苯基或吡啶基取代的吲唑衍生物 技术领域 本发明涉及新的吲唑基衍生物， 涉及含有所述衍生物的药物组合物， 涉及制备所 述新的衍生物的方法， 以及涉及所述衍生物作为药物的用途 ( 例如， 用于治疗炎症病症 )。
背景技术 WO 2004/019935 和 WO 2004/050631 中披露了磺酰胺衍生物为抗炎药物。 在 Arch. Pharm.(1980)313166-173， J.Med.Chem.(2003)4664-73， J.Med.Chem(1997)40996-1004、 EP 0031954、 EP 1190710(WO 200124786)、 US5861401、 US 4948809、 US3992441 和 WO 99/33786 中也披露了具有药物活性的磺酰胺。
已知某些非甾类化合物与糖皮质激素受体 (glucocorticoid receptor， GR) 相互 作用， 作为这种相互作用的结果， 产生对炎症的抑制 ( 参见例如 US6323199)。这样的化合 物可显示出在抗炎作用和代谢作用之间的完全不相关性， 这使它们优于较早报道的甾类糖 皮质激素和非甾类糖皮质激素。本发明提供了另外的非甾类化合物， 其为糖皮质激素受体 的调节剂 ( 例如激动剂、 拮抗剂、 部分激动剂或部分拮抗剂 )。{ 在 WO 2007/122165 和 WO 2008/043788 中披露了糖皮质激素受体的调节剂 }。认为这些新的化合物具有好于已知化 合物的改进性质， 例如具有改进的选择性或效力。
这些新的化合物也被认为具有改进的低 LogD， 并因此具有改进的体内分布容积 (distribution volume)。也预期所述化合物的全身暴露得到改进。此外， 所述化合物还被 认为与已知化合物相比具有较低的熔点和改进的结晶性发明内容
本发明提供式 Ia 化合物或其可药用盐 ：
其中 ：
A 为 C1-6 烷基、 C1-6 烷氧基、 C3-7 环烷基、 C1-6 卤代烷基、 C1-6 烷基硫基、 C1-6 烷基 C(O)-、 5 6 5 6 C1-6 烷基氧基 C(O)-、 NR R 、 NR R C(O)- 或 C5-10 杂芳基， 所有这些基团任选被一个或多个独立 选自卤素、 氰基、 羟基、 C1-4 烷基、 C1-4 烷氧基和 C1-4 卤代烷基的取代基取代 ； 5 6
R 和 R 独立地选自氢、 C1-6 烷基、 C3-7 环烷基、 C1-6 烷基 C(O)- 和 C3-7 环烷基 C(O)-， 5 6 或者 R 和 R 可与它们连接的氮形成环 ；
R1 为氢、 C1-4 烷基、 C1-4 羟基烷基 -、 C1-4 烷基 OC1-4 烷基 -、 C1-4 烷基硫基 C1-4 烷基 - 或 C1-4 卤代烷基 ；
R3 为 C5-10 芳基、 C5-10 芳基 C1-4 烷基 -、 C5-10 芳基 O-、 C5-10 芳基 C1-4 烷氧基 -、 C5-10 芳
基氧基 C1-4 烷基 -、 C5-10 杂芳基 -、 C5-10 杂芳基 C1-4 烷基 -、 C5-10 杂芳基 C1-4 烷氧基 - 或 C5-10 杂芳氧基 C1-4 烷基 -， 所有这些基团未经取代或任选被一个或多个独立选自 B 的取代基取 代；
B 为羟基、 卤素、 氰基、 C1-4 烷基、 C1-4 烷氧基、 C1-3 羟基烷基 -、 C1-4 烷氧基 C1-4 烷基 -、 C3-6 环烷基氧基 C1-4 烷基 -、 C3-6 环烷基 O-、 C3-6 环烷基硫基 C1-4 烷基 -、 C3-6 环烷基硫基 -、 C1-3 烷基 S(O)kC1-4 烷基 -、 C1-3 烷基 S(O)k-、 C1-4 卤代烷基或 C1-4 卤素烷氧基 -， 或 B 为以下与 芳基或杂芳基环上相邻碳连接的基团之一 ： (CH2)tOC1-4 亚烷基 O(CH2)v- 或 (CH2)tO(CH2)v- ；
k为0或1；
t 和 v 独立地为 0、 1、 2 或 3， 以及 t 和 v 不都是 0 ；
X 为 O 或 NH ；
W 为被一个或多个独立选自 -(CH2)nC(O)NR7R8、 -(CH2)nNR9C(O)R8 或 -(CH2)nC(O) NR9(CR14R15)C(O)NR7R8 的取代基取代的苯基 ； 以及 W 任选被卤素或 C1-4 烷基进一步取代 ； 7
R 为氢或 C1-4 烷基 ；
R8 和 R9 独立地为氢、 C1-4 烷基 ( 任选被一个或两个选自以下的基团取代 ： 羟基、 C1-4 10 11 10 10 10 烷氧基、 NH2、 氧代、 -C(O)NR R 、 -NR C1-4 烷基、 -C(O)NR C1-4 烷基、 -NR C(O)C1-4 烷基、 C1-4 烷基硫基、 C5-10 杂环基、 C5-10 芳基或 C5-10 杂芳基 )、 C3-7 环烷基 ( 任选被 -C(O)NH2 取代 )、 C5-10 10 11 杂环基、 C5-10 芳基、 C5-10 杂芳基或 -C(O)NR R ；
其中， C5-10 芳基或 C5-10 杂芳基任选被卤素、 C1-4 烷基、 C1-4 烷氧基、 CF3、 -OCF3、 羟基 或氰基取代 ； 以及
其中， 任意杂环基任选被 C1-4 烷基、 -C1-4 烷氧基 (C1-4 烷基 )、 氧代或羟基取代 ； 7 8
或者 R 和 R 与它们连接的氮一起形成任选含有另一个环 - 氮原子的 5- 或 6- 元 环， 所述环任选被一个或两个选自氧代、 羟基、 C1-4 羟基烷基 -、 C1-4 烷基、 -C1-4 烷氧基 (C1-4 烷 12 13 基 ) 或 -(CH2)pC(O)NR R 的基团取代 ；
R10、 R11、 R12 和 R13 独立地为氢或 C1-4 烷基 ；
n 和 p 独立地为 0、 1、 2、 3或4； 以及
Y 为氢、 卤素、 C1-4 烷基或 C1-4 卤代烷基。
一个实施方案涉及式 Ib 化合物或其可药用盐
其中， A、 R3、 R7 和 R8 如式 Ia 化合物中所定义。 一个实施方案涉及式 Ia 或 Ib 化合物或其可药用盐， 其中 ： A 为 C3-7 环烷基或 C1-6 卤代烷基， 所述基团任选被氰基取代 ； 1 R 为 C1-4 烷基或 C1-4 羟基烷基 ； R3 为 C5-10 芳基或 C5-10 杂芳基， 所述基团任选被 C1-4 烷氧基取代 ；X为O；
W 为被 -C(O)NR7R8 取代的苯基 ；
R7 为氢 ；
R8 为 C1-4 烷基 ( 任选被一个或两个选自羟基、 -C(O)NH2、 -NHC(O)C1-4 烷基、 C5-10 杂 环基、 C5-10 芳基或 C5-10 杂芳基的基团取代 )、 C3-7 环烷基、 C5-10 杂环基或 C5-10 杂芳基，
其中， 任意杂环基任选被 C1-4 烷基或氧代取代 ；
或者 R7 和 R8 与它们连接的氮一起形成任选含有另一个环 - 氮原子的 5- 或 6- 元 环， 所述环任选被一个或两个选自氧代、 羟基、 C1-4 羟基烷基或 -C(O)NH2 的基团取代 ； 以及
Y 为氢。
本发明另一实施方案提供式 Ia 或 Ib 化合物， 其中 A 为 C1-6 卤代烷基。在又一实 施方案中， A 为 C1-4 卤代烷基。本发明另一个实施方案提供式 Ia 或 Ib 化合物， 其中 A 为氟 甲基、 二氟甲基、 三氟甲基、 氟乙基、 二氟乙基、 三氟乙基、 氟丙基、 二氟丙基或三氟丙基。在 一个实施方案中， A 为二氟乙基。
在又一实施方案中， A 为取代有氰基、 羟基或甲氧基的 C3-5 环烷基。在又一实施方 案中， A 为任选取代有氰基的环丙基、 任选取代有氰基的环丁基或任选取代有氰基的环戊 基。在另一个实施方案中， A 为取代有氰基的环丙基。
本发明一个实施方案提供式 Ia 化合物， 其中 R1 为氢、 C1-3 烷基或 C1-3 羟基烷基 ； 1
在另一个实施方案中， R 为甲基、 乙基或正丙基、 异丙基、 正丁基或异丁基。 在又一 1 实施方案中， R 为甲基。
在另一个实施方案中， R1 为羟基甲基、 羟基乙基、 羟基丙基或羟基丁基。在又一实 1 施方案中， R 为羟基甲基。
本发明一个实施方案提供式 Ia 或 Ib 化合物， 其中 R3 为任选如上所述取代的苯基 ( 例如， 任选被卤素、 C1-3 烷基、 C1-3 烷氧基、 CF3、 OCF3、 羟基或氰基取代 )。 3
在一个实施方案中， R 为苯基。
本发明一个实施方案提供式 Ia 或 Ib 化合物， 其中 R3 为任选如上所述取代的吡啶 基 ( 例如， 任选被卤素、 C1-3 烷基、 C1-3 烷氧基、 CF3、 OCF3、 羟基或氰基取代 )。 3
在又一实施方案中， R 为吡啶基。在又一实施方案中， R3 为取代有甲氧基的吡啶 基。在另一个实施方案中， R3 为甲氧基吡啶 -3- 基。
本发明一个实施方案提供式 Ia 化合物， 其中 X 为 O。
本发明一个实施方案提供式 Ia 或 Ib 化合物， 其中 R7 为氢、 甲基或乙基。在另一 7 个实施方案中， R 为氢。
在又一实施方案中， R7 为甲基。
本发明一个实施方案提供式 Ia 或 Ib 化合物， 其中 W 为被 -C(O)NR7R8 取代的苯基 ；
R7 为氢 ； 以及 8
R 为羟基甲基、 羟基乙基、 羟基丙基、 羟基丁基、 氨基氧代甲基、 氨基氧代乙基、 氨 基氧代丙基、 氨基甲基氧代甲基、 氨基甲基氧代乙基、 环丙基、 环丁基、 环戊基、 环己基、 乙酰 基氨基甲基、 乙酰基氨基乙基、 氧代咪唑烷基甲基、 氧代咪唑烷基乙基、 氧代吡咯烷基甲基、 氧代吡咯烷基乙基、 氧化四氢噻吩、 二氧化四氢噻吩、 氧代四氢呋喃基、 四氢呋喃基、 甲基二 氧代噁唑烷基甲基、 二甲基二氧代噁唑烷基甲基、 甲基二氧代噁唑烷基乙基、 二甲基二氧代噁唑烷基乙基、 吲唑基甲基、 吲唑基乙基、 氨基氧代苯基甲基、 氨基氧代苯基乙基、 吡啶基、 嘧啶基、 吡嗪基、 哒嗪基、 吡啶基甲基、 吡啶基乙基、 吲唑基甲基或吲唑基乙基。 8
在另一个实施方案中， R 为羟基乙基、 羟基丁基、 氨基氧代乙基、 氨基甲基氧代乙 基、 氨基氧代丙基、 环戊基、 乙酰基氨基乙基、 氧代咪唑烷基乙基、 四氢噻吩、 氧代吡咯烷基 乙基、 二氧化四氢噻吩、 氧代四氢呋喃基、 四氢呋喃基、 二甲基二氧代噁唑烷基乙基、 吲唑基 甲基、 氨基氧代苯基乙基、 吡啶基或吡啶基甲基。
本发明一个实施方案提供式 Ia 或 Ib 化合物， 其中 A 为二氟乙基或环丙基， 所述基 1 3 团取代有氰基 ； R 为甲基或羟基甲基 ； R 为苯基或吡啶基， 所述基团取代有甲氧基 ； X为O； 7 8 Y 为氢 ； W 为被 -C(O)NR R 取代的苯基 ；
R7 为氢 ； 以及 8
R 为羟基甲基、 羟基乙基、 羟基丙基、 羟基丁基、 氨基氧代甲基、 氨基氧代乙基、 氨 基氧代丙基、 氨基甲基氧代甲基、 氨基甲基氧代乙基、 乙酰基氨基甲基、 乙酰基氨基乙基、 氧 代咪唑烷基甲基、 氧代咪唑烷基乙基、 氧代吡咯烷基甲基、 氧代吡咯烷基乙基、 甲基二氧代 噁唑烷基甲基、 二甲基二氧代噁唑烷基甲基、 甲基二氧代噁唑烷基乙基、 二甲基二氧代噁唑 烷基乙基、 吲唑基甲基、 吲唑基乙基、 氨基氧代苯基甲基、 氨基氧代苯基乙基、 吡啶基甲基、 吡啶基乙基、 吲唑基甲基或吲唑基乙基。 在另一个实施方案中， R8 为羟基乙基、 羟基丁基、 氨基氧代乙基、 氨基甲基氧代乙 基、 氨基氧代丙基、 乙酰基氨基乙基、 氧代咪唑烷基乙基、 氧代吡咯烷基乙基、 二甲基二氧代 噁唑烷基乙基、 吲唑基甲基、 氨基氧代苯基乙基或吡啶基甲基。
本发明又一实施方案提供式 Ia 或 Ib 化合物， 其中 A 为二氟乙基或环丙基， 所述基 1 3 团取代有氰基 ； R 为甲基或羟基甲基 ； R 为苯基或吡啶基， 所述基团取代有甲氧基 ； X为O； 7 8 Y 为氢 ； W 为被 -C(O)NR R 取代的苯基 ；
R7 为氢 ； 以及 R8 为 C5-6 环烷基。在一个实施方案中， R8 为环戊基。
本发明又一实施方案提供式 Ia 或 Ib 化合物， 其中 A 为二氟乙基或环丙基， 所述基 1 3 团取代有氰基 ； R 为甲基或羟基甲基 ； R 为苯基或吡啶基， 所述基团取代有甲氧基 ； X为O； 7 8 Y 为氢 ； W 为被 -C(O)NR R 取代的苯基 ；
R7 为 氢 ； 以 及 R8 为 任 选 被 甲 基、 乙 基 或 氧 代 取 代 的 C5-6 杂 环 基。 在 一 个 8 实 施 方 案 中， R 为 氧 化 四 氢 噻 吩 (oxidotetrahydrothiophenyl、 二氧化四氢噻吩 (dioxidotetrahydrothiophenyl)、 四氢噻吩、 氧代四氢呋喃基 (oxotetrahydrofuranyl) 或四氢呋喃基。
在另一个实施方案中， R8 为二氧化四氢噻吩、 氧代四氢呋喃基或四氢呋喃基。
本发明又一实施方案提供式 Ia 或 Ib 化合物， 其中 A 为二氟乙基或环丙基， 所述基 1 3 团取代有氰基 ； R 为甲基或羟基甲基 ； R 为苯基或吡啶基， 所述基团取代有甲氧基 ； X为O； 7 8 Y 为氢 ； W 为被 -C(O)NR R 取代的苯基 ；
R7 为氢 ； 以及 R8 为 C5-6 杂芳基。在一个实施方案中， R8 为吡啶基。
当 R7 和 R8 与它们连接的氮一起形成任选含有另一个环氮原子的 5- 或 6- 元环时， 所述环为例如吡咯烷基、 哌啶基或哌嗪基。
本发明一个实施方案提供式 Ia 或 Ib 化合物， 其中 W 为被 -C(O)NR7R8 取代的苯基 ； 以及
R7 和 R8 一起形成吡咯烷基、 氧代吡咯烷基、 氨甲酰基吡咯烷基、 羟基甲基吡咯烷 基、 羟基吡咯烷基、 脯氨酰氨基、 羟基脯氨酰氨基、 哌啶基、 羟基哌啶基、 氧代哌啶基、 咪唑烷 基、 氧代咪唑烷基、 羟基咪唑烷基、 哌嗪基、 羟基哌嗪基或氧代哌嗪基。 7 8
在一个实施方案中 R 和 R 一起形成氨甲酰基吡咯烷基、 羟基甲基吡咯烷基、 羟基 吡咯烷基、 脯氨酰胺基、 羟基脯氨酰胺基或氧代哌嗪基。
本发明另一个实施方案提供式 Ia 或 Ib 化合物， 其中 A 为二氟乙基、 酰胺基或取代 1 3 有氰基的环丙基 ； R 为甲基或羟基甲基 ； R 为苯基或吡啶基， 所述基团取代有甲氧基 ； X为 7 8 O； Y 为氢 ； W 为被 -C(O)NR R 取代的苯基 ； 7
R 和 R8 与它们连接的氮一起形成任选含有另一个环 - 氮原子的 5- 或 6- 元环 ( 例 如， 所述环为吡咯烷基、 哌啶基或哌嗪基 )， 所述环任选被一个或两个选自氧代、 羟基、 C1-4 羟 基烷基或 -C(O)NH2 的基团取代。
在一个实施方案中， R7 和 R8 一起形成吡咯烷基、 氧代吡咯烷基、 氨甲酰基吡咯烷 基、 羟基甲基吡咯烷基、 羟基吡咯烷基、 脯氨酰氨基、 羟基脯氨酰氨基、 哌啶基、 羟基哌啶基、 氧代哌啶基、 咪唑烷基、 哌嗪基、 羟基哌嗪基、 氧代哌嗪基、 四氢噻吩基、 氧化四氢噻吩基、 二 氧化四氢噻吩基、 氧代四氢呋喃基或四氢呋喃基。 在一个实施方案中， R7 和 R8 一起形成氨甲酰基吡咯烷基、 羟基甲基吡咯烷基、 羟基 吡咯烷基、 脯氨酰氨基、 羟基脯氨酰氨基或氧代哌嗪基。
本发明一个实施方案提供式 Ia 化合物， 其中 Y 为氢。
本发明一个实施方案提供式 Ia 化合物或其可药用盐，
其中 ：
A 为 C1-6 烷基、 C1-6 烷氧基、 C3-7 环烷基、 C1-6 卤代烷基、 C1-6 烷基硫基、 C1-6 烷基 C(O)、 5 6 5 6 C1-6 烷基氧基 C(O)、 NR R 、 NR R C(O) 或 C5-10 杂芳基， 所有基团任选被一个或多个独立选自卤 素、 氰基、 羟基、 C1-4 烷基、 C1-4 烷氧基和 C1-4 卤代烷基的取代基取代 ； 5 6
R 和 R 独立地选自氢、 C1-6 烷基、 C3-7 环烷基、 C1-6 烷基 C(O) 和 C3-7 环烷基 C(O)， 或 5 6 者 R 和 R 可与它们连接的氮形成环 ；
R1 为氢、 C1-4 烷基、 C1-4 羟基烷基、 C1-4 烷基 OC1-4 烷基、 C1-4 烷基硫基 C1-4 烷基或 C1-4 卤代烷基 ；
R3 为 C5-10 芳基、 C5-10 芳基 C1-4 烷基、 C5-10 芳基 O、 C5-10 芳基 C1-4 烷氧基、 C5-10 芳基氧 基 C1-4 烷基、 C5-10 杂芳基、 C5-10 杂芳基 C1-4 烷基、 C5-10 杂芳基 C1-4 烷氧基或 C5-10 杂芳氧基 C1-4 烷基， 所有基团未经取代或任选被一个或多个独立选自 B 的取代基取代 ；
B 为羟基、 卤素、 氰基、 C1-4 烷基、 C1-4 烷氧基、 C1-3 羟基烷基、 C1-4 烷氧基 C1-4 烷基、 C3-6 环烷基氧基 C1-4 烷基、 C3-6 环烷基氧基、 C3-6 环烷基硫基 C1-4 烷基、 C3-6 环烷基硫基、 C1-3 烷 基 S(O)kC1-4 烷基、 C1-3 烷基 S(O)k、 C1-4 卤代烷基或 C1-4 卤素烷氧基， 或者 B 为以下与芳基或 杂芳基环上相邻碳连接的基团之一 ： (CH2)tOC1-4 亚烷基 O(CH2)v 或 (CH2)tO(CH2)v ；
k为0或1；
t 和 v 独立地为 0、 1、 2 或 3， 以及 t 和 v 不都是 0 ；
X 为 O 或 NH ；
W 为 被 一 个 或 多 个 独 立 选 自 (CH2)nC(O)NR7R8、 (CH2)nNR9C(O)R8 或 (CH2)nC(O) NR9(CR14R15)C(O)NR7R8 的取代基取代的苯基 ； 以及 W 任选被卤素或 C1-4 烷基进一步取代 ；
R7 为氢或 C1-4 烷基 ；
R8 和 R9 独立地为氢、 C1-4 烷基 ( 任选被一个或两个选自羟基、 C1-4 烷氧基、 NH2、 氧 10 11 10 10 10 代、 C(O)NR R 、 NR C1-4 烷基、 C(O)NR C1-4 烷基、 NR C(O)C1-4 烷基、 C1-4 烷基硫基、 C5-10 杂环 基、 C5-10 芳基或 C5-10 杂芳基的基团取代 )、 C3-7 环烷基 ( 任选被 C(O)NH2 取代 )、 C5-10 杂环基、 10 11 C5-10 芳基、 C5-10 杂芳基或 C(O)NR R ； C5-10 芳基或 C5-10 杂芳基任选被卤素、 C1-4 烷基、 C1-4 烷 氧基、 CF3、 OCF3、 羟基或氰基取代 ； 杂环基任选被 C1-4 烷基、 C1-4 烷氧基 (C1-4 烷基 )、 氧代或羟 基取代 ；
