 二甲基甲酰胺 (20ml) 中的溶液， 在 20℃搅拌 10 分钟。然后加入二异丙 基乙胺 (0.5ml， 3.02mmol， 1.89eq) 和吗啉 (0.3ml， 3.44mmol， 2.15eq) 的混合物。将得到 的混合物在 20℃搅拌 48h， 浓缩至 5ml， 用 1N 盐酸 (5ml) 处理。过滤该混合物， 用乙酸乙酯 (2×10ml) 洗涤固体。用碳酸钾使液相达到 pH 10， 用乙酸乙酯 (3×25ml) 萃取水相。用水 (2×25ml)、 盐水 (30ml) 洗涤合并的有机层， 用硫酸镁干燥。将有机相浓缩至干， 通过硅胶 色谱法纯化残留的固体 ( 梯度 ： 二氯甲烷 / 甲醇 100 ∶ 0 ∶ 0-90 ∶ 9 ∶ 1)， 得到 4-{4-[( 反 式 -3- 哌啶 -1- 基环丁基 ) 硫基 ] 苯甲酰基 } 吗啉 43。 收率 ： 17％。
LC-MS(MH+) ： 361。
可以根据相同方法合成 1-{4-[( 反式 -3- 哌啶 -1- 基环丁基 ) 硫基 ] 苯甲酰基 } 哌啶 -4- 酮 44。
实施例 4. 1-{4-[( 反式 -3- 哌啶 -1- 基环丁基 ) 氧基 ] 苯甲酰基 } 哌啶 -4- 甲 酰胺 28 的合成
4.1 1-[ 反式 -3-(4- 溴苯氧基 ) 环丁基 ] 哌啶 a14 的合成
向 对 - 溴 苯 酚 (2.5mmol) 在 干 THF(30ml) 中 的 溶 液 中 加 入 15- 冠 -5(990μl， 5mmol， 2eq)， 然后加入 4 埃分子筛 (2.1g)。在氩气气氛中将该混合物在 30 ℃搅拌 30 分 钟。在 1 小时期限过程中缓慢加入氢化钠的 60％矿物油分散液 (210mg， 5.25mmol， 2.1eq)。 然后将该混合物在 60 ℃再加热 1 小时， 加入 4- 溴苯磺酸顺式 -3-( 哌啶 -1- 基 ) 环丁酯 a12(1029mg， 2.75mmol， 1.1eq)。将该混合物在 6 天过程中在回流状态下搅拌。冷却该混合
物， 用 C 盐过滤， 真空浓缩。加入乙酸乙酯 (250ml)， 用 2M NaOH(50ml)、 盐水 (50ml) 将有机 层洗涤两次， 用硫酸镁干燥， 减压浓缩。通过硅胶色谱法纯化残余物 ( 梯度 ： 二氯甲烷 / 甲 醇 100 ∶ 0-95 ∶ 5)， 得到 1-[ 反式 -3-(4- 溴苯氧基 ) 环丁基 ] 哌啶 a14。
收率 ： 81％。
LC-MS(MH+) ： 310-312。
可以根据相同方法制备下列化合物 ：
IUPAC 名称 a15 a16 a17 a18 a19
LC-MS(MH+) 328/330 340/342 344/346/348 328/330 344/346/3481-[ 反式 -3-(4- 溴 -2- 氟苯氧基 ) 环丁基 ] 哌啶 1-[ 反式 -3-(4- 溴 -2- 甲氧基苯氧基 ) 环丁基 ] 哌啶 1-[ 反式 -3-(4- 溴 -2- 氯苯氧基 ) 环丁基 ] 哌啶 1-[ 反式 -3-(4- 溴 -3- 氟苯氧基 ) 环丁基 ] 哌啶 1-[ 反式 -3-(4- 溴 -3- 氯苯氧基 ) 环丁基 ] 哌啶4.2 4-{[ 反式 -3-( 哌啶 -1- 基 ) 环丁基 ] 氧基 } 苯甲酸 a20 的合成
