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杂环衍生物
    技术领域 本发明涉及有用于制备治疗尿酸相关疾病的药物的新杂环衍生物化合物。 更 具体而言，这些新杂环衍生物有用于制备治疗属于用靶向人尿酸根阴离子转运蛋白 1(hURAT1) 的排尿酸剂治疗的疾病领域的疾病的药物。 这些药物有用于治疗尿酸相关的 心血管疾病及代谢综合征，例如，尤其是，高尿酸血症，急性痛风关节炎，慢性痛风关 节炎，痛风石，痛风肾病，肾炎，慢性肾衰竭，肾结石，尿毒症，尿路结石症，高脂血 症，缺血性心脏病，心肌梗塞，脑梗死，脑血管病，糖尿病或高血压。
     背景技术
     尿 酸 是 嘌 呤 代 谢 的 最 终 氧 化 产 物， 且 主 要 在 尿 中 排 出。 已 报 道 具 有 抗 氧 化 活 性 及 保 护 神 经 元 细 胞 的 功 能 【Ames， B.N.et al.Proc.Natl.Acad.Sci.USA，78， 6858-6862(1981) ；Becker， B.F.， et al.， Free Racical Biol.Med.14， p615-631(1993) ； Keller， J.N.et al.， J.Neurosci.p687-697(1998)】。 由存在于构成活体的细胞中的核苷酸生成的嘌呤，及过量自由摄取的嘌呤通 过体内生物合成过程产生中间体黄嘌呤，及通过与黄嘌呤氧化酶 ( 肝脏中使嘌呤转 变 为 尿 酸 的 关 键 酶 ) 的 酶 反 应 最 终 产 生 尿 酸 【F.Borges et al.Current Medi.Chem.，9， p195-217(2002)】。 身体中每日尿酸产生水平为约 700mg。 共 60 ～ 70％ ( ～ 500mg/ 日 ) 通过肾排出，及余量 ( ～ 200mg/ 日 ) 通过小肠排出 【Japan Clinic History，JapanClinic Hyperuricemia Hypouricemia， p161，166(2003)】。
     高尿酸血症是血中尿酸异常高水平。 人中，这是血清尿酸浓度高于正常 ( 男性 为 7 ～ 8mg/dl，女性为 6mg/dl) 的确定疾病。 这与肾中尿酸降低排出或肝脏中尿酸过量 产生相关。 痛风患者具有比正常 ( 男性为 7 ～ 8mg/dl，女性为 6mg/dl) 显著更高水平的 血中尿酸。 痛风常与高尿酸血症相关。 痛风是由关节 - 多数周边 ( 如脚趾及手指 ) 内尿 酸结晶引发的一种类型的炎性关节炎。 急性痛风一般为间歇性的，是人能经历的最厉害 的疼痛之一。 慢性痛风通常在急性间歇性痛风数年之后发病。 针样尿酸单钠 (MSU) 结 晶可沉积于结缔软组织，例如关节中的关节软骨，腱及韧带。 这些结晶刺关节周边的肌 肉或软骨细胞，然后引发炎性关节炎，其导致关节肿胀，发红，发热，疼痛，及发硬。 尿酸盐结晶由于其刺激炎性介质释放的能力，能直接起始，扩大，及维持强烈的炎症。 尿酸盐结晶主要沉积于大趾的跖趾关节，及罕见于腰椎 【Vervaeck M.， et al.， Clinical Neurology and Neurosurgery，93， p233-236(1991)】。
     痛风由于可导致各种代谢疾病的并发症 ( 例如，糖尿病，高血压，心脏病，肥 胖症，肾结石，尿路结石症等 )，所以是非常危险的因素。痛风高发主要见于四十多岁～ 五十多岁的男性，而女性患者在绝经期后增加。 此外，发病频率在肥胖的人及过度运动 的人中高。
     痛风症的发病率与曾有数年高尿酸血症的患者紧密相关。 已报道，当身体中尿 酸水平是 9mg/dl 或更高时，痛风症的发病率是 4.9％；当身体中尿酸水平是 7.0 ～ 8.9mg/
     dl 时，痛风症的发病率是 0.5％；及当身体中尿酸水平是 7.0mg/dl 或更低时，痛风症的发 病率是 0.1％；及在具有 9mg/dl 或更高的身体中尿酸水平的患者中，痛风症的 5 年累计发 病率为约 22％ 【Campion E.W.et al.， Am.J.Med.，82， p421-426(1987)】。
     如上所述，身体中尿酸盐的量依赖于饮食摄取，合成，及排出速度之间的 平衡。 对于具有高水平血中尿酸的患者而言，高尿酸血症及痛风的发病由尿酸盐降 低 排 出 (90 ％ )， 过 量 产 生 (10 ％ ) 或 两 者 之 结 合 所 致 【Choi et al.， Ann.Intern.Med. p499-516(2005)】。 考虑到高尿酸血症及痛风的所述病因，在开发排尿酸剂中，管理高 尿酸血症 / 痛风比抑制尿酸产生更有效。
     人血浆尿酸盐水平高于大多数其他哺乳动物血浆尿酸盐水平。 人是已知唯一 的自发发生痛风的哺乳动物。 这是由于在进化过程中，人及灵长类动物丢失了已知 为尿酸降解酶的肝脏中尿酸酶 ( 尿酸酶 ；催化尿酸转变为更可溶的化合物 - 尿囊素 ) 基 因 【Fields， M.et al.， FreeRadical Biol.Med.，20， p595(1996) ；Haliwell， B.Uric acid ：anexample of antioxidant evaluation， E.Cadenas and L.Packer Editors， Handbook of Antioxidants， Marcel Dekker New York(1996)】，而肾中有尿酸重摄入系统，通过所述系 统，大部分从肾小球滤过的尿酸盐通过肾小管被重吸收。
     最 近 文 献 报 道 了 编 码 人 尿 酸 根 阴 离 子 转 运 蛋 白 1(hURAT1) 的 基 因 (SLC22A12)，所述蛋白是在肾中特异负责滤过的尿酸盐重吸收功能的阴离子交换膜转运 蛋白。 所述转运蛋白 (hURAT1) 属于有机阴离子转运蛋白家族 (OAT)，且已通过免疫化 学实验报道了人尿酸根阴离子转运蛋白存在于近端肾小管中，及通过使用人肾刷状缘膜 囊 (BBMV) 的尿酸根吸收实验报道了尿酸根重摄入的重要作用。 因此，人尿酸根阴离子 转运蛋白 1(hURAT1) 被证明为开发尿酸相关疾病 ( 例如高尿酸血症及痛风 ) 的治疗剂的 有用的靶分子 【Enomoto A.et al.， Nature，417， p447-452(2002)】。
     作为物理化学性质，尿酸具有 5.75 的酸度 (pKa)，且依赖于 pH 以酸形式 ( 尿 酸 ) 或阴离子形式 ( 尿酸盐 ) 存在。 因此，具有功能相似性的人尿酸根阴离子转运蛋白 1(hURAT1) 的蛋白结构预计与属于有机阴离子转运蛋白家族 (OAT) 的蛋白具有相似结构 特征。 实际上，已报道，存在于近端小管顶膜的负责转运阴离子的有机阴离子转运蛋白 (OAT) 家族中 OAT4(SLC22A12) 与人尿酸根阴离子转运蛋白 1(hURAT1) 蛋白的氨基酸序 列具有 42％的同一性 【Enomoto A.et al.， Nature，417， p447-452(2002)】。
     迄 今 为止， 已在活体 中鉴定 6 种 转运蛋 白 (OAT1 ～ 4 及 URAT1，及啮齿 类 的 OAT5)，它们参与肾中由各种内源性物质，异生物质及药物产生的阴离子物质的吸 收及排出。 它们的主要靶底物各不相同而多样。 同时，作为人尿酸根阴离子转运蛋白 1(hURAT1) 的主要底物，仅已知尿酸 【Nahohiko Anzai， et al.， J phamacol.Sci.，100， p411-426(2006)】。
     作为高尿酸血症及痛风的治疗或预防剂，目前正在使用苯溴马隆 ( 具有抑制 hURAT1 介导的尿酸根重吸收的活性的排尿酸剂 )，以及丙磺舒及磺吡酮。 但是，这些 药物不具有对于 URAT1 足够的活性。 尤其是，苯溴马隆从其不利作用开看，具有一些 缺点。 苯溴马隆呈现对细胞色素 P450(CYP450) 蛋白中 2C9 蛋白的强烈的抑制功能，从 而具有引起药物 - 药物相互作用的可能性。 也已由谷胱甘肽 (GSH) 缀合物形成实验报 道了反应性代谢物的形成 【Dermot F.McGinnity etal.， Drug Metabolism and Disposition，33， p1700-1707(2005)】。 而且，由于苯溴马隆具有类似于被报道显示肝毒性的药物 ( 苯碘达隆，苯扎隆及胺碘酮 ) 的药物结构的苯并呋喃骨架，其具有由肝毒性诱导以及 肝脏损伤的不利作用所致的死亡问题。 因此，欲采用此药物的患者必需在施用前 ( 甚至 在施用期间 ) 检验肝脏功能，推荐治疗时确认是否诱导肝毒性一定时间 (6 个月 )。 由 于这些原因，仍待开发治疗尿酸相关疾病 ( 例如高尿酸血症及痛风 ) 的药物 【Hautekeete M.L.， et al.， Liver，15， p25-29(1995) ；Makoto Arai， et al.， Journal ofGastroenterology and Hepatology 17 ， p 625-626(2002) ；Saitamamedical college magazine ， 30 ， 187-194(2003) ；Priska Kaufmann， et al.， HEPATOLOGY，41， p925-935(2005)】。
     苯溴马隆的药物代谢动力学数据如下 ：有关血中浓度，当给健康及禁食的成人 1 次施用 2 片 (50mg/ 片 ) 时，未经修饰的苯溴马隆的血中最大药物浓度时间 (Tmax) 是 2.7±1.0 小时，药物的半衰期是 5.4±1.9 小时，曲线下面积 (AUC) 是 15.9±3.3μg · h/ ml， 及 药 物 最 大 浓 度 (Cmax) 是 2.3±0.8μg/ml。 在 6- 羟 基 苯 溴 马 隆 ( 苯 溴 马 隆 的 代 谢 物 ) 的 情 况 中， 血 中 最 大 药 物 浓 度 时 间 (Tmax) 是 4.8±1.3 小 时， 药 物 半 衰 期 是 18.0±2.9 小时，曲线下面积 (AUC) 是 39.9±4.4μg · h/ml，及药物最大浓度 (Cmax) 是 1.7±0.4μg/ml。 有关药物排出部位及量，施用后直到 72 小时在尿中 6- 羟基苯溴马隆的 排出率是施用量的 1.2％。 但是，在尿中根本未检测到苯溴马隆 【Urinome international interview(2005) ；Oikawa Tosihiroet al.， New drug and Clinic，53， p682(2004)】。