或者， R7 和 R8 与它们连接的氮一起形成任选含有另一个环 - 氮原子的 5- 或 6- 元 环， 所述环任选被氧代、 羟基、 C1-4 羟基烷基、 C1-4 烷基、 C1-4 烷氧基 (C1-4 烷基 ) 或 (CH2)pC(O) 12 13 NR R 取代 ；
R14 和 R15 独立地为氢、 C1-4 烷基或 C1-4 羟基烷基 ； 或者 R14 和 R15 连在一起形成 C3-6 环烷基环 ；
R10、 R11、 R12 和 R13 独立地为氢或 C1-4 烷基 ；
n 和 p 独立地为 0、 1、 2、 3或4；
Y 为氢、 卤素、 C1-4 烷基或 C1-4 卤代烷基。
为了避免引起疑问， 本发明涉及落入式 Ia 或 Ib 化合物范围内的任意化合物和下 面提到的任意具体化合物。
本发明另一个方面提供选自以下的化合物 ：
1-({3-[5-({(1R， 2S)-2-[(2， 2- 二氟丙酰基 ) 氨基 ]-1- 苯基丙基 } 氧基 )-1H- 吲 唑 -1- 基 ] 苯基 } 羰基 )-D- 脯氨酰胺，
N-[(1S， 2R)-2-{[1-(3-{[(2R)-2- 氨甲酰基吡咯烷 -1- 基 ] 羰基 } 苯基 )-1H- 吲 唑 -5- 基 ] 氧基 }-1- 甲基 -2- 苯基乙基 ] 乙二酰胺，
3-[5-({(1R， 2S)-2-[(2， 2- 二 氟 丙 酰 基 ) 氨 基 ]-1- 苯 基 丙 基 } 氧 基 )-1H- 吲 唑 -1- 基 ]-N-(2- 羟基乙基 ) 苯甲酰胺，
N-(2- 氨基 -2- 氧代乙基 )-3-[5-({(1R， 2S)-2-[(2， 2- 二氟丙酰基 ) 氨基 ]-1- 苯 基丙基 } 氧基 )-1H- 吲唑 -1- 基 ] 苯甲酰胺，
N-[(1S)-2- 氨基 -1- 甲基 -2- 氧代乙基 ]-3-[5-({(1R， 2S)-2-[(2， 2- 二氟丙酰 基 ) 氨基 ]-1- 苯基丙基 } 氧基 )-1H- 吲唑 -1- 基 ] 苯甲酰胺，
N-[2-( 乙酰基氨基 ) 乙基 ]-3-[5-({(1R， 2S)-2-[(2， 2- 二氟丙酰基 ) 氨基 ]-1- 苯 基丙基 } 氧基 )-1H- 吲唑 -1- 基 ] 苯甲酰胺，
3-[5-({(1R， 2S)-2-[(2， 2- 二 氟 丙 酰 基 ) 氨 基 ]-1- 苯 基 丙 基 } 氧 基 )-1H- 吲 唑 -1- 基 ]-N-[2-(2- 氧代咪唑烷 -1- 基 ) 乙基 ] 苯甲酰胺，
2， 2- 二氟 -N-[(1S， 2R)-2-{[1-(3-{[(2R)-2-( 羟基甲基 ) 吡咯烷 -1- 基 ] 羰基 } 苯基 )-1H- 吲唑 -5- 基 ] 氧基 }-1- 甲基 -2- 苯基乙基 ] 丙酰胺，
2， 2- 二 氟 -N-[(1S， 2R)-2-{[1-(3-{[(3R)-3- 羟 基 吡 咯 烷 -1- 基 ] 羰 基 } 苯 基 )-1H- 吲唑 -5- 基 ] 氧基 }-1- 甲基 -2- 苯基乙基 ] 丙酰胺，
3-[5-({(1R， 2S)-2-[(2， 2- 二 氟 丙 酰 基 ) 氨 基 ]-1- 苯 基 丙 基 } 氧 基 )-1H- 吲 唑 -1- 基 ]-N-[(3R)-2- 氧代四氢呋喃 -3- 基 ] 苯甲酰胺，
1-({3-[5-({(1R， 2S)-2-[(2， 2- 二氟丙酰基 ) 氨基 ]-1- 苯基丙基 } 氧基 )-1H- 吲唑 -1- 基 ] 苯基 } 羰基 )-L- 脯氨酰胺，
2， 2- 二 氟 -N-{(1S， 2R)-1- 甲 基 -2-[(1-{3-[(3- 氧 代 哌 嗪 -1- 基 ) 羰 基 ] 苯 基 }-1H- 吲唑 -5- 基 ) 氧基 ]-2- 苯基乙基 } 丙酰胺，
3-[5-({(1R， 2S)-2-[(2， 2- 二 氟 丙 酰 基 ) 氨 基 ]-1- 苯 基 丙 基 } 氧 基 )-1H- 吲 唑 -1- 基 ]-N-[2-(2- 氧代吡咯烷 -1- 基 ) 乙基 ] 苯甲酰胺，
3-[5-({(1R， 2S)-2-[(2， 2- 二 氟 丙 酰 基 ) 氨 基 ]-1- 苯 基 丙 基 } 氧 基 )-1H- 吲 唑 -1- 基 ]-N-[2-(5， 5- 二甲基 -2， 4- 二氧代 -1， 3- 噁唑烷 -3- 基 ) 乙基 ] 苯甲酰胺，
3-[5-({(1R， 2S)-2-[(2， 2- 二 氟 丙 酰 基 ) 氨 基 ]-1- 苯 基 丙 基 } 氧 基 )-1H- 吲 唑 -1- 基 ]-N-(1， 1- 二氧化四氢噻吩 -3- 基 ) 苯甲酰胺，
3-[5-({(1R， 2S)-2-[(2， 2- 二 氟 丙 酰 基 ) 氨 基 ]-1- 苯 基 丙 基 } 氧 基 )-1H- 吲 唑 -1- 基 ]-N-(1H- 吲唑 -3- 基甲基 ) 苯甲酰胺，
N-[(1R)-2- 氨基 -2- 氧代 -1- 苯基乙基 ]-3-[5-({(1R， 2S)-2-[(2， 2- 二氟丙酰 基 ) 氨基 ]-1- 苯基丙基 } 氧基 )-1H- 吲唑 -1- 基 ] 苯甲酰胺，
N-(2- 氨基 -2- 氧代乙基 )-3-[5-({(1R， 2S)-2-[(2， 2- 二氟丙酰基 ) 氨基 ]-1- 苯 基丙基 } 氧基 )-1H- 吲唑 -1- 基 ]-N- 甲基苯甲酰胺，
N-(3- 氨基 -3- 氧代丙基 )-3-[5-({(1R， 2S)-2-[(2， 2- 二氟丙酰基 ) 氨基 ]-1- 苯 基丙基 } 氧基 )-1H- 吲唑 -1- 基 ] 苯甲酰胺，
(4R)-1-({3-[5-({(1R， 2S)-2-[(2， 2- 二 氟 丙 酰 基 ) 氨 基 ]-1- 苯 基 丙 基 } 氧 基 )-1H- 吲唑 -1- 基 ] 苯基 } 羰基 )-4- 羟基 -L- 脯氨酰胺，
1-{[3-(5-{[(1R， 2S)-2-{[(1- 氰 基 环 丙 基 ) 羰 基 ] 氨 基 }-1- 苯 基 丙 基 ] 氧 基 }-1H- 吲唑 -1- 基 ) 苯基 ] 羰基 }-D- 脯氨酰胺，
或其可药用盐。
本发明又一方面提供选自以下的化合物 ：
N- 环 戊 基 -3-(5-{[(1R， 2S)-2-[(2， 2- 二 氟 丙 酰 基 ) 氨 基 ]-1-(6- 甲 氧 基 吡 啶 -3- 基 ) 丙基 ] 氧基 }-1H- 吲唑 -1- 基 ) 苯甲酰胺，
3-(5-{[(1R， 2S)-2-[(2， 2- 二氟丙酰基 ) 氨基 ]-1-(6- 甲氧基吡啶 -3- 基 ) 丙基 ] 氧基 }-1H- 吲唑 -1- 基 )-N- 吡啶 -3- 基苯甲酰胺，
3-(5-{[(1R， 2S)-2-[(2， 2- 二氟丙酰基 ) 氨基 ]-1-(6- 甲氧基吡啶 -3- 基 ) 丙基 ] 氧基 }-1H- 吲唑 -1- 基 )-N-(1， 1- 二氧化四氢噻吩 -3- 基 ) 苯甲酰胺，
3-(5-{[(1R， 2S)-2-[(2， 2- 二氟丙酰基 ) 氨基 ]-1-(6- 甲氧基吡啶 -3- 基 ) 丙基 ] 氧基 }-1H- 吲唑 -1- 基 )-N-( 四氢呋喃 -3- 基 ) 苯甲酰胺，
3-(5-{[(1R， 2S)-2-[(2， 2- 二氟丙酰基 ) 氨基 ]-1-(6- 甲氧基吡啶 -3- 基 ) 丙基 ] 氧基 }-1H- 吲唑 -1- 基 )-N-(2- 羟基丁基 ) 苯甲酰胺，
N- 环戊基 -3-(5-{[(1R， 2S)-2-[(2， 2- 二氟丙酰基 ) 氨基 ]-3- 羟基 -1-(6- 甲氧 基吡啶 -3- 基 ) 丙基 ] 氧基 }-1H- 吲唑 -1- 基 ) 苯甲酰胺， 和
3-(5-{[(1R， 2S)-2-[(2， 2- 二氟丙酰基 ) 氨基 ]-1-(6- 甲氧基吡啶 -3- 基 ) 丙基 ] 氧基 }-1H- 吲唑 -1- 基 )-N-( 吡啶 -3- 基甲基 ) 苯甲酰胺，
或其可药用盐。
为了避免引起疑问， 应理解的是， 当在本说明书中基团被定性为 “之前定义的” 、“之前定义的” 或 “如上定义的” 时， 所述基团涵盖第一次出现的和最宽的定义， 以及涵盖针 对所述基团的每个和所有其它定义。
为了避免引起疑问， 应当理解的是， 在该说明书中 ‘C1-6’ 是指具有 1、 2、 3、 4、 5或6 个碳原子的碳基团。
在本说明书中， 除非另有说明， 术语″烷基″既包括直链烷基又包括支链烷基， 并 且可以是但不限于甲基、 乙基、 正丙基、 异丙基、 正丁基、 异丁基、 仲丁基、 叔丁基、 正戊基、 异 戊基、 新戊基、 正己基或异己基。术语 C1-4 烷基具有 1 至 4 个碳原子并且可以是但不限于甲 基、 乙基、 正丙基、 异丙基或叔丁基。C0-4 烷基中的术语 “C0” 是指没有碳原子存在的情况。
术语 ‘亚烷基’是指连接两个其它原子的直链或直链烷基。例如， 其为 CH2 或 CH2CH2。
除非另有说明， 术语 “烷氧基” 是指通式为 -O-R 的基团， 其中 R 选自烃基。术语 “烷氧基” 可包括但不限于甲氧基、 乙氧基、 丙氧基、 异丙氧基、 丁氧基、 叔丁氧基、 异丁氧基、 环丙基甲氧基、 烯丙基氧基或炔丙基氧基。
在本说明书中， 除非另有说明， 术语 “环烷基” 是指任选取代的部分饱和或完全饱 和的单环烃环系、 二环烃环系或桥连烃环系。术语 “C3-7 环烷基” 可为但不限于环丙基、 环丁 基、 环戊基或环己基。
在本说明书中， 除非另有说明， 术语 “杂环烷基” 或 “杂环基” 是指含有一个或多个 独立选自 O、 N 或 S 的杂原子的任选取代的部分饱和或完全饱和的单环烃环系、 二环烃环系 或桥连烃环系。术语 “C1-6 杂环烷基” 可为但不限于吡咯烷基、 哌啶基、 哌嗪基、 咪唑烷基、 四 氢噻吩基、 氧化四氢噻吩基、 二氧化四氢噻吩基、 氧代四氢呋喃基或四氢呋喃基。
在本说明书中， 除非另有说明， 术语 “任选含有另一个环 - 氮原子的 5- 或 6- 元环” 是指如上定义的杂环烷基， 并且可以是但不限于吡咯烷基、 脯氨酰氨基或哌嗪基。
在本说明书中， 除非另有说明， 术语 “卤代烷基” 是指被如上定义的卤素取代的如 上定义的烷基。术语 “C1-6 卤代烷基” 可包括但不限于氟甲基、 二氟甲基、 二氟乙基、 三氟甲 基、 氯甲基、 二氯甲基、 三氯甲基或氟氯甲基。
术语 “C1-3 卤代烷基 O” 或 “C1-3 卤代烷氧基” 可包括但不限于氟甲氧基、 二氟甲氧 基、 三氟甲氧基、 氟乙氧基或二氟乙氧基。
在本说明书中， 除非另有说明， 术语 “硫基烷基” 是指取代有硫原子的如上定义的 烷基。术语 “C1-6 烷基硫基” 可包括但不限于甲基硫基、 乙基硫基或丙基硫基。
术语 “环烷基硫基” 是指取代有硫原子的如上定义的环烷基， 例如环丙基硫基。
术语 “C1-4 烷基硫基烷基” 是指在碳原子之间具有硫原子的烷基。术语 “C1-4 烷基 硫基 C1-4 烷基” 可包括但不限于乙基硫基甲基。
在本说明书中， 除非另有说明， 术语 “C5-10 芳基” 或芳基是指具有 5 至 10 个碳原子 的芳香性或部分芳香性的基团， 例如苯基或萘基。术语 “C5-10 芳基氧基” 或 “C5-10 芳基 O” 是 指例如苯氧基。
在本说明书中， 除非另有说明， 术语 “C5-10 杂芳基” 或杂芳基是指具有 5 至 10 个原 子并含有一个或多个独立选自氮、 氧或硫的杂原子的单环或二环的芳香性或部分芳香性的 环。杂芳基为例如噁唑基、 异噁唑基、 1， 2， 4- 噁二唑基、 呋喃基、 噻吩基 (thienyl)、 噻吩基 (thiophenyl)、 吡咯基、 吡唑基、 咪唑基、 1， 2， 4- 三唑基、 吡啶基、 嘧啶基、 吲哚基、 吲唑基、 苯并呋喃基、 苯并噻吩基、 二氧杂二环癸三烯基、 喹啉基或异喹啉基。
当芳基 ( 例如苯基 ) 或杂芳基被 (CH2)tOC1-4 亚烷基 O(CH2)v 或 (CH2)tO(CH2)v 取代， 其中 t 和 v 独立地为 0、 1、 2 或 3， 但 t 和 v 不都是 0 ； 这些取代基可以是例如连接芳基或杂 芳基环上相邻碳的 CH2OCH2O、 OCH2O、 OCH2CH2O 或 OCH2CH2。
为了避免引起疑问， 将基团 R3 定义为取代有基团 C1-2 烷基 S(O)k 的 C5-10 芳基例如 苯基， 包括取代有甲磺酰基的苯基。
应理解的是， 在整篇说明书中， 可对本发明化合物中的环上取代基的数目和性质 进行选择， 从而避免立体不期望的组合。
已经借助计算机软件 (ACDLabs 10.06/Name(IUPAC)) 对本发明化合物进行了命 名。
本发明化合物可包括不对称中心， 并且在本质上可以是手性的。当化合物为手性 时， 其可呈单一立体异构体形式， 例如呈对映异构体形式， 或所述化合物可呈这些立体异构 体按任何比例形成的混合物形式， 包括外消旋混合物。因此， 所有对映异构体、 非对映异构 体、 外消旋体和它们的混合物都包括在本发明的范围内。可通过使用常规技术 ( 例如分级 结晶或 HPLC) 分离化合物的外消旋混合物而将各种光学异构体分离。可选择地， 可通过不 对称合成或通过从光学活性原料合成来得到光学异构体。 可将本发明化合物转化成其可药用盐， 优选转化成酸加成盐， 例如盐酸盐、 氢溴酸 盐、 磷酸盐、 硫酸盐、 乙酸盐、 抗坏血酸盐、 苯甲酸盐、 富马酸盐、 半富马酸盐、 糠酸盐、 琥珀酸 盐、 马来酸盐、 酒石酸盐、 柠檬酸盐、 草酸盐、 昔萘酸盐 (xinafoate)、 甲磺酸盐、 对甲苯磺酸 盐、 苯磺酸盐、 乙磺酸盐、 萘 -2- 磺酸盐、 均三甲苯磺酸盐 (mesytilenesulfonate)、 硝酸盐、 萘 -1， 5- 二磺酸盐、 对二甲苯磺酸盐、 天冬氨酸盐或谷氨酸盐。
它们也可包括碱加成盐， 例如碱金属盐例如钠盐或钾盐， 碱土金属盐例如钙盐或 镁盐， 过渡金属盐例如锌盐， 有机胺盐例如三乙胺盐、 二乙胺盐、 吗啉盐、 N- 甲基哌啶盐、 N- 乙基哌啶盐、 哌嗪盐、 普鲁卡因盐、 二苄胺盐、 N， N- 二苄基乙胺盐、 胆碱盐或 2- 氨基乙醇 盐或氨基酸盐例如赖氨酸盐或精氨酸盐。
本发明化合物或其可药用盐可按溶剂化形式存在 ( 例如按水合形式存在 )， 以及 按非溶剂化形式存在， 或按共结晶 (cocrystal) 形式存在， 本发明涵盖所有这些形式。
方法
可通过使用或调整本领域中公开的方法或通过使用或调整下述实施例中公开的 方法来制备本发明化合物。 用于制备方法的起始物质可商购得到或可通过使用或调整文献 方法来制备。
用于合成式 Ia 或 Ib 化合物的方法可包括使用在 WO 2007/122165、 WO2008/043788 或 WO 2008/076048 中披露的酸 / 胺偶联反应。例如， 使用式 (Ic) 或 (Id) 化合物作为中间 体：
其中 R1、 R3、 X 和 Y 如上所定义， 以及 Z 为 A-C(O) 或 A-S(O)2。如果式 (Ic) 的酸与 7 8 9 14 15 7 8 式 HNR R 或 HNR (CR R )C(O)NR R 的胺反应， 则可制备本发明化合物。可选择地， 本发明化 8 合物可通过式 (Id) 的胺与由 HOC(O)R 定义的酸反应来制备。式 (Ic) 和 (Id) 化合物可从 被保护的前体例如用于合成 (Ic) 的烷基酯来合成， 或从 NR9H 的 N- 被保护的前体例如用于 制备 (Id) 的 NR9BOC 或 N3 来合成。
一个实施方案涉及通过式 (II) 化合物与式 (IIIa)、 (IIIb) 或 (IIIc) 的酰化试剂 偶联来制备式 Ia 或 Ib 化合物的方法
其中 R1、 R3、 A、 X 和 Y 如上所定义， W 如上所定义或可为可被转化成如上所定义的 W 1 的基团， 以及 L 为离去基团 { 例如卤素 ( 例如氯 )， 或者当 L1 ＝ OH 时， 其为通过偶联剂 ( 例 如具有羧酸的 HATU) 反应产生的离去基团 }。所述反应可在合适的溶剂 ( 例如吡啶、 THF 或 DMF) 中在合适碱 ( 例如三 (C1-6 烷基 ) 胺， 例如二异丙基乙基胺或吡啶 ) 的存在下， 以及在 合适温度 ( 例如 -10°至 50℃ ) 进行。
式 (II) 化合物可根据步骤 a、 b 或 c 制备。
a) 式 (II) 化合物可通过式 (IV) 化合物与式 (V) 化合物偶联来制备，
式 (IV) 化合物为 ：
其中 W 和 Y 如上所定义， 以及 L2 为离去基团 ( 例如卤素或三氟甲磺酸酯基 )， 式 (V) 化合物为 ：其中 R1 和 X 如上定义， 以及 G 对应于 R3 或对应于 R3 经保护的前体。反应可在合 适的溶剂 ( 例如芳族溶剂 ( 例如甲苯 )) 或极性非质子性溶剂 ( 例如 DMF 或丁腈 ) 中， 在合 适的碱 ( 例如碱金属烷氧化物 ( 例如叔丁醇钠 ) 或碳酸铯 ) 存在下， 例如通过合适的金属 催化剂 ( 例如碘化亚铜 (I)) 介导， 和在合适的温度 ( 例如 80℃至 120℃ ) 进行。
或者，
b) 式 (II) 化合物可通过式 (VII) 化合物与式 (VIII) 化合物反应来制备
其中 R1、 X、 W 和 Y 如上定义， G 对应于 R3 或对应于 R3 的经保护前体， 以及 L3 为离去 基团 ( 例如卤素、 甲磺酸酯基团或甲苯磺酸酯基团 )。反应可在合适的溶剂 ( 例如 DCM( 二 氯甲烷 )、 DMF 或乙腈 ) 中， 在合适的碱 ( 例如碱金属碳酸盐 ( 例如碳酸铯或碳酸钾 )) 存在 下， 和在合适的温度 ( 例如 -10℃至 50℃ ) 进行， 然后使用或调整文献方法进行随后的还原 氨化步骤。
或者，
c) 式 (II) 化合物可通过式 (VIII) 化合物与式 (IX) 化合物反应来制备，
其中 R1 和 R3 如上定义， 以及 PG 为合适的保护基例如 BOC、 甲磺酸酯基团或甲苯磺 酸酯基团或相关的羰基 - 或磺酰基残基。反应可在合适的溶剂例如 DCM 或甲苯中， 在合适 碱例如 NaH 或 KOtBu 存在下进行， 然后使用或调整文献方法进行脱保护步骤。
作为式 (V) 化合物的具体例子， 可使用式 (X) 化合物来制备式 (II) 化合物
其中 R1 和 G 如在式 (V) 化合物中所定义。
可通过如下方法制备式 (X) 化合物 ： 使亲核试剂 G-M 与式 (XI) 的羰基化合物反 应， 然后对式 (XII) 中间体进行还原和脱保护，