在氩气气氛中在 -70 ℃用丁基锂 (2.5M 的己烷溶液， 1.68ml， 4.2mmol， 3eq) 处理 1-[ 反式 -3-(4- 溴苯氧基 ) 环丁基 ] 哌啶 a14(1.4mmol， 1eq) 在己烷 (10ml) 中的溶液。45 分钟反应后， 加入大量过量的固体二氧化碳， 使反应温度缓慢达到室温。 将该混合物在室温 搅拌 1 小时， 然后加入水 (2ml)， 减压浓缩该混合物。通过碱性反相色谱法纯化残余物 ( 梯 度： 乙腈 / 水 / 碳酸铵 5/95/0.1-95/5/0.1， 12min)， 得到 4-{[ 反式 -3-( 哌啶 -1- 基 ) 环 丁基 ] 氧基 } 苯甲酸 a20。
收率 ： 66％。
LC-MS(MH+) ： 276。 可以根据相同方法合成 3- 氟 -4-{[ 反式 -3-( 哌啶 -1- 基 ) 环丁基 ] 氧基 } 苯 甲酸 a21。
收率 ： 32％。
LC-MS(MH+) ： 294。
可替代选择方法 ： 3- 甲氧基 -4-{[ 反式 -3-( 哌啶 -1- 基 ) 环丁基 ] 氧基 } 苯甲 酸 a22 的合成
在氩气气氛中在 -70℃用丁基锂 (2.5M 的己烷溶液， 240μl， 0.6mmol， 1.2eq) 处理 1-[ 反式 -3-(4- 溴 -2- 甲氧基苯氧基 ) 环丁基 ] 哌啶 a16(0.5mmol) 在干四氢呋喃 (10ml) 中的溶液。 1 小时反应后， 加入氯甲酸乙酯 (57.4μl， 0.6mmol， 1.2eq)， 在 -70℃ 15 分钟后， 使反应温度缓慢达到室温。然后加入饱和碳酸钾 (10ml) 和乙酸乙酯 (30ml)， 萃取产物。用 盐水 (10ml) 洗涤有机层， 用硫酸镁干燥， 减压浓缩。 用甲醇和水的混合物 (1.5ml ∶ 0.5ml) 稀释残余物， 加入氢氧化钠 (2M， 300μl， 0.6mmol， 1.2eq)。将该混合物在室温搅拌 1 夜。减
压浓缩残余物。通过硅胶色谱法纯化残余物 ( 梯度 ： 二氯甲烷 / 甲醇 100 ∶ 0-60/40)， 得 到 3- 甲氧基 -4-{[ 反式 -3-( 哌啶 -1- 基 ) 环丁基 ] 氧基 } 苯甲酸 a22。
收率 ： 33％。
LC-MS(MH+) ： 306。
可以根据相同方法制备下列化合物 ：
IUPAC 名称 a23 a24 a25
LC-MS(MH+) 310/312 294 310/3123- 氯 -4-{[ 反式 -3-( 哌啶 -1- 基 ) 环丁基 ] 氧基 } 苯甲酸 2- 氟 -4-{[ 反式 -3-( 哌啶 -1- 基 ) 环丁基 ] 氧基 } 苯甲酸 2- 氯 -4-{[ 反式 -3-( 哌啶 -1- 基 ) 环丁基 ] 氧基 } 苯甲酸4.3 28 的合成1-{4-[( 反式 -3- 哌啶 -1- 基环丁基 ) 氧基 ] 苯甲酰基 } 哌啶 -4- 甲酰胺用哌啶 -4- 甲酰胺 (20.5mg， 160μmol， 1.1eq)、 O- 苯并三唑 -1- 基 -N， N， N ′， N′ - 四甲基脲四氟硼酸盐 (49mg， 152.5μmol， 1.05eq) 和二异丙基乙胺 (75.9μl， 435μM， 3eq) 处理 4-{[ 反式 -3-( 哌啶 -1- 基 ) 环丁基 ] 氧基 } 苯甲酸 a20(40mg， 145μmol) 在 DMF(500μl) 中的溶液。在室温 1 天后， 加入饱和碳酸钠 (2ml) 和乙酸乙酯 (2ml)。萃取产 物， 再用乙酸乙酯 (2ml) 萃取水相。用盐水 (1ml) 洗涤有机层， 减压浓缩。通过碱性反相 色谱法纯化残余物 ( 梯度 ： 乙腈 / 水 / 碳酸氢铵 5/95/0.1-95/5/01， 12min)， 得到 33.9mg 1-{4-[( 反式 -3- 哌啶 -1- 基环丁基 ) 氧基 ] 苯甲酰基 } 哌啶 -4- 甲酰胺 28。