     最近日本烟草 (JT， Japan Tobacco) 公开并注册了作为排尿酸剂抑制人尿酸根阴 离子转运蛋白 1(hURAT1) 及对细胞色素 P450(CYP450)2C9 具有弱抑制作用的化合物的 专利 【WO2006/057460 及 JP3988832B2】。 发明内容
     技术课题
     本发明旨在解决上述现有技术的问题。 因此，本发明的目的是提供对高尿 酸血症具有治疗活性的新杂环衍生物化合物，其相比常规的人尿酸根阴离子转运蛋白 1(hURAT1) 活性抑制剂显示强烈的对 hURAT1 的抑制活性，对细胞色素 P450(CYP450) ( 尤其是 CYP2C9) 无药物 - 药物相互作用，及显示有机阴离子转运蛋白之间的选择性， 及由于具有更高溶解度及代谢稳定性而显示有利的药物代谢动力学，从而可以更低剂量 及长期治疗施用 ；及含所述化合物的药物组合物。 由于本发明的新杂环衍生物化合物 及含所述化合物的药物组合物显示强烈的对人尿酸根阴离子转运蛋白 1(hURAT1) 的抑制 活性，它们控制尿酸重摄入，从而有用于治疗或预防 ：高尿酸血症，急性痛风关节炎， 慢性痛风关节炎，痛风石，痛风肾病，肾炎，慢性肾衰竭，肾结石，尿毒症，尿路结石 症，及被报道伴随血中尿酸增加的并发症，例如 ：高脂血症，缺血性心脏病，心肌梗 塞，动脉硬化，脑梗死，脑血管病，糖尿病及高血压。
     技术方案
     本发明提供具有以下式 I 的结构的杂环衍生物化合物，或者所述化合物的外消旋 体，异构体或药学可接受盐 ：
     【式 I】
     其中，在式 I 中， X1，X2 及 X3 中的每一个独立地是碳或氮，前提是 ：X1，X2 及 X3 中的至少一个是氮， R1，R2，R3 及 R4 中的每一个可相同或不同，且独立地选自 ：氢 ；羟基 ；未取代 或取代的 C1 ～ C6 烷基 ；未取代或取代的 C2 ～ C7 烯基 ；未取代或取代的 C2 ～ C7 炔基 ； C1 ～ C6 羟基烷基 ；未取代或取代的 C1 ～ C6 卤代烷基 ；未取代或取代的 C1 ～ C6 烷氧 基 ；未取代或取代的 C1 ～ C6 卤代烷氧基 ；卤素 ；未取代或取代的苯基 ；氰基 ；硝基 ； 氨基 ；羧酸基 ；磷酸基 ；N- 氧化物 ；酰胺 ；C1 ～ C6 烷基酰胺 ；醛 ；异羟肟酸 ；未取代 或取代的 C1 ～ C6 烷基硫 ；未取代或取代的 C1 ～ C6 烷基亚硫酰基 ；未取代或取代的 C1 ～ C6 烷基磺酰基 ；未取代或取代的 C1 ～ C6 肟烷基 ；未取代或取代的 C1 ～ C6 氨基烷基 ； 未取代或取代的 C3 ～ C8 烷基羰基烷基 ；未取代或取代的 C2 ～ C7 烷酰基 ；未取代或取代 的 C2 ～ C7 烷氧基羰基 ；未取代或取代的 C2 ～ C7 烷酰基氧基 ；未取代或取代的 C3 ～ C12 单或双环烷基 ；未取代或取代的 C4 ～ C12 环烷基烷基 ；未取代或取代的 C6 ～ C12 芳基 ； 未取代或取代的、饱和或不饱和的 C3 ～ C12 单或多碳环基 ；及含 1 ～ 3 个杂原子 ( 所述杂 原子优选选自 N，O 及 S) 的未取代或取代的、饱和或不饱和的 3 ～ 12 元单或多杂环基，
     前提是 ：当 X1 是氮时，R2 不存在 ；当 X2 是氮时，R3 不存在 ；及当 X3 是氮时， R4 不存在，或
     R1-R2， R2-R3 及 R3-R4 对中的每一个可独立地稠合形成饱和或不饱和的 5 ～ 11 元碳环或杂环 ( 所述杂环优选含 1 ～ 3 个选自 N， O 及 S 的杂原子 )，
     R5，R6，R7 及 R8 中的每一个可相同或不同，且独立地选自 ：氢 ；羟基 ；未取代 或取代的 C1 ～ C6 烷基 ；未取代或取代的 C2 ～ C7 烯基 ；未取代或取代的 C2 ～ C7 炔基 ； C1 ～ C6 羟基烷基 ；未取代或取代的 C1 ～ C6 卤代烷基 ；未取代或取代的 C1 ～ C6 烷氧基 ； 未取代或取代的 C1 ～ C6 卤代烷氧基 ；未取代或取代的 C2 ～ C7 烷酰基 ；磷酸基 ；N- 氧 化物 ；酰胺 ；醛 ；异羟肟酸 ；未取代或取代的 C1 ～ C6 烷基硫 ；未取代或取代的 C1 ～ C6
     烷基亚硫酰基 ；未取代或取代的 C1 ～ C6 烷基磺酰基 ；未取代或取代的 C1 ～ C6 肟烷基 ； 未取代或取代的 C1 ～ C6 氨基烷基 ；未取代或取代的 C3 ～ C8 烷基羰基烷基 ；卤素 ；未取 代或取代的苯基 ；氰基 ；硝基 ；氨基 ；及羧酸基，或 R5 及 R6 可与连接有它们的碳原子 一起形成羰基基团 (C ＝ O) 或亚硫酰基基团 (C ＝ S)，或 R7 及 R8 可与连接有它们的碳原 子一起形成羰基基团 (C ＝ O) 或亚硫酰基基团 (C ＝ S)，
     L 可形成羰基基团 (-C( ＝ O)-)，磺酰基基团 (-S( ＝ O)2-)， C1 ～ C6 烷基羰 基 ( 例如 -CH2C( ＝ O)-)，羰基 C1 ～ C6 烷基 ( 例如 -C( ＝ O)CH2-) 或亚硫酰基基团 (-C( ＝ S)-)，及
     Y 选自 ：被 R9，R10 及 R11 取代的饱和或不饱和的 C3 ～ C12 单或多碳环基 ；及含1 ～ 3 个杂原子及被 R9， R10 及 R11 取代的饱和或不饱和的 3 ～ 12 元单或多杂环基 ( 所述 杂环优选含 1 ～ 3 个选自 N， O 及 S 的杂原子 )，
     其中 R9， R10 及 R11 中的每一个独立地选自 ：氢 ；羟基 ；未取代或取代的 C1 ～ C6 烷基 ；未取代或取代的 C2 ～ C7 烯基 ；未取代或取代的 C2 ～ C7 炔基 ；C1 ～ C6 羟基烷 基 ；未取代或取代的 C1 ～ C6 卤代烷基 ；未取代或取代的 C1 ～ C6 烷氧基 ；未取代或取代 的 C1 ～ C6 卤代烷氧基 ；卤素 ；未取代或取代的 C1 ～ C6 烷基硫 ；未取代或取代的 C1 ～ C6 烷基亚硫酰基 ；异羟肟酸 ；未取代或取代的苯基 ；氰基 ；硝基 ；氨基 ；羧酸基 ；酰 胺 ；C1 ～ C6 烷基酰胺 ；未取代或取代的 C2 ～ C7 烷酰基 ；醛 ；未取代或取代的 C3 ～ C8 酯 ；未取代或取代的 C3 ～ C8 酯氧基 ；未取代或取代的 C1 ～ C6 烷基磺酰基 ；未取代或取 代的 C1 ～ C6 肟烷基 ；未取代或取代的 C1 ～ C6 氨基烷基 ；未取代或取代的 C3 ～ C8 烷基 羰基烷基 ；磷酸基 ；及 N- 氧化物，
     前提是 ：当 Y 是苯基时， i)R9， R10 及 R11 中的至少一个是羟基，或者 ii) 如果 R9， R10 及 R11 均不为羟基，则 R9， R10 及 R11 均不是氢，及
     当 Y 是吡啶基时， R9， R10 及 R11 中的至少一个不是氢。
     优选地，上述式 I 中， L 可形成羰基基团 (-C( ＝ O)-)，磺酰基基团 (-S( ＝ O)2-) 或亚硫酰基基团 (-C( ＝ S)-)。
     优选地，上述式 I 中， R5， R6， R7 及 R8 中的每一个可相同或不同，且独立地选 自 ：氢 ；羟基 ；未取代或取代的 C1 ～ C4 烷基 ；未取代或取代的 C1 ～ C4 卤代烷基 ；未 取代或取代的 C1 ～ C4 烷氧基 ；未取代或取代的 C1 ～ C4 卤代烷氧基 ；未取代或取代的 C2 ～ C5 烷酰基 ；卤素 ；未取代或取代的苯基 ；氰基 ；硝基 ；氨基 ；及羧酸基 ；或 R5 及 R6 可与连接有它们的碳原子一起形成羰基基团 (C ＝ O) 或亚硫酰基基团 (C ＝ S)，或 R7 及 R8 可与连接有它们的碳原子一起形成羰基基团 (C ＝ O) 或亚硫酰基基团 (C ＝ S)。
     优选地，上述式 I 中，Y 选自 ：被 R9，R10 及 R11 取代的饱和或不饱和的 C5 ～ C6 碳环基 ；及含 1 ～ 3 个杂原子及被 R9， R10 及 R11 取代的饱和或不饱和的 5 ～ 6 元杂环基 ( 所述杂环优选含 1 ～ 3 个选自 N， O 及 S 的杂原子 )，其中 R9， R10 及 R11 如同上述式 I 中所定义。
     优选地，上述式 I 中， R9， R10 及 R11 中的每一个独立地选自 ：氢 ；羟基 ；未取 代或取代的 C1 ～ C4 烷基 ；未取代或取代的 C1 ～ C4 卤代烷基 ；未取代或取代的 C1 ～ C4 烷氧基 ；未取代或取代的 C1 ～ C4 卤代烷氧基 ；卤素 ；未取代或取代的苯基 ；氰基 ；硝 基 ；氨基 ；羧酸基 ；酰胺 ；C1 ～ C6 烷基酰胺 ；未取代或取代的 C2 ～ C5 烷酰基 ；醛 ； 未取代或取代的 C3 ～ C7 酯 ；未取代或取代的 C3 ～ C7 酯氧基 ；未取代或取代的 C1 ～ C4 烷基磺酰基 ；未取代或取代的 C1 ～ C4 肟烷基 ；未取代或取代的 C1 ～ C4 氨基烷基 ；未 取代或取代的 C3 ～ C7 烷基羰基烷基 ；磷酸基 ；及氧化物，前提是 ：当 Y 是苯基时， i) R9，R10 及 R11 中的至少一个是羟基，或者 ii) 如果 R9，R10 及 R11 均不为羟基，则 R9，R10 及 R11 均不是氢，及当 Y 是吡啶基时， R9， R10 及 R11 中的至少一个不是氢。