其中 R1、 R3、 G 和 PG 如上所定义， 以及 L 为离去基团 ( 例如烷氧基、 甲氧基 ( 甲基 ) 氨基 )， M 为金属例如 Li 或 M 为 Mg- 卤化物。亲核试剂的加成可在合适非质子溶剂例如 THF 中， 在 -10 至 50℃之间的适当温度进行。随后的还原和脱保护步骤可通过使用或调整文献 方法进行。
可选择地， 式 (X) 化合物可通过如下方法制备 ： 使亲核试剂 G-M 与式 (XIII) 的醛 反应， 接着进行脱保护
其中 R1、 R3、 G 和 PG 如上所定义， 以及 M 为金属例如碱金属 ( 例如， Li) 或 M 为 Mg- 卤 化物。反应可通过下述公开的用于碳负离子与醛加成的方案来进行。
制备式 (X) 化合物的另一种方法是使式 (XIV) 的硝基烃基化合物 (nitroalkyle) 与式 (XV) 的醛反应， 然后对硝基官能团进行还原，
其中 R1、 R3 和 G 如上所定义。这两个步骤都可通过按照或调整文献方法来进行。
医药用途
因为本发明化合物具有与糖皮质激素受体结合的能力， 所以它们可用作抗炎药 物， 并且还可显示出抗变应性 (antiallergic) 作用、 免疫抑制性 (immunosuppressive) 作 用和抗增殖性 (anti-proliferative) 作用。因此， 式 (Ia) 化合物或其可药用盐可用作在 哺乳动物 ( 例如人 ) 中治疗或预防一种或多种以下病理状态 ( 病症 ) 的药物 ：
(i) 与炎性过程、 变应性过程和 / 或增殖性过程并发的肺病 ：
任意起源的慢性阻塞性肺病 (chronically obstructive lung disease)， 主要是 支气管哮喘、 慢性阻塞性肺病 ；
不同起源的支气管炎 ；
成人呼吸窘迫综合征 (ARDS)， 急性呼吸窘迫综合征 ；
支气管扩张 (Bronchiectases) ；
各种形式的再构造性肺病 (restructive lung disease)， 主要是变应性肺泡炎 (allergic alveolitis) ；
各种形式的肺水肿 (pulmonary edema)， 主要是中毒性肺水肿 (toxicpulmonary edema) ；
结 节 病 (sarcoidosis) 和 肉 芽 肿 病 (granulomatosis)， 如 伯 克 病 (Boeck’ sdisease) ；
(ii) 与炎性过程、 变应性过程和 / 或增殖性过程并发的风湿性疾病 / 自身免疫性 疾病 / 变性关节病 ：
各种形式的风湿性疾病， 例如类风湿性关节炎 ((rheumatoid arthritis))、 急性 风湿热 (acute rheumatic fever)、 风湿性多肌痛 (polymyalgia rheumatica)、 胶原性疾病 (collagenosis)、 贝切特病 (Behcet’ s disease) ；
反应性关节炎 (reactive arthritis) ；
其它起源的炎性软组织疾病 (inflammatory soft-tissue disease) ；
变性关节病 ( 关节病 (arthrosis)) 中的关节炎症状 ；
创伤性关节炎 (traumatic arthritide) ；
其它起源的胶原性疾病， 例如系统性红斑狼疮 (systemic lupuserythematodes)、
盘 状 红 斑 狼 疮 (discoid lupus erythematosus)、 硬 皮 病 (sclerodermia)、 多肌炎 (polymyositis)、 皮肌炎 (dermatomyositis)、 结节性多动脉炎 (polyarteritis nodosa)、 颞动脉炎 (temporal arteritis) ；
斯耶格伦综合征斯蒂尔综合征 (Still’ s syndrome)、 费尔蒂综合征 (Felty’ s syndrome) ； 白癜风 (Vitiligo) ；
软组织风湿病 (soft-tissue rheumatism) ；
(iii) 与炎性过程、 变应性过程和 / 或增殖性过程并发的变态反应 ：
各种形式的变态反应， 例如血管神经性水肿 (Quincke’ s edema)、 昆虫叮咬、 对药 物、 血液衍生制品 (blood derivative)、 造影剂等的变态反应、 过敏性休克 (anaphylactic shock)、 荨麻疹 (urticaria)、 接触性皮炎 ( 例如变态性皮炎和刺激性皮炎 )、 变态性血管病 (allergic vascular disease) ；
变应性脉管炎 (Allergic vasculitis)
炎性脉管炎 (inflammatory vasculitis)
(iv) 血管炎症 (Vascular inflammations)( 血管炎 (vasculitides)) ：
结 节 性 全 动 脉 炎 (panarteritis nodosa)、颞 动 脉 炎、结 节 性 红 斑 (erythemanodosum) ；
结节性多动脉炎 ；
韦格纳肉芽肿病 (Wegner’ s granulomatosis) ；
巨细胞动脉炎 (Giant-cell arteritis) ；
(v) 与炎性过程、 变应性过程和 / 或增殖性过程并发的皮肤病 ：
特应性皮炎 ( 主要在儿童中 ) ；
剥脱性皮炎 (exfoliative dermatitis) ；
牛皮癣 (psoriasis) ；
由 不 同 致 病 因 素 例 如 辐 射、化 学 品、烧 伤 等 触 发 的 红 斑 病 (erythematousdisease) ；
酸灼伤 (acid burn) ；
大疱性皮肤病 (bullous dermatose)， 例如自身免疫性寻常性天疱疮 (autoimmune pemphigus vulgaris)、 大疱性类天疱疮 (bullous pemphigoid) ；
苔癣样疾病 (disease ofthe lichenoid group) ；
痒病 (itching)( 例如过敏性起源的痒病 ) ；
各种形式的湿疹 ( 例如特应性湿疹或脂溢性湿疹 ) ；
酒渣鼻 (rosacea) ；
寻常型天疱疮 (pemphigus vulgaris) ；
渗出性多形性红斑 (erythema exudativum multiforme) ；
结节性红斑 (erythema nodosum) ；
龟头炎 (balanitis) ；
瘙痒 (Pruritis)( 例如过敏性起源的瘙痒 ) ；
血管疾病的表现 ；
外阴炎 (vulvitis) ； 炎性脱发 (inflammatory hair loss)， 如斑秃 (alopecia areata) ； 皮肤 T 细胞淋巴瘤 (cutaneous T-cell lymphoma) ； 任意起源的疹 (Rash) 或皮肤病 (dermatoses) 银屑病和副银屑病类 (parapsoriasis) 毛发红糠疹 (Pityriasis rubra pilaris) ； (vi) 与炎性过程、 变应性过程和 / 或增殖性过程并发的肾病 ： 肾病综合征 ； 所有肾炎， 例如肾小球肾炎 ； (vii) 与炎性过程、 变应性过程和 / 或增殖性过程并发的肝病 ： 急性肝细胞分解 (acute liver cell decomposition) ； 不同起源的急性肝炎， 例如病毒性、 中毒性或药物诱发的急性肝炎 ； 慢性攻击性肝炎和 / 或慢性间歇性肝炎 ； (viii) 与炎性过程、 变应性过程和 / 或增殖性过程并发的胃肠疾病 ： 节段性回肠炎 (regional enteritis)( 克罗恩病 (Crohn’ s disease)) ； 胃炎 (Gastritis) ； 返流性食管炎 (Reflux esophagitis) ； 溃疡性结肠炎 (ulcerative colitis) ； 其它起源的胃肠疾病， 例如例如先天性啖性腹泄 (native sprue) ； (ix) 与炎性过程、 变应性过程和 / 或增殖性过程并发的直肠病 ： 肛门湿疹 (anal eczema) ； 龟裂 (fissure) ； 痔疾 (haemorrhoids) ； 特发性直肠炎 (idiopathic proctitis) ； (x) 与炎性过程、 变应性过程和 / 或增殖性过程并发的眼病 ： 变应性角膜炎 (allergic keratitis)、 色素层炎 (uvenitis)、 虹膜炎 (iritis) ； 结膜炎 (conjunctivitis) ； 睑炎 (blepharitis) ； 视神经炎 (optic neuritis) ； 脉络膜炎 (chorioiditis) ； 交感性眼炎 (sympathetic ophthalmia) ； (xi) 与炎性过程、 变应性过程和 / 或增殖性过程并发的耳 - 鼻 - 喉区疾病 ： 变应性鼻炎 (allergic rhinitis)、 枯草热 (hay fever) ； 外耳炎 (otitis externa)， 例如由接触性皮炎、 感染等引起的外耳炎 ； 中耳炎 (otitis media) ； (xii) 与炎性过程、 变应性过程和 / 或增殖性过程并发的神经疾病 ： 脑水肿 (cerebral edema)， 主要是肿瘤引起的脑水肿 ； 多发性硬化 (multiple sclerosis) ； 急性脑脊髓炎 (acute encephalomyelitis) ；不 同 形 式 的 惊 厥 (convulsion)，例 如 婴 儿 点 头 状 痉 挛 (infantile noddingspasm) ；
脑膜炎 (Meningitis) ；
脊髓损失 (spinal cord injury) ；
中风 (Stroke) ；
(xiii) 与炎性过程、 变应性过程和 / 或增殖性过程并发的血液病 ：
获得性溶血性贫血 (acquired haemolytic anemia) ；
血 小 板 减 少 (thrombocytopenia)， 例 如 特 发 性 血 小 板 减 少 (idiopathicthrombocytopenia) ；
M. 霍奇金病 (M.Hodgkins) 或非霍奇金淋巴瘤 (Non-Hodgkinslymphomas)，
血小板增多 (thrombocythemias)，
红细胞增多症 (erythrocytoses) ；
(xiv) 与炎性过程、 变应性过程和 / 或增殖性过程并发的肿瘤疾病 ：
急性淋巴性白血病 (acute lymphatic leukaemia) ；
恶性淋巴瘤 (malignant lymphoma) ；
淋巴肉芽肿病 (lymphogranulomatosis) ；
淋巴肉瘤 (lymphosarcoma) ；
广泛性转移 (extensive metastasis)， 主要在乳腺癌和前列腺癌中 ；
(xv) 与炎性过程、 变应性过程和 / 或增殖性过程并发的内分泌疾病 ：
内分泌眼眶病 (endocrine orbitopathy) ；
甲状腺危象 (thyrotoxic crisis) ；
德奎尔万甲状腺炎 (de Quervain’ s thyroiditis) ；
桥本甲状腺炎 (Hashimoto’ s thyroiditis) ；
甲状腺功能亢进 (hyperthyroidism) ；
巴泽多病 (Basedow’ s disease) ；
肉芽肿性甲状腺炎 (Granulomatous thyroiditis) ；
淋巴腺样甲状腺肿 (Lymphadenoid goiter) ；
(xvi) 与炎性过程、 变应性过程和 / 或增殖性过程并发的移植 ；
(xvii) 与炎性过程、 变应性过程和 / 或增殖性过程并发的重度休克病症 (severe shock condition)， 例如过敏性休克 (anaphylactic shock) ；
(xviii) 与炎性过程、 变应性过程和 / 或增殖性过程并发的替代疗法 ：
先天原发性肾上腺机能不全 (innate primary suprarenal insufficiency)， 例 如先天性肾上腺性性腺综合征 (congenital adrenogenital syndrome)， 后天原发性肾上 腺机能不全 (acquired primary suprarenal insufficiency)， 例如艾迪生病 (Adidison’ s disease)、 自身免疫性肾上腺炎 (autoimmune adrenalitis)、 感染后 (meta-infective)、 肿 瘤、 转移等 ；
先天继发性肾上腺机能不全 (innate secondary suprarenal insufficiency)， 例如先天性垂体机能减退 (congenital hypopituitarism) ；
后天继发性肾上腺机能不全 (acquired secondary suprarenalinsufficiency)，例如感染后 (meta-infective)、 肿瘤等 ；
(xix) 与炎性过程、 变应性过程和 / 或增殖性过程并发的呕吐 ：
例如在细胞生长抑制剂诱导的呕吐中与 5-HT3 拮抗剂联用 ；
(xx) 炎症起源的疼痛， 例如腰痛 (lumbago)。
在不影响上述内容的情况下， 本发明化合物还可用于治疗以下疾病 ： 例如 I 型糖 尿病 ( 胰岛素依赖性糖尿病 )、 吉 - 巴综合征 (Guillain-Barrésyndrome)、 经皮腔内血管 成形术后的再狭窄 (restenoses after percutaneous transluminalangioplasty)、 阿尔 茨海默病 (Alzheimer’ s disease)、 急性和慢性疼痛、 动脉硬化 (arteriosclerosis)、 再 灌注损伤 (reperfusion injury)、 热损伤 (thermal injury)、 继发于创伤的多器官损伤 (multiple organ injury secondary to trauma)、 急性化脓性脑膜炎 (acute purulent meningitis)、 坏 死 性 小 肠 结 肠 炎 (necrotizingenterocolitis) 和 与 血 液 透 析 有 关 的 综 合 征 (syndrome associated withhemodialysis)、 白 细 胞 除 去 法 (leukopheresis)、 粒 细 胞 输 注 (granulocytetransfusion)、 康 恩 综 合 征 (Conies syndrome)、 原发性 和 继 发 性 醛 甾 酮 过 多 症 (primary and secondary hyperaldosteronism)、 钠滞留增 加 (increased sodiumretention)、 镁 和 钾 排 泄 增 加 ( 多 尿 症 (diuresis))、 水滞留 增 加 (increased waterretention)、 高 血 压 ( 单 纯 收 缩 期 (isolated systolic) 高 血 压 和 混 合 型 收 缩 期 / 舒 张 期 (combined systolic/diastolic) 高 血 压 )、 心律失 常 (arrhythmias)、心 肌 纤 维 化 (myocardial fibrosis)、心 肌 梗 塞 (myocardial infarction)、 巴 特 综 合 征 (Bartter’ sSyndrome)、 与儿茶酚胺水平过度有关的疾病 (disorder associated with excesscatecholamine level)、 舒张期和收缩期充血性 心 力 衰 竭 (diastolic and systoliccongestive heart failure(CHF))、 外周血管疾 病 (peripheral vascular disease)、 糖 尿 病 性 肾 病 (diabetic nephropathy)、 伴有水 肿和腹水的肝硬化 (cirrhosis withedema and ascites)、 食管脉管曲张 (oesophageal varicies)、 肌 无 力 (muscleweakness)、 皮 肤 黑 色 素 沉 着 增 加 (increased melanin pigmentation ofthe skin)、 体 重 减 轻 (weight loss)、 低 血 压 (hypotension)、 低血糖 (hypoglycemia)、 库欣综合征 (Cushing’ s Syndrome)、 肥胖 (obesity)、 葡萄糖耐受不良 (glucoseintolerance)、 高血糖 (hyperglycemia)、 糖尿病 (diabetes mellitus)、 骨质疏 松症 (osteoporosis)、 多尿症 (polyuria)、 多饮 (polydipsia)、 炎症 (inflammation)、 自 身免疫性疾病 (autoimmune disorder)、 与器官移植有关的组织排斥 (tissuerejection associated with organ transplant)、 恶性肿瘤 (malignancy) 例如白血病 (leukemias) 和淋巴瘤 (lymphomas)、 风湿热 (rheumatic fever)、 肉芽肿性多动脉炎 (granulomatous polyarteritis)、 对骨髓细胞系的抑制 (inhibition ofmyeloid cellline)、 免疫增殖 / 细 胞 凋 亡 (immune proliferation/apoptosis)、 对下丘脑 - 垂体 - 肾上腺轴的抑制和 调节 (HPA axis suppression and regulation)、 高皮质醇血症 (hypercortisolemia)、 对 Th1/Th2 细 胞 因 子 平 衡 的 调 节 (modulation of theTh1/Th2cytokine balance)、 慢 高钙血症 (hypercalcemia)、 急性肾上腺机能不全 性肾病 (chronic kidney disease)、 (acute adrenal insufficiency)、 慢性原发性肾上腺机能不全 (chronic primary adrenal insufficiency)、 继发性肾上腺机能不全 (secondary adrenal insufficiency)、 先天性肾 上腺增生 (congenital adrenalhyperplasia)、 Little 综合征 (Little’ s syndrome)、 系统性炎症 (systemicinflammation)、 炎性肠病 (inflammatory bowel disease)、 韦格纳肉 芽肿病 (Wegener’ s granulomatosis)、 巨细胞关节炎 (giant cell arthritis)、 骨关节 炎 (osteoarthritis)、 血管神经性水肿 (angioneurotic edema)、 腱炎 (tendonitis)、 滑囊 炎 (bursitis)、 自身免疫性慢性活动性肝炎 (autoimmune chronic activehepatitis)、 肝 炎 (hepatitis)、 肝硬化 (cinhosis)、 脂膜炎 (panniculitis)、 炎性囊肿 (inflamed cyst)、 坏疽性脓皮症 (pyoderma gangrenosum)、 嗜酸细胞性筋膜炎 (eosinophilic fasciitis)、 复 发 性 多 软 骨 炎 (relapsing polychondritis)、 结 节 病 (sarcoidosis)、 斯威特病 (Sweet’ s disease)、 1 型反应性麻风 (type 1reactiveleprosy)、 毛细血管瘤 (capillary hemangiomas)、 扁平苔藓 (lichen planus)、 结节性红斑痤疮 (erythema nodosum acne)、 多毛症 (hirsutism)、 中毒性表皮坏死松解症 (toxic epidermal necrolysis)、 多形红 斑 (erythema multiform)、 精神病 (psychosis)、 认知障碍 (cognitive disorder)( 例如 记忆紊乱 (memorydisturbance))、 心境障碍 (mood disorder)( 例如抑郁 (depression) 和 双 相 性 精 神 障 碍 (bipolar disorder))、 焦 虑 障 碍 (anxiety disorder) 和 人 格 障 碍 (personalitydisorder)。
