苯基或吡啶基取代的吲唑衍生物.pdf

1、10申请公布号CN102112449A43申请公布日20110629CN102112449ACN102112449A21申请号200980128407X22申请日2009052061/054,61620080520US61/080,31220080714US61/144,77620090115USC07D231/56200601A61K31/416200601A61K31/422200601A61K31/4439200601A61K31/444200601A61P11/00200601A61P29/00200601C07D401/12200601C07D401/14200601C07D403/

2、10200601C07D403/12200601C07D407/14200601C07D409/12200601C07D409/14200601C07D413/1220060171申请人阿斯利康瑞典有限公司地址瑞典南泰利耶申请人拜耳先灵医药股份公司72发明人马库斯伯格简达蒙卡尔埃德曼托马斯汉森马丁赫莫林纳菲扎尔霍萨因亨里克约翰森马蒂勒皮斯托斯蒂纳布里特尼尔森哈特马特雷温科尔74专利代理机构北京市柳沈律师事务所11105代理人陈桉54发明名称苯基或吡啶基取代的吲唑衍生物57摘要本发明涉及新的吲唑基衍生物，涉及含有所述衍生物的药物组合物，涉及制备所述新的衍生物的方法，和涉及所述衍生物作为药物的用途

3、。式IA化合物30优先权数据85PCT申请进入国家阶段日2011012086PCT申请的申请数据PCT/SE2009/0002652009052087PCT申请的公布数据WO2009/142569EN2009112651INTCL19中华人民共和国国家知识产权局12发明专利申请权利要求书5页说明书46页CN102112453A1/5页21式IA化合物或其可药用盐其中A为C16烷基、C16烷氧基、C37环烷基、C16卤代烷基、C16烷基硫基、C16烷基CO、C16烷基氧基CO、NR5R6、NR5R6CO或C510杂芳基，所有基团任选被一个或多个独立选自卤素、氰基、羟基、C14烷基、C14烷氧基和

4、C14卤代烷基的取代基取代；R5和R6独立地选自氢、C16烷基、C37环烷基、C16烷基CO和C37环烷基CO，或者R5和R6可与它们连接的氮形成环；R1为氢、C14烷基、C14羟基烷基、C14烷基OC14烷基、C14烷基硫基C14烷基或C14卤代烷基；R3为C510芳基、C510芳基C14烷基、C510芳基O、C510芳基C14烷氧基、C510芳基氧基C14烷基、C510杂芳基、C510杂芳基C14烷基、C510杂芳基C14烷氧基或C510杂芳氧基C14烷基，所有基团未经取代或任选被取代一个或多个独立选自B的取代基；B为羟基、卤素、氰基、C14烷基、C14烷氧基、C13羟基烷基、C14烷氧基

5、C14烷基、C36环烷基氧基C14烷基、C36环烷基O、C36环烷基硫基C14烷基、C36环烷基硫基、C13烷基SOKC14烷基、C13烷基SOK、C14卤代烷基或C14卤素烷氧基，或者B为以下与芳基或杂芳基环上相邻碳连接的基团之一CH2TOC14亚烷基OCH2V或CH2TOCH2V；K为0或1；T和V独立地为0、1、2或3，以及T和V不都是0；X为O或NH；W为被一个或多个独立选自CH2NCONR7R8、CH2NNR9COR8或CH2NCONR9CR14R15CONR7R8的取代基取代的苯基；以及W任选被卤素或C14烷基进一步取代；R7为氢或C14烷基；R8和R9独立地为氢、C14烷基任选被

6、一个或两个选自羟基、C14烷氧基、NH2、氧代、CONR10R11、NR10C14烷基、CONR10C14烷基、NR10COC14烷基、C14烷基硫基、C510杂环基、C510芳基或C510杂芳基的基团取代、C37环烷基任选被CONH2取代、C510杂环基、C510芳基、C510杂芳基或CONR10R11；其中，C510芳基或C510杂芳基任选被卤素、C14烷基、C14烷氧基、CF3、OCF3、羟基或氰基取代；以及其中，任意杂环基任选被C14烷基、C14烷氧基C14烷基、氧代或羟基取代；或者R7和R8与它们连接的氮一起形成任选含有另一个环氮原子的5或6元环，所述环任选被一个或两个选自氧代、羟基

7、、C14羟基烷基、C14烷基、C14烷氧基C14烷基或CH2PCONR12R13的基团取代；R10、R11、R12和R13独立地为氢或C14烷基；N和P独立地为0、1、2、3或4；以及权利要求书CN102112449ACN102112453A2/5页3Y为氢、卤素、C14烷基或C14卤代烷基。2权利要求1的化合物或其可药用盐，其中A为C37环烷基、C16卤代烷基，所述基团任选被氰基取代；R1为C14烷基或C14羟基烷基；R3为C510芳基或C510杂芳基，所述基团任选被C14烷氧基取代；X为O；W为被CONR7R8取代的苯基；R7为氢；R8为C14烷基任选被一个或两个选自羟基、CONR10R1