     优选地，上述式 I 中，R1-R2，R2-R3 及 R3-R4 对中的每一个可独立地稠合形成饱 和或不饱和的 5 ～ 6 元碳环或杂环，其中所述杂环优选含 1 ～ 3 个选自 N，O 及 S 的杂原 子。
     优选地，上述式 I 中， R1， R2， R3 及 R4 中的每一个可相同或不同，且独立地选自 ：氢 ；羟基 ；未取代或取代的 C1 ～ C4 烷基 ；未取代或取代的 C1 ～ C4 卤代烷基 ；未取 代或取代的 C1 ～ C4 烷氧基 ；未取代或取代的 C1 ～ C4 卤代烷氧基 ；卤素 ；未取代或取代 的苯基 ；氰基 ；硝基 ；氨基 ；羧酸基 ；未取代或取代的 C2 ～ C5 烷酰基 ；未取代或取代 的 C2 ～ C5 烷氧基羰基 ；未取代或取代的 C2 ～ C5 烷酰基氧基 ；未取代或取代的 C3 ～ C10 单或双环烷基 ；未取代或取代的 C4 ～ C11 环烷基烷基 ；未取代或取代的 C6 ～ C10 芳基 ； 未取代或取代的、饱和或不饱和的 C3 ～ C10 单或多碳环基 ；及含 1 ～ 3 个杂原子 ( 所述杂 原子优选选自 N，O 及 S) 的未取代或取代的、饱和或不饱和的 3 ～ 10 元单或多杂环基， 前提是 ：当 X1 是氮时， R2 不存在 ；当 X2 是氮时， R3 不存在 ；及当 X3 是氮时， R4 不存 在。
     上述式 I 中， “C3 ～ C12 单或双环烷基” 的优选例可为 ：单环烷基，例如 ：环 丙基，环丁基，环戊基，环己基，环庚基，环辛基及环壬基 ；或双环烷基，其由所述单 环烷基中相同或不同的 2 个稠合得到，但不限于此。
     上述式 I 中，“C3 ～ C12 单或多碳环基”的优选例可为 ：单环烷基，例如 ：环丙 基，环丁基，环戊基，环己基，环庚基，环辛基及环壬基 ；或多环烷基，其由所述单环 烷基中相同或不同的 2 个或多个稠合得到，或碳芳基 ( 例如苯基或萘基 )，但不限于此。
     上述式 I 中，“含 1 ～ 3 个杂原子的饱和或不饱和的 3 ～ 12 元单或多杂环基”的 优选例可为 ：噻吩基，噻唑基，咪唑基，苯并咪唑基，三唑基，四氢吡喃基，吡啶基， 呋喃基，吡喃基，吡咯基，吡唑基，吡嗪基，嘧啶基，异噻唑基，异噁唑基，哒嗪基， 异苯并吡喃基，苯并吡喃基，吲哚基，吲唑基，喹啉基，嘌呤基，吡咯啉基，苯并二氢 吡喃基，吡唑烷基，哌啶基，哌嗪基等，但不限于此。
     上述式 I 中， “C4 ～ C12 环烷基烷基” 的优选例可为 ：环丙基甲基，环丁基甲 基，环戊基甲基，环己基甲基，环戊基乙基，环己基乙基，环庚基甲基，环庚基乙基， 环辛基甲基等，但不限于此。
     优选地，上述式 I 中， X2 是碳，及 X1 及 X3 中的每一个独立地是碳或氮，前提 是 ：X1 及 X3 中的至少一个是氮。
     优选地，上述式 I 中， R1， R2， R3 及 R4 中的每一个可相同或不同，且独立地选 自 ：氢 ；未取代或取代的 C1 ～ C4 烷基 ；未取代或取代的 C1 ～ C4 卤代烷基 ；卤素 ；未 取代或取代的苯基 ；氰基 ；及含 1 ～ 3 个杂原子 ( 所述杂原子优选选自 N，O 及 S) 的未 取代或取代的、饱和或不饱和的 3 ～ 10 元单或多杂环基 ；或 R1-R2，R2-R3 及 R3-R4 对中 的每一个可独立地稠合形成饱和或不饱和的 5 ～ 6 元碳环 ；前提是 ：当 X1 是氮时，R2 不 存在 ；当 X2 是氮时， R3 不存在 ；及当 X3 是氮时， R4 不存在。
     优选地，上述式 I 中，Y 是被 R9，R10 及 R11 取代的芳族 5 ～ 6 元碳环或杂环 ( 所 述杂环优选含 1 ～ 3 个选自 N， O 及 S 的杂原子 )，其中 R9， R10 及 R11 如同上述式 I 中 所定义。
     优选地，上述式 I 中， R9， R10，及 R11 中的每一个独立地选自 ：氢 ；羟基 ；未 取代或取代的 C1 ～ C4 烷基 ；未取代或取代的 C1 ～ C4 卤代烷基 ；未取代或取代的 C1 ～ C4 烷氧基 ；未取代或取代的 C1 ～ C4 卤代烷氧基 ；卤素 ；硝基 ；羧酸基 ；及未取代或取 代的酯氧基，前提是 ：当 Y 是苯基时，i)R9，R10 及 R11 中的至少一个是羟基，或者 ii) 如 果 R9， R10 及 R11 均不为羟基，则 R9， R10 及 R11 均不是氢，及当 Y 是吡啶基时， R9， R10及 R11 中的至少一个不是氢。
     根据本发明的优选实施方式，上述式 I 中，
     X1，X2 及 X3 中的每一个独立地是碳或氮，前提是 ：X1，X2 及 X3 中的至少一个 是氮，
     R1，R2，R3 及 R4 中的每一个可相同或不同，且独立地选自 ：氢 ；羟基 ；未取代 或取代的 C1 ～ C4 烷基 ；未取代或取代的 C1 ～ C4 卤代烷基 ；未取代或取代的 C1 ～ C4 烷 氧基 ；未取代或取代的 C1 ～ C4 卤代烷氧基 ；卤素 ；氰基 ；硝基 ；氨基 ；羧酸基 ；未取 代或取代的 C2 ～ C5 烷酰基 ；未取代或取代的 C2 ～ C5 烷氧基羰基 ；未取代或取代的 C2 ～ C5 烷酰基氧基 ；C6 ～ C12 芳基 ；及未取代或取代的、饱和或不饱和的 C3 ～ C12 单或多碳 环基或杂环基，
     前提是 ：当 X1 是氮时，R2 不存在 ；当 X2 是氮时，R3 不存在 ；及当 X3 是氮时， R4 不存在，或
     R1-R2，R2-R3 及 R3-R4 对中的每一个可独立地稠合形成饱和或不饱和的 5 ～ 6 元 碳环或杂环，
     R5，R6，R7 及 R8 中的每一个可相同或不同，且独立地选自 ：氢 ；羟基 ；未取代 或取代的 C1 ～ C4 烷基 ；未取代或取代的 C1 ～ C4 卤代烷基 ；未取代或取代的 C1 ～ C4 烷 氧基 ；未取代或取代的 C1 ～ C4 卤代烷氧基 ；未取代或取代的 C2 ～ C5 烷酰基 ；卤素 ；氰 基 ；硝基 ；氨基 ；及羧酸基，或 R5 及 R6 可与连接有它们的碳原子一起形成羰基基团 (C ＝ O)，或 R7 及 R8 可与连接有它们的碳原子一起形成羰基基团 (C ＝ O)，
     L 可形成羰基基团 (-C( ＝ O)-)，磺酰基基团 (-S( ＝ O)2-) 或亚硫酰基基团 (-C( ＝ S)-)，及
     Y 选自 ：被 R9， R10 及 R11 取代的饱和或不饱和的 C3-C12 单或多碳环基 ；及含 1 ～ 3 个杂原子及被 R9， R10 及 R11 取代的饱和或不饱和的 3 ～ 12 元单或多杂环基，其中 所述杂环优选含 1 ～ 3 个选自 N， O 及 S 的杂原子，
     其中 R9， R10 及 R11 中的每一个独立地选自 ：氢 ；羟基 ；未取代或取代的 C1 ～ C4 烷基 ；未取代或取代的 C1 ～ C4 卤代烷基 ；未取代或取代的 C1 ～ C4 烷氧基 ；未取代 或取代的 C1 ～ C4 卤代烷氧基 ；卤素 ；氰基 ；硝基 ；氨基 ；羧酸基 ；及未取代或取代的 C3 ～ C7 酯氧基，
     前提是 ：当 Y 是苯基时， i)R9， R10 及 R11 中的至少一个是羟基，或者 ii) 如果 R9， R10 及 R11 均不为羟基，则 R9， R10 及 R11 均不是氢，及
     当 Y 是吡啶基时， R9， R10 及 R11 中的至少一个不是氢。
     根据本发明的另一优选实施方式，上述式 I 中，
     X1，X2 及 X3 中的每一个独立地是碳或氮，前提是 ：X1，X2 及 X3 中的至少一个 是氮，
     R1，R2，R3 及 R4 中的每一个可相同或不同，且独立地选自 ：氢 ；未取代或取代 的 C1 ～ C4 烷基 ；未取代或取代的 C1 ～ C4 卤代烷基 ；未取代或取代的 C1 ～ C4 烷氧基 ； 卤素 ；氰基 ；硝基 ；氨基 ；及未取代或取代的、饱和或不饱和的 C5 ～ C6 碳环基或杂环 基，
     前提是 ：当 X1 是氮时，R2 不存在 ；当 X2 是氮时，R3 不存在 ；及当 X3 是氮时，R4 不存在，或
     R1-R2，R2-R3 及 R3-R4 对中的每一个可独立地稠合形成苯基或含 1 ～ 2 个氮或氧 原子的 6 元杂环，
     R5，R6，R7 及 R8 中的每一个可相同或不同，且独立地选自 ：氢 ；未取代或取代 的 C1 ～ C4 烷基 ；未取代或取代的 C1 ～ C4 烷氧基 ；卤素 ；氰基 ；硝基 ；及氨基，
     L 是羰基基团 (-C( ＝ O)-) 或亚硫酰基基团 (-C( ＝ S)-)，及
     Y 是苯基，其在对于 L 连接位点的对位具有羟基基团，且还被 1 ～ 3 个独立地选 自卤素及硝基的取代基取代。
     本发明的式 I 化合物的代表例可提及如下化合物 ：
     (3，5- 二 溴 -4- 羟 基 - 苯 基 )-(2，3- 二 氢 - 吡 啶 并 [2，3-b][1，4] 噁 嗪 -1- 基 )- 甲酮 ( 化合物 1) ；
     (3，5- 二 溴 -4- 甲 氧 基 - 苯 基 )-(2，3- 二 氢 - 吡 啶 并 [4，3-b][1，4] 噁 嗪 -4- 基 )- 甲酮 ( 化合物 2) ；
     (3，5- 二 溴 -4- 羟 基 - 苯 基 )-(2，3- 二 氢 - 吡 啶 并 [4，3-b][1，4] 噁 嗪 -4- 基 )- 甲酮溴酸盐 ( 化合物 3) ；
     (3，5- 二 溴 -4- 羟 基 - 苯 基 )-(2，3- 二 氢 - 吡 啶 并 [4，3-b][1，4] 噁 嗪 -4- 基 )- 甲酮 ( 化合物 4) ；
     (3，5- 二 溴 -4- 甲 氧 基 - 苯 基 )-(2，3- 二 氢 - 吡 啶 并 [3，4-b][1，4] 噁 嗪 -1- 基 )- 甲酮 ( 化合物 5) ；
     (3，5- 二 溴 -4- 羟 基 - 苯 基 )-(2，3- 二 氢 - 吡 啶 并 [3，4-b][1，4] 噁 嗪 -1- 基 )- 甲酮 ( 化合物 6) ；