本文使用的术语 “充血性心力衰竭” (CHF) 或 “充血性心脏病” 是指以下的心血管 系统病症， 其中心脏不能有效泵出足够体积的血液来满足身体组织和器官系统的需要。通 常， CHF 的特征在于左心室衰竭 ( 收缩期功能障碍 ) 和肺内积液， 其中根本原因在于一种或 多种心脏病症或心血管病症， 包括冠状动脉疾病、 心肌梗塞、 高血压、 糖尿病、 瓣膜性心脏病 和心肌病。术语 “舒张期充血性心力衰竭 (diastolic congestive heart failure)” 是指 以心脏适当松弛和充血的能力受损为特征的 CHF 病症。 相反地， 术语 “收缩期充血性心力衰 竭 (systolic congestive heart failure)” 是指以心脏适当收缩和射血的能力受损为特 征的 CHF 病症。
本领域技术人员应该认识到的是， 生理疾病可按 “慢性” 病症或 “急性” 发作的形 式存在。本文使用的术语 “慢性” 是指缓慢进展并长期持续的病症。因此， 当确诊慢性疾病 时， 对其进行治疗， 并且治疗持续整个疾病过程。相反地， 术语 “急性” 是指短过程的恶化事 件或发作， 然后是缓解期。因此， 对生理疾病的治疗既涉及急性事件又涉及慢性病症。在急 性事件中， 在症状发作时给药化合物， 当症状消失时停药。
本发明另一个方面提供式 Ia 或 Ib 化合物或其可药用盐， 其用于治疗 ( 例如上述 疗法 ) 中。
本发明另一个方面提供式 (Ia) 或 (Ib) 化合物或其可药用盐在制备用于治疗糖皮 质激素受体所介导的病症 ( 例如上述病症 ) 的药物中的用途。
本发明另一个方面提供式 (Ia) 或 (Ib) 化合物或其可药用盐在制备用于治疗炎性 病症 ( 例如关节炎 ) 的药物中的用途。
本发明另一个方面提供式 (Ia) 或 (Ib) 化合物或其可药用盐在制备用于治疗呼吸 障碍的药物中的用途。
本发明另一个方面提供式 (Ia) 或 (Ib) 化合物或其可药用盐在制备用于治疗哮喘 的药物中的用途。
本发明另一个方面提供式 (Ia) 或 (Ib) 化合物或其可药用盐在制备用于治疗 COPD 的药物中的用途。本发明另一个方面提供式 (Ia) 或 (Ib) 化合物或其可药用盐， 用在治疗用于治疗 炎性病症、 呼吸障碍、 哮喘和 / 或 COPD 中。
本发明还提供在哺乳动物 ( 例如人 ) 中治疗糖皮质激素受体所介导的病症 ( 例如 上述病症 )、 炎性病症、 呼吸障碍、 哮喘和 / 或 COPD 的方法， 所述方法包括向需要所述治疗的 哺乳动物给药有效量的式 Ia 化合物或其可药用盐。
在本说明书的上下文中， 除非给出相反的具体说明， 术语″治疗″也包括预防和 防止。术语″治疗的″和″治疗地″应该相应地解释。
在本说明书中， 除非另有说明， 术语 “抑制剂” 和 “拮抗剂” 是指这样的化合物， 所 述化合物通过任何方式部分或完全地阻断导致激动剂所致应答产生的转导途径。 激动剂可 以是完全激动剂或部分激动剂。
除非另有说明， 术语 “障碍 (disorder)” 是指与糖皮质激素受体活性相关的任何病 症和疾病。
药物组合物
为了将式 (Ia) 化合物或其可药用盐用于对哺乳动物进行治疗性处置， 通常按照 标准药物实践将所述活性成分配制成药物组合物。
因此， 本发明另一个方面提供包含式 Ia 或 Ib 化合物或其可药用盐 ( 活性成分 ) 以及可药用辅料、 稀释剂或载体的药物组合物。一个实施方案涉及包含式 (Ia) 化合物或其 可药用盐的药物组合物在治疗糖皮质激素受体所介导的病症 ( 例如上述病症 )、 炎性病症、 哮喘和 / 或 COPD 中的用途。
在另一个方面， 本发明提供制备所述组合物的方法， 所述方法包括将所述活性成 分与可药用辅料、 稀释剂或载体混合。基于给药模式， 所述药物组合物可包含 0.05-99 ％ w( 重量百分数 )、 例如 0.05-80％ w、 例如 0.10-70％ w( 例如 0.10-50％ w) 的活性成分， 所 有重量百分数都基于总组合物。
对于需要治疗的病症， 本发明的药物组合物可按标准方式给药， 例如通过局部给 药 ( 如给药至肺和 / 或气道或给药至皮肤 )、 口服给药、 直肠给药或肠胃外给药。 因此， 可将 式 (Ia) 化合物或其可药用盐配制成以下形式 ： 例如气雾剂、 粉剂 ( 例如干粉剂或可分散粉 剂 )、 片剂、 胶囊剂、 糖浆剂、 颗粒剂、 水性或油性溶液剂或混悬剂、 ( 脂质 ) 乳剂、 栓剂、 软膏 剂、 乳膏剂、 滴剂或无菌可注射水性或油性溶液剂或混悬剂。
本发明的合适药物组合物为适于以单位剂量形式口服给药的药物组合物， 例如含 有 0.1mg 至 10g 活性成分的片剂或胶囊剂。
在另一个方面， 本发明的药物组合物为适于静脉内注射、 皮下注射、 关节内注射或 肌内注射的药物组合物。
在一个实施方案中， 将式 Ia 或 Ib 化合物或其可药用盐口服给药。
在另一个实施方案中， 将式 Ia 或 Ib 化合物或其可药用盐吸入给药。
可使用缓冲剂， 可药用共溶剂如聚乙二醇、 聚丙二醇、 甘油或乙醇， 或络合剂如羟 丙基 β- 环糊精来辅助配制。
可通过药学领域熟知的常规过程来得到上述制剂。 可通过常规手段对片剂进行肠 溶性包衣， 以提供例如邻苯二甲酸醋酸纤维素包衣。
本发明还涉及联合治疗或联用组合物， 其中将式 (Ia) 化合物或其可药用盐， 或将包含式 (Ia) 或 (Ib) 化合物或其可药用盐的药物组合物， 与一种或多种用于治疗任何上述 病症的药物同时 ( 可在同一组合物中 ) 或依次给药。
例如， 为了治疗类风湿性关节炎、 骨关节炎、 COPD、 哮喘或变应性鼻炎， 式 (Ia) 或 (Ib) 化合物或其可药用盐可与用于治疗所述病症的一种或多种药物联用。 当通过吸入来给 药这样的组合时， 所述一种或多种药物选自 ：
·PDE4 抑制剂， 包括同工型 PDE4D 的抑制剂 ；
· 选择性 β2 肾上腺素受体激动剂， 例如间羟异丙肾上腺素 (metaproterenol)、 异丙肾上腺素 (isoproterenol)、 去甲肾上腺素 (isoprenaline)、 沙丁胺醇 (albuterol)、 柳 丁 氨 醇 (salbutamol)、 福 莫 特 罗 (formoterol)、 沙 美 特 罗 (sameterol)、 特布他林 (terbutaline)、 奥西那林 (orciprenaline)、 甲磺酸比托特罗 (bitolterol mesylate)、 吡 布特罗 (pirbuterol) 或茚达特罗 (indacaterol) ；
·毒蕈碱性受体 (muscarinic receptor) 拮抗剂 ( 例如 M1、 M2 或 M3 拮抗剂， 如选 择性 M3 拮抗剂 )， 如异丙托溴铵 (ipratropium bromide)、 噻托溴铵 (titropium bromide)、 氧托溴铵 (oxitropium bromide)、 哌仑西平 (pirenzepine) 或替仑西平 (telenzepine) ；
·趋化因子受体功能的调节剂 ( 例如 CCR1 受体拮抗剂 ) ；
·p38 激酶功能的抑制剂 ；
·基质金属蛋白酶的抑制剂， 例如靶向 MMP-2、 MMP-9 或 MMP-12 的抑制剂 ； 或
·嗜中性丝氨酸蛋白酶 (neutrophil serine protease) 的抑制剂， 例如嗜中性弹 性蛋白酶或蛋白水解酶 3(proteinase 3) 的抑制剂。
在本发明的另一个实施方案中， 当这样的组合用于治疗 COPD、 哮喘或变应性鼻炎 时， 式 (Ia) 或 (Ib) 化合物或其可药用盐可通过吸入途径或口服途径来给药， 并且其它药物 例如黄嘌呤 ( 如氨茶碱 (aminophylline) 或茶碱 (theophylline)) 可通过吸入途径或口服 途径来给药。式 (Ia) 或 (Ib) 化合物或其可药用盐和其它药物例如黄嘌呤可一起给药。它 们可依次给药。或者， 它们可分开给药。 具体实施方式
以下实施例说明了本发明。在实施例中使用以下缩写 ：
TFA 三氟乙酸 ；
THF 四氧呋喃
DCM 二氯甲烷
HPLC 高效液相色谱法 ；
LC/MS 液相柱色谱 / 质谱 ；
GC 气相色谱
DMSO 二甲基亚砜 ；
APCI-MS 大气压化学电离质谱 ；
NMP 1- 甲基 -2- 吡咯烷酮
DIEA N， N- 二异丙基乙基胺
HATU HBTUO-(7- 氮杂苯并三唑 -1- 基 )-N， N， N′， N′ - 四甲基六氟磷酸盐 六氟磷2-(1H- 苯并 [d][1， 2， 3] 三唑 -1- 基 )-1， 1， 3， 3- 四甲基异酸盐 (V)
r.t. 室温 ( 范围为 16℃至 25℃的温度 )
一般方法
在 Varian Mercury-VX 300MHz 仪器或 Varian Inova 400MHz 仪器上记录 NMR 光 谱。氯仿 -d 的中间峰 (H 7.27ppm)、 丙酮的中间峰 (H 2.05ppm)、 二氯甲烷 -d2 的中间峰 (H 5.32ppm) 或 DMSO-d6 的中间峰 (H 2.50ppm) 用作内标。可选择地， 在 Varian Inova Unity 500MHz 仪器上记录 NMR 光谱。使用对残余溶剂峰和 H2O 的双重抑制 (dual suppression) 来得到质子 -NMR 实验结果。
以下方法用于手性 SFC 分析 ：
使 用 来 自 Thar Technologies， Inc 的 分 析 方 法 开 发 系 统 (Analytical MethodDevelopment System)。使用 CO2 作为流动相， 用 MeOH 作为改性剂， 压力为 150 巴。 通过柱加热炉将所使用的柱保持在 +37℃。在 254nm 进行检测。
手性 SFC( 方法 A) ： 手性 SFC( 方法 B) ：AS， 0.46x25cm 柱， 30％ MeOH， 3mL/min。 IB， 0.46x25cm 柱， 35％ MeOH， 2mL/min。以下方法用于 LC/MS 分析 ：
仪器 ： Agilent 1100 ； 柱： Waters Symmetry 2.1×30 毫 米 ； 质谱 ： APCI ； 流速 ： 0.7mL/ 分钟 ； 波长 ： 254 纳米 ； 溶剂 A ： 水 +0.1％ TFA ； 溶剂 B ： 乙腈 +0.1％ TFA ； 梯度 ： 历时 2.7 分钟从 15％ B 变为 95％ B， 以及在 95％ B 保持 0.3 分钟。
以下方法用于 GC-MS 分析 ：
在配备有 EI 电离室 (70eV) 的 Hewlett-Packard GC.MS 系统上记录低分辨率质谱 和精确质量确定数据。
以下方法用于 HPLC 分析 ：
LC 方法 A ： 用 Agilent 1100 系列仪器在 C185μm 3.0x100mm 柱上进 行 HPLC 方法。水相为水 /TFA(99.8/0.1)， 有机相为乙腈 /TFA(99.92/0.08)。流速为 1ml/ min， 梯度设定为历时 20 分钟从 10 至 100％有机相。在 220、 254 和 280nm 进检测行。
LC 方法 B ： HPLC 方法 B 用 Agilent 1100 系列仪器在 RP85μm3.0x100mm 柱上进行。水相为 15nM NH3/ 水， 有机相为乙腈。如有指出， 流速为 1ml/min 或 0.6ml/min， 梯度设定为历时 20 分钟从 10％至 100％有机相。在 220、 254 和 280nm 进行检测。
除非另有说明， 起始物质是商购的。所有溶剂和商购试剂是实验室级的并且按原 样使用。 制备性 HPLC 系统 A ：
柱： XBridge C18， 尺寸 (150x30mm， 5μm 填充物 )， 20ml/min 溶剂速度， 以及梯度为 历时 20 分钟从 20％至 90％ MeCN( 含有 0.1％ TFA) 于水 ( 含有 0.1％ TFA) 中。
实施例 1
1-({3-[5-({(1R， 2S)-2-[(2， 2- 二氟丙酰基 ) 氨基 ]-1- 苯基丙基 } 氧基 )-1H- 吲 唑 -1- 基 ] 苯基 } 羰基 )-D- 脯氨酰胺
在 10mL 圆底烧瓶中， 将 2， 2- 二氟丙酸 (25.04mg， 0.23mmol) 和 2-(3H-[1， 2， 3三 六氟磷酸盐 (V)(90mg， 0.24mmol) 溶于唑并 [4， 5-b] 吡啶 -3- 基 )-1， 1， 3， 3- 四甲基异DMF(1.5mL) 中。在室温， 通过注射器缓慢加入 N- 乙基 -N- 异丙基丙烷 -2- 胺 (0.051mL， 0.31mmol)。连续搅拌 10 分钟后， 加入于 THF(0.5mL) 中的 (R)-1-(3-(5-((1R， 2S)-2- 氨 基 -1- 苯基丙氧基 )-1H- 吲唑 -1- 基 ) 苯甲酰基 ) 吡咯烷 -2- 甲酰胺 (1a， 100mg， 0.21mmol) 并继续搅拌过夜。混合物用乙酸乙酯稀释并用饱和碳酸氢钠水溶液和盐水洗涤。用流速钠 干燥并除去挥发物后， 将粗制物溶于乙腈 / 水 (1 ∶ 1) 中， 并使其经受 HPLC- 纯化 [Kromasil 100C18， 乙腈 / 水＝ 35 ∶ 65 至 65 ∶ 35]。冷冻干燥后得到 34mg(29％ ) 无色粉末。
APCI-MS ： m/z 576.2[MH+] 1
H NMR(400MHz ，DMSO-d 6 ) δ 8.71(1H ，d) ， 8.21(0.7H ，s) ， 8.19(0.3H ，s) ， 7.89(0.6H ，s) ， 7.82(0.6H ，m) ， 7.78-7.72(1.3H ，m) ， 7.63(1H ，t) ， 7.56(1H ，t) ， 7.45-7.39(2.7H， m)， 7.38-7.20(5.3H， m)， 7.13(1H， m)， 6.96(0.7H， s)， 6.91(0.3H， s)， 5.28(1H， d)， 4.37(0.7H， m)， 4.23(1.3H， m)， 3.65-3.56(1.3H， m)， 3.51-3.34(0.7H， m； 被水 信号部分地覆盖 )， 2.19(1H， m)， 1.93-1.73(3H， m)， 1.49(3H， t)， 1.32(3H， d)。
LC( 方法 A) 保留时间＝ 9.40 分钟
LC( 方法 B) 保留时间＝ 8.43 分钟
1-{[3-(5-{[(1R， 2S)-2- 氨基 -1- 苯基丙基 ] 氧基 }-1H- 吲唑 -1- 基 ) 苯基 ] 羰 基 }-D- 脯氨酰胺 (1a)
在 100mL 圆底烧瓶中， 将 (1R， 2S)-1-(1-(3-((R)-2- 氨甲酰基吡咯烷 -1- 羰基 ) 苯 基 )-1H- 吲唑 -5- 基氧基 )-1- 苯基丙烷 -2- 基氨基甲酸叔丁酯 (1b， 472mg， 0.81mmol) 溶 于乙酸乙酯 (12mL) 中。在室温， 加入盐酸 (3mL， 6N 于异丙醇中 ) 并继续搅拌 20 小时。之 后将温度升至 50℃并再继续搅拌一小时。 将混合物转移到分液漏斗中， 用水和 0.5M 盐酸水 溶液萃取。合并水相， 用碳酸钠碱化。将乙酸乙酯加到混合物中， 分离各相。有机相用乙酸 乙酯再萃取一次， 合并的有机相用盐水洗涤并用硫酸钠干燥。 除去挥发物后， 将残余物吸收 在二噁烷 / 水 (1 ∶ 2) 中并冻干得到收率为 284mg 的无色粉末 (73％ )。
APCI-MS ： m/z 484.1[MH+] 1
H NMR(400MHz， DMSO-d6)δ8.19(1H， s)， 8.17(1H， s)， 7.89(1H， s)， 7.82(1H， d)， 7.78-7.70(2H， m)， 7.62(1H， t)， 7.55(1H， t)， 7.42(2H， m)， 7.38-7.21(6H， m)， 7.15(1H， m)， 6.98-6.89(1H， m)， 5.11(1H， d)， 4.37(1H， dd)， 4.21(0H， m)， 3.61(2H， m)， 3.47(1H， m)，
3.18(1H， 五重峰 )， 2.18(1H， m)， 1.93-1.74(3H， m)， 1.07(3H， d)。