8、1、NR10COC14烷基、C510杂环基、C510芳基或C510杂芳基的基团取代、C37环烷基、C510杂环基或C510杂芳基，其中，任意杂环基任选被C14烷基或氧代取代；或者R7和R8与它们连接的氮一起形成任选含有另一个环氮原子的5或6元环，所述环任选被一个或两个选自氧代、羟基、C14羟基烷基或CONR12R13的基团取代；R10、R11、R12和R13为氢；以及Y为氢。3权利要求1或2的化合物，其中A为二氟乙基或环丙基，所述基团取代有氰基；R1为甲基或羟基甲基；R3为苯基或吡啶基，所述基团取代有甲氧基。4权利要求1或3的化合物，其中W为被CONR7R8取代的苯基；R7为氢；以及R8为羟基

9、甲基、羟基乙基、羟基丙基、羟基丁基、氨基氧代甲基、氨基氧代乙基、氨基氧代丙基、氨基甲基氧代甲基、氨基甲基氧代乙基、环丙基、环丁基、环戊基、环己基、乙酰基氨基甲基、乙酰基氨基乙基、氧代咪唑烷基甲基、氧代咪唑烷基乙基、氧代吡咯烷基甲基、氧代吡咯烷基乙基、氧化四氢噻吩基、二氧化四氢噻吩基、氧代四氢呋喃基、四氢呋喃基、甲基二氧代噁唑烷基甲基、二甲基二氧代噁唑烷基甲基、甲基二氧代噁唑烷基乙基、二甲基二氧代噁唑烷基乙基、吲唑基甲基、吲唑基乙基、氨基氧代苯基甲基、氨基氧代苯基乙基、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、哒嗪基、吡啶基甲基、吡啶基乙基、吲唑基甲基或吲唑基乙基。5权利要求1或3的化合物，其中W为被CONR7R

10、8取代的苯基；以及R7和R8一起形成吡咯烷基、氧代吡咯烷基、氨甲酰基吡咯烷基、羟基甲基吡咯烷基、羟基吡咯烷基、脯氨酰氨基、羟基脯氨酰氨基、哌啶基、羟基哌啶基、氧代哌啶基、咪唑烷基、哌嗪基、羟基哌嗪基、氧代哌嗪基、四氢噻吩基、氧化四氢噻吩基、二氧化四氢噻吩基、氧代四氢呋喃基或四氢呋喃基。6化合物，其选自1351R，2S22，2二氟丙酰基氨基1苯基丙基氧基1H吲唑1基苯基羰基D脯氨酰胺，N1S，2R2132R2氨甲酰基吡咯烷1基羰基苯基1H吲唑5基氧基1甲基2苯基乙基乙二酰胺，351R，2S22，2二氟丙酰基氨基1苯基丙基氧基1H吲唑1基N2羟基乙基苯甲酰胺，N2氨基2氧代乙基351R，2S22，

11、2二氟丙酰基氨基1苯基丙基氧基1H吲唑1基苯甲酰胺，权利要求书CN102112449ACN102112453A3/5页4N1S2氨基1甲基2氧代乙基351R，2S22，2二氟丙酰基氨基1苯基丙基氧基1H吲唑1基苯甲酰胺，N2乙酰基氨基乙基351R，2S22，2二氟丙酰基氨基1苯基丙基氧基1H吲唑1基苯甲酰胺，351R，2S22，2二氟丙酰基氨基1苯基丙基氧基1H吲唑1基N22氧代咪唑烷1基乙基苯甲酰胺，2，2二氟N1S，2R2132R2羟基甲基吡咯烷1基羰基苯基1H吲唑5基氧基1甲基2苯基乙基丙酰胺，2，2二氟N1S，2R2133R3羟基吡咯烷1基羰基苯基1H吲唑5基氧基1甲基2苯基乙基丙酰胺

12、，351R，2S22，2二氟丙酰基氨基1苯基丙基氧基1H吲唑1基N3R2氧代四氢呋喃3基苯甲酰胺，1351R，2S22，2二氟丙酰基氨基1苯基丙基氧基1H吲唑1基苯基羰基L脯氨酰胺，2，2二氟N1S，2R1甲基2133氧代哌嗪1基羰基苯基1H吲唑5基氧基2苯基乙基丙酰胺，351R，2S22，2二氟丙酰基氨基1苯基丙基氧基1H吲唑1基N22氧代吡咯烷1基乙基苯甲酰胺，351R，2S22，2二氟丙酰基氨基1苯基丙基氧基1H吲唑1基N25，5二甲基2，4二氧代1，3噁唑烷3基乙基苯甲酰胺，351R，2S22，2二氟丙酰基氨基1苯基丙基氧基1H吲唑1基N1，1二氧化四氢噻吩3基苯甲酰胺，351R，2S

13、22，2二氟丙酰基氨基1苯基丙基氧基1H吲唑1基N1H吲唑3基甲基苯甲酰胺，N1R2氨基2氧代1苯基乙基351R，2S22，2二氟丙酰基氨基1苯基丙基氧基1H吲唑1基苯甲酰胺，N2氨基2氧代乙基351R，2S22，2二氟丙酰基氨基1苯基丙基氧基1H吲唑1基N甲基苯甲酰胺，N3氨基3氧代丙基351R，2S22，2二氟丙酰基氨基1苯基丙基氧基1H吲唑1基苯甲酰胺，4R1351R，2S22，2二氟丙酰基氨基1苯基丙基氧基1H吲唑1基苯基羰基4羟基L脯氨酰胺，1351R，2S21氰基环丙基羰基氨基1苯基丙基氧基1H吲唑1基苯基羰基D脯氨酰胺，N环戊基351R，2S22，2二氟丙酰基氨基16甲氧基吡啶3