收率 ： 61％。
LC-MS(MH+) ： 385。
可以根据相同方法合成化合物 19、 20、 21、 22、 23、 24、 25、 26、 27、 29、 30、 31、 32、 33、 34、 35、 36、 37、 38、 39、 40、 41 和 42。 1
表 I 显示化合物的 IUPAC 名称、 质谱中测定的离子峰、 H NMR 描述和熔点。
实施例 5. 组胺 H3- 受体亲和力 ； 反向激动、 拮抗和激动活性 ： [35S]GTPγS- 结合测 定人组胺 H3- 受体材料和方法
试剂
试剂和参比化合物属于分析级并且可以获自各种商业来源。 [3H]-N-α- 甲基组胺 (80-85 Ci/mmol) 和 [35S]-GTPγS(1250 Ci/mmol) 购自 Perkin Elmer( 比利时 )。细胞培 养试剂购自 Cambrex( 比利时 )。
将测试和参比化合物溶于 100％ DMSO 而得到 1mM 储备溶液。 本测定中的最终 DMSO 浓度不超过 1％。
表达未接合 (unspliced) 全长 (445 AA) 人 H3 组胺受体的 CHO 细胞系可以获自例 如 Euroscreen S.A.( 比利时 )。
细胞培养
使细胞生长在包含 10％胎牛血清， 100 IU/ml 青霉素， 100μg/ml 链霉素， 1％丙酮 酸钠和 400μg/ml 庆大霉素的 HAM-F12 培养基中。将细胞维持在 37℃下和 95％和 5％ CO2 组成的加湿气体中。
膜制备
通过在 37 ℃下的 PBS/EDTA 0.02 ％中孵育 10min 分离融合细胞。在 4 ℃下以 1,500xg 将 细 胞 混 悬 液 离 心 10min。 在 包 含 2mM MgCl2， 0.3mM EDTA， 1mM EGTA 的 15mM Tris-HCl 缓冲液 (pH 7.5)( 缓冲液 A) 中匀化沉淀。将粗匀化物冷冻在液氮中并且融 化。然后加入 DNAse(1μl/ml) 并且将匀化物在 25℃下进一步孵育 10min， 此后在 4℃下以 40,000xg 离心 25min。将沉淀重新悬浮于缓冲液 A 中并且在相同条件下洗涤一次以上。以 1-3mg/ml 的蛋白质浓度将最终的膜沉淀重新悬浮于富集了 12.5mM MgCl2， 0.3mM EDTA， 1mM EGTA 和 250mM 蔗糖的 7.5mM Tris-HCl 缓冲液 (pH 7.5) 中并且储存在液氮中至使用为止。
结合测定
[3H]-N-α- 甲基组胺结合测定
可以通过于 [3H]-N-α- 甲基组胺竞争测定化合物对人组胺 H3 受体的亲和力。 对任意人或非 - 人的 H3 序列进行这种结合测定。简言之， 在 25 ℃下的包含 2mM MgCl2， 3 0.2nM[ H]-N-α- 甲基 - 组胺和递增浓度的药物的 0.5ml 50mM Tris-HCl 缓冲液 (pH 7.4) 中孵育表达人 H3 组胺受体的膜 (20-40μg 蛋白质 )。将非特异性结合 (NSB) 定义为在有 10μM 噻普酰胺或组胺存在下观察到的残留结合。 通过经预浸入 0.1％ PEI 的玻璃纤维滤膜 快速过滤分离膜 - 结合和游离的放射性配体。用至少 6ml 冰冷 50mM Tris-HCl 缓冲液 (pH 7.4) 冲洗样品和滤膜。整个过滤操作不超过 10 秒 / 样品。通过用 β- 计数器的液体闪烁 计数滤膜上俘获的放射性。