     (3，5- 二溴 -4- 羟基 - 苯基 )-(6- 甲基 -2，3- 二氢 - 吡啶并 [2，3-b][1，4] 噁 嗪 -1- 基 )- 甲酮 ( 化合物 7) ；
     (3，5- 二溴 -4- 羟基 - 苯基 )-(2，2- 二甲基 -2，3- 二氢 - 吡啶并 [4，3-b][1， 4] 噁嗪 -4- 基 )- 甲酮 ( 化合物 8) ；
     (3，5- 二溴 -4- 羟基 - 苯基 )-(7- 环丙基 -2，3- 二氢 - 吡啶并 [2，3-b][1，4] 噁嗪 -1- 基 )- 甲酮 ( 化合物 9) ；
     (3- 氯 -4- 羟基 - 苯基 )-(2，3- 二氢 - 吡啶并 [4，3-b][1，4] 噁嗪 -4- 基 )- 甲 酮溴酸盐 ( 化合物 10) ；
     (3- 溴 -4- 羟基 - 苯基 )-(2，3- 二氢 - 吡啶并 [4，3-b][1，4] 噁嗪 -4- 基 )- 甲 酮溴酸盐 ( 化合物 11) ；
     (2，3- 二氢 - 吡啶并 [4，3-b][1，4] 噁嗪 -4- 基 )-(4- 羟基 -3- 三氟甲基 - 苯 基 )- 甲酮 ( 化合物 12) ；
     (3，5- 二 氯 -4- 羟 基 - 苯 基 )-(2，3- 二 氢 - 吡 啶 并 [4，3-b][1，4] 噁 嗪 -4- 基 )- 甲酮溴酸盐 ( 化合物 13) ；
     (3- 氯 -4- 羟 基 -5- 硝 基 - 苯 基 )-(2，3- 二 氢 - 吡 啶 并 [4，3-b][1，4] 噁 嗪 -4- 基 )- 甲酮 ( 化合物 14) ；
     (3，5- 二 氯 -4- 羟 基 - 苯 基 )-(2，3- 二 氢 - 吡 啶 并 [3，4-b][1，4] 噁 嗪 -1- 基 )- 甲酮溴酸盐 ( 化合物 15) ；(3- 溴 -4- 羟基 - 苯基 )-(2，3- 二氢 - 吡啶并 [3，4-b][1，4] 噁嗪 -1- 基 )- 甲 酮溴酸盐 ( 化合物 16) ；
     (3- 氯 -4- 羟 基 -5- 硝 基 - 苯 基 )-(2，3- 二 氢 - 吡 啶 并 [3，4-b][1，4] 噁 嗪 -1- 基 )- 甲酮溴酸盐 ( 化合物 17) ；
     (3- 氯 -4- 羟基 - 苯基 )-(2，3- 二氢 - 吡啶并 [3，4-b][1，4] 噁嗪 -1- 基 )- 甲 酮溴酸盐 ( 化合物 18) ；
     (2，3- 二氢 - 吡啶并 [3，4-b][1，4] 噁嗪 -1- 基 )-(4- 羟基 -3- 三氟甲基 - 苯 基 )- 甲酮 ( 化合物 19) ；
     (3，5- 二溴 -4- 羟基 - 苯基 )-(7- 苯基 -2，3- 二氢 - 吡啶并 [2，3-b][1，4] 噁 嗪 -1- 基 )- 甲酮 ( 化合物 20) ；
     2，6- 二氯 -4-(2，3- 二氢 - 吡啶并 [4，3-b][1，4] 噁嗪 -4- 磺酰基 )- 苯酚 ( 化 合物 21) ；
     (3，5- 二溴 -4- 甲氧基 - 苯基 )-(7- 三氟甲基 -2，3- 二氢 - 吡啶并 [2，3-b][1， 4] 噁嗪 -1- 基 )- 甲酮 ( 化合物 22-1) ；
     (3，5- 二溴 -4- 羟基 - 苯基 )-(7- 三氟甲基 -2，3- 二氢 - 吡啶并 [2，3-b][1， 4] 噁嗪 -1- 基 )- 甲酮 ( 化合物 22-2) ；
     2，5- 二溴 -4-(2，3- 二氢 - 吡啶并 [4，3-b][1，4] 噁嗪 -4- 羰基 )- 苯甲酸 ( 化 合物 23) ；
     (2，6- 二溴 -4-(2，3- 二氢 - 吡啶并 [4，3-b][1，4] 噁嗪 -4- 羰基 )- 苯氧基 ]- 乙 酸甲酯 ( 化合物 24) ；
     (7- 溴 -2，3- 二 氢 - 吡 啶 并 [2，3-b][1，4] 噁 嗪 -1- 基 )-(3，5- 二 溴 -4- 羟 基 - 苯基 )- 甲酮 ( 化合物 25) ；
     (2，3- 二氢 - 吡啶并 [4，3-b][1，4] 噁嗪 -4- 基 )-(3- 氟 -4- 羟基 - 苯基 )- 甲 酮 ( 化合物 26) ；
     (3，5- 二溴 -4- 甲氧基 - 苯基 )-(7- 甲基 -2，3- 二氢 - 吡啶并 [2，3-b][1，4] 噁嗪 -1- 基 )- 甲酮 ( 化合物 27-1) ；
     (3，5- 二溴 -4- 羟基 - 苯基 )-(7- 甲基 -2，3- 二氢 - 吡啶并 [2，3-b][1，4] 噁 嗪 -1- 基 )- 甲酮 ( 化合物 27-2) ；
     (3，5- 二 氟 -4- 甲 氧 基 - 苯 基 )-(2，3- 二 氢 - 吡 啶 并 [4，3-b][1，4] 噁 嗪 -4- 基 )- 甲酮 ( 化合物 28) ；
     (3，5- 二 氟 -4- 羟 基 - 苯 基 )-(2，3- 二 氢 - 吡 啶 并 [4，3-b][1，4] 噁 嗪 -4- 基 )- 甲酮 ( 化合物 29) ；
     (5- 氯 -2，3- 二 氢 - 吡 啶 并 [4，3-b][1，4] 噁 嗪 -4- 基 )-(3，5- 二 溴 -4- 羟 基 - 苯基 )- 甲酮 ( 化合物 30) ；
     (2，6- 二氯 - 吡啶 -4- 基 )-(2，3- 二氢 - 吡啶并 [4，3-b][1，4] 噁嗪 -4- 基 )- 甲 酮 ( 化合物 31) ；
     (2，3- 二氢 - 吡啶并 [4，3-b][1，4] 噁嗪 -4- 基 )-(6- 羟基 - 吡啶 -3- 基 )- 甲 酮 ( 化合物 32) ；
     (3，5- 二 溴 -4- 羟 基 - 苯 基 )-(2，3- 二 氢 - 吡 啶 并 [4，3-b][1，4] 噁嗪 -4- 基 )- 甲酮盐酸盐 ( 化合物 33) ；
     (3- 氯 -4- 羟基 - 苯基 )-(2，3- 二氢 - 吡啶并 [3，4-b][1，4] 噁嗪 -1- 基 )- 甲 酮 ( 化合物 34) ；
     4-(2，3- 二氢 - 吡啶并 [4，3-b][1，4] 噁嗪 -4- 磺酰基 )- 苯酚 ( 化合物 35-1) ；
     2，6- 二溴 -4-(2，3- 二氢 - 吡啶并 [4，3-b][1，4] 噁嗪 -4- 磺酰基 )- 苯酚 ( 化 合物 35-2) ；
     (3- 氯 -4- 羟 基 -5- 硝 基 - 苯 基 )-(2，3- 二 氢 - 吡 啶 并 [3，4-b][1，4] 噁 嗪 -1- 基 )- 甲酮 ( 化合物 36) ；
     (3- 氯 -4- 羟基 - 苯基 )-(2，3- 二氢 - 吡啶并 [4，3-b][1，4] 噁嗪 -4- 基 )- 甲 酮 ( 化合物 37) ；
     (3- 溴 -4- 羟基 - 苯基 )-(2，3- 二氢 - 吡啶并 [4，3-b][1，4] 噁嗪 -4- 基 )- 甲 酮 ( 化合物 38) ；
     (3，5- 二 氯 -4- 羟 基 - 苯 基 )-(2，3- 二 氢 - 吡 啶 并 [4，3-b][1，4] 噁 嗪 -4- 基 )- 甲酮 ( 化合物 39) ；
     (3- 溴 -4- 羟基 - 苯基 )-(2，3- 二氢 - 吡啶并 [3，4-b][1，4] 噁嗪 -1- 基 )- 甲 酮 ( 化合物 40) ；
     (3，5- 二 氯 -4- 羟 基 - 苯 基 )-(2，3- 二 氢 - 吡 啶 并 [3，4-b][1，4] 噁 嗪 -1- 基 )- 甲酮 ( 化合物 41) ；
     2-(3，5- 二 溴 -4- 羟 基 - 苯 基 )-1-(2，3- 二 氢 - 吡 啶 并 [4.3-b][1，4] 噁 嗪 -4- 基 )- 乙酮 ( 化合物 42) ；
     (2，3- 二氢 - 吡啶并 [4.3-b][1，4] 噁嗪 -4- 基 )-(3- 甲氧基 - 异噁唑 -5- 基 )- 甲 酮 ( 化合物 43) ；
     (2，3- 二氢 - 吡啶并 [4，3-b][1，4] 噁嗪 -4- 基 )-(3- 羟基 - 异噁唑 -5- 基 )- 甲 酮 ( 化合物 44) ；
     (3，5- 二溴 -4- 羟基 - 苯基 )-[7-(4- 三氟甲基 - 苯基 )-2，3- 二氢 - 吡啶并 [2， 3-b][1，4] 噁嗪 -1- 基 ]- 甲酮 ( 化合物 45) ；
     (3，5- 二溴 -4- 羟基 - 苯基 )-[7-(2- 三氟甲基 - 苯基 )-2，3- 二氢 - 吡啶并 [2， 3-b][1，4] 噁嗪 -1- 基 ]- 甲酮 ( 化合物 46) ；
     1-(3，5- 二溴 -4- 甲氧基 - 苯甲酰基 )-2，3- 二氢 -1H- 吡啶并 [2，3-b][1，4] 噁嗪 -7- 腈 ( 化合物 47-1) ；
     1-(3，5- 二溴 -4- 羟基 - 苯甲酰基 )-2，3- 二氢 -1H- 吡啶并 [2，3-b][1，4] 噁 嗪 -7- 腈 ( 化合物 47-2) ；
     (3，5- 二溴 -4- 甲氧基 - 苯基 )-[7-(3- 硝基 - 苯基 )-2，3- 二氢 - 吡啶并 [2， 3-b][1，4] 噁嗪 -1- 基 ]- 甲酮 ( 化合物 48) ；
     (3，5- 二溴 -4- 甲氧基 - 苯基 )-[7-(3- 硝基 - 苯基 )-2，3- 二氢 - 吡啶并 [2， 3-b][1，4] 噁嗪 -1- 基 ]- 甲酮 ( 化合物 49) ；
     (3，5- 二溴 -4- 羟基 - 苯基 )-[7-(3- 二甲基氨基 - 苯基 )-2，3- 二氢 - 吡啶并 [2，3-b][1，4] 噁嗪 -1- 基 ]- 甲酮 ( 化合物 50) ；