14、基丙基氧基1H吲唑1基苯甲酰胺，351R，2S22，2二氟丙酰基氨基16甲氧基吡啶3基丙基氧基1H吲唑1基N吡啶3基苯甲酰胺，351R，2S22，2二氟丙酰基氨基16甲氧基吡啶3基丙基氧权利要求书CN102112449ACN102112453A4/5页5基1H吲唑1基N1，1二氧化四氢噻吩3基苯甲酰胺，351R，2S22，2二氟丙酰基氨基16甲氧基吡啶3基丙基氧基1H吲唑1基N四氢呋喃3基苯甲酰胺，351R，2S22，2二氟丙酰基氨基16甲氧基吡啶3基丙基氧基1H吲唑1基N2羟基丁基苯甲酰胺，N环戊基351R，2S22，2二氟丙酰基氨基3羟基16甲氧基吡啶3基丙基氧基1H吲唑1基苯甲酰胺，和3

15、51R，2S22，2二氟丙酰基氨基16甲氧基吡啶3基丙基氧基1H吲唑1基N吡啶3基甲基苯甲酰胺，或其可药用盐。7药物组合物，其包含权利要求1至6中任一项的化合物和可药用助剂、稀释剂或载体。8权利要求1至6中任一项的化合物，其用于治疗。9权利要求1至6中任一项的化合物或权利要求7的药物组合物在制备用于治疗糖皮质激素受体介导的病症的药物中的用途。10权利要求1至6中任一项的化合物或权利要求7的药物组合物在制备用于治疗炎症病症或呼吸障碍的药物中的用途。11权利要求1至6中任一项的化合物或权利要求7的药物组合物在制备用于治疗哮喘的药物中的用途。12权利要求1至6中任一项的化合物或权利要求7的药物组合物

16、在制备用于治疗COPD的药物中的用途。13在哺乳动物中治疗糖皮质激素受体介导的病症、炎症病症、呼吸障碍、哮喘和/或COPD的方法，所述方法包括向需要所述治疗的哺乳动物给药有效量的权利要求1至6中任一项的化合物或权利要求7的药物组合物。14权利要求1至8中任一项的化合物与一种或多种选自如下的药物的组合PDE4抑制剂；选择性2肾上腺素受体激动剂；毒蕈碱性受体拮抗剂；趋化因子受体功能的调节剂；P38激酶功能的抑制剂；基质金属蛋白酶的抑制剂，例如靶向MMP2、MMP9或MMP12的抑制剂；或嗜中性丝氨酸蛋白酶的抑制剂，例如嗜中性弹性蛋白酶或蛋白水解酶3的抑制剂。15制备权利要求1的式IA化合物的方法，

17、所述方法通过使式II化合物与式IIIA、IIIB或IIIC的酰化剂偶联权利要求书CN102112449ACN102112453A5/5页6其中R1、R3、A、X和Y如上所定义，W如上所定义，以及L1为离去基团，或者当L1OH时，其为通过与偶联剂反应生成的离去基团。权利要求书CN102112449ACN102112453A1/46页7苯基或吡啶基取代的吲唑衍生物技术领域0001本发明涉及新的吲唑基衍生物，涉及含有所述衍生物的药物组合物，涉及制备所述新的衍生物的方法，以及涉及所述衍生物作为药物的用途例如，用于治疗炎症病症。背景技术0002WO2004/019935和WO2004/050631中披露

18、了磺酰胺衍生物为抗炎药物。在ARCHPHARM1980313166173，JMEDCHEM2003466473，JMEDCHEM1997409961004、EP0031954、EP1190710WO200124786、US5861401、US4948809、US3992441和WO99/33786中也披露了具有药物活性的磺酰胺。0003已知某些非甾类化合物与糖皮质激素受体GLUCOCORTICOIDRECEPTOR，GR相互作用，作为这种相互作用的结果，产生对炎症的抑制参见例如US6323199。这样的化合物可显示出在抗炎作用和代谢作用之间的完全不相关性，这使它们优于较早报道的甾类糖皮质激素和

19、非甾类糖皮质激素。本发明提供了另外的非甾类化合物，其为糖皮质激素受体的调节剂例如激动剂、拮抗剂、部分激动剂或部分拮抗剂。在WO2007/122165和WO2008/043788中披露了糖皮质激素受体的调节剂。认为这些新的化合物具有好于已知化合物的改进性质，例如具有改进的选择性或效力。0004这些新的化合物也被认为具有改进的低LOGD，并因此具有改进的体内分布容积DISTRIBUTIONVOLUME。也预期所述化合物的全身暴露得到改进。此外，所述化合物还被认为与已知化合物相比具有较低的熔点和改进的结晶性发明内容0005本发明提供式IA化合物或其可药用盐00060007其中0008A为C16烷基、