[35S]-GTPγS 结合测定
如 Lorenzen 等 人 (Mol.Pharmacol.1993， 44， 115-123) 所 述 并 且 稍 加 改 进 测 定 35 [ S]-GTPγS 结合表达人 H3 组胺受体的膜的刺激 ( 激动剂 ) 或抑制 ( 反向激动剂 )。简言 之， 在 25℃下的包含 3mM MgCl2， 50mM NaCl， 1μM GDP， 2μg 皂苷和递增浓度的药物的 0.2ml 50mMTris-HCl 缓冲液 (pH 7.4) 中孵育表达人 H3 组胺受体的膜 (10-20μg 蛋白质 )。15min 预孵育后， 将 0.2nM[35S]-GTPγS 加入到样品中。 将非特异性结合 (NSB) 定义为在有 100μM Gpp(NH)p 存在下观察到的残留结合。 通过玻璃纤维滤膜快速过滤分离膜 - 结合和游离的放 射性配体。用至少 6ml 冰冷 50mM Tris-HCl 缓冲液 (pH 7.4) 冲洗样品和滤膜。整个过滤操作不超过 10 秒 / 样品。通过用 β- 计数器的液体闪烁计数滤膜上俘获的放射性。
数据分析
pIC50/pKi/pEC50/pEC50INV 的测定
分析
通过非线性回归， 使用 XLfitTM(IDBS， United Kingdom)， 按照下列一般方程分析原 始数据
B ＝ MIN+[(MAX-MIN)/(1+(((10X)/(10-pX50))nH))]
其中 ：
B 为在有未标记化合物存在下结合的放射性配体 (dpm)，
MIN 为观察到的最小结合 (dpm)，
MAX 为观察到的最大结合 (dpm)，
X 为未标记化合物的浓度 (log M)，
pX50(-log M) 为产生其最大作用的 50％未标记化合物浓度 ( 放射性配体结合的抑 制或刺激 )。它表示在使用 [3H]-N-α- 甲基组胺的结合研究中测定化合物对受体的亲和力 时的 pIC50， 化合物刺激 [35S]-GTPγS( 激动剂 ) 结合的 pEC50 和化合物抑制 [35S]-GTPγS( 反 向激动剂 ) 结合的 pEC50INV。
nH 为希尔系数。
可以通过应用下列方程获得 pKi(Cheng 和 Prusoff， 1973， Biochem.Pharmacol.， 22 ： 3099-3108) ：
pKi ＝ pIC50+log(1+L/Kd)
其中 ：
pKi 为未标记化合物的平衡解离常数 (-log M)，
L 为放射性配体浓度 (nM)，
Kd 为放射性配体平衡解离常数 (nM)。
本发明式 (I) 的化合物就组胺 H3 受体而言表现出至少 7、 优选大于 8 的 pIC50 值。
本发明式 (I) 的化合物就组胺 H3 受体而言显示典型地大于 8 的 pEC50INV 值。
实施例 6. 拮抗活性 ： 起博分离 (Paced isolated) 的豚鼠肠肌丛 - 电场刺激测定
材料和方法
试剂
用 DMSO 新近制备测试化合物的储备溶液 (10-2M) 和额外的稀释液 (WNR， Leuven， 比利时 )。所有其它试剂 (R(-)-α- 甲基组胺、 美吡拉敏、 雷尼替丁、 普萘洛尔、 育亨宾和克 雷布斯液成分 ) 属于分析级并且获自常规的商业来源。