[(1S， 2R)-2-{[1-(3-{[(2R)-2- 氨甲酰基吡咯烷 -1- 基 ] 羰基 } 苯基 )-1H- 吲 唑 -5- 基 ] 氧基 }-1- 甲基 -2- 苯基乙基 ] 氨基甲酸叔丁酯 (1b)
在 室 温， 向 3-(5-((1R， 2S)-2-( 叔 丁 氧 基 羰 基 氨 基 )-1- 苯 基 丙 氧 基 )-1H- 吲 唑 -1- 基 ) 苯甲酸 (1c， 461mg， 0.95mmol) 和 2-(3H-[1， 2， 3] 三唑并 [4， 5-b] 吡啶 -3- 基 )-1，
1， 3， 3- 四甲基异六氟磷酸盐 (V)(378mg， 0.99mmol) 于 DMF(3mL) 中的溶液中滴加 N- 乙基 -N- 异丙基丙烷 -2- 胺 (0.313mL， 1.89mmol)， 观察到轻微放热反应。在室温搅拌 1 小时 后， 混合物用乙酸乙酯稀释并用盐水、 0.5M 盐酸、 盐水、 饱和碳酸氢钠水溶液和盐水洗涤。 用硫酸钠干燥并蒸发溶剂， 将残余物溶于二噁烷 - 水混合物 (1 ∶ 2) 中并冷冻干燥， 得到 477mg(86％ ) 无色固体。 APCI-MS ： m/z 528.1[MH+-C4H9]， 584.1[MH+] 1
H NMR(400MHz ， DMSO-d 6) δ 8.20(0.7H ， s) ， 8.18(0.3H ， s) ， 7.90(0.7H ， s) ， 7.82(0.7H， d)， 7.78-7.72(1.4H， m)， 7.63(1H， t)， 7.56(1H， t)， 7.46-7.28(5.3H， m)， 7.28-7.19(2H， m)， 7.09(1H， m)， 7.00(1H， d)， 6.98-6.90(1H， m)， 5.25(1H， d)， 4.37(0.7H， dd) ， 4.21(0.3H ，dm) ， 3.84(1H ，dd) ， 3.60(1.3H ，m) ， 3.47(0.7H ，m) ， 2.19(1H ，m) ， 1.94-1.74(3H， m)， 1.28(9H， s)， 1.17(3H， d)。
3-[5-({(1R， 2S)-2-[( 叔 丁 氧 基 羰 基 ) 氨 基 ]-1- 苯 基 丙 基 } 氧 基 )-1H- 吲 唑 -1- 基 ] 苯甲酸 (1c)
在 50mL 圆底烧瓶中， 将 3-(5-((1R， 2S)-2-( 叔丁氧基羰基氨基 )-1- 苯基丙氧 基 )-1H- 吲唑 -1- 基 ) 苯甲酸异丁酯 (1d， 1.23g， 2.26mmol) 溶于 1， 4- 二噁烷 (10mL) 和水 (2mL) 中， 得到无色溶液。加入氢氧化钠水溶液 (2M， 3.3mL)， 将溶液加热至 80℃， 持续 1 小 时。真空浓缩混合物， 用水稀释至约 100mL， 用 MTBE 洗涤。有机相用 0.5M 氢氧化钠水溶液 萃取。合并水相， 用 2M 盐酸酸化并用乙酸乙酯萃取。蒸发有机相后， 得到产物， 其为黄色油 状物。溶于乙腈 / 水 (1 ∶ 1) 中并冷冻干燥， 得到 980mg(89％ ) 无色固体。 +
APCI-MS ： m/z 488.2[MH ] 1
H NMR(400MHz， CDCl3)δ8.43(1H， t)， 8.06(2H， d)， 8.02(2H， s)， 7.97(2H， d)， 7.70-7.59(2H， m)， 7.47-7.33(7H， m)， 7.33-7.21(7H， m)， 6.98(1H， m)， 5.51-5.37(1H， m)， 4.09(1H， m)， 1.46(9H， s)， 1.18(3H， d)。
3-[5-({(1R， 2S)-2-[( 叔 丁 氧 基 羰 基 ) 氨 基 ]-1- 苯 基 丙 基 } 氧 基 )-1H- 吲 唑 -1- 基 ] 苯甲酸 (2- 甲基丙基 ) 酯 (1d)在 25mL 圆 底 烧 瓶 中， 将 3-(5-((1R， 2S)-2- 氨 基 -1- 苯 基 丙 氧 基 )-1H- 吲 唑 -1- 基 ) 苯 甲 酸 异 丁 酯 (1e， 1.10g， 2.48mmol) 和 一 缩 二 碳 酸 二 叔 丁 酯 (0.627mL， 2.73mmol) 溶于 THF(5mL) 中。在 0℃， 滴加三乙胺 (0.516mL， 3.72mmol)。移去水浴并继续 搅拌过夜。 混合物用乙酸乙酯 (80mL) 稀释并用饱和乙酸铵水溶液和盐水洗涤。 用硫酸钠干 燥并除去溶剂后， 得到粗制物， 其为浅黄色油状物， 使其经受硅胶快速色谱法 ( 庚烷 /MTBE ＝ 5 ∶ 4)。得到 1.23g(91％ ) 产物， 其为无色泡沫。 +
APCI-MS ： m/z 544.3[MH ]
3-(5-((1R， 2S)-2- 氨基 -1- 苯基丙氧基 )-1H- 吲唑 -1- 基 ) 苯甲酸异丁酯 (1e)
向 15mL 小 瓶 中 装 入 碳 酸 铯 (1.043g， 3.20mmol)、 (1R， 2S)-2- 氨 基 -1- 苯 基 丙 烷 -1- 醇 (0.181g， 1.20mmol)、 2-( 二甲基氨基 ) 乙酸 (0.052g， 0.50mmol)、 碘化亚铜 (I) (0.048g， 0.25mmol) 和丁腈 (3.8mL)， 在 85℃加热 30 分钟。
向 3mL 小瓶中装入 3-(5- 碘 -1H- 吲唑 -1- 基 ) 苯甲酸异丁酯 (1f， 0.420g， 1mmol) 和丁腈 (0.8mL)， 加热至 60℃， 持续 10 分钟。
将碘代吲唑溶液一次性转移到催化剂混合物中。容器用丁腈 (0.4mL) 冲洗， 并将 该洗涤溶液也转移到催化剂混合物中。然后将反应混合物在 85℃搅拌过夜， 冷却并过滤通 过硅胶塞 ( 使用乙酸乙酯 / 甲醇 (9/1) 作为洗脱剂 )。减压蒸发溶剂， 粗制产物通过快速 硅胶色谱法纯化 ( 使用乙酸乙酯于庚烷中的梯度 ( 两种溶剂都含有 2％ TEA) 作为洗脱剂 )
得到标题化合物 (70mg， 16％ )。
APCI-MS ： m/z ＝ 444.2[MH+] 1
H NMR(400MHz， CD3OD)δ8.31(1H， t)， 8.06(1H， s)， 8.01(1H， d)， 7.96(1H， d)， 7.68(2H， dd)， 7.43(2H， d)， 7.37(2H， t)， 7.29(2H， m)， 7.11(1H， d)， 5.18(1H， d)， 4.16(2H， d)， *(1H， 溶剂峰 )， 2.11(1H， m)， 1.2(3H， d)， 1.05(6H， d)。
LC( 方法 A) 保留时间＝ 10.9 分钟
3-(5- 碘 -1H- 吲唑 -1- 基 ) 苯甲酸异丁酯 (1f)在 40 ℃ 和 在 磁 力 搅 拌 下， 向 50mL 烧 瓶 中 装 入 碳 酸 钠 (0.700g， 6.60mmol)、 3-(5- 碘 -1H- 吲唑 -1- 基 ) 苯甲酸 (2.185g， 6mmol) 和 NMP(15mL)。几分钟后， 一次性加入 1- 溴 -2- 甲基丙烷 (0.971mL， 9.00mmol)。在 40℃一小时后， 将温度升至 55℃， 加入另一份 1- 溴 -2- 甲基丙烷 (0.971mL， 9.00mmol)。继续搅拌过夜。
冷却后， 反应混合物在水和乙酸乙酯之间分配。 有机相用水洗涤两次， 用 Na2SO4 干 燥， 过滤并蒸干得到标题化合物， 其为糖浆状物 (2.5g， 99％ )。产物一经静置即固化为米色 物质。
APCI-MS ： m/z ＝ 421[MH+] 1
H NMR(400MHz， CDCl3)δ8.38(1H， t)， 8.19(1H， d)， 8.16(1H， d)， 8.07(1H， dt)， 7.92(1H， ddd)， 7.70(1H， dd)， 7.64(1H， t)， 7.56(1H， d)， 4.17(2H， d)， 2.12(1H， m)， 1.05(6H， d)。
LC( 方法 A) 保留时间＝ 17.6 分钟
实施例 2
N-[(1S， 2R)-2-{[1-(3-{[(2R)-2- 氨甲酰基吡咯烷 -1- 基 ] 羰基 } 苯基 )-1H- 吲 唑 -5- 基 ] 氧基 }-1- 甲基 -2- 苯基乙基 ] 乙二酰胺
根据针对实施例 2 描述的方案从 2- 氨基 -2- 氧代乙酸 (17.62mg， 0.20mmol) 和 (R)-1-(3-(5-((1R， 2S)-2- 氨 基 -1- 苯 基 丙 氧 基 )-1H- 吲 唑 -1- 基 ) 苯 甲 酰 基 ) 吡 咯 烷 -2- 甲酰胺 (87mg， 0.18mmol) 开始制备标题化合物。冻干后得到 ： 14mg(14 ％ ) 无色粉 末。APCI-MS ： m/z 555.1[MH+] 1
H NMR(400MHz， DMSO-d6)δ8.57(1H， d)， 8.22(0.7H， s)， 8.20(0.3H， s)， 7.93(1H， s) ， 7.87(0.7H ， s) ， 7.82(0.7H ， d) ， 7.77-7.72(2.3H ， m) ， 7.63(1H ， m) ， 7.55(1H ， m) ， 7.44-7.39(2.7H， m)， 7.38-7.28(2.7H， m)， 7.27-7.20(2H， m)， 7.12(1H， m)， 6.96(0.7H， m)， 6.92(0.3H， m)， 5.40(1H， d)， 4.36(0.7H， m)， 4.21(1.3H， m)， 3.60(1.3H， m)， 3.46(0.7H， m)， 2.19(1H， m)， 1.92-1.74(3H， m)， 1.28(3H， d)。
LC( 方法 A) 保留时间＝ 7.58 分钟
LC( 方法 B) 保留时间＝ 7.08 分钟
实施例 3
3-[5-({(1R， 2S)-2-[(2， 2- 二 氟 丙 酰 基 ) 氨 基 ]-1- 苯 基 丙 基 } 氧 基 )-1H- 吲 唑 -1- 基 ]-N-(2- 羟基乙基 ) 苯甲酰胺
将 3-[5-({(1R， 2S)-2-[(2， 2- 二氟丙酰基 ) 氨基 ]-1- 苯基丙基 } 氧基 )-1H- 吲 唑 -1- 基 ] 苯甲酸 (3a) 于 DCM(3mL)and NMP(0.1mL) 中的溶液加到 HBTU(127mg， 0.33mmol) 和 2- 氨基乙醇 (30mg， 0.50mmol) 的混合物中。向混合物中加入 TEA(0.140mL， 1.00mmol)， 将溶液搅拌过周末。混合物用 15％ NaHSO4(2mL) 稀释， 分离有机层 ( 分离各相器 )， 水层用 DCM(3mL) 回提取， 蒸发合并的有机层。将粗制产物溶于 MeCN(3mL) 中并通过质量导向的自 制备 (mass directedautopreparartion) 使用制备性 HPLC 系统 A 纯化， 合并纯的馏分并冷 冻干燥得到标题化合物 (40mg， 46％ )。
APCI-MS ： m/z ＝ 523[MH+] 1
H NMR(300MHz， DMSO-d6)δ8.72(1H， d)， 8.61(1H， t)， 8.22(1H， d)， 8.16(1H， t)， 7.89-7.82(2H， m)， 7.78(1H， d)， 7.64(1H， t)， 7.44-7.39(2H， m)， 7.37-7.31(2H， m)， 7.29-7.20(2H， m)， 7.13(1H， d)， 5.28(1H， d)， 4.74(1H， t)， 4.27-4.18(1H， m)， 3.52(2H， q)， 3.43-3.38(2H， m)， 1.49(3H， t)， 1.32(3H， d)。
LC( 方法 A) 保留时间＝ 9.5 分钟
LC( 方法 B) 保留时间＝ 8.9 分钟
3-[5-({(1R， 2S)-2-[(2， 2- 二 氟 丙 酰 基 ) 氨 基 ]-1- 苯 基 丙 基 } 氧 基 )-1H- 吲 唑 -1- 基 ] 苯甲酸 (3a)
将 3-[5-[(1R， 2S)-2-(2， 2- 二氟丙酰基氨基 )-1- 苯基 - 丙氧基 ] 吲唑 -1- 基 ] 苯甲酸异丁酯 (1e)(1.97g， 3.68mmol) 溶于 MeOH(10mL) 和 THF(10.00mL) 中， 向溶液中加入 溶于水 (10.00mL) 中的氢氧化锂 (0.264g， 11.03mmol)， 在室温搅拌过夜。 混合物用水稀释， 用 TBME 洗涤， 酸化 (2M HCl) 并用 EtOAcx2 萃取， 合并有机相并用 Na2SO4 干燥， 过滤， 蒸发得 到标题化合物 (1.760g， 100％ )， 其为干燥的膜状物。
APCI-MS ： m/z ＝ 480[MH+] 1
H NMR(400MHz ， DMSO-d 6) δ 13.22(1H ， s) ， 8.71(1H ， d) ， 8.25-8.20(2H ， m) ， 8.02-7.97(1H， m)， 7.92(1H， d)， 7.77(1H， d)， 7.69(1H， t)， 7.42(2H， d)， 7.34(2H， t)， 7.28-7.21(2H， m)， 7.14(1H， d)， 5.29(1H， d)， 4.27-4.18(1H， m)， 1.49(3H， t)， 1.32(3H， d)。
实施例 4
N-(2- 氨基 -2- 氧代乙基 )-3-[5-({(1R， 2S)-2-[(2， 2- 二氟丙酰基 ) 氨基 ]-1- 苯 基丙基 } 氧基 )-1H- 吲唑 -1- 基 ] 苯甲酰胺
类似于实施例 3， 由 3-[5-({(1R， 2S)-2-[(2， 2- 二氟丙酰基 ) 氨基 ]-1- 苯基丙基 } 氧基 )-1H- 吲唑 -1- 基 ] 苯甲酰胺 (3a) 和甘氨酰胺盐酸盐制备。
APCI-MS ： m/z ＝ 536[MH+] 1
H NMR(300MHz， DMSO-d6)δ8.87(1H， t)， 8.72(1H， d)， 8.22(1H， d)， 8.19(1H， t)， 7.91-7.84(2H， m)， 7.81(1H， d)， 7.66(1H， t)， 7.44-7.38(2H， m)， 7.37-7.31(2H， m)， 7.29-7.20(3H， m)， 7.14(1H， d)， 7.05(1H， s)， 5.28(1H， d)， 4.29-4.17(1H， m)， 3.83(2H， d)， 1.49(3H， t)， 1.32(3H， d)。
LC( 方法 A) 保留时间＝ 9.1 分钟
LC( 方法 B) 保留时间＝ 8.6 分钟
实施例 5
N-[(1S)-2- 氨基 -1- 甲基 -2- 氧代乙基 ]-3-[5-({(1R， 2S)-2-[(2， 2- 二氟丙酰 基 ) 氨基 ]-1- 苯基丙基 } 氧基 )-1H- 吲唑 -1- 基 ] 苯甲酰胺
类似于实施例 3， 由 3-[5-({(1R， 2S)-2-[(2， 2- 二氟丙酰基 ) 氨基 ]-1- 苯基丙基 } 氧基 )-1H- 吲唑 -1- 基 ] 苯甲酰胺 (3a) 和 L- 丙氨酰胺盐酸盐制备。
APCI-MS ： m/z ＝ 550[MH+] 1
H NMR(300MHz， DMSO-d6)δ8.71(1H， d)， 8.63(1H， d)， 8.22(1H， d)， 8.21(1H， t) ， 7.91-7.85(2H ， m) ， 7.79(1H ， d) ， 7.64(1H ， t) ， 7.44-7.39(2H ， m) ， 7.37-7.31(2H ， m) ， 7.28-7.20(3H ，m) ， 7.13(1H ，d) ， 6.99(1H ，s) ， 5.28(1H ，d) ， 4.48-4.38(1H ，m) ， 4.28-4.17(1H， m)， 1.49(3H， t)， 1.36-1.30(6H， m)。
LC( 方法 A) 保留时间＝ 9.5 分钟
LC( 方法 B) 保留时间＝ 8.9 分钟
实施例 6
N-[2-( 乙酰基氨基 ) 乙基 ]-3-[5-({(1R， 2S)-2-[(2， 2- 二氟丙酰基 ) 氨基 ]-1- 苯
基丙基 } 氧基 )-1H- 吲唑 -1- 基 ] 苯甲酰胺
类似于实施例 3， 由 3-[5-({(1R， 2S)-2-[(2， 2- 二氟丙酰基 ) 氨基 ]-1- 苯基丙基 } 氧基 )-1H- 吲唑 -1- 基 ] 苯甲酰胺 (3a) 和 N-(2- 氨基乙基 ) 乙酰胺制备。
APCI-MS ： m/z ＝ 564[MH+] 1
H NMR(400MHz， DMSO-d6)δ8.73-8.64(2H， m)， 8.22(1H， s)， 8.15(1H， s)， 7.97(1H， t)， 7.88-7.79(3H， m)， 7.64(1H， t)， 7.42(2H， d)， 7.34(2H， t)， 7.28-7.20(2H， m)， 7.14(1H， d)， 5.28(1H， d)， 4.23(1H， q)， 3.34-3.28(2H， m)， 3.21(2H， q)， 1.80(3H， s)， 1.49(3H， t)， 1.32(3H， d)。
LC( 方法 A) 保留时间＝ 9.4 分钟
LC( 方法 B) 保留时间＝ 8.9 分钟
实施例 7
3-[5-({(1R， 2S)-2-[(2， 2- 二 氟 丙 酰 基 ) 氨 基 ]-1- 苯 基 丙 基 } 氧 基 )-1H- 吲 唑 -1- 基 ]-N-[2-(2- 氧代咪唑烷 -1- 基 ) 乙基 ] 苯甲酰胺
类似于实施例 3， 由 3-[5-({(1R， 2S)-2-[(2， 2- 二氟丙酰基 ) 氨基 ]-1- 苯基丙基 } 氧基 )-1H- 吲唑 -1- 基 ] 苯甲酰胺 (3a) 和 1-(2- 氨基乙基 ) 咪唑烷 -2- 酮制备。
APCI-MS ： m/z ＝ 591[MH+] 1
H NMR(300MHz ，DMSO-d 6) δ 8.75-8.66(2H ，m) ， 8.22(1H ，d) ， 8.13(1H ，t) ， 7.89-7.84(1H ，m) ， 7.83-7.76(2H ，m) ， 7.64(1H ，t) ， 7.44-7.39(2H ，m) ， 7.34(2H ， t) ， 7.29-7.20(2H ，m) ， 7.13(1H ，d) ， 6.26(1H ，s) ， 5.28(1H ，d) ， 4.29-4.18(1H ，m) ， 3.45-3.34(2H， m)， 3.27-3.15(6H， m)， 1.49(3H， t)， 1.32(3H， d).