20、C16烷氧基、C37环烷基、C16卤代烷基、C16烷基硫基、C16烷基CO、C16烷基氧基CO、NR5R6、NR5R6CO或C510杂芳基，所有这些基团任选被一个或多个独立选自卤素、氰基、羟基、C14烷基、C14烷氧基和C14卤代烷基的取代基取代；0009R5和R6独立地选自氢、C16烷基、C37环烷基、C16烷基CO和C37环烷基CO，或者R5和R6可与它们连接的氮形成环；0010R1为氢、C14烷基、C14羟基烷基、C14烷基OC14烷基、C14烷基硫基C14烷基或C14卤代烷基；0011R3为C510芳基、C510芳基C14烷基、C510芳基O、C510芳基C14烷氧基、C510芳说明书

21、CN102112449ACN102112453A2/46页8基氧基C14烷基、C510杂芳基、C510杂芳基C14烷基、C510杂芳基C14烷氧基或C510杂芳氧基C14烷基，所有这些基团未经取代或任选被一个或多个独立选自B的取代基取代；0012B为羟基、卤素、氰基、C14烷基、C14烷氧基、C13羟基烷基、C14烷氧基C14烷基、C36环烷基氧基C14烷基、C36环烷基O、C36环烷基硫基C14烷基、C36环烷基硫基、C13烷基SOKC14烷基、C13烷基SOK、C14卤代烷基或C14卤素烷氧基，或B为以下与芳基或杂芳基环上相邻碳连接的基团之一CH2TOC14亚烷基OCH2V或CH2TOCH

22、2V；0013K为0或1；0014T和V独立地为0、1、2或3，以及T和V不都是0；0015X为O或NH；0016W为被一个或多个独立选自CH2NCONR7R8、CH2NNR9COR8或CH2NCONR9CR14R15CONR7R8的取代基取代的苯基；以及W任选被卤素或C14烷基进一步取代；0017R7为氢或C14烷基；0018R8和R9独立地为氢、C14烷基任选被一个或两个选自以下的基团取代羟基、C14烷氧基、NH2、氧代、CONR10R11、NR10C14烷基、CONR10C14烷基、NR10COC14烷基、C14烷基硫基、C510杂环基、C510芳基或C510杂芳基、C37环烷基任选被C

23、ONH2取代、C510杂环基、C510芳基、C510杂芳基或CONR10R11；0019其中，C510芳基或C510杂芳基任选被卤素、C14烷基、C14烷氧基、CF3、OCF3、羟基或氰基取代；以及0020其中，任意杂环基任选被C14烷基、C14烷氧基C14烷基、氧代或羟基取代；0021或者R7和R8与它们连接的氮一起形成任选含有另一个环氮原子的5或6元环，所述环任选被一个或两个选自氧代、羟基、C14羟基烷基、C14烷基、C14烷氧基C14烷基或CH2PCONR12R13的基团取代；0022R10、R11、R12和R13独立地为氢或C14烷基；0023N和P独立地为0、1、2、3或4；以及00

24、24Y为氢、卤素、C14烷基或C14卤代烷基。0025一个实施方案涉及式IB化合物或其可药用盐00260027其中，A、R3、R7和R8如式IA化合物中所定义。0028一个实施方案涉及式IA或IB化合物或其可药用盐，其中0029A为C37环烷基或C16卤代烷基，所述基团任选被氰基取代；0030R1为C14烷基或C14羟基烷基；0031R3为C510芳基或C510杂芳基，所述基团任选被C14烷氧基取代；说明书CN102112449ACN102112453A3/46页90032X为O；0033W为被CONR7R8取代的苯基；0034R7为氢；0035R8为C14烷基任选被一个或两个选自羟基、CON

25、H2、NHCOC14烷基、C510杂环基、C510芳基或C510杂芳基的基团取代、C37环烷基、C510杂环基或C510杂芳基，0036其中，任意杂环基任选被C14烷基或氧代取代；0037或者R7和R8与它们连接的氮一起形成任选含有另一个环氮原子的5或6元环，所述环任选被一个或两个选自氧代、羟基、C14羟基烷基或CONH2的基团取代；以及0038Y为氢。0039本发明另一实施方案提供式IA或IB化合物，其中A为C16卤代烷基。在又一实施方案中，A为C14卤代烷基。本发明另一个实施方案提供式IA或IB化合物，其中A为氟甲基、二氟甲基、三氟甲基、氟乙基、二氟乙基、三氟乙基、氟丙基、二氟丙基或三氟丙

26、基。在一个实施方案中，A为二氟乙基。0040在又一实施方案中，A为取代有氰基、羟基或甲氧基的C35环烷基。在又一实施方案中，A为任选取代有氰基的环丙基、任选取代有氰基的环丁基或任选取代有氰基的环戊基。在另一个实施方案中，A为取代有氰基的环丙基。0041本发明一个实施方案提供式IA化合物，其中R1为氢、C13烷基或C13羟基烷基；0042在另一个实施方案中，R1为甲基、乙基或正丙基、异丙基、正丁基或异丁基。在又一实施方案中，R1为甲基。0043在另一个实施方案中，R1为羟基甲基、羟基乙基、羟基丙基或羟基丁基。在又一实施方案中，R1为羟基甲基。0044本发明一个实施方案提供式IA或IB化合物，其中