     (3，5- 二 溴 -4- 羟 基 - 苯 基 )-(2，3- 二 氢 - 吡 啶 并 [4，3-b][1，4] 噁嗪 -4- 基 )- 甲硫酮 ( 化合物 51) ；
     (3，5- 二溴 -4- 羟基 - 苯基 )-(7- 吡啶 -3- 基 -2，3- 二氢 - 吡啶并 [2，3-b][1， 4] 噁嗪 -1- 基 ]- 甲酮 ( 化合物 52) ；
     (3，5- 二溴 -4- 羟基 - 苯基 )-(7- 呋喃 -3- 基 -2，3- 二氢 - 吡啶并 [2，3-b][1， 4] 噁嗪 -1- 基 ]- 甲酮 ( 化合物 53) ；
     1-(3，5- 二 溴 -4- 羟 基 - 苯 基 )-2-(2，3- 二 氢 - 吡 啶 并 [4.3-b][1，4] 噁 嗪 -4- 基 )- 乙酮 ( 化合物 54) ；
     (3，5- 二溴 -4- 羟基 - 苯基 )-(2，3- 二氢 -4- 氧杂 -1，9- 二氮杂 - 菲 -1- 基 )- 甲 酮 ( 化合物 55) ；
     4-[2-(3，5- 二溴 4- 羟基 - 苯基 )-2- 氧代 - 乙基 )]-4H- 吡啶并 [4，3-b][1，4] 噁嗪 -3- 酮 ( 化合物 56) ；
     4-(3，5- 二溴 -4- 甲氧基 - 苯甲酰基 )-4H- 吡啶并 [4，3-b][1，4] 噁嗪 -3- 酮 ( 化合物 57) ；
     (3，5- 二溴 -4- 甲氧基 - 苯基 )-(6- 甲基 -2，3- 二氢 - 吡啶并 [2，3-b][1，4] 噁嗪 -1- 基 )- 甲酮 ( 化合物 58) ；
     (2，3- 二 氢 - 吡 啶 并 [4，3-b][1，4] 噁 嗪 -4- 基 )-(2，4- 二 羟 基 - 嘧 啶 -5- 基 )- 甲酮 ( 化合物 59) ；
     (2，3- 二 氢 - 吡 啶 并 [4，3-b][1，4] 噁 嗪 -4- 基 )-(2，6- 二 羟 基 - 嘧 啶 -4- 基 )- 甲酮 ( 化合物 60) ；
     (3，5- 二溴 -4- 羟基 - 苯基 )-(7- 异喹啉 -4- 基 -2，3- 二氢 - 吡啶并 [2，3-b] [1，4] 噁嗪 -1- 基 )- 甲酮 ( 化合物 61) ；
     (3，5- 二 溴 -4- 羟 基 - 苯 基 )-(6，7- 二 氢 - 嘧 啶 并 [4，5-b][1，4] 噁 嗪 -5- 基 )- 甲酮 ( 化合物 62) ；
     (3，5- 二溴 -4- 羟基 - 苯基 )-[7-(3- 三氟甲基 - 苯基 )-2，3- 二氢 - 吡啶并 [2， 3-b][1，4] 噁嗪 -1- 基 ]- 甲酮 ( 化合物 63) ；
     (3，5- 二溴 -4- 羟基 - 苯基 )-[7-(3- 氟甲基 - 苯基 )-2，3- 二氢 - 吡啶并 [2， 3-b][1，4] 噁嗪 -1- 基 ]- 甲酮 ( 化合物 64) ；
     4-[1-(3，5- 二溴 -4- 羟基 - 苯甲酰基 )-2，3- 二氢 -1H- 吡啶并 [2，3-b][1，4] 噁嗪 -7- 基 ]- 苯甲腈 ( 化合物 65) ；
     (3，5- 二溴 -4- 羟基 - 苯基 )-[7-(4- 三氟甲氧基 - 苯基 )-2，3- 二氢 - 吡啶并 [2，3-b][1，4] 噁嗪 -1- 基 ]- 甲酮 ( 化合物 66) ；
     1-{4-[1-(3，5- 二溴 -4- 羟基 - 苯甲酰基 )-2，3- 二氢 -1H- 吡啶并 [2，3-b][1， 4] 噁嗪 -7- 基 ]- 苯基 }- 乙酮 ( 化合物 67) ；
     (3，5- 二溴 -4- 羟基 - 苯基 )-[7-(5- 甲氧基 - 吡啶 -3- 基 )-2，3- 二氢 - 吡啶 并 [2，3-b][1，4] 噁嗪 -1- 基 ]- 甲酮 ( 化合物 68) ；
     (4- 羟基 -3- 三氟甲基 - 苯基 )-(7- 甲基 -2，3- 二氢 - 吡啶并 [2，3-b][1，4] 噁 嗪 -1- 基 )- 甲酮 ( 化合物 69) ；
     (3，5- 二溴 -4- 羟基 - 苯基 )-[7-(1H- 吲哚 -4- 基 )-2，3- 二氢 - 吡啶并 [2， 3-b][1，4] 噁嗪 -1- 基 ]- 甲酮 ( 化合物 70) ；(3，5- 二 溴 -4- 羟 基 - 苯 基 )-(2，3- 二 氢 - 吡 啶 并 [4，3-b][1，4] 噁 嗪 -4- 基 )- 甲酮硫酸盐 ( 化合物 71) ；
     (2，6- 二溴 -4-(2，3- 二氢 - 吡啶并 [4，3-b][1，4] 噁嗪 -4- 羰基 )- 苯酚钠盐 ( 化合物 72) ；
     (2，6- 二溴 -4-(2，3- 二氢 - 吡啶并 [4，3-b][1，4] 噁嗪 -4- 羰基 )- 苯酚钾盐 ( 化合物 73) ；
     (3，5- 二 溴 -4- 羟 基 - 苯 基 )-(2，3- 二 氢 - 吡 啶 并 [4，3-b][1，4] 噁 嗪 -4- 基 )- 甲硫酮三氟乙酸盐 ( 化合物 74) ；及
     1-[1-(3，5- 二溴 -4- 羟基 - 苯甲酰基 )-2，3- 二氢 -1H- 吡啶并 [2，3-b][1，4] 噁嗪 -7- 基 ]- 吡咯烷 -2- 酮 ( 化合物 75)。
     上述化合物的名称基于利用了 CambridgeSoft 的 CS ChemDrawUltra 软件提供的结 构的命名法 (AutoNom 版本 2.1)。
     本文中的术语 “未取代或取代的” 指未取代的状态，或被一个或多个合适的取 代基取代的状态，所述取代基例如 ：羟基 ；氧代 ( ＝ O) ；C1 ～ C6 烷基或卤代烷基 ； C1 ～ C6 烷氧基或卤代烷氧基 ；C1 ～ C6 烷酰基或卤代烷酰基 ；卤素 ；氰基 ；硝基 ；氨 基 ；单 - 或双 -(C1 ～ C6) 烷基氨基 ；或羧酸基 C2 ～ C7 烯基 ；C2 ～ C7 炔基 ；C1 ～ C6 羟 基烷基 ；苯基 ；磷酸基 ；N- 氧化物 ；酰胺 ；C1 ～ C6 烷基酰胺 ；醛 ；异羟肟酸 ；C1 ～ C6 烷基硫 ；C1 ～ C6 烷基亚硫酰基 ；C1 ～ C6 烷基磺酰基 ；C1 ～ C6 肟烷基 ；C1 ～ C6 氨 基烷基 ；C3 ～ C8 烷基羰基烷基 ；C2 ～ C7 烷氧基羰基 ；C2 ～ C7 烷酰基氧基等。
     除非另有说明，本文中提及的烷基取代基及本文中提及的其他取代基 ( 例如烷 氧基 ) 中的烷基可为 ：线性或分支的。 此外，卤素包括 ：氟 (F)，氯 (Cl)，溴 (Br) 及碘 (I)。
     本发明的式 I 化合物可为外消旋体。 所述外消旋体可通过常规分离方法 ( 例如 使用填充了的正相硅胶 (Merk，0.040 ～ 0.063mm 及 0.063 ～ 0.200mm) 的一般柱层析，填 充了的胺硅胶 (chromatorex，100 ～ 200 网孔 ) 的一般柱层析或逆相填充的加压分级分离 用柱层析 (Young-rin， SDV 30plus) 及相应溶剂 ( 优选用于正相的己烷，乙酸乙酯，二氯 甲烷及甲醇的混合溶剂及用于逆相的水与乙腈的混合物 ) 的方法 ) 分离为各异构体。
     本发明式 I 化合物还可形成药学可接受盐。 药学可接受盐包括 ：由形成含药 学可接受阴离子的非毒性酸加成盐的酸制备的酸加成盐，所述酸例如 ：无机酸，例如 ： 盐酸，硫酸，硝酸，磷酸，氢溴酸，氢碘酸等 ；有机碳酸，例如 ：酒石酸，甲酸，柠檬 酸，乙酸，三氯乙酸或三氟乙酸，葡萄糖酸，苯甲酸，乳酸，富马酸，苹果酸等 ；及磺 酸，例如 ：甲磺酸，苯磺酸，对甲苯磺酸或萘磺酸。 也可包括与碱金属的盐，例如钠， 钾等。 此外可包括与芳族脒衍生物或内酰胺衍生物所属领域常规使用的其他酸或碱的 盐。 它们根据常规已知方法制备。
     本发明的化合物有用为通过人尿酸根阴离子转运蛋白 1(bURAT1) 的尿酸重摄入 (reuptake) 抑制剂，尤其是选择性抑制剂。
     本发明的具有上述式 I 结构的化合物可根据下述方法制备。 因此，本发明的另 一目是提供制备式 I 化合物的方法。
     更具体而言，式 I 化合物可通过下述制备方法 1 ～ 5 中的每一种获得，但不限于此。 制备方法 1
     以下式 II 化合物 (L 是 -C( ＝ O)- 的式 I 化合物 ) 可通过包括下列步骤的方法制 备 ：还原式 VII 化合物，以获得式 VI 化合物 ；环化所获得的式 VI 化合物与式 V 化合物， 以获得式 IV 化合物 ；及肽键键合所获得的式 IV 化合物与式 III 化合物。
     【式 II】
     【式 III】
     【式 IV】
     【式 V】
     【式 VI】
     【式 VII】上述式 II ～ VII 中，
     X1， X2， X3， R1， R2， R3， R4， R5， R6， R7， R8 及 Y 如同上述式 I 中定义，及
     Z 代表反应性离去基团，优选羟基或卤素。
     制备方法 1 以下详述。
     用作起始物的式 VI 及 VII 化合物可根据描述于 JOC.60，1995，5721-5725 的方 法制备，或从化学试剂公司商购，例如 ：Sigma Aldrich， Merck 等。
     还原式 VII 化合物以获得式 VI 化合物的反应在适宜溶剂，还原催化剂及氢气存 在下根据已知合成方法进行。
     溶剂不特别限制，但其例优选包括 ：醚溶剂，例如 ：二乙基醚，四氢呋喃，二 噁烷，1，2- 二甲氧基乙烷，二甘醇二甲醚等 ；烃溶剂，例如 ：苯，甲苯，己烷，二甲 苯等 ；卤代烃溶剂，例如 ：二氯甲烷，氯仿，四氯化碳，1.2- 二氯乙烷等 ；醇溶剂，例 如 ：甲醇，乙醇，异丙醇，叔丁醇等 ；酯溶剂，例如 ：乙酸乙酯，乙酸甲酯，乙酸丁酯 等 ；及极性溶剂，例如 ：丙酮，N，N- 二甲基甲酰胺，N，N- 二甲基乙酰胺，二甲基亚 砜，乙腈等。 也可使用上述溶剂中的两种或多种的混合物溶剂。 甲醇，乙酸乙酯及四氢 呋喃尤其优选作为用于此反应的溶剂。