LC( 方法 A) 保留时间＝ 9.4 分钟
LC( 方法 B) 保留时间＝ 8.9 分钟
实施例 8
2， 2- 二氟 -N-[(1S， 2R)-2-{[1-(3-{[(2R)-2-( 羟基甲基 ) 吡咯烷 -1- 基 ] 羰基 } 苯基 )-1H- 吲唑 -5- 基 ] 氧基 }-1- 甲基 -2- 苯基乙基 ] 丙酰胺
类似于实施例 3， 由 3-[5-({(1R， 2S)-2-[(2， 2- 二氟丙酰基 ) 氨基 ]-1- 苯基丙基 } 氧基 )-1H- 吲唑 -1- 基 ] 苯甲酰胺 (3a) 和 (2R)- 吡咯烷 -2- 基甲醇制备。
APCI-MS ： m/z ＝ 563[MH+] 1
H NMR(300MHz， DMSO-d6)δ8.71(1H， d)， 8.20(1H， d)， 7.82-7.72(3H， m)， 7.61(1H， t)， 7.50-7.38(3H， m)， 7.37-7.30(2H， m)， 7.28-7.19(2H， m)， 7.13(1H， d)， 5.28(1H， d)， 4.30-4.08(2H， m)， 3.61-3.57(1H， m)， 3.50-3.35(4H， m)， 2.01-1.80(3H， m)， 1.77-1.62(1H， m)， 1.49(3H， t)， 1.32(3H， d)。
LC( 方法 A) 保留时间＝ 10.5 分钟
LC( 方法 B) 保留时间＝ 9.6 分钟
实施例 9
2， 2- 二 氟 -N-[(1S， 2R)-2-{[1-(3-{[(3R)-3- 羟 基 吡 咯 烷 -1- 基 ] 羰 基 } 苯 基 )-1H- 吲唑 -5- 基 ] 氧基 }-1- 甲基 -2- 苯基乙基 ] 丙酰胺
类似于实施例 3， 由 3-[5-({(1R， 2S)-2-[(2， 2- 二氟丙酰基 ) 氨基 ]-1- 苯基丙基 } 氧基 )-1H- 吲唑 -1- 基 ] 苯甲酰胺 (3a) 和 (3R)- 吡咯烷 -3- 醇制备。
APCI-MS ： m/z ＝ 549[MH+] 1
H NMR(300MHz， DMSO-d6)δ8.71(1H， d)， 8.21(1H， d)， 7.84-7.73(3H， m)， 7.62(1H， t)， 7.51-7.46(1H， m)， 7.44-7.39(2H， m)， 7.37-7.30(2H， m)， 7.28-7.20(2H， m)， 7.13(1H， d)， 5.28(1H， d)， 4.37-4.30(1H， m)， 4.28-4.16(2H， m)， 3.64-3.51(2H， m)， 3.46-3.43(1H， m)， 3.30-3.26(1H， m)， 2.01-1.74(2H， m)， 1.49(3H， t)， 1.32(3H ， d)。
LC( 方法 A) 保留时间＝ 9.4 分钟
LC( 方法 B) 保留时间＝ 8.8 分钟
实施例 10
3-[5-({(1R， 2S)-2-[(2， 2- 二 氟 丙 酰 基 ) 氨 基 ]-1- 苯 基 丙 基 } 氧 基 )-1H- 吲 唑 -1- 基 ]-N-[(3R)-2- 氧代四氢呋喃 -3- 基 ] 苯甲酰胺
类似于实施例 3， 由 3-[5-({(1R， 2S)-2-[(2， 2- 二氟丙酰基 ) 氨基 ]-1- 苯基丙基 } 氧基 )-1H- 吲唑 -1- 基 ] 苯甲酰胺 (3a) 和 (3R)-3- 氨基二氢呋喃 -2(3H)- 酮盐酸盐制备。
APCI-MS ： m/z ＝ 563[MH+] 1
H NMR(400MHz， DMSO-d6)δ9.16(1H， d)， 8.71(1H， d)， 8.23(1H， s)， 8.18(1H， s)， 7.95-7.91(1H， m)， 7.85(1H， d)， 7.79(1H， d)， 7.69(1H， t)， 7.42(2H， d)， 7.34(2H， t)， 7.28-7.21(2H， m)， 7.14(1H， d)， 5.29(1H， d)， 4.85-4.77(1H， m)， 4.45-4.40(1H， m)， 4.32-4.20(2H， m)， 2.50-2.44(1H， m)， 2.40-2.30(1H， m)， 1.49(3H， t)， 1.32(3H， d)。
LC( 方法 A) 保留时间＝ 10.7 分钟
LC( 方法 B) 保留时间＝ 10.0 分钟
实施例 11
1-({3-[5-({(1R， 2S)-2-[(2， 2- 二氟丙酰基 ) 氨基 ]-1- 苯基丙基 } 氧基 )-1H- 吲 唑 -1- 基 ] 苯基 } 羰基 )-L- 脯氨酰胺
类似于实施例 3， 由 3-[5-({(1R， 2S)-2-[(2， 2- 二氟丙酰基 ) 氨基 ]-1- 苯基丙基 } 氧基 )-1H- 吲唑 -1- 基 ] 苯甲酰胺 (3a) 和 L- 脯氨酰胺制备。
APCI-MS ： m/z ＝ 576[MH+] 1
H NMR(300MHz， DMSO-d6)δ8.71(1H， d)， 8.21(1H， s)， 7.90-7.79(1H， m)， 7.75(1H， d)， 7.66-7.52(2H， m)， 7.46-7.39(2H， m)， 7.37-7.30(3H， m)， 7.29-7.20(3H， m)， 7.13(1H， d)， 6.98-6.90(1H， m)， 5.28(1H， d)， 4.40-4.33(1H， m)， 4.28-4.17(1H， m)， 3.66-3.41(2H， m)， 2.24-2.11(1H， m)， 1.94-1.71(3H， m)， 1.49(3H， t)， 1.37-1.27(3H， m)。
LC( 方法 A) 保留时间＝ 9.4 分钟
LC( 方法 B) 保留时间＝ 8.7 分钟
实施例 12
2， 2- 二 氟 -N-{(1S， 2R)-1- 甲 基 -2-[(1-{3-[(3- 氧 代 哌 嗪 -1- 基 ) 羰 基 ] 苯 基 }-1H- 吲唑 -5- 基 ) 氧基 ]-2- 苯基乙基 } 丙酰胺
类似于实施例 3， 由 3-[5-({(1R， 2S)-2-[(2， 2- 二氟丙酰基 ) 氨基 ]-1- 苯基丙基 } 氧基 )-1H- 吲唑 -1- 基 ] 苯甲酰胺 (3a) 和哌嗪 -2- 酮制备。
APCI-MS ： m/z ＝ 562[MH+] 1
H NMR(400MHz， DMSO-d6)δ8.71(1H， d)， 8.21(1H， d)， 8.13(1H， s)， 7.86-7.82(1H， m)， 7.80-7.74(2H， m)， 7.64(1H， t)， 7.44-7.39(3H， m)， 7.34(2H， t)， 7.28-7.19(2H， m)， 7.13(1H ， d) ， 5.28(1H ， d) ， 4.27-4.18(1H ， m) ， 4.15-3.92(2H ， m) ， 3.39-3.34(2H ， m) ， 3.29-3.19(2H， m)， 1.49(3H， t)， 1.32(3H， d)。
LC( 方法 A) 保留时间＝ 9.1 分钟
LC( 方法 B) 保留时间＝ 8.6 分钟
实施例 13
3-[5-({(1R， 2S)-2-[(2， 2- 二 氟 丙 酰 基 ) 氨 基 ]-1- 苯 基 丙 基 } 氧 基 )-1H- 吲 唑 -1- 基 ]-N-[2-(2- 氧代吡咯烷 -1- 基 ) 乙基 ] 苯甲酰胺
类似于实施例 3， 由 3-[5-({(1R， 2S)-2-[(2， 2- 二氟丙酰基 ) 氨基 ]-1- 苯基丙基 } 氧基 )-1H- 吲唑 -1- 基 ] 苯甲酰胺 (3a) 和 1-(2- 氨基乙基 ) 吡咯烷 -2- 酮盐酸盐制备。
APCI-MS ： m/z ＝ 590[MH+] 1
H NMR(300MHz ，DMSO-d 6) δ 8.74-8.66(2H ，m) ， 8.22(1H ，d) ， 8.10(1H ，t) ， 7.89-7.75(2H， m)， 7.64(1H， t)， 7.44-7.39(2H， m)， 7.37-7.30(2H， m)， 7.29-7.19(3H， m) ， 7.14(1H ，d) ， 5.28(1H ，d) ， 4.28-4.18(1H ，m) ， 3.44-3.27(6H ，m) ， 2.16(2H ，t) ， 1.95-1.84(2H， m)， 1.49(3H， t)， 1.32(3H， d)。
LC( 方法 A) 保留时间＝ 9.9 分钟
LC( 方法 B) 保留时间＝ 9.2 分钟
实施例 14
3-[5-({(1R， 2S)-2-[(2， 2- 二 氟 丙 酰 基 ) 氨 基 ]-1- 苯 基 丙 基 } 氧 基 )-1H- 吲 唑 -1- 基 ]-N-[2-(5， 5- 二甲基 -2， 4- 二氧代 -1， 3- 噁唑烷 -3- 基 ) 乙基 ] 苯甲酰胺
类似于实施例 3， 由 3-[5-({(1R， 2S)-2-[(2， 2- 二氟丙酰基 ) 氨基 ]-1- 苯基丙 基 } 氧基 )-1H- 吲唑 -1- 基 ] 苯甲酰胺 (3a) 和 3-(2- 氨基乙基 )-5， 5- 二甲基 -1， 3- 噁唑 烷 -2， 4- 二酮盐酸盐制备。
APCI-MS ： m/z ＝ 634[MH+] 1
H NMR(300MHz， DMSO-d6)δ8.83(1H， t)， 8.72(1H， d)， 8.22(1H， d)， 8.04(1H， t)， 7.89-7.84(1H， m)， 7.80-7.71(2H， m)， 7.64(1H， t)， 7.44-7.40(2H， m)， 7.37-7.31(2H， m)， 7.29-7.19(2H， m)， 7.14(1H， d)， 5.28(1H， d)， 4.28-4.18(1H， m)， 3.64-3.58(2H， m)， 3.55-3.48(2H， m)， 1.49(3H， t)， 1.45(6H， s)， 1.32(3H， d)。
LC( 方法 A) 保留时间＝ 11.7 分钟
LC( 方法 B) 保留时间＝ 10.8 分钟
实施例 15
3-[5-({(1R， 2S)-2-[(2， 2- 二 氟 丙 酰 基 ) 氨 基 ]-1- 苯 基 丙 基 } 氧 基 )-1H- 吲 唑 -1- 基 ]-N-(1， 1- 二氧化四氢噻吩 -3- 基 ) 苯甲酰胺
类似于实施例 3， 由 3-[5-({(1R， 2S)-2-[(2， 2- 二氟丙酰基 ) 氨基 ]-1- 苯基丙基 } 氧基 )-1H- 吲唑 -1- 基 ] 苯甲酰胺 (3a) 和四氢噻吩 -3- 胺 1， 1- 二氧化物制备。 +
APCI-MS ： m/z ＝ 597[MH ]
H NMR(400MHz， DMSO-d6)δ8.90(1H， d)， 8.71(1H， d)， 8.23(1H， s)， 8.19-8.16(1H， m) ， 7.92-7.89(1H ，m) ， 7.85(1H ，d) ， 7.77(1H ，d) ， 7.67(1H ，t) ， 7.44-7.40(2H ，m) ， 7.36-7.31(2H ， m) ， 7.28-7.21(2H ， m) ， 7.14(1H ， d) ， 5.28(1H ， d) ， 4.78-4.66(1H ， m) ， 4.29-4.17(1H， m)， 3.52(1H， dd)， 3.39-3.33(1H， m)， 3.25-3.15(1H， m)， 3.10(1H， dd)， 2.49-2.40(1H， m)， 2.29-2.16(1H， m)， 1.49(3H， t)， 1.32(3H， d)。
LC( 方法 A) 保留时间＝ 10.6 分钟
LC( 方法 B) 保留时间＝ 10.0 分钟
实施例 16
3-[5-({(1R， 2S)-2-[(2， 2- 二 氟 丙 酰 基 ) 氨 基 ]-1- 苯 基 丙 基 } 氧 基 )-1H- 吲 唑 -1- 基 ]-N-(1H- 吲唑 -3- 基甲基 ) 苯甲酰胺
37类似于实施例 3， 由 3-[5-({(1R， 2S)-2-[(2， 2- 二氟丙酰基 ) 氨基 ]-1- 苯基丙基 } 氧基 )-1H- 吲唑 -1- 基 ] 苯甲酰胺 (3a) 和 1-(1H- 吲唑 -3- 基 ) 甲胺制备。
APCI-MS ： m/z ＝ 609[MH+] 1
H NMR(300MHz ，DMSO-d 6) δ 9.27(1H ，t) ， 8.71(1H ，d) ， 8.21-8.18(2H ，m) ， 7.90-7.80(2H ， m) ， 7.77(2H ， d) ， 7.64(1H ， t) ， 7.51-7.46(1H ， m) ， 7.44-7.39(2H ， m) ， 7.37-7.29(3H ， m) ， 7.28-7.18(2H ， m) ， 7.13(1H ， d) ， 7.10-7.03(2H ， m) ， 5.27(1H ， d) ， 4.85(2H， d)， 4.28-4.17(1H， m)， 1.49(3H， t)， 1.31(3H， d)。
LC( 方法 A) 保留时间＝ 11.6 分钟
LC( 方法 B) 保留时间＝ 11.2 分钟
实施例 17
N-[(1R)-2- 氨基 -2- 氧代 -1- 苯基乙基 ]-3-[5-({(1R， 2S)-2-[(2， 2- 二氟丙酰 基 ) 氨基 ]-1- 苯基丙基 } 氧基 )-1H- 吲唑 -1- 基 ] 苯甲酰胺
类似于实施例 3， 由 3-[5-({(1R， 2S)-2-[(2， 2- 二氟丙酰基 ) 氨基 ]-1- 苯基丙基 } 氧基 )-1H- 吲唑 -1- 基 ] 苯甲酰胺 (3a) 和 (2R)-2- 氨基 -2- 苯基乙酰胺盐酸盐制备。
APCI-MS ： m/z ＝ 612[MH+] 1
H NMR(400MHz， DMSO-d6)δ8.98(1H， d)， 8.72(1H， d)， 8.22(2H， d)， 7.94-7.86(2H， m)， 7.78(1H， d)， 7.72(1H， s)， 7.64(1H， t)， 7.53(2H， d)， 7.42(2H， d)， 7.38-7.20(8H， m)， 7.14(1H， d)， 5.65(1H， d)， 5.29(1H， d)， 4.24(1H， dd)， 1.50(3H， t)， 1.32(3H， d)。
LC( 方法 A) 保留时间＝ 11.1 分钟
LC( 方法 B) 保留时间＝ 10.5 分钟
实施例 18
N-(2- 氨基 -2- 氧代乙基 )-3-[5-({(1R， 2S)-2-[(2， 2- 二氟丙酰基 ) 氨基 ]-1- 苯 基丙基 } 氧基 )-1H- 吲唑 -1- 基 ]-N- 甲基苯甲酰胺
类似于实施例 3， 由 3-[5-({(1R， 2S)-2-[(2， 2- 二氟丙酰基 ) 氨基 ]-1- 苯基丙基 } 氧基 )-1H- 吲唑 -1- 基 ] 苯甲酰胺 (3a) 和 N- 甲基甘氨酰胺盐酸盐制备。
APCI-MS ： m/z ＝ 550[MH+] 1
H NMR(300MHz ，DMSO-d 6) δ 8.71(1H ，d) ， 8.20(1H ，s) ， 7.84-7.56(4H ，m) ， 7.51-7.29(6H， m)， 7.28-7.20(2H， m)， 7.19-7.10(2H， m)， 5.28(1H， d)， 4.27-4.17(1H， m)， 4.04(1H， s)， 3.83(1H， s)， 2.96(3H， s)， 1.49(3H， t)， 1.32(3H， d)。
LC( 方法 A) 保留时间＝ 9.0 分钟
LC( 方法 B) 保留时间＝ 8.4 分钟
实施例 19
N-(3- 氨基 -3- 氧代丙基 )-3-[5-({(1R， 2S)-2-[(2， 2- 二氟丙酰基 ) 氨基 ]-1- 苯 基丙基 } 氧基 )-1H- 吲唑 -1- 基 ] 苯甲酰胺
类似于实施例 3， 由 3-[5-({(1R， 2S)-2-[(2， 2- 二氟丙酰基 ) 氨基 ]-1- 苯基丙基 } 氧基 )-1H- 吲唑 -1- 基 ] 苯甲酰胺 (3a) 和 β- 丙氨酰胺盐酸盐制备。
APCI-MS ： m/z ＝ 550[MH+] 1
H NMR(300MHz ，DMSO-d 6) δ 8.74-8.66(2H ，m) ， 8.22(1H ，d) ， 8.14(1H ，t) ， 7.89-7.74(3H ， m) ， 7.64(1H ， t) ， 7.45-7.30(5H ， m) ， 7.29-7.20(2H ， m) ， 7.13(1H ， d) ， 6.83(1H， s)， 5.28(1H， d)， 4.27-4.18(1H， m)， 3.46(2H， dd)， 2.37(2H， t)， 1.49(3H， t)， 1.32(3H， d)。
LC( 方法 A) 保留时间＝ 9.1 分钟
LC( 方法 B) 保留时间＝ 8.6 分钟
实施例 20
(4R)-1-({3-[5-({(1R， 2S)-2-[(2， 2- 二 氟 丙 酰 基 ) 氨 基 ]-1- 苯 基 丙 基 } 氧 基 )-1H- 吲唑 -1- 基 ] 苯基 } 羰基 )-4- 羟基 -L- 脯氨酰胺
类似于实施例 3， 由 3-[5-({(1R， 2S)-2-[(2， 2- 二氟丙酰基 ) 氨基 ]-1- 苯基丙基 } 氧基 )-1H- 吲唑 -1- 基 ] 苯甲酰胺 (3a) 和 (4R)-4- 羟基 -L- 脯氨酰胺制备。
APCI-MS ： m/z ＝ 592[MH+] 1
H NMR(300MHz ，DMSO-d 6) δ 8.71(1H ，d) ， 8.22(1H ，d) ， 7.91-7.89(1H ，m) ， 7.86-7.81(1H ， m) ， 7.74(1H ， d) ， 7.64(1H ， t) ， 7.58-7.53(1H ， m) ， 7.50-7.47(1H ， m) ， 7.44-7.39(2H ， m) ， 7.37-7.30(2H ， m) ， 7.28-7.20(2H ， m) ， 7.14(1H ， d) ， 6.96(1H ， s) ， 5.28(1H ， d) ， 4.46(1H ， t) ， 4.27-4.18(2H ， m) ， 3.81-3.73(1H ， m) ， 3.36-3.33(2H ， m) ， 2.21-2.10(1H， m)， 1.95-1.84(1H， m)， 1.49(3H， t)， 1.32(3H， d)。
LC( 方法 A) 保留时间＝ 8.3 分钟
LC( 方法 B) 保留时间＝ 7.8 分钟
实施例 21
1-{[3-(5-{[(1R， 2S)-2-{[(1- 氰 基 环 丙 基 ) 羰 基 ] 氨 基 }-1- 苯 基 丙 基 ] 氧 基 }-1H- 吲唑 -1- 基 ) 苯基 ] 羰基 }-D- 脯氨酰胺
根据针对实施例 1 描述的方案从 1- 氰基环丙烷甲酸 (23.76mg， 0.21mmol) 和 (R)-1-(3-(5-((1R， 2S)-2- 氨 基 -1- 苯 基 丙 氧 基 )-1H- 吲 唑 -1- 基 ) 苯 甲 酰 基 ) 吡 咯 烷 -2- 甲酰胺 (94mg， 0.19mmol) 开始制备标题化合物。冷冻干燥后得到 ： 53mg(47％ ) 无色 粉末。
APCI-MS ： m/z 577.1[MH+] 1
H NMR(400MHz ， DMSO-d 6) δ 8.22(0.7H ， s) ， 8.20(0.3H ， s) ， 8.04(1.3H ， d) ， 7.90(0.7H， s)， 7.82(0.7H， d)， 7.75(1.3H， d)， 7.63(1.3H， t)， 7.55(1H， t)， 7.42(3H， d)， 7.36-7.29(3.3H， m)， 7.24(3H， m)， 7.13(1.3H， m)， 6.98(0.7H， s)， 6.93(0.3H， s)， 5.34(1H， d)， 4.37(0.7H， m)， 4.22(1.3H， m)， 3.65-3.57(1.3H， m)， 3.47(0.7H， m)， 2.19(1H， m)， 1.93-1.73(3H， m)， 1.45(2H， m)， 1.29(3H， d)， 1.20(1H， m)。