27、R3为任选如上所述取代的苯基例如，任选被卤素、C13烷基、C13烷氧基、CF3、OCF3、羟基或氰基取代。0045在一个实施方案中，R3为苯基。0046本发明一个实施方案提供式IA或IB化合物，其中R3为任选如上所述取代的吡啶基例如，任选被卤素、C13烷基、C13烷氧基、CF3、OCF3、羟基或氰基取代。0047在又一实施方案中，R3为吡啶基。在又一实施方案中，R3为取代有甲氧基的吡啶基。在另一个实施方案中，R3为甲氧基吡啶3基。0048本发明一个实施方案提供式IA化合物，其中X为O。0049本发明一个实施方案提供式IA或IB化合物，其中R7为氢、甲基或乙基。在另一个实施方案中，R7为氢。00

28、50在又一实施方案中，R7为甲基。0051本发明一个实施方案提供式IA或IB化合物，其中W为被CONR7R8取代的苯基；0052R7为氢；以及0053R8为羟基甲基、羟基乙基、羟基丙基、羟基丁基、氨基氧代甲基、氨基氧代乙基、氨基氧代丙基、氨基甲基氧代甲基、氨基甲基氧代乙基、环丙基、环丁基、环戊基、环己基、乙酰基氨基甲基、乙酰基氨基乙基、氧代咪唑烷基甲基、氧代咪唑烷基乙基、氧代吡咯烷基甲基、氧代吡咯烷基乙基、氧化四氢噻吩、二氧化四氢噻吩、氧代四氢呋喃基、四氢呋喃基、甲基二氧代噁唑烷基甲基、二甲基二氧代噁唑烷基甲基、甲基二氧代噁唑烷基乙基、二甲基二氧代说明书CN102112449ACN102112

29、453A4/46页10噁唑烷基乙基、吲唑基甲基、吲唑基乙基、氨基氧代苯基甲基、氨基氧代苯基乙基、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、哒嗪基、吡啶基甲基、吡啶基乙基、吲唑基甲基或吲唑基乙基。0054在另一个实施方案中，R8为羟基乙基、羟基丁基、氨基氧代乙基、氨基甲基氧代乙基、氨基氧代丙基、环戊基、乙酰基氨基乙基、氧代咪唑烷基乙基、四氢噻吩、氧代吡咯烷基乙基、二氧化四氢噻吩、氧代四氢呋喃基、四氢呋喃基、二甲基二氧代噁唑烷基乙基、吲唑基甲基、氨基氧代苯基乙基、吡啶基或吡啶基甲基。0055本发明一个实施方案提供式IA或IB化合物，其中A为二氟乙基或环丙基，所述基团取代有氰基；R1为甲基或羟基甲基；R3为苯基或吡啶

30、基，所述基团取代有甲氧基；X为O；Y为氢；W为被CONR7R8取代的苯基；0056R7为氢；以及0057R8为羟基甲基、羟基乙基、羟基丙基、羟基丁基、氨基氧代甲基、氨基氧代乙基、氨基氧代丙基、氨基甲基氧代甲基、氨基甲基氧代乙基、乙酰基氨基甲基、乙酰基氨基乙基、氧代咪唑烷基甲基、氧代咪唑烷基乙基、氧代吡咯烷基甲基、氧代吡咯烷基乙基、甲基二氧代噁唑烷基甲基、二甲基二氧代噁唑烷基甲基、甲基二氧代噁唑烷基乙基、二甲基二氧代噁唑烷基乙基、吲唑基甲基、吲唑基乙基、氨基氧代苯基甲基、氨基氧代苯基乙基、吡啶基甲基、吡啶基乙基、吲唑基甲基或吲唑基乙基。0058在另一个实施方案中，R8为羟基乙基、羟基丁基、氨基氧

31、代乙基、氨基甲基氧代乙基、氨基氧代丙基、乙酰基氨基乙基、氧代咪唑烷基乙基、氧代吡咯烷基乙基、二甲基二氧代噁唑烷基乙基、吲唑基甲基、氨基氧代苯基乙基或吡啶基甲基。0059本发明又一实施方案提供式IA或IB化合物，其中A为二氟乙基或环丙基，所述基团取代有氰基；R1为甲基或羟基甲基；R3为苯基或吡啶基，所述基团取代有甲氧基；X为O；Y为氢；W为被CONR7R8取代的苯基；0060R7为氢；以及R8为C56环烷基。在一个实施方案中，R8为环戊基。0061本发明又一实施方案提供式IA或IB化合物，其中A为二氟乙基或环丙基，所述基团取代有氰基；R1为甲基或羟基甲基；R3为苯基或吡啶基，所述基团取代有甲氧基