     用 于 此 反 应 的 还 原 剂 包 括 ：一 般 还 原 催 化 剂， 例 如 ：活 性 碳 上 的 钯 (5w/ w％ )，活性碳上的钯 (10w/w％ )，活性碳上的氢氧化钯 (10w/w％ )，及 Raney- 镍等。 活性碳上的钯 (10w/w％ ) 优选用于此反应。 反应可于 0℃及室温之间的温度，优选于室 温，在大气压及 3atm 之间的氢气氛下，优选在大气氢气氛下进行 1 小时及 24 小时之间的 时间，优选约 18 小时，但不限于此。
     在下一步，在适宜溶剂，式 V 化合物及碱存在下通过已知合成方法进行根据上 述方法获得的式 VI 化合物的环化反应。
     溶剂不特别限制，但其例优选包括 ：醚溶剂，例如 ：二乙基醚，四氢呋喃，二 噁烷，1，2- 二甲氧基乙烷，二甘醇二甲醚等 ；烃溶剂，例如 ：苯，甲苯，己烷，二甲 苯等 ；卤代烃溶剂，例如 ：二氯甲烷，氯仿，四氯化碳，1.2- 二氯乙烷等 ；醇溶剂，例 如 ：甲醇，乙醇，异丙醇，叔丁醇等 ；酯溶剂，例如 ：乙酸乙酯，乙酸甲酯，乙酸丁酯 等 ；及极性溶剂，例如 ：丙酮，N，N- 二甲基甲酰胺，N，N- 二甲基乙酰胺，二甲基亚 砜，乙腈等。 也可使用上述溶剂中的两种或多种的混合物溶剂。 乙腈及 N， N- 二甲基 甲酰胺尤其优选作为用于此反应的溶剂。
     用于反应的碱的例子包括 ：有机碱，例如 ：三乙基胺，吡啶，4- 甲基氨基吡 啶，4- 甲基吗啉，哌嗪， N- 甲基哌嗪等 ；碱金属氢氧化物，例如 ：氢氧化锂，氢氧化 钠，氢氧化钾，氢氧化钙等 ；碱金属氢化物，例如 ：氢化钠，氢化钾等 ；碱金属碳酸 盐，例如 ：碳酸钠，碳酸钾，碳酸铯等 ；及碱金属碳酸氢盐，例如 ：碳酸氢钠，碳酸氢 钾等。 碳酸钾优选用于此反应。
     环化反应于室温或依赖于所用溶剂于室温及回流状态下，优选在回流状态或室 温及 150℃之间。 更优选 100℃状态下，优选在 N， N- 二甲基甲酰胺溶剂中于 100℃状 态下进行 1 小时及 24 小时之间的时间，优选约 18 小时。
     式 IV 化合物也可依赖于式 V 化合物的结构由另一中间体制备。 例如在 R7 及 R8 形成羰基 (-C( ＝ O)-) 的酮结构的情况中，式 IV 化合物可通过使用恰当的溶剂及还原剂 的还原反应来制备。
     溶剂不特别限制，但其例优选包括 ：醚溶剂，例如 ：二乙基醚，四氢呋喃，二 噁烷，1，2- 二甲氧基乙烷，二甘醇二甲醚等 ；烃溶剂，例如 ：苯，甲苯，己烷，二甲 苯等 ；卤代烃溶剂，例如 ：二氯甲烷，氯仿，四氯化碳，1.2- 二氯乙烷等 ；醇溶剂，例 如 ：甲醇，乙醇，异丙醇，叔丁醇等 ；酯溶剂，例如 ：乙酸乙酯，乙酸甲酯，乙酸丁酯 等 ；及极性溶剂，例如 ：丙酮，N，N- 二甲基甲酰胺，N，N- 二甲基乙酰胺，二甲基亚 砜，乙腈等。 也可使用上述溶剂中的两种或多种的混合物溶剂。 四氢呋喃，二氯甲烷， 二甲基醚及甲苯尤其优选作为用于此反应的溶剂。
     还 原 剂 的 例 子 包 括 ：铝 氢 化 锂， 硼 氢 化 钠， 二 硼 烷， 铝 氢 化 二 异 丁 酯， 硼 烷 - 四氢呋喃复合物，双 (2- 甲氧基乙氧基 ) 铝氢化钠 (Red-Al)，硼氢化四正丁基铵等。 优选地，使用铝氢化锂或硼氢化四正丁基铵。 反应始于 0℃，及又于 0℃及 150℃之间的 温度，优选室温及 50℃之间的温度进行 10 分钟及 10 小时之间的时间，优选约 2 小时，以 获得 R7 及 R8 被还原的式 IV 化合物。
     此外，可在金属催化剂存在下，通过从化学试剂公司 ( 例如 ：SigmaAldrich， Merck 等 ) 商购的芳基硼酸或乙烯基硼酸的偶联反应来制备被 R1，R2，R3 及 R4 取代的式 IV 化合物。
     溶剂不特别限制，但其例优选包括 ：醚溶剂，例如 ：二乙基醚，四氢呋喃，二 噁烷，1，2- 二甲氧基乙烷，二甘醇二甲醚等 ；烃溶剂，例如 ：苯，甲苯，己烷，二甲 苯等 ；卤代烃溶剂，例如 ：二氯甲烷，氯仿，四氯化碳，1.2- 二氯乙烷等 ；醇溶剂，例 如 ：甲醇，乙醇，异丙醇，叔丁醇等 ；酯溶剂，例如 ：乙酸乙酯，乙酸甲酯，乙酸丁酯 等 ；及极性溶剂，例如 ：丙酮，N，N- 二甲基甲酰胺，N，N- 二甲基乙酰胺，二甲基亚 砜，乙腈等。 也可使用上述溶剂中的两种或多种的混合物溶剂。 乙腈与水的混合物尤其 优选作为用于此反应的溶剂。
     用于此反应的金属催化剂的例子包括 ：乙酸钯，四 ( 三苯基膦 ) 钯，三 ( 二苯亚 甲基丙酮 ) 二钯，二氯化钯， (1，1- 双 ( 二苯基膦基 ) 二茂络铁 ) 二氯化钯，双 ( 三苯 基膦 ) 氯化钯等。 乙酸钯尤其优选用于此反应。
     用于此反应的碱的例子包括 ：有机碱，例如 ：三乙基胺，吡啶，4- 甲基氨基 吡啶，4- 甲基吗啉，哌嗪， N- 甲基哌嗪等 ；碱金属氢氧化物，例如 ：氢氧化锂，氢氧 化钠，氢氧化钾，氢氧化钙等 ；碱金属氢化物，例如 ：氢化钠，氢化钾等 ；碱金属碳酸 盐，例如 ：碳酸钠，碳酸钾，碳酸铯等 ；碱金属碳酸氢盐，例如 ：碳酸氢钠，碳酸氢钾 等 ；及磷酸钾。 碳酸钾及磷酸钾优选用于此反应。
     反应还可于室温及 180℃之间的温度，优选于室温及 100℃之间的温度进行 1 小 时及 24 小时之间的时间，优选约 18 小时，以获得式 IV 的 R1，R2，R3，R4 中导入了上述 取代基的另一化合物。在下一步，通过式 IV 化合物与由向式 III 化合物加入一般卤化剂 ( 优选草酰氯 或亚硫酰氯 ) 形成的中间体或在溶剂 ( 例如 ：N， N- 二甲基乙酰胺，二氯甲烷，四氢呋 喃 ) 中，使用肽偶联剂 ( 例如 ：HATU， HBTU， BOP， PyBOP， EDC 盐酸盐， TBTU， HOBt， DEPBT， CDI 等 )，通过式 IV 化合物与式 III 化合物的肽键形成来缩合反应获得 式 II 化合物。 与由通过向式 III 化合物中加入一般卤化剂形成的反应产物的反应中，可 根据式 III 化合物选择有机碱，且此情况中，通过优选使用三乙基胺在碱性条件下进行反 应。
     溶剂不特别限制，但其例优选包括 ：醚溶剂，例如 ：二乙基醚，四氢呋喃，二 噁烷，1，2- 二甲氧基乙烷，二甘醇二甲醚等 ；烃溶剂，例如 ：苯，甲苯，己烷，二甲 苯等 ；卤代烃溶剂，例如 ：二氯甲烷，氯仿，四氯化碳，1.2- 二氯乙烷等 ；醇溶剂，例 如 ：甲醇，乙醇，异丙醇，叔丁醇等 ；酯溶剂，例如 ：乙酸乙酯，乙酸甲酯，乙酸丁酯 等 ；及极性溶剂，例如 ：丙酮，N，N- 二甲基甲酰胺，N，N- 二甲基乙酰胺，二甲基亚 砜，乙腈等。 也可使用上述溶剂中的两种或多种的混合物溶剂。 二氯甲烷及 N， N- 二 甲基乙酰胺尤其优选作为用于此反应的溶剂。
     用于此反应的碱的例子包括 ：有机碱，例如 ：三乙基胺，吡啶，4- 甲基氨基 吡啶，4- 甲基吗啉，哌嗪， N- 甲基哌嗪等 ；碱金属氢氧化物，例如 ：氢氧化锂，氢氧 化钠，氢氧化钾，氢氧化钙等 ；碱金属氢化物，例如 ：氢化钠，氢化钾等 ；碱金属碳酸 盐，例如 ：碳酸钠，碳酸钾等 ；及碱金属碳酸氢盐，例如 ：碳酸氢钠，碳酸氢钾等。 三 乙基胺优选用于此反应。
     反应于 0℃及 60℃之间的温度，优选于室温，在碱性条件下进行 10 分钟及 10 小 时之间的时间，优选约 2 小时。 无碱性条件的反应进行 1 小时及 24 小时之间的时间，优 选约 18 小时。 反应始于 0℃及又于室温及 60℃之间的温度，优选于室温进行。
     上述式 II 化合物的制备方法将在实施例中详述。
     制备方法 2
     式 II 化合物也可通过包括下列步骤的方法制备 ：卤化式 VII 化合物，以获得式 X 化合物，然后使所获得的式 X 化合物与式 IX 化合物反应，以获得式 VIII 化合物，或进行 式 VII 化合物与式 IX 化合物的 Mitsunobu 反应，以获得式 VIII 化合物 ；环化所获得的式 VIII 化合物，以获得式 IV 化合物 ；及进行所获得的式 IV 化合物与式 III 化合物的肽偶联 反应。
     【式 II】
     【式 III】
     【式 IV】
     【式 VIII】
     【式 IX】
     【式 X】
     【式 VII】上述式 II ～ X 中，
     X1， X2， X3， R1， R2， R3， R4， R5， R6， R7， R8 及 Y 如同上述式 I 中定义 ；
     R10 是非氢取代基，优选 C1 ～ C4 烷基，更优选甲基或乙基 ；及
     R11 代表离去基团，优选卤素。
     制备方法 2 以下详述。
     从化学试剂公司 ( 例如 ：Sigma Aldrich， Merck 等 ) 商购式 VII 及 IX 化合物用 作起始物。
     根据已知合成方法，在适宜溶剂及卤化剂存在下进行卤化式 XI 化合物，以获得 式 X 化合物的反应。
     溶剂不特别限制，但其例优选包括 ：醚溶剂，例如 ：二乙基醚，四氢呋喃，二 噁烷，1，2- 二甲氧基乙烷，二甘醇二甲醚等 ；烃溶剂，例如 ：苯，甲苯，己烷，二甲 苯等 ；卤代烃溶剂，例如 ：二氯甲烷，氯仿，四氯化碳，1，2- 二氯乙烷等 ；醇溶剂， 例如 ：甲醇，乙醇，异丙醇，叔丁醇等 ；酯溶剂，例如 ：乙酸乙酯，乙酸甲酯，乙酸丁 酯等 ；及极性溶剂，例如 ：丙酮，N，N- 二甲基甲酰胺，N，N- 二甲基乙酰胺，二甲基 亚砜，乙腈等。 也可使用上述溶剂中的两种或多种的混合物溶剂。 乙腈尤其优选作为用 于此反应的溶剂。
     用于此反应的卤化剂的例子包括 ：一般卤化剂，例如 ：三氯氧化磷，三溴氧化 磷，五氯化磷或五溴化磷等。 三氯氧化磷优选用于此反应。 反应可在加热条件下于 80℃ 及 100℃之间的温度进行约 2 小时及约 6 小时之间的时间，但不限于此。