LC( 方法 A) 保留时间＝ 9.36 分钟
LC( 方法 B) 保留时间＝ 8.31 分钟
实施例 22
N- 环 戊 基 -3-(5-{[(1R， 2S)-2-[(2， 2- 二 氟 丙 酰 基 ) 氨 基 ]-1-(6- 甲 氧 基 吡 啶 -3- 基 ) 丙基 ] 氧基 }-1H- 吲唑 -1- 基 ) 苯甲酰胺向 于 1mL THF 中 的 N-[(1R， 2S)-1-{[1-(3- 溴 苯 基 )-1H- 吲 唑 -5- 基 ] 氧 基 }-1-(6- 甲 氧 基 吡 啶 -3- 基 ) 丙 烷 -2- 基 ]-2， 2- 二 氟 丙 酰 胺 (20mg， 37μmol)、 环戊
基 胺 (4.4mg， 51μmol)、 四氟硼酸三叔丁基(Tri-t-butylphosphoniumtetrafluoroborat)(2.1mg， 7μmol) 和 反 式 - 二 [ 邻 -( 二 - 邻 甲 苯 基 膦 基 )- 苄 基 ] 二 ( 乙 酸 ) 二 钯 (II)(5.6mg， 7μmol) 中加入六羰钼 (4.6mg， 18μmol)。封闭微波容器并在微波反应 器 (CEM discover) 中在 150W 和 125℃辐射 6 分钟 (5 分钟升温时间 )。然后真空除去溶 剂， 产物通过制备性硅胶薄层色谱法纯化 ( 乙酸乙酯＝ 100％ ) 得到 6.7mg(32％ )N- 环戊 基 -3-(5-{[(1R， 2S)-2-[(2， 2- 二氟丙酰基 ) 氨基 ]-1-(6- 甲氧基吡啶 -3- 基 ) 丙基 ] 氧 基 }-1H- 吲唑 -1- 基 ) 苯甲酰胺。 ES+MS ： m/z 578[MH+] 1
H-NMR(300MHz， CDCl3) ； δ ＝ 8.20(d， 1H)， 8.05(dd， 1H)， 8.01(s， 1H)， 7.81(m， 1H) ， 7.72(d ， 1H) ， 7.66(d ， 1H) ， 7.60(dd ， 1H) ， 7.57(t ， 1H) ， 7.15(dd ， 1H) ， 6.98(d ， 1H) ， 6.75(d， 1H)， 6.67(br， 1H)， 6.15(br， 1H)， 5.36(d， 1H)， 4.41(m， 1H)， 4.38(m， 1H)， 3.92(s， 3H)， 2.10(m， 2H)， 1.77(t， 3H)， 1.64-1.74(m.， 4H)， 1.52(m， 2H)， 1.29(d， 3H)。
[(1S)-2-( 甲氧基甲基氨基 )-1- 甲基 -2- 氧代乙基 ]- 氨基甲酸叔丁酯
将于 3400mL 二氯甲烷中的 Boc-Ala-OH(200g， 1057mm0l) 冷却至 0℃。历时 30 分 钟分数份加入 1， 1′ - 羰基二咪唑 (205， 7g， 1268mmol)， 在 0℃继续搅拌 30 分钟。在 2℃历 时 20 分钟加入三乙胺 (175， 8mL， 1268mmol)， 然后分数份加入 N， O- 二甲基羟基胺单盐酸盐 (123， 7g， 1268mmol)， 并在 0℃继续搅拌 30 分钟。在室温搅拌 14 小时后， 混合物用 4L 叔丁 基甲基醚稀释并用 1M HCl( 洗涤 2 次， 800mL， 搅拌 15 分钟， 然后分离各相 )、 饱和 NaHCO3 溶 液 (1， 3L) 和盐水 (1， 3L) 溶液洗涤。用 Na2SO4 干燥后， 真空除去溶剂， 通过在 500mL 叔丁基 甲基醚中重结晶纯化白色结晶产物， 得到 217.8g(89％ )[(1S)-2-( 甲氧基甲基氨基 )-1- 甲 基 -2- 氧代乙基 ]- 氨基甲酸叔丁酯。 1
H-NMR(300MHz， CDCl3) ； δ ＝ 5.25(br， 1H)， 4.67(dq， 1H)， 3.76(s， 3H)， 3.20(s， 3H)， 1.43(s， 9H)， 1.30(d， 3H)。
[(1S)-2-(6- 甲氧基 - 吡啶 -3- 基 )-1- 甲基 -2- 氧代乙基 ]- 氨基甲酸叔丁酯
向 248ml 异丙基氯化镁 (2M 于 THF 中， 496mmol) 中加入 20， 97g(495mmol) 氯化锂， 将所得悬浮液在室温搅拌 60 分钟。 在 0 至 10℃， 历时 30 分钟加入 93g(495mmol)5- 溴 -2- 甲 氧 基 吡 啶， 在 室 温 搅 拌 60 分 钟。 同 时， 将 91.91g(396mmol)[(1S)-2-( 甲 氧 基 甲 基 氨 基 )-1- 甲基 -2- 氧代乙基 ] 氨基甲酸叔丁酯悬浮在 425mL THF 中， 并在 20-25℃历时 40 分 钟加入 198mL 异丙基氯化镁 (2M 于 THF 中， 396mmol)， 在室温再搅拌 15 分钟。 在 20-25℃， 将 透明的 LiCl/5- 溴 -2- 甲氧基吡啶 /iPrMgBr 溶液缓慢加到 Weinreb 酰胺 (Weinreb amid) 悬浮液中， 搅拌过夜。将反应混合物冷却至 2℃并缓慢加到 2℃的 70mL 浓 HCl 和 210mL 水 的混合物中。在加入的同时， 使用 -15℃的外部冷却浴以保持内部温度范围为 0 至 5℃。将 pH 调整至 5， 加入 210mL 叔丁基甲基醚， 将混合物在室温搅拌 15 分钟， 分离各相， 有机相用 水 (210mL) 和盐水 (210mL) 洗涤。蒸发溶剂， 将残余物溶于 130mL THF 中。加入 1050mL 正 庚烷， 将混合物加热至 60℃以形成单一相。将体积减小至 675mL， 将混合物历时 1 小时冷却 至室温并历时 30 分钟冷却至 2℃。在 2℃保持 60 分钟后， 过滤产物并真空干燥， 得到 87， 45g[(1S)-2-(6- 甲氧基 - 吡啶 -3- 基 )-1- 甲基 -2- 氧代乙基 ]- 氨基甲酸叔丁酯。
H-NMR(300MHz， CDCl3) ； δ ＝ 8.81(d， 1H)， 8.14(dd， 1H)， 6.81(d， 1H)， 5.52(br， 1H)， 5.18(dq， 1H)， 4.01(s， 3H)， 1.44(s， 9H)， 1.40(d， 3H)。
[(1S， 2R)-2- 羟基 -2-(6- 甲氧基 - 吡啶 -3- 基 )-1- 甲基乙基 ]- 氨基甲酸叔丁酯
1向 于 2- 丙 醇 (310mL) 和 甲 苯 (475mL) 中 的 [(1S)-2-(6- 甲 氧 基 - 吡 啶 -3- 基 )-1- 甲基 -2- 氧代乙基 ]- 氨基甲酸叔丁酯 (102g， 364mmol) 中加入三异丙醇 铝 (44， 6g， 218mmol)。将反应混合物在 50 ℃搅拌 72 小时， 加入水 (220mL) 和乙酸乙酯 (550mL)。 将混合物的 pH 调整至 4(10mL， 浓度为 6M 的 HCl 溶液 )， 用乙酸乙酯萃取 ( 滗出分 离的第一个相 )。有机相用盐水 (220mL) 洗涤， 用 MgSO4 干燥， 真空除去溶剂， 产物通过硅胶 色谱法纯化 (3000g， 0％至 50％乙酸乙酯于己烷中 )。得到 100.7g(98％ )[(1S， 2R)-2- 羟 基 -2-(6- 甲氧基 - 吡啶 -3- 基 )-1- 甲基乙基 ]- 氨基甲酸叔丁酯。 1
H-NMR(300MHz， CDCl3) ； δ ＝ 8.07(d， 1H)， 7.56(dd， 1H)， 6.72(d， 1H)， 4.75(m， 1H)， 4.57(d， 1H)， 3.98(m， 1H)3.92(s， 3H)， 3.81(br， 1H)， 1.44(s， 9H)， 1.00(d， 3H)。
(1R， 2S)-2- 氨基 -1-[6- 甲氧基吡啶 -3- 基 ] 丙烷 -1- 醇
向于 290mL1， 4- 二噁烷中的 [(1S， 2R)-2- 羟基 -2-(6- 甲氧基 - 吡啶 -3- 基 )-1- 甲基乙基 ]- 氨基甲酸叔丁酯 (33g， 117mmol) 中加入 292mL HCl 的 1， 4- 二噁烷溶液 (4M， 1168mmol)， 将混合物在室温搅拌两小时。 真空除去溶剂， 残余的 HCl 盐用 100mL 甲苯蒸发三 次。将残余物 (32， 53g) 悬浮在 325mL 乙腈中， 加入 176.2g K2CO3， 将混合物在 60℃搅拌过 夜。冷却至室温后， 使悬浮液过滤通过硅藻土垫， 固体残余物用额外 500mL 乙腈洗涤。合并 乙腈滤液， 真空除去溶剂得到 8.35g(39， 2％ )(1R， 2S)-2- 氨基 -1-[6- 甲氧基吡啶 -3- 基 ] 丙烷 -1- 醇， 其为游离碱。将含有残余物的硅藻土悬浮在额外 750mL 乙腈中， 加入额外 100gK2CO3。 在 60℃重复搅拌过夜。 冷却至室温后， 使悬浮液过滤通过另外的硅藻土垫， 固体 残余物用额外 500mL 乙腈洗涤。合并滤液得到 8.45g(39， 6％ )(1R， 2S)-2- 氨基 -1-[6- 甲 氧基吡啶 -3- 基 ] 丙烷 -1- 醇， 其为游离碱， 总共 16.8g。 1
H-NMR(300MHz， CDCl3) ； δ ＝ 8.05(d， 1H)， 7.57(dd， 1H)， 6.71(d， 1H)， 4.47(d， 1H)， 3.91(s， 3H)， 3.13(dq， 1H)， 0.94(d， 3H)。
(1R， 2S)-1-{[1-(3- 溴苯基 )-1H- 吲唑 -5- 基 ] 氧基 }-1-(6- 甲氧基吡啶 -3- 基 ) 丙烷 -2- 胺
将 (1R， 2S)-2- 氨基 -1-[6- 甲氧基吡啶 -3- 基 ] 丙烷 -1- 醇 (200mg， 0.79mmol)， 碘化亚铜 (I)(30mg， 0.16mmol)， N， N- 二甲基甘氨酸 (32mg， 0.31mmol) 和碳酸铯 (512mg， 1.57mmole) 悬浮在丁腈 (1.6mL) 中。将反应容器封盖， 将混合物在 110℃搅拌 2 小时。然 后加入 1-(3- 溴苯基 )-5- 碘吲唑 (266mg， 0.79mmole) 并加热至 130℃， 持续 20 小时。真空 除去溶剂， 产物通过硅胶色谱法纯化 (0 至 100％乙酸乙酯 / 己烷， 然后 10％甲醇 / 乙酸乙 酯 ) 得到 307mg(86％ )(1R， 2S)-1-{[1-(3- 溴苯基 )-1H- 吲唑 -5- 基 ] 氧基 }-1-(6- 甲氧 基吡啶 -3- 基 ) 丙烷 -2- 胺。 1
H-NMR(300MHz， CDCl3) ； δ ＝ 8.21(d， 1H)， 7.98(d， 1H)， 7.83(t， 1H)， 7.60(m， 3H)， 7.44(ddd， 1H)， 7.35(t， 1H)， 7.19(dd， 1H)， 7.02(d， 1H)， 6.72(d， 1H)， 5.23(d， 1H)， 3.89(s， 3H)， 3.54(dq， 1H)， 1.27(d， 3H)。
N-[(1R， 2S)-1-{[1-(3- 溴 苯 基 )-1H- 吲 唑 -5- 基 ] 氧 基 }-1-(6- 甲 氧 基 吡 啶 -3- 基 ) 丙烷 -2- 基 ]-2， 2- 二氟丙酰胺
向于 4mL THF 中的 1， 1′ - 羰基二咪唑 (217mg， 1.34mmol) 中加入 2， 2- 二氟丙酸 (111mg， 1.0mmol)， 搅拌 7 小时。 加入于 THF(2mL) 中的 (1R， 2S)-1-{[1-(3- 溴苯基 )-1H- 吲 唑 -5- 基 ] 氧基 }-1-(6- 甲氧基吡啶 -3- 基 ) 丙烷 -2- 胺 (304mg， 0.67mmol) 并在室温继 续搅拌 64 小时。真空除去溶剂， 产物通过硅胶色谱法纯化 (0 至 40％乙酸乙酯于己烷中 )得到 205mg(56％ )N-[(1R， 2S)-1-{[1-(3- 溴苯基 )-1H- 吲唑 -5- 基 ] 氧基 }-1-(6- 甲氧基 吡啶 -3- 基 ) 丙烷 -2- 基 ]-2， 2- 二氟丙酰胺。 1
H-NMR(300MHz， CDCl3) ； δ ＝ 8.19(d， 1H)， 8.00(d， 1H)， 7.86(t， 1H)， 7.64(d， 1H)， 7.63(m， 1H)， 7.60(dd， 1H)， 7.46(ddd， 1H)， 7.37(t， 1H)， 7.16(dd， 1H)， 6.97(d， 1H)， 6.76(d， 1H)， 6.67(br， 1H)， 5.36(d， 1H)， 4.39(dq， 1H)， 3.92(s， 3H)， 1.77(t， 3H)， 1.28(d， 3H)。
实 施 例 233-(5-{[1R， 2S)-2-[(2， 2- 二 氟 丙 酰 基 ) 氨 基 ]-1-(6- 甲 氧 基 吡 啶 -3- 基 ) 丙基 ] 氧基 }-1H- 吲唑 -1- 基 )-N-( 吡啶 -3- 基 ) 苯甲酰胺
向 于 1.9mL THF 中 的 N-[(1R， 2S)-1-{[1-(3- 溴 苯 基 )-1H- 吲 唑 -5- 基 ] 氧 基 }-1-(6- 甲氧基吡啶 -3- 基 ) 丙烷 -2- 基 ]-2， 2- 二氟丙酰胺 (37mg， 68μmol)、 3- 氨基吡
啶 (19.2mg， 204μmol)、 四氟硼酸三叔丁基(8.9mg， 31μmol) 和反式 - 二 [ 邻 -( 二 - 邻甲苯基膦基 )- 苄基 ] 二 ( 乙酸 ) 二钯 (II)(10.3mg， 14μmol) 中加入六羰钼 (12.5mg， μmol)。 将微波容器关闭并在微波反应器 (CEM discover) 中在 150W 和 125℃辐射 6 分钟 (5 分钟 升温时间 )。然后真空除去溶剂， 产物通过薄层硅胶色谱法纯化 ( 乙酸乙酯 100％ ) 得到 22mg(55％ )3-(5-{[(1R， 2S)-2-[(2， 2- 二氟丙酰基 ) 氨基 ]-1-(6- 甲氧基吡啶 -3- 基 ) 丙 基 ] 氧基 }-1H- 吲唑 -1- 基 )-N-( 吡啶 -3- 基 ) 苯甲酰胺。
ES+MS ： m/z 587[MH+] 1
H-NMR(300MHz， CDCl3) ； δ ＝ 8.74(d， 1H)， 8.41(d， 1H)， 8.31(m， 2H)， 8.20(m， 2H)， 7.89(d， 1H)， 7.86(d， 1H)， 7.68(d， 1H)， 7.64(t， 1H)， 7.61(dd， 1H)， 7.33(dd， 1H)， 7.17(dd， 1H) ， 6.99(d ， 1H) ， 6.75(d ， 1H) ， 6.68(d ， 1H) ， 5.37(d ， 1H) ， 4.40(dq ， 1H) ， 3.92(s ， 3H) ， 1.77(t.， 3H)， 1.25(d， 3H)。
实施例 24
3-(5-{[(1R， 2S)-2-[(2， 2- 二氟丙酰基 ) 氨基 ]-1-(6- 甲氧基吡啶 -3- 基 ) 丙基 ] 氧基 }-1H- 吲唑 -1- 基 )-N-(1， 1- 二氧化四氢噻吩 -3- 基 ) 苯甲酰胺
向 于 2mL THF 中 的 N-[(1R， 2S)-1-{[1-(3- 溴 苯 基 )-1H- 吲 唑 -5- 基 ] 氧 基 }-1-(6- 甲氧基吡啶 -3- 基 ) 丙烷 -2- 基 ]-2， 2- 二氟丙酰胺 (40mg， 73μmol)、 四氢噻
吩 -3- 胺 1， 1- 二氧化物 (13mg， 135μmol)、 四氟硼酸三叔丁基44(2.6mg， 9μmol) 和反式 - 二 [ 邻 -( 二 - 邻甲苯基膦基 )- 苄基 ] 二 ( 乙酸 ) 二钯 (II)(2.8mg， 14μmol) 中加102112449 A CN 102112453说明书39/46 页入六羰钼 (9.3mg， 35μmol)。将微波容器关闭并在微波反应器 (CEM discover) 中在 150W 和 125℃辐射 6 分钟 (5 分钟升温时间 )。加入额外四氢噻吩 -3- 胺 1， 1- 二氧化物 (13mg， 135μmol)、 四氟硼酸三叔丁基 (1.3mg， 4μmol) 和反式 - 二 [ 邻 -( 二 - 邻甲苯基膦 基 )- 苄基 ] 二 ( 乙酸 ) 二钯 (II)(1.4mg， 2μmol)， 继续微波辐射 8 分钟。然后真空除去溶 剂， 产物通过硅胶色谱法纯化 (0％至 30％乙酸乙酯于己烷中， 然后额外的 5％甲醇 ) 得到 6.5mg(14 ％ )3-(5-{[(1R， 2S)-2-[(2， 2- 二氟丙酰基 ) 氨基 ]-1-(6- 甲氧基吡啶 -3- 基 ) 丙基 ] 氧基 }-1H- 吲唑 -1- 基 )-N-(1， 1- 二氧化四氢噻吩 -3- 基 ) 苯甲酰胺。 +
ES+MS ： m/z 628[MH ] 1
H-NMR(300MHz， CDCl3) ； δ ＝ 8.20(d， 1H)， 8.11(d， 1H)， 8.01(s， 1H)， 7.85(m， 1H)， 7.71(d， 1H)， 7.63(t， 1H)， 7.60(dd， 1H)， 7.16(dd， 1H)， 7.08(m， 1H)， 6.99(d， 1H)， 6.76(d， 1H) ， 6.67(d ， 1H) ， 5.36(d ， 1H) ， 5.00(m ， 1H) ， 4.39(dq ， 1H) ， 3.92(s ， 3H) ， 3.47(m ， 1H) ， 3.29(m， 1H)， 3.16(m， 2H)， 2.63(m， 1H)， 2.44(m 1H)， 1.77(t.， 3H)， 1.29(d， 3H)。
实施例 25
3-(5-{[(1R， 2S)-2-[(22- 二氟丙酰基 ) 氨基 ]-1-(6- 甲氧基吡啶 -3- 基 ) 丙基 ] 氧基 }-1H- 吲唑 -1- 基 )-N-( 四氢呋喃 -3- 基 ) 苯甲酰胺
向 于 1.5mL THF 中 的 N-[(1R， 2S)-1-{[1-(3- 溴 苯 基 )-1H- 吲 唑 -5- 基 ] 氧 基 }-1-(6- 甲氧基吡啶 -3- 基 ) 丙烷 -2- 基 ]-2， 2- 二氟丙酰胺 (37mg， 68μmol)、 3- 氨基四
氢呋喃 (18mg， 204μmol)、 四氟硼酸三叔丁基(8.8mg， 31μmol) 和反式 - 二 [ 邻 -( 二 - 邻甲 苯 基 膦 基 )- 苄 基 ] 二 ( 乙 酸 ) 二 钯 (II)(10.3mg， 14μmol) 中 加 入 六 羰 钼 (12.5mg， 47μmol)。关闭微波容器并在微波反应器中 (CEM discover) 在 150W 和 125℃辐射 10 分钟 (5 分钟升温时间 )。然后真空除去溶剂， 产物通过制备性硅胶薄层色谱法纯化 ( 乙酸乙酯 100％ ) 得到 11mg(30％ )3-(5-{[(1R， 2S)-2-[(2， 2- 二氟丙酰基 ) 氨基 ]-1-(6- 甲氧基吡 啶 -3- 基 ) 丙基 ] 氧基 }-1H- 吲唑 -1- 基 )-N-( 四氢呋喃 -3- 基 ) 苯甲酰胺。
ES+MS ： m/z 580[MH+] 1
H-NMR(300MHz， CDCl3) ； δ ＝ 8.20(d， 1H)， 8.08(dd， 1H)， 8.02(s， 1H)， 7.83(m， 1H) ， 7.71(m ， 1H) ， 7.67(d ， 1H) ， 7.60(dd ， 1H)， 7.58(t ， 1H) ， 7.16(dd ， 1H) ， 6.99(d ， 1H) ， 6.76(d， 1H)， 6.66(br， 1H)， 6.43(br， 1H)， 5.36(d， 1H)， 4.75(m， 1H)， 4.40(dq， 1H)， 4.01(m， 1H)， 3.92(s， 3H)， 3.91(m， 1H)， 3.83(m， 2H)， 2.38(m， 1H)， 1.95(m， 1H)， 1.77(t， 3H)， 1.29(d， 3H)。
实施例 26
3-(5-{[(1R， 2S)-2-[(2， 2- 二氟丙酰基 ) 氨基 ]-1-(6- 甲氧基吡啶 -3- 基 ) 丙基 ] 氧基 }-1H- 吲唑 -1- 基 )-N-(2- 羟基丁基 ) 苯甲酰胺