32、；X为O；Y为氢；W为被CONR7R8取代的苯基；0062R7为氢；以及R8为任选被甲基、乙基或氧代取代的C56杂环基。在一个实施方案中，R8为氧化四氢噻吩OXIDOTETRAHYDROTHIOPHENYL、二氧化四氢噻吩DIOXIDOTETRAHYDROTHIOPHENYL、四氢噻吩、氧代四氢呋喃基OXOTETRAHYDROFURANYL或四氢呋喃基。0063在另一个实施方案中，R8为二氧化四氢噻吩、氧代四氢呋喃基或四氢呋喃基。0064本发明又一实施方案提供式IA或IB化合物，其中A为二氟乙基或环丙基，所述基团取代有氰基；R1为甲基或羟基甲基；R3为苯基或吡啶基，所述基团取代有甲氧基；X为O

33、；Y为氢；W为被CONR7R8取代的苯基；0065R7为氢；以及R8为C56杂芳基。在一个实施方案中，R8为吡啶基。0066当R7和R8与它们连接的氮一起形成任选含有另一个环氮原子的5或6元环时，所述环为例如吡咯烷基、哌啶基或哌嗪基。0067本发明一个实施方案提供式IA或IB化合物，其中W为被CONR7R8取代的苯基；以及说明书CN102112449ACN102112453A5/46页110068R7和R8一起形成吡咯烷基、氧代吡咯烷基、氨甲酰基吡咯烷基、羟基甲基吡咯烷基、羟基吡咯烷基、脯氨酰氨基、羟基脯氨酰氨基、哌啶基、羟基哌啶基、氧代哌啶基、咪唑烷基、氧代咪唑烷基、羟基咪唑烷基、哌嗪基、羟

34、基哌嗪基或氧代哌嗪基。0069在一个实施方案中R7和R8一起形成氨甲酰基吡咯烷基、羟基甲基吡咯烷基、羟基吡咯烷基、脯氨酰胺基、羟基脯氨酰胺基或氧代哌嗪基。0070本发明另一个实施方案提供式IA或IB化合物，其中A为二氟乙基、酰胺基或取代有氰基的环丙基；R1为甲基或羟基甲基；R3为苯基或吡啶基，所述基团取代有甲氧基；X为O；Y为氢；W为被CONR7R8取代的苯基；0071R7和R8与它们连接的氮一起形成任选含有另一个环氮原子的5或6元环例如，所述环为吡咯烷基、哌啶基或哌嗪基，所述环任选被一个或两个选自氧代、羟基、C14羟基烷基或CONH2的基团取代。0072在一个实施方案中，R7和R8一起形成吡

35、咯烷基、氧代吡咯烷基、氨甲酰基吡咯烷基、羟基甲基吡咯烷基、羟基吡咯烷基、脯氨酰氨基、羟基脯氨酰氨基、哌啶基、羟基哌啶基、氧代哌啶基、咪唑烷基、哌嗪基、羟基哌嗪基、氧代哌嗪基、四氢噻吩基、氧化四氢噻吩基、二氧化四氢噻吩基、氧代四氢呋喃基或四氢呋喃基。0073在一个实施方案中，R7和R8一起形成氨甲酰基吡咯烷基、羟基甲基吡咯烷基、羟基吡咯烷基、脯氨酰氨基、羟基脯氨酰氨基或氧代哌嗪基。0074本发明一个实施方案提供式IA化合物，其中Y为氢。0075本发明一个实施方案提供式IA化合物或其可药用盐，0076其中0077A为C16烷基、C16烷氧基、C37环烷基、C16卤代烷基、C16烷基硫基、C16烷基

36、CO、C16烷基氧基CO、NR5R6、NR5R6CO或C510杂芳基，所有基团任选被一个或多个独立选自卤素、氰基、羟基、C14烷基、C14烷氧基和C14卤代烷基的取代基取代；0078R5和R6独立地选自氢、C16烷基、C37环烷基、C16烷基CO和C37环烷基CO，或者R5和R6可与它们连接的氮形成环；0079R1为氢、C14烷基、C14羟基烷基、C14烷基OC14烷基、C14烷基硫基C14烷基或C14卤代烷基；0080R3为C510芳基、C510芳基C14烷基、C510芳基O、C510芳基C14烷氧基、C510芳基氧基C14烷基、C510杂芳基、C510杂芳基C14烷基、C510杂芳基C14

37、烷氧基或C510杂芳氧基C14烷基，所有基团未经取代或任选被一个或多个独立选自B的取代基取代；0081B为羟基、卤素、氰基、C14烷基、C14烷氧基、C13羟基烷基、C14烷氧基C14烷基、C36环烷基氧基C14烷基、C36环烷基氧基、C36环烷基硫基C14烷基、C36环烷基硫基、C13烷基SOKC14烷基、C13烷基SOK、C14卤代烷基或C14卤素烷氧基，或者B为以下与芳基或杂芳基环上相邻碳连接的基团之一CH2TOC14亚烷基OCH2V或CH2TOCH2V；0082K为0或1；0083T和V独立地为0、1、2或3，以及T和V不都是0；0084X为O或NH；0085W为被一个或多个独立选自C