动物
4 周 龄 雄 性 Dunkin-Hartley 豚 鼠 (200-300g) 由 Charles River(Sultfeld， Germany) 提供。在 UCB Pharma 伦理委员会批准的方案 “orgisol-GP” 中将所有动物安置好 并且使用。使动物以 12 只的组寄居在 UCB 动物设施中的不锈钢笼 (75×50×30cm) 中并且 使其适应环境最少 1 周， 此后包括在研究中。将室温维持在 20-24℃与 40-70％相对湿度。 施加 12h 光照和黑暗循环。动物可自由取食和饮水。
器官制备该方法采取自 Menkveld 等在 Eur.J.Pharmacol.1990， 186， 343-347 中所述的方 -7 法。由分离的豚鼠回肠制备纵向肠肌丛。将组织固定在包含 10 M 美吡拉敏， 10-5M 雷尼替 丁， 10-5M 普萘洛尔和 10-6M 育亨宾的改变的克雷布斯液与 20ml 器官浴中。将浸浴溶液维持 在 37℃下并且充 95％ O2-5％ CO2 气体。使组织在 0.5g 静止张力下平衡 60min 期限和电场 刺激 ( 在整个实验过程中施加 5-20V， 1ms 和 0.1Hz 脉冲 )。这类刺激诱导稳定和可再现的 骤然收缩。通过与计算机系统 (EMKA Technologies) 连接的放大器偶联的压力移动传感器 测定等长收缩， 所述的计算机系统能够控制 (i) 自动数据获取， (ii) 通过在预定时间时经 电子阀的自动流体循环或信号稳定性的浴清洗和 (iii) 在预定时间时浴中药物的自动稀 释 / 注射或信号稳定性。
方案
在 60min- 稳定期限后， 用 10-6MR(-)-α- 甲基组胺在 30min 间隔将组织刺激两次。 在有溶剂或拮抗剂测试化合物存在下 60min 孵育期限后， 引起对 R(-)-α- 甲基组胺的蓄积 -10 -4 浓度 - 响应 (10 à10 M)。对每一组织仅测试一种浓度的拮抗剂。
数据分析
可以通过在没有或有递增拮抗剂浓度的存在下研究观察到的曲线家族对激动剂 与拮抗剂之间的相互作用进行适当评估。用使实验数据与 4 参数逻辑方程拟合的迭代计 算机软件 (XLfit， IDBS， Guildford， UK) 计算每一浓度 - 响应曲线的每一相关参数值 (pD2 和 Emax)。通过按照 Van Rossum 等在 Arch.Int.Pharmacodyn.Ther.1963， 143， 299 和 / 或 Arunlakshana & Schild 在 Br.J.Pharmacol 1959， 14， 48 中所述的方法计算 pD′ 2 和 / 或 pA2 值评估测试物质的拮抗活性。
将结果表示为平均值 ±SD。将观察次数表示为 n。
本发明式 (I) 的化合物就组胺 H3 受体而言表现出典型地大于或等于 8 的 pA2 值。
实施例 7.hERG 研究
本研究为评价测试化合物对从 hERG cDNA 用稳定转染的 HEK293 细胞中记录的人 体 ether-a-go-go- 相关基因 (hERG)- 编码的通道尾电流的潜在作用的体外电生理膜片钳 研究。将接种细胞上的盖玻片固定在记录室内并且超灌注 (superfused) 生理盐水。以电 压膜片钳模式记录尾电流。 参比物， 例如 E-4031 用于证实观察到的电流可以受到已知 hERG 通道阻滞剂抑制 (Zhou， Z. 等， Biophys.J.， 1998， 74， 230-241)。