     在下一步，将式 X 化合物在适宜溶剂及碱存下根据已知合成方法用式 IX 化合物 进行取代反应。
     溶剂不特别限制，但其例优选包括 ：醚溶剂，例如 ：二乙基醚，四氢呋喃，二 噁烷，1，2- 二甲氧基乙烷，二甘醇二甲醚等 ；烃溶剂，例如 ：苯，甲苯，己烷，二甲 苯等 ；卤代烃溶剂，例如 ：二氯甲烷，氯仿，四氯化碳，1.2- 二氯乙烷等 ；醇溶剂，例 如 ：甲醇，乙醇，异丙醇，叔丁醇等 ；酯溶剂，例如 ：乙酸乙酯，乙酸甲酯，乙酸丁酯 等 ；及极性溶剂，例如 ：丙酮，乙腈，N，N- 二甲基甲酰胺，N，N- 二甲基乙酰胺，二 甲基亚砜等。 也可使用上述溶剂中的两种或多种的混合物溶剂。 四氢呋喃及二乙基醚尤 其优选作为用于此反应的溶剂。 用于此反应的碱的例子包括 ：有机碱，例如 ：三乙基胺，吡啶，4- 甲基氨基 吡啶，4- 甲基吗啉，哌嗪， N- 甲基哌嗪等 ；碱金属氢氧化物，例如 ：氢氧化锂，氢氧 化钠，氢氧化钾，氢氧化钙等 ；碱金属氢化物，例如 ：氢化钠，氢化钾等 ；碱金属碳酸 盐，例如 ：碳酸钠，碳酸钾，碳酸铯等 ；及碱金属碳酸氢盐，例如 ：碳酸氢钠，碳酸氢 钾等。 氢化钠优选用于此反应。
     取代反应于室温进行约 1 小时及约 6 小时之间的时间，优选于室温进行约 1 小 时，以获得被式 IX 化合物取代的式 VIII 化合物。
     可通过进行式 VII 化合物与式 IX 化合物之间的通常已知的 Mitsunobu 缩合反应而 不经历式 X 化合物来以不同方式制备式 VIII 化合物。 作为缩合剂，可常规使用三苯基膦 及偶氮二甲酸二乙酯 (DEAD)，但不限于此。 也可使用由它们修饰而来的试剂。
     溶剂不特别限制，但其例优选包括 ：醚溶剂，例如 ：二乙基醚，四氢呋喃，二 噁烷，1，2- 二甲氧基乙烷，二甘醇二甲醚等 ；烃溶剂，例如 ：苯，甲苯，己烷，二甲 苯等 ；卤代烃溶剂，例如 ：二氯甲烷，氯仿，四氯化碳，1.2- 二氯乙烷等 ；醇溶剂，例 如 ：甲醇，乙醇，异丙醇，叔丁醇等 ；酯溶剂，例如 ：乙酸乙酯，乙酸甲酯，乙酸丁酯 等 ；及极性溶剂，例如 ：丙酮，乙腈，N，N- 二甲基甲酰胺，N，N- 二甲基乙酰胺，二 甲基亚砜等。 也可使用上述溶剂中的两种或多种的混合物溶剂。 四氢呋喃及二乙基醚尤 其优选作为用于此反应的溶剂。
     缩合反应于 0℃或室温进行约 6 小时及约 18 小时之间的时间，优选于室温进行约6 小时。 在下一步，在适宜溶剂，硝基基团还原剂及酸存在下根据已知合成方法进行根 据上述方法获得的式 VIII 化合物的环化反应。
     溶剂不特别限制，但其例优选包括 ：醚溶剂，例如 ：二乙基醚，四氢呋喃，二 噁烷，1，2- 二甲氧基乙烷，二甘醇二甲醚等 ；烃溶剂，例如 ：苯，甲苯，己烷，二甲 苯等 ；卤代烃溶剂，例如 ：二氯甲烷，氯仿，四氯化碳，1.2- 二氯乙烷等 ；醇溶剂，例 如 ：甲醇，乙醇，异丙醇，叔丁醇等 ；酯溶剂，例如 ：乙酸乙酯，乙酸甲酯，乙酸丁酯 等 ；及极性溶剂，例如 ：丙酮，乙腈，N，N- 二甲基甲酰胺，N，N- 二甲基乙酰胺，二 甲基亚砜等。 也可使用上述溶剂中的两种或多种的混合物溶剂。 浓盐酸，乙酸或其他酸 的酸性溶液，铵水溶液，甲醇及甲苯尤其优选作为用于此反应的溶剂。
     还原剂的例子包括 ：一般还原催化剂，例如 ：四氯化锡，铁，锌，活性碳上的 钯 (5w/w％ )，活性碳上的钯 (10w/w％ )，活性碳上的氢氧化钯 (10w/w％ )，Raney- 镍 等。 四氯化锡尤其优选用于此反应。
     环化反应在 80℃及 100℃之间的温度的加热条件下进行约 1 小时及约 6 小时之间 的时间，优选在 80℃的在加热条件下进行约 1 小时，以获得环化的式 IV 化合物。
     可在 R7 及 R8 与连接有它们的碳原子形成羰基 (-C( ＝ O)-) 的酮结构情况下， 通过使用恰当的溶剂及还原剂进行恰当的反应 ( 例如还原反应 ) 来从所获得的式 IV 化合 物制备属于式 IV 的另一化合物。
     溶剂不特别限制，但其例优选包括 ：醚溶剂，例如 ：二乙基醚，四氢呋喃，二 噁烷，1，2- 二甲氧基乙烷，二甘醇二甲醚等 ；烃溶剂，例如 ：苯，甲苯，己烷，二甲 苯等 ；卤代烃溶剂，例如 ：二氯甲烷，氯仿，四氯化碳，1.2- 二氯乙烷等 ；醇溶剂，例 如 ：甲醇，乙醇，异丙醇，叔丁醇等 ；酯溶剂，例如 ：乙酸乙酯，乙酸甲酯，乙酸丁酯 等 ；及极性溶剂，例如 ：丙酮，乙腈，N，N- 二甲基甲酰胺，N，N- 二甲基乙酰胺，二 甲基亚砜等。 也可使用上述溶剂中的两种或多种的混合物溶剂。 四氢呋喃，二氯甲烷， 二甲基醚及甲苯尤其优选作为用于此反应的溶剂。
     还 原 剂 的 例 子 包 括 ：铝 氢 化 锂， 硼 氢 化 钠， 二 硼 烷， 铝 氢 化 二 异 丁 酯， 硼 烷 - 四氢呋喃复合物，双 (2- 甲氧基乙氧基 ) 铝氢化钠 (Red-Al)，硼氢化四正丁基铵等。 优选地，使用铝氢化锂或硼氢化四正丁基铵。 反应始于 0℃，及又于 0℃及 150℃之间的 温度，优选室温及 50℃之间的温度进行 10 分钟及 10 小时之间的时间，优选约 2 小时，以 获得 R7 及 R8 被还原的式 IV 化合物。
     如果需要，可在金属催化剂存在下，由从化学试剂公司 ( 例如 ：Sigma Aldrich， Merck 等 ) 商购的芳基硼酸或乙烯基硼酸的偶联反应制备被 R1，R2，R3 及 R4 取代的式 IV 化合物。
     溶剂不特别限制，但其例优选包括 ：醚溶剂，例如 ：二乙基醚，四氢呋喃，二 噁烷，1，2- 二甲氧基乙烷，二甘醇二甲醚等 ；烃溶剂，例如 ：苯，甲苯，己烷，二甲 苯等 ；卤代烃溶剂，例如 ：二氯甲烷，氯仿，四氯化碳，1.2- 二氯乙烷等 ；醇溶剂，例 如 ：甲醇，乙醇，异丙醇，叔丁醇等 ；酯溶剂，例如 ：乙酸乙酯，乙酸甲酯，乙酸丁酯 等 ；及极性溶剂，例如 ：丙酮，乙腈，N，N- 二甲基甲酰胺，N，N- 二甲基乙酰胺，二 甲基亚砜等。 也可使用上述溶剂中的两种或多种的混合物溶剂。 乙腈与水的混合物尤其
     优选作为用于此反应的溶剂。
     用于此反应的金属催化剂的例子包括 ：乙酸钯，四 ( 三苯基膦 ) 钯，三 ( 二苯亚 甲基丙酮 ) 二钯，二氯化钯， (1，1- 双 ( 二苯基膦基 ) 二茂络铁 ) 二氯化钯，双 ( 三苯 基膦 ) 氯化钯等。 乙酸钯尤其优选用于此反应。
     用于此反应的碱的例子包括 ：有机碱，例如 ：三乙基胺，吡啶，4- 甲基氨基 吡啶，4- 甲基吗啉，哌嗪， N- 甲基哌嗪等 ；碱金属氢氧化物，例如 ：氢氧化锂，氢氧 化钠，氢氧化钾，氢氧化钙等 ；碱金属氢化物，例如 ：氢化钠，氢化钾等 ；碱金属碳酸 盐，例如 ：碳酸钠，碳酸钾，碳酸铯等 ；碱金属碳酸氢盐，例如 ：碳酸氢钠，碳酸氢钾 等 ；及磷酸钾。 碳酸钾及磷酸钾优选用于此反应。
     反应还可于室温及 180℃之间的温度，优选于室温及 100℃之间的温度进行 1 小 时及 24 小时之间的时间，优选约 18 小时，以获得式 IV 的 R1，R2，R3，R4 中导入了上述 取代基的另一化合物。
     在下一步，通过式 IV 化合物与由向式 III 化合物加入一般卤化剂 ( 优选草酰氯 或亚硫酰氯 ) 形成的中间体或在溶剂 ( 例如 ：N， N- 二甲基乙酰胺，二氯甲烷，四氢呋 喃 ) 中，使用肽偶联剂 ( 例如 ：HATU， HBTU， BOP， PyBOP， EDC 盐酸盐， TBTU， HOBt， DEPBT， CDI 等 )，通过式 IV 化合物与式 III 化合物的肽键形成来缩合反应获得 式 II 化合物。 与由通过向式 III 化合物加入一般卤化剂形成的反应产物的反应中，可根据 式 III 化合物选择有机碱，且此情况中，通过优选使用三乙基胺在碱性条件下进行反应。
     溶剂不特别限制，但其例优选包括 ：醚溶剂，例如 ：二乙基醚，四氢呋喃，二 噁烷，1，2- 二甲氧基乙烷，二甘醇二甲醚等 ；烃溶剂，例如 ：苯，甲苯，己烷，二甲 苯等 ；卤代烃溶剂，例如 ：二氯甲烷，氯仿，四氯化碳，1.2- 二氯乙烷等 ；醇溶剂，例 如 ：甲醇，乙醇，异丙醇，叔丁醇等 ；酯溶剂，例如 ：乙酸乙酯，乙酸甲酯，乙酸丁酯 等 ；及极性溶剂，例如 ：丙酮，乙腈，N，N- 二甲基甲酰胺，N，N- 二 - 甲基乙酰胺， 二甲基亚砜等。 也可使用上述溶剂中的两种或多种的混合物溶剂。 二氯甲烷及 N，N- 二 甲基乙酰胺尤其优选作为用于此反应的溶剂。
     用于此反应的碱的例子包括 ：有机碱，例如 ：三乙基胺，吡啶，4- 甲基氨基 吡啶，4- 甲基吗啉，哌嗪， N- 甲基哌嗪等 ；碱金属氢氧化物，例如 ：氢氧化锂，氢氧 化钠，氢氧化钾，氢氧化钙等 ；碱金属氢化物，例如 ：氢化钠，氢化钾等 ；碱金属碳酸 盐，例如 ：碳酸钠，碳酸钾，碳酸铯等 ；及碱金属碳酸氢盐，例如 ：碳酸氢钠，碳酸氢 钾等。 三乙基胺优选用于此反应。
     反应于 0℃及 60℃之间的温度，优选于室温在碱性条件下进行 10 分钟及 10 小时 之间的时间，优选约 2 小时。 无碱性条件的反应进行 1 小时及 24 小时之间的时间，优选 约 18 小时。 反应始于 0℃及又于室温及 60℃之间的温度，优选于室温进行。
     上述式 II 化合物的制备方法将在实施例中详述。
     制备方法 3
     以下式 XI 化合物 ( 其为 L 是 -C( ＝ S)- 的式 I 化合物 ) 可通过使式 II 化合物与 劳森试剂反应来制备。
     【式 XI】
     【式 II】上述式 II 及 XI 中，
     X1， X2， X3， R1， R2， R3， R4， R5， R6， R7， R8 及 Y 如同上述式 I 中定义。
     制备方法 3 以下详述。
     可通过与上述方法相同的方法制备用作起始物的式 II 化合物，及所获得的式 II 化合物可在溶剂中与从 Sigma Aldrich， Merck 等商购的劳森试剂反应以制备式 XI 化合 物。