38、H2NCONR7R8、CH2NNR9COR8或CH2NCONR9CR14R15CONR7R8的取代基取代的苯基；以及W任选被卤素或C14烷基进一步取代；说明书CN102112449ACN102112453A6/46页120086R7为氢或C14烷基；0087R8和R9独立地为氢、C14烷基任选被一个或两个选自羟基、C14烷氧基、NH2、氧代、CONR10R11、NR10C14烷基、CONR10C14烷基、NR10COC14烷基、C14烷基硫基、C510杂环基、C510芳基或C510杂芳基的基团取代、C37环烷基任选被CONH2取代、C510杂环基、C510芳基、C510杂芳基或CONR10R1

39、1；C510芳基或C510杂芳基任选被卤素、C14烷基、C14烷氧基、CF3、OCF3、羟基或氰基取代；杂环基任选被C14烷基、C14烷氧基C14烷基、氧代或羟基取代；0088或者，R7和R8与它们连接的氮一起形成任选含有另一个环氮原子的5或6元环，所述环任选被氧代、羟基、C14羟基烷基、C14烷基、C14烷氧基C14烷基或CH2PCONR12R13取代；0089R14和R15独立地为氢、C14烷基或C14羟基烷基；或者R14和R15连在一起形成C36环烷基环；0090R10、R11、R12和R13独立地为氢或C14烷基；0091N和P独立地为0、1、2、3或4；0092Y为氢、卤素、C14烷

40、基或C14卤代烷基。0093为了避免引起疑问，本发明涉及落入式IA或IB化合物范围内的任意化合物和下面提到的任意具体化合物。0094本发明另一个方面提供选自以下的化合物00951351R，2S22，2二氟丙酰基氨基1苯基丙基氧基1H吲唑1基苯基羰基D脯氨酰胺，0096N1S，2R2132R2氨甲酰基吡咯烷1基羰基苯基1H吲唑5基氧基1甲基2苯基乙基乙二酰胺，0097351R，2S22，2二氟丙酰基氨基1苯基丙基氧基1H吲唑1基N2羟基乙基苯甲酰胺，0098N2氨基2氧代乙基351R，2S22，2二氟丙酰基氨基1苯基丙基氧基1H吲唑1基苯甲酰胺，0099N1S2氨基1甲基2氧代乙基351R，2S

41、22，2二氟丙酰基氨基1苯基丙基氧基1H吲唑1基苯甲酰胺，0100N2乙酰基氨基乙基351R，2S22，2二氟丙酰基氨基1苯基丙基氧基1H吲唑1基苯甲酰胺，0101351R，2S22，2二氟丙酰基氨基1苯基丙基氧基1H吲唑1基N22氧代咪唑烷1基乙基苯甲酰胺，01022，2二氟N1S，2R2132R2羟基甲基吡咯烷1基羰基苯基1H吲唑5基氧基1甲基2苯基乙基丙酰胺，01032，2二氟N1S，2R2133R3羟基吡咯烷1基羰基苯基1H吲唑5基氧基1甲基2苯基乙基丙酰胺，0104351R，2S22，2二氟丙酰基氨基1苯基丙基氧基1H吲唑1基N3R2氧代四氢呋喃3基苯甲酰胺，01051351R，2S

42、22，2二氟丙酰基氨基1苯基丙基氧基1H吲说明书CN102112449ACN102112453A7/46页13唑1基苯基羰基L脯氨酰胺，01062，2二氟N1S，2R1甲基2133氧代哌嗪1基羰基苯基1H吲唑5基氧基2苯基乙基丙酰胺，0107351R，2S22，2二氟丙酰基氨基1苯基丙基氧基1H吲唑1基N22氧代吡咯烷1基乙基苯甲酰胺，0108351R，2S22，2二氟丙酰基氨基1苯基丙基氧基1H吲唑1基N25，5二甲基2，4二氧代1，3噁唑烷3基乙基苯甲酰胺，0109351R，2S22，2二氟丙酰基氨基1苯基丙基氧基1H吲唑1基N1，1二氧化四氢噻吩3基苯甲酰胺，0110351R，2S22，

43、2二氟丙酰基氨基1苯基丙基氧基1H吲唑1基N1H吲唑3基甲基苯甲酰胺，0111N1R2氨基2氧代1苯基乙基351R，2S22，2二氟丙酰基氨基1苯基丙基氧基1H吲唑1基苯甲酰胺，0112N2氨基2氧代乙基351R，2S22，2二氟丙酰基氨基1苯基丙基氧基1H吲唑1基N甲基苯甲酰胺，0113N3氨基3氧代丙基351R，2S22，2二氟丙酰基氨基1苯基丙基氧基1H吲唑1基苯甲酰胺，01144R1351R，2S22，2二氟丙酰基氨基1苯基丙基氧基1H吲唑1基苯基羰基4羟基L脯氨酰胺，01151351R，2S21氰基环丙基羰基氨基1苯基丙基氧基1H吲唑1基苯基羰基D脯氨酰胺，0116或其可药用盐。01