本发明的化合物典型地表现出弱的 hERG 通道亲和力。一般而言， 式 (I) 化合物的 hERG 通道亲和力大于或等于 1μM。
实施例 8. 脑 H3 受体占有率
材料和方法
试剂
[3H]-N-α- 甲基组胺 (80-85 Ci/mmol) 购自 Perkin Elmer( 比利时 )。用于对大 脑皮质组织结合试验的试剂和参比化合物属于分析级并且获自不同商品来源。 将参比化合 物溶于 100％二甲亚砜 (DMSO)， 得到 1mM 储备溶液。本试验中的 DMSO 终浓度不超过 1％。
动物和处理
根据比利时法律， 依从于用于动物实验的当地伦理委员会进行涉及动物的实验操 作。使用称重为 200-300g 的年幼雄性 SPF Sprague-Dawley 大鼠 (OFA 来源， IFFA CREDO 提供， 比利时 )。动物通过腹膜内途径给药接受媒介物或测试化合物。将化合物均溶于甲基 纤维素 (MC)1％和 DMSO 5％的混合物。使用 5ml/kg 体重剂量 - 体积。对照组接受等量的 MC 1％ /DMSO 5％剂量 - 体积。1 或 3 小时后处死动物。采集最终的血样， 快速取出脑。在 4℃、 在冰上剖离大脑皮质。
膜制备
将大脑皮质组织快速在包含 50mM Tris-HCl 和 250mM 蔗糖的 2.5 体积的冰冷缓冲 液 (pH 7.4) 中匀化。将匀化物冷冻在液氮中， 在 -80℃贮存至使用为止。 3
H]-N-α- 甲基组胺结合测定
在包含 2mM MgCl2 的 50mM Tris-HCl 缓冲液 (pH 7.4) 中进行 3H]-N-α- 甲基组 胺结合测定。简言之， 融化匀化物， 在室温孵育 15 分钟， 然后使用。将匀化物 (500μg 蛋白 质 ) 在 25 ℃、 在 5 分钟过程中、 在 0.2ml 缓冲液和 0.2nM[3H]-N-α- 甲基组胺中孵育。将 非特异性结合 (NSB) 定义为在 10μM 噻普酰胺的存在下观察到的残留结合。通过经玻璃纤 维滤膜 (GF/C)( 预先浸渍在 0.1％ PEI 中 ) 快速过滤分离膜结合和游离的放射性配体。用 8ml 冰 - 冷 50mM Tris-HCl 缓冲液 (pH 7.4) 冲洗样品和滤膜。整个过滤过程不超过 10 秒 / 样品。用 β- 计数器通过液体闪烁计数俘获在滤膜上的放射性。使用牛血清白蛋白作为 标准品、 应用 BCA Pierce 测定蛋白质浓度。
数据分析
将受体占有率百分比定义为 ：
1-((B-NSB)( 处理的动物 )/(B-NSB)( 对照组动物 )))*100
其中 B 是放射性配体结合 (dpm)， NSB 是非特异性结合。
通过对 i.p. 剂量的 log10 对％特异性结合绘图和分析、 通过非线性回归、 应用 GraphPad Prism 4 软件 (GraphPad Inc.， San Diego， USA)、 根据下列一般方程确定 IC50 值 ( 在离体放射性配体结合中产生减少 50％所需的剂量 ) ：
Y ＝ MIN+(MAX-MIN)/(1+10(LogIC50-X)*nH))
其中 Y 是响应值， X 是浓度的对数， MIN 是观察到的最小结合 (dpm)， MAX 观察到的 最大结合 (dpm)， nH 是希尔系数。
本发明式 (I) 的优选化合物在 1mg/kg ip 剂量下典型地显示普遍地大于或等于 70％的受体占有率百分比。48