向 于 2mL THF 中 的 N-[(1R， 2S)-1-{[1-(3- 溴 苯 基 )-1H- 吲 唑 -5- 基 ] 氧 基 }-1-(6- 甲 氧 基 吡 啶 -3- 基 ) 丙 烷 -2- 基 ]-2， 2- 二 氟 丙 酰 胺 (50mg， 92μmol)、
1- 氨 基 -2- 丁 醇 (25mg， 275μmol)、 四氟硼酸三叔丁基(12mg， 41μmol) 和 反 式 - 二[ 邻 -( 二 - 邻甲苯基膦基 )- 苄基 ] 二 ( 乙酸 ) 二钯 (II)(mg， 7μmol) 中加入六羰钼 (17mg， 64μmol)。关闭微波容器并在微波反应器 (CEM discover) 中在 150W 和 125℃辐射 10 分钟 (5 分钟升温时间 )。然后真空除去溶剂， 产物通过硅胶色谱法纯化 (0％至 100％乙酸乙酯 于己烷中 ) 得到 35mg(66％ )3-(5-{[(1R， 2S)-2-[(2， 2- 二氟丙酰基 ) 氨基 ]-1-(6- 甲氧基 吡啶 -3- 基 ) 丙基 ] 氧基 }-1H- 吲唑 -1- 基 )-N-(2- 羟基丁基 ) 苯甲酰胺。
ES+MS ： m/z 582[MH+] 1
H-NMR(300MHz， CDCl3) ； δ ＝ 8.20(d， 1H)， 8.11(s， 1H)， 8.01(s， 1H)， 7.82(m， 1H)， 7.73(d， 1H)， 7.66(d， 1H)， 7.60(dd， 1H)， 7.57(t， 1H)， 7.16(dd， 1H)， 6.98(d， 1H)， 6.75(d， 1H) ， 6.74(br ， 1H) ， 6.66(br ， 1H) ， 5.36(d ， 1H) ， 4.40(dq ， 1H) ， 3.92(s ， 3H) ， 3.76(m ， 1H) ， 3.74(dddd， 1H)， 3.34(dddd， 1H)， 1.77(t， 3H)， 1.57(m， 2H)， 1.29(d， 3H)， 1.00(t， 3H)。
实施例 27
N- 环戊基 -3-(5-{[(1R， 2S)-2-[(2， 2- 二氟丙酰基 ) 氨基 ]-3- 羟基 -1-(6- 甲氧 基吡啶 -3- 基 ) 丙基 ] 氧基 }-1H- 吲唑 -1- 基 ) 苯甲酰胺
向 于 1.6mL THF 中 的 N-[(1R， 2S)-1-{[1-(3- 溴 苯 基 )-1H- 吲 唑 -5- 基 ] 氧 基 }-3- 叔 丁 氧 基 -1-(6- 甲 氧 基 吡 啶 -3- 基 ) 丙 烷 -2- 基 ]-2， 2- 二 氟 丙 酰 胺 (37mg，
60μmol)、 环戊基胺 (7.1mg， 84μmol)、 四氟硼酸三叔丁基(3.5mg， 12μmol) 和反式 - 二[ 邻 -( 二 - 邻甲苯基膦基 )- 苄基 ] 二 ( 乙酸 ) 二钯 (II)(9.1mg， 12μmol) 中加入六羰钼 (7.6mg， 29μmol)。 关闭微波容器并在微波反应器 (CEM discover) 中在 150W 和 125℃辐射 6 分钟 (5 分钟升温时间 )。 然后真空除去溶剂， 产物通过制备性硅胶薄层色谱法纯化 (50％ 乙酸乙酯于己烷中 ) 得到 15mg3-(5-{[(1R， 2S)-3- 叔丁氧基 -2-[(2， 2- 二氟丙酰基 ) 氨 基 ]-1-(6- 甲氧基吡啶 -3- 基 ) 丙基 ] 氧基 }-1H- 吲唑 -1- 基 )-N- 环戊基苯甲酰胺， 将其 在室温和历时 18 小时用于 0.6mL 二氯甲烷中的 178μl 三氟乙酸处理。加入饱和碳酸氢钠 溶液， 将混合物剧烈搅拌并在 30 分钟后用乙酸乙酯萃取。然后真空除去溶剂， 产物通过制 备性硅胶薄层色谱法纯化 ( 乙酸乙酯 100％ ) 得到 15mgN- 环戊基 -3-(5-{[(1R， 2S)-2-[(2， 2- 二氟丙酰基 ) 氨基 ]-3- 羟基 -1-(6- 甲氧基吡啶 -3- 基 ) 丙基 ] 氧基 }-1H- 吲唑 -1- 基 )苯甲酰胺。
ES+MS ： m/z 594[MH+] 1
H-NMR(400MHz， CDCl3) ； δ ＝ 8.17(d， 1H)， 8.02(s， 1H)， 7.97(s， 1H)， 7.77(d， 1H)， 7.69(d， 1H)， 7.66(dd， 1H)， 7.61(d， 1H)， 7.56(t， 1H)， 7.08(dd， 1H)， 6.98(d， 1H)， 6.74(d， 1H) ， 6.24(d ， 1H) ， 5.42(d ， 1H) ， 4.42(ddd ， 1H) ， 4.35(m ， 1H) ， 4.20(d ， 1H) ， 3.90(s ， 3H) ， 3.78(m， 1H)， 2.76(br， 1H)， 2.11(m， 2H)， 1.66(t， 3H)， 1.64-1.74(m.， 4H)， 1.52(m， 2H)。
[(1S)-1-[(1， 1- 二甲基乙氧基 ) 甲基 ]-2-( 甲氧基甲基氨基 )-2- 氧代乙基 ]- 氨 基甲酸 (9H- 芴 -9- 基甲基 ) 酯
将于 320mL 二氯甲烷中的 FMOC-SER(TBU)-OH(50g， 130mmol) 冷却至 0℃。分数份 加入 1， 1′ - 羰基二咪唑 (28.3g， 175mmol)， 在 0℃继续搅拌 30 分钟。 加入三乙胺 (24， 2mL， 175mmol)， 然后分数份加入 N， O- 二甲基羟基胺一盐酸盐 (17g， 175mmol)， 在 0℃继续搅拌 30 分钟。在室温搅拌 14 小时后， 混合物用 400mL 叔丁基甲基醚稀释， 并用 1M HCL 溶液 (2 次， 100mL)、 饱和 NaHCO3 溶液和盐水洗涤。 用 Na2SO4 干燥后， 真空除去溶剂， 产物通过硅胶色 谱法纯化 (0％至 70％乙酸乙酯于己烷中 ) 得到 39.2g[(1S)-1-[(1， 1- 二甲基乙氧基 ) 甲 基 ]-2-( 甲氧基甲基氨基 )-2- 氧代乙基 ]- 氨基甲酸 (9H- 芴 -9- 基甲基 ) 酯 (92％ )。 1
H-NMR(300MHz， CDCl3) ； δ ＝ 7.76(d， 2H)， 7.61(m， 2H)， 7.40(dd， 2H)， 7.31(dd， 2H) ， 5.68(d ， 1H) ， 4.87(br ， 1H) ， 4.36(d ， 2H) ， 4.24(t ， 1H) ， 3.78(s ， 3H) ， 3.62(m ， 2H) ， 3.25(s， 3H)， 1.16(s， 9H)。
[(2S)-3- 叔丁氧基 -1-(6- 甲氧基吡啶 -3- 基 )-1- 氧代丙烷 -2- 基 ] 氨基甲酸 (9H- 芴 -9- 基甲基 ) 酯
在 -15 ℃， 将 64mL 异丙基氯化镁 (2M 于 THF 中， 128mmol) 加到于 55mLTHF 中的 5- 溴 -2- 甲氧基吡啶 (10g， 53mmol) 和 [(1S)-1-[(1， 1- 二甲基乙氧基 ) 甲基 ]-2-( 甲氧 基甲基氨基 )-2- 氧代乙基 ]- 氨基甲酸 (9H- 芴 -9- 基甲基 ) 酯 (18.1g， 43mmol) 中， 搅拌 过夜， 这期间混合物温热至室温。将反应混合物冷却至 2℃并缓慢加到 2M HCl- 冰混合物 中， 剧烈搅拌。将 pH 调整至 5， 水相用乙酸乙酯萃取。用 Na2SO4 干燥后， 真空除去溶剂， 产 物通过硅胶色谱法纯化 (0 至 100％乙酸乙酯于己烷中 ) 得到 3.28g(13％ )[(2S)-3- 叔丁
氧基 -1-(6- 甲氧基吡啶 -3- 基 )-1- 氧代丙烷 -2- 基 ] 氨基甲酸 (9H- 芴 -9- 基甲基 ) 酯。 1
H-NMR(300MHz， CDCl3) ； δ ＝ 8.82(d， 1H)， 8.16(dd， 1H)， 7.77(d， 2H)， 7.63(m， 2H) ， 7.41(dd ， 2H) ， 7.32(dd ， 2H) ， 6.81(d ， 1H) ， 5.95(d ， 1H) ， 5.29(m ， 1H) ， 4.40(d ， 2H) ， 4.25(t， 1H)， 4.02(s， 3H)， 3.76(dd， 1H)， 3.66(dd， 1H)， 1.02(s， 9H)。
[(1R， 2S)-3- 叔丁氧基 -1- 羟基 -1-(6- 甲氧基吡啶 -3- 基 ) 丙烷 -2- 基 ] 氨基甲 酸 (9H- 芴 -9- 基甲基 ) 酯
向于 2- 丙醇 (4.4mL) 和甲苯 (6mL) 中的 [(2S)-3- 叔丁氧基 -1-(6- 甲氧基吡 啶 -3- 基 )-1- 氧代丙烷 -2- 基 ] 氨基甲酸 (9H- 芴 -9- 基甲基 ) 酯 (2.26g， 4.76mmol) 中 加入三异丙醇铝 (300mg， 1.4mmol)。将反应混合物在 65℃搅拌 72 小时， 加入额外三异丙醇 铝 (300mg， 1.4mmol)， 继续搅拌 24 小时。加入水， 将混合物搅拌 15 分钟， 用乙酸乙酯萃取。 真空除去溶剂， 产物通过硅胶色谱法纯化 (0％至 100％乙酸乙酯于己 有机相用 Na2SO4 干燥， 烷中 ) 得到 1.46g(65 ％ )[(1R， 2S)-3- 叔丁氧基 -1- 羟基 -1-(6- 甲氧基吡啶 -3- 基 ) 丙 烷 -2- 基 ] 氨基甲酸酯 (9H- 芴 -9- 基甲基 )。 1
H-NMR(300MHz， CDCl3) ； δ ＝ 8.18(s， 1H)， 7.78(d， 2H)， 7.66(m， 3H)， 7.41(dd， 2H) ， 7.32(dd ， 2H) ， 6.75(d ， 1H) ， 5.64(d ， 1H) ， 4.91(m ， 1H) ， 4.41(m ， 2H) ， 4.23(m ， 2H) ， 3.93(s， 3H)， 3.50(dd， 2H)， 1.18(s， 9H)。
(1R， 2S)-2- 氨基 -3- 叔丁氧基 -1-(6- 甲氧基吡啶 -3- 基 ) 丙烷 -1- 醇
在 室 温， 向 于 19mL N， N- 二 甲 基 甲 酰 胺 中 加 入 [(1R， 2S)-3- 叔 丁 氧 基 -1- 羟 基 -1-(6- 甲氧基吡啶 -3- 基 ) 丙烷 -2- 基 ] 氨基甲酸 (9H- 芴 -9- 基甲基 ) 酯 (2.38g， 5.0mmol) 和哌啶 (4.9mL， 50mmol)。将反应混合物在室温搅拌 20 小时。将反应混合物加到 冰 - 水中， 通过过滤通过硅藻土除去沉淀物， 然后用水小心洗涤固体。 含水滤液用 10％甲醇 的二氯甲烷溶液萃取， 有机相用 Na2SO4 干燥。 真空除去溶剂， 产物通过硅胶色谱法纯化 (0％ 至 10％甲醇于二氯甲烷中 ) 得到 426mg(34％ )(1R， 2S)-2- 氨基 -3- 叔丁氧基 -1-(6- 甲氧 基吡啶 -3- 基 ) 丙烷 -1- 醇。 1
H-NMR(400MHz， CDCl3) ； δ ＝ 8.13(d， 1H)， 7.63(dd， 1H)， 6.76(d， 1H)， 4.62(d， 1H)， 3.94(s， 3H)， 3.47(dd， 1H)， 3.35(dd， 1H)， 3.09(m， 1H)， 1.20(s， 9H)。
(1R， 2S)-1-{[1-(3- 溴苯基 )-1H- 吲唑 -5- 基 ] 氧基 }-3- 叔丁氧基 -1-(6- 甲氧
基吡啶 -3- 基 ) 丙烷 -2- 胺
将 (1R， 2S)-2- 氨基 -3- 叔丁氧基 -1-(6- 甲氧基吡啶 -3- 基 ) 丙烷 -1- 醇 (350mg， 1.38mmol)、 碘化亚铜 (I)(52mg， 0.28mmol)、 N， N- 二甲基甘氨酸 (57mg， 0.55mmol) 和碳酸铯 (896mg， 2.75mmole) 悬浮在丁腈 (2.9mL) 中。将反应容器封盖， 将混合物在 110℃搅拌 2 小 时。然后加入 1-(3- 溴苯基 )-5- 碘吲唑 (465mg， 1.38mmole) 并加热至 130 ℃， 持续 20 小 时。使混合物过滤通过硅藻土， 然后用 10％三乙胺的甲醇溶液小心洗涤固体。真空除去固 体， 产物通过硅胶色谱法纯化 (0 至 100％乙酸乙酯于二氯甲烷中， 然后 10％甲醇于乙酸乙 酯中 ( 含 1％三乙胺 )) 得到 122mg(17％ )(1R， 2S)-1-{[1-(3- 溴苯基 )-1H- 吲唑 -5- 基 ] 氧基 }-3- 叔丁氧基 -1-(6- 甲氧基吡啶 -3- 基 ) 丙烷 -2- 胺。
H-NMR(300MHz， CDCl3) ； δ ＝ 8.22(d， 1H)， 8.01(d， 1H)， 7.86(t， 1H)， 7.67(dd， 1H)， 7.62(ddd， 1H)， 7.60(d， 1H)， 7.45(ddd， 1H)， 7.36(t， 1H)， 7.13(dd， 1H)， 7.04(d， 1H)， 6.75(d， 1H)， 5.18(d， 1H)， 3.91(s， 3H)， 3.58(dd， 1H)， 3.50(dd， 1H)， 3.37(m， 1H)， 1.20(s， 1H)。
N-[(1R， 2S)-1-{[1-(3- 溴苯基 )-1H- 吲唑 -5- 基 ] 氧基 }-3- 叔丁氧基 -1-(6- 甲 氧基吡啶 -3- 基 ) 丙烷 -2- 基 ]-2， 2- 二氟丙酰胺
1将 1， 1 ′ - 羰 基 二 咪 唑 (74mg， 0.46mmol) 加 到 于 1.2mL THF 中 的 2， 2- 二 氟 丙 酸 (50mg， 0.46mmol) 中， 搅拌 3 小时。加入于 THF(1.2mL) 中的 (1R， 2S)-1-{[1-(3- 溴苯 基 )-1H- 吲唑 -5- 基 ] 氧基 }-3- 叔丁氧基 -1-(6- 甲氧基吡啶 -3- 基 ) 丙烷 -2- 胺 (120mg， 0.23mmol)， 在室温继续搅拌 20 小时。加入水和乙酸乙酯， 将混合物剧烈搅拌， 30 分钟后用 乙酸乙酯萃取并用盐水洗涤。 真空除去溶剂， 产物通过硅胶色谱法纯化 (0 至 50％乙酸乙酯 于己烷中 ) 得到 52mg(37％ )N-[(1R， 2S)-1-{[1-(3- 溴苯基 )-1H- 吲唑 -5- 基 ] 氧基 }-3- 叔 丁氧基 -1-(6- 甲氧基吡啶 -3- 基 ) 丙烷 -2- 基 ]-2， 2- 二氟丙酰胺。 1
H-NMR(300 MHz， CDCl3) ； δ ＝ 8.13(d， 1H)， 8.02(d， 1H)， 7.86(t， 1H)， 7.71(dd， 1H)， 7.63(ddd， 1H)， 7.61(d， 1H)， 7.45(ddd， 1H)， 7.37(t， 1H)， 7.13(dd， 1H)， 7.06(d， 1H)，
6.76(br， 1H)， 6.72(d， 1H)， 5.27(d， 1H)， 4.51(m， 1H)， 4.01(dd， 1H)， 3.89(s， 3H)， 3.49(dd， 1H)， 1.57(t， 3H)， 1.18(s， 9H)。
实施例 28
3-(5-{[(1R， 2S)-2-[(2， 2- 二氟丙酰基 ) 氨基 ]-1-(6- 甲氧基吡啶 -3- 基 ) 丙基 ] 氧基 }-1H- 吲唑 -1- 基 )-N-( 吡啶 -3- 基甲基 ) 苯甲酰胺
向 于 2mL THF 中 的 N-[(1R， 2S)-1-{[1-(3- 溴 苯 基 )-1H- 吲 唑 -5- 基 ] 氧 基 }-1-(6- 甲氧基吡啶 -3- 基 ) 丙烷 -2- 基 ]-2， 2- 二氟丙酰胺 (50mg， 92μmol)、 3- 氨基甲
基吡啶 (30mg， 275μmol)、 四氟硼酸三叔丁基(12mg， 41μmol) 和反式 - 二 [ 邻 -( 二 - 邻甲 苯 基 膦 基 )- 苄 基 ] 二 ( 乙 酸 ) 二 钯 (II)(13.9mg， 18μmol) 中 加 入 六 羰 钼 (17mg， 64μmol)。将微波容器封闭并在微波反应器 (CEM discover) 中在 150W 和 125℃辐射 10 分 钟 (5 分钟升温时间 )。然后真空除去溶剂， 产物通过硅胶色谱法纯化 (0 至 100％己烷 / 乙 酸乙酯 ) 得到 19mg(35％ )3-(5-{[(1R， 2S)-2-[(2， 2- 二氟丙酰基 ) 氨基 ]-1-(6- 甲氧基吡 啶 -3- 基 ) 丙基 ] 氧基 }-1H- 吲唑 -1- 基 )-N-( 吡啶 -3- 基甲基 ) 苯甲酰胺。 ES+MS ： m/z 601[MH+] 1
H-NMR(300MHz， CDCl3) ； δ ＝ 8.62(br， 1H)， 8.55(br， 1H)， 8.19(d， 1H)， 8.12(m， 1H) ， 8.00(s ， 1H) ， 7.84(d ， 1H) ， 7.74(m ， 2H) ， 7.67(d ， 1H) ， 7.58(m ， 2H) ， 7.29(dd ， 1H) ， 7.15(dd， 1H)， 6.98(d， 1H)， 6.75(d， 1H)， 6.69(m， 2H)， 5.35(d， 1H)， 4.68(d， 2H)， 4.39(dq， 1H)， 3.92(s， 3H)， 1.76(t.， 3H)， 1.28(d， 3H)。
测定
人糖皮质激素受体 (GR) 测定
放射配体 GR 结合测定基于使用 3H- 标记的地塞米松的竞争测定。已知地塞米松结 合在 GR 的配体结合域中并就结合与内源性配体如氢化可的松竞争 (Necela， 2003)。
在 GR 放射配体结合测定中， 以半 - 对数步骤系列稀释试验化合物 (10 个浓度 )， 最 终浓度为 10μM。将于 100％ DMSO 中的试验化合物 (1μL) 和对照 (1μL) 加到 96Greiner V 形底的聚丙烯板中。0％对照为 6.7％ DMSO( 测定中的最终浓度 ) 和 100％对照为 6.7μM
地塞米松。
将全长 GR 稀释至最终浓度为 3.3％ (0.495mg/ml) 于试验缓冲液 (20mMTris-HCl， 1mM EDTA， 10％ (w/v) 甘油、 20mM 钼酸钠 (Sodium molbydate)， pH7.4) 中。向每个孔中加 入 45μL GR， 将所述板在室温培育 15 分钟。 3H
将 - 地塞米松溶液稀释至浓度为 70nM 于试验缓冲液 (7nM 最终试验浓度 ) 中， 向 每个孔加入 5μL。使用板震摇器在 700rpm 将样品混合 5 分钟， 然后在室温培育 2 小时。向 每个孔中加入 50μL 冰冷却的炭溶液 (pH7.4 ： 2％炭， 0.2％右旋糖酐 T70 于 20mM Tris-HCl 中， 1mM EDTA 和 20mM 钼酸钠 )， 将样品在板震摇器上混合 5 分钟。然后将所述板在 1500rpm 离心 1.5 分钟， 将样品 (80μL) 从每个孔转移到在多头 抽真空装置上的滤板 (Millipore， 0.45μM， MHVBN45) 中， 然后收集到新的板 (Greiner， 96 孔白色 / 透明， 655095) 中。滤板用 20μl 水洗涤一次， 然后将 100μL 闪烁液加到每个孔 中并通过在板震摇器上培育而混合 5 分钟。在 1450Microbeta Trilux 读数器 (Wallac) 中 测量放射性， 每个孔计数 cpm2 分钟。使用软件 ActivityBase(5.4.3 版本 )(ID Business Solutions Ltd) 分析从每个重复实验所获得的数据并计算 IC50 值。
参考 ： Necela， BM， Cidlowski， JA， Trends Pharmacol Sci， 24 ： 58， 2003
实施例编号 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13 14 15 16 17 18 GR 结合 IC50[nM] 2.81 19.9 1.69 1.61 1.93 5.06 16.9 6.88 5.65 1.73 6.77 2.54 38.4 40.2 1.72 42.4 3.55 4.2251102112449 A CN 102112453 19 20 21 22 23 24 25 26 27 28
说明2.29 75.9 2.91 1.37 0.86 4.46 2.99 4.13 13.6 1.39书46/46 页52