44、17本发明又一方面提供选自以下的化合物0118N环戊基351R，2S22，2二氟丙酰基氨基16甲氧基吡啶3基丙基氧基1H吲唑1基苯甲酰胺，0119351R，2S22，2二氟丙酰基氨基16甲氧基吡啶3基丙基氧基1H吲唑1基N吡啶3基苯甲酰胺，0120351R，2S22，2二氟丙酰基氨基16甲氧基吡啶3基丙基氧基1H吲唑1基N1，1二氧化四氢噻吩3基苯甲酰胺，0121351R，2S22，2二氟丙酰基氨基16甲氧基吡啶3基丙基氧基1H吲唑1基N四氢呋喃3基苯甲酰胺，0122351R，2S22，2二氟丙酰基氨基16甲氧基吡啶3基丙基氧基1H吲唑1基N2羟基丁基苯甲酰胺，0123N环戊基351R，2S2

45、2，2二氟丙酰基氨基3羟基16甲氧基吡啶3基丙基氧基1H吲唑1基苯甲酰胺，和0124351R，2S22，2二氟丙酰基氨基16甲氧基吡啶3基丙基氧基1H吲唑1基N吡啶3基甲基苯甲酰胺，0125或其可药用盐。0126为了避免引起疑问，应理解的是，当在本说明书中基团被定性为“之前定义的”、说明书CN102112449ACN102112453A8/46页14“之前定义的”或“如上定义的”时，所述基团涵盖第一次出现的和最宽的定义，以及涵盖针对所述基团的每个和所有其它定义。0127为了避免引起疑问，应当理解的是，在该说明书中C16是指具有1、2、3、4、5或6个碳原子的碳基团。0128在本说明书中，除非另

46、有说明，术语烷基既包括直链烷基又包括支链烷基，并且可以是但不限于甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、正戊基、异戊基、新戊基、正己基或异己基。术语C14烷基具有1至4个碳原子并且可以是但不限于甲基、乙基、正丙基、异丙基或叔丁基。C04烷基中的术语“C0”是指没有碳原子存在的情况。0129术语亚烷基是指连接两个其它原子的直链或直链烷基。例如，其为CH2或CH2CH2。0130除非另有说明，术语“烷氧基”是指通式为OR的基团，其中R选自烃基。术语“烷氧基”可包括但不限于甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基、丁氧基、叔丁氧基、异丁氧基、环丙基甲氧基、烯丙基氧基或炔丙基氧基。0131

47、在本说明书中，除非另有说明，术语“环烷基”是指任选取代的部分饱和或完全饱和的单环烃环系、二环烃环系或桥连烃环系。术语“C37环烷基”可为但不限于环丙基、环丁基、环戊基或环己基。0132在本说明书中，除非另有说明，术语“杂环烷基”或“杂环基”是指含有一个或多个独立选自O、N或S的杂原子的任选取代的部分饱和或完全饱和的单环烃环系、二环烃环系或桥连烃环系。术语“C16杂环烷基”可为但不限于吡咯烷基、哌啶基、哌嗪基、咪唑烷基、四氢噻吩基、氧化四氢噻吩基、二氧化四氢噻吩基、氧代四氢呋喃基或四氢呋喃基。0133在本说明书中，除非另有说明，术语“任选含有另一个环氮原子的5或6元环”是指如上定义的杂环烷基，并

48、且可以是但不限于吡咯烷基、脯氨酰氨基或哌嗪基。0134在本说明书中，除非另有说明，术语“卤代烷基”是指被如上定义的卤素取代的如上定义的烷基。术语“C16卤代烷基”可包括但不限于氟甲基、二氟甲基、二氟乙基、三氟甲基、氯甲基、二氯甲基、三氯甲基或氟氯甲基。0135术语“C13卤代烷基O”或“C13卤代烷氧基”可包括但不限于氟甲氧基、二氟甲氧基、三氟甲氧基、氟乙氧基或二氟乙氧基。0136在本说明书中，除非另有说明，术语“硫基烷基”是指取代有硫原子的如上定义的烷基。术语“C16烷基硫基”可包括但不限于甲基硫基、乙基硫基或丙基硫基。0137术语“环烷基硫基”是指取代有硫原子的如上定义的环烷基，例如环丙基

49、硫基。0138术语“C14烷基硫基烷基”是指在碳原子之间具有硫原子的烷基。术语“C14烷基硫基C14烷基”可包括但不限于乙基硫基甲基。0139在本说明书中，除非另有说明，术语“C510芳基”或芳基是指具有5至10个碳原子的芳香性或部分芳香性的基团，例如苯基或萘基。术语“C510芳基氧基”或“C510芳基O”是指例如苯氧基。0140在本说明书中，除非另有说明，术语“C510杂芳基”或杂芳基是指具有5至10个原子并含有一个或多个独立选自氮、氧或硫的杂原子的单环或二环的芳香性或部分芳香性的环。杂芳基为例如噁唑基、异噁唑基、1，2，4噁二唑基、呋喃基、噻吩基THIENYL、噻吩基THIOPHENYL、吡咯基、吡唑基、咪唑基、1，2，4三唑基、吡啶基、嘧啶基、吲哚基、吲唑基、苯说明书CN102112449ACN102112453A9/46页15并呋喃基、苯并噻吩基、二氧杂二环癸三烯基、喹啉基或异喹啉基。0141当芳基例如苯基或杂芳基被CH2TOC14亚烷基OCH2V或CH2TOCH