     溶剂不特别限制，但其例优选包括 ：醚溶剂，例如 ：二乙基醚，四氢呋喃，二 噁烷，1，2- 二甲氧基乙烷，二甘醇二甲醚等 ；烃溶剂，例如 ：苯，甲苯，己烷，二甲 苯等 ；卤代烃溶剂，例如 ：二氯甲烷，氯仿，四氯化碳，1.2- 二氯乙烷等 ；醇溶剂，例 如 ：甲醇，乙醇，异丙醇，叔丁醇等 ；酯溶剂，例如 ：乙酸乙酯，乙酸甲酯，乙酸丁酯 等 ；及极性溶剂，例如 ：丙酮，乙腈，N，N- 二甲基甲酰胺，N，N- 二甲基乙酰胺，二 甲基亚砜等。 也可使用上述溶剂中的两种或多种的混合物溶剂。 四氢呋喃及甲苯尤其优 选作为用于此反应的溶剂。 反应例如于 0℃及 150℃之间的温度进行 1 小时及 24 小时之 间的时间，优选于约 120℃进行约 18 小时，以获得式 XI 化合物。
     上述式 XI 化合物的制备方法将在实施例中详述。
     制备方法 4
     以下式 XII 化合物 ( 其为 L 是 -S( ＝ O)2- 的式 I 化合物 ) 可在碱存在下由式 IV 化合物与式 XIII 化合物的磺酰胺形成反应来制备。
     【式 XII】
     【式 XIII】【式 IV】
     上述式 IV， XII 及 XIII 中， X1， X2， X3， R1， R2， R3， R4， R5， R6， R7， R8 及 Y 如同上述式 I 中定义 ；及 Z 代表离去基团，优选卤素。
     制备方法 4 以下详述。
     可通过与上述方法相同的方法制备用作起始物的式 IV 化合物，及所获得的式 IV 化合物可与从 Sigma Aldrich，Merck 等商购的式 XIII 化合物在溶剂中在碱存在下进行磺酰 胺形成反应，以制备式 XII 化合物。
     溶剂不特别限制，但其例优选包括 ：醚溶剂，例如 ：二乙基醚，四氢呋喃，二 噁烷，1，2- 二甲氧基乙烷，二甘醇二甲醚等 ；烃溶剂，例如 ：苯，甲苯，己烷，二甲 苯等 ；卤代烃溶剂，例如 ：二氯甲烷，氯仿，四氯化碳，1.2- 二氯乙烷等 ；醇溶剂，例 如 ：甲醇，乙醇，异丙醇，叔丁醇等 ；酯溶剂，例如 ：乙酸乙酯，乙酸甲酯，乙酸丁酯 等 ；及极性溶剂，例如 ：丙酮，乙腈，N，N- 二甲基甲酰胺，N，N- 二甲基乙酰胺，二
     甲基亚砜等。 也可使用上述溶剂中的两种或多种的混合物溶剂。 二氯甲烷及四氢呋喃尤 其优选作为用于此反应的溶剂。
     用于此反应的碱的例子包括 ：有机碱，例如 ：三乙基胺，吡啶，4- 甲基氨基 吡啶，4- 甲基吗啉，哌嗪， N- 甲基哌嗪等 ；碱金属氢氧化物，例如 ：氢氧化锂，氢氧 化钠，氢氧化钾，氢氧化钙等 ；碱金属氢化物，例如 ：氢化钠，氢化钾等 ；碱金属碳酸 盐，例如 ：碳酸钠，碳酸钾，碳酸铯等 ；及碱金属碳酸氢盐，例如 ：碳酸氢钠，碳酸氢 钾等。 三乙基胺优选用于此反应。
     磺酰胺形成反应于 0 ℃及 60 ℃之间的温度进行约 10 分钟及约 8 小时之间的时 间，优选于室温进行约 2 小时，以获得式 XIII 化合物。
     上述式 XII 化合物的制备方法将在实施例中详述。 制备方法 5
     以下式 XIV 化合物 ( 其为 L 是烷基羰基或羰基烷基的式 I 化合物 ) 可由式 IV 化 合物与式 XV 化合物在碱存在下烷基化反应来制备。
     【式 XIV】
     【式 XV】
     【式 IV】上述式 IV ～ XV 中，
     X1， X2， X3， R1， R2， R3， R4， R5， R6， R7， R8 及 Y 如同上述式 I 中定义 ；
     Z 代表离去基团，优选卤素 ；及
     R5， R6， R7 及 R8 中的每一个可相同或不同，且独立地选自 ：氢 ；羟基 ；未取 代或取代的 C1 ～ C6 烷基 ；未取代或取代的 C1 ～ C6 卤代烷基 ；未取代或取代的 C1 ～ C6
     烷氧基 ；未取代或取代的 C1 ～ C6 卤代烷氧基 ；未取代或取代的 C2 ～ C7 烷酰基 ；卤素 ； 未取代或取代的苯基 ；氰基 ；硝基 ；氨基 ；及羧酸基 ；或 R5 及 R6 可与连接有它们的碳 原子一起形成羰基基团 (C ＝ O) 或亚硫酰基基团 (C ＝ S)，或 R7 及 R8 可与连接有它们的 碳原子一起形成羰基基团 (C ＝ O) 或亚硫酰基基团 (C ＝ S)。
     制备方法 5 以下详述。
     可通过与上述方法相同的方法制备用作起始物的式 IV 化合物，及所获得的式 IV 化合物可在溶剂中在碱存在下与通过已知合成方法制备或购自 Sigma Aldrich，Merck 等的 式 XV 化合物进行烷基化反应，以制备式 XIV 化合物。
     溶剂不特别限制，但其例优选包括 ：醚溶剂，例如 ：二乙基醚，四氢呋喃，二 噁烷，1，2- 二甲氧基乙烷，二甘醇二甲醚等 ；烃溶剂，例如 ：苯，甲苯，己烷，二甲 苯等 ；卤代烃溶剂，例如 ：二氯甲烷，氯仿，四氯化碳，1.2- 二氯乙烷等 ；醇溶剂，例 如 ：甲醇，乙醇，异丙醇，叔丁醇等 ；酯溶剂，例如 ：乙酸乙酯，乙酸甲酯，乙酸丁酯 等 ；及极性溶剂，例如 ：丙酮，乙腈，N，N- 二甲基甲酰胺，N，N- 二甲基乙酰胺，二 甲基亚砜等。 也可使用上述溶剂中的两种或多种的混合物溶剂。 二氯甲烷及四氢呋喃尤 其优选作为用于此反应的溶剂。
     用于此反应的碱的例子包括 ：有机碱，例如 ：三乙基胺，吡啶，4- 甲基氨基 吡啶，4- 甲基吗啉，哌嗪， N- 甲基哌嗪等 ；碱金属氢氧化物，例如 ：氢氧化锂，氢氧 化钠，氢氧化钾，氢氧化钙等 ；碱金属氢化物，例如 ：氢化钠，氢化钾等 ；碱金属碳酸 盐，例如 ：碳酸钠，碳酸钾，碳酸铯等 ；及碱金属碳酸氢盐，例如 ：碳酸氢钠，碳酸氢 钾等。 三乙基胺优选用于此反应。
     烷基化反应于 0℃及 60℃之间的温度进行约 10 分钟及约 8 小时之间的时间，优 选于室温进行约 2 小时，以获得式 XIV 化合物。
     上述式 XIV 化合物的制备方法将在实施例中详述。上述本发明的式 I 化合物对人尿酸根阴离子转运蛋白 1(hURAT1) 具有强烈的抑 制活性。 因此本发明提供含式 I 化合物或其外消旋体，立体化学异构体或药学可接受盐 作为活性成分的药物组合物。
     本发明的药物组合物可用与药学可接受载体，赋形剂，受体，结合剂，稳定 剂，及通常用于制备制剂的其他添加剂组合悬浮来制备。 此外，当将本发明的药物组合 物制备成注射剂型时，可将药学可接受缓冲剂，溶解助剂和 / 或等渗剂与本发明的式 I 化 合物或其外消旋体，立体化学异构体或药学可接受盐混合。
     本发明的药物组合物对人尿酸根阴离子转运蛋白 1(hURAT1) 具有强烈的抑制活 性，从而有用于治疗或预防高尿酸血症 ；痛风病，例如 ：急性痛风关节炎，慢性痛风关 节炎，痛风石或痛风肾病 ；肾炎 ；慢性肾衰竭 ；肾结石 ；尿毒症 ；尿路结石症 ；尿酸 相关疾病，例如 ：高脂血症，缺血性心脏病，心肌梗塞，脑梗死，脑血管病，糖尿病或 高血压等。
     本发明的药物组合物可以适宜口服或肠胃外施用的药物制剂形式制备。 药物制 剂可以粉剂，颗粒剂，片剂，丸剂，胶囊剂，糖浆剂或悬浮剂形式口服施用，或通过使 用其溶液，乳液或悬浮液注射 ( 例如 ：静脉内或肌内注射 ) 来肠胃外施用。
     施用次数及剂量可依赖于考虑症状，年龄，性别，体重，及剂型的个体情况适 宜确定。 对于成人而言，本发明的药物组合物可以每日 0.1 ～ 2,000mg，优选 1 ～ 200mg 的量以单剂量或多剂量施用，但不限于此。
     有利的效果
     本发明的新杂环衍生物化合物相比常规 hURAT1 活性抑制剂，对人尿酸根阴离 子转运蛋白 1(hURAT1) 具有强烈的抑制活性，对细胞色素 P450(CYP450) 无药物 - 药物 相互作用，及具有有机阴离子转运蛋白之间的选择性，及由于具有更高溶解度及代谢稳 定性而显示有利的药物代谢动力学，因此可以更低剂量及更少施用次数施用。 通过使用 动物模型 ( 例如 ：小鼠，大鼠及猴 ) 比较和分析药物代谢动力学的结果，相比常规药物 苯溴马隆及公开于 WO2006/057460 的化合物，本发明的杂环衍生物化合物表现出优良效 果。 此外，在泌尿药物排出实验中，本发明的杂环衍生物化合物也显示出优良结果，从 而证实容易将药物递送到肾。
     因此，本发明的新杂环衍生物化合物及含所述新杂环衍生物化合物的药物组合 物可在治疗或预防下列疾病中显示优于常规药物的效果 ：高尿酸血症，急性痛风关节 炎，慢性痛风关节炎，痛风石，痛风肾病，肾炎，慢性肾衰竭，肾结石，尿毒症，尿路 结石症及被报道伴随血中尿酸增加的并发症，例如 ：高脂血症，缺血性心脏病，心肌梗 塞，动脉硬化，脑梗死，脑血管病，糖尿病，高血压等。
     实施方式
     以下根据下述实施例及实验例更详述本发明。 但这些实施例及实验例仅旨在例 示，其不以任何方式限制本发明的范围。
     以下化合物的名称基于利用了 CambridgeSoft 的 CS ChemDrawUltra 软件提供的结 构的命名法 (AutoNom 版本 2.1)。
     实施例 1)
     (3，5- 二 溴 -4- 羟 基 - 苯 基 )-(2，3- 二 氢 - 吡 啶 并 [2，3-b][1，4] 噁嗪 -1- 基 )- 甲酮 ( 化合物 1) 的合成
     a)3- 氨基 - 吡啶 -2- 醇的合成
     在 500ml 烧瓶中，3- 硝基 - 吡啶 -2- 醇 (1g，71.4mmol) 溶于甲醇 (200ml)，然 后加入 10％活性碳上的钯 (100mg，10w/w％ )。 反应混合物在氢气氛下于室温搅拌 3 小 时。 得到的反应溶液在硅藻土上过滤，然后减压蒸馏，以获得白色固体 (800mg，定量产 率 )。 1
     H-NMR(CD3OD，300MHz) ；δ ＝ 6.78-6.73(m，2H)，6.23(t， J ＝ 6.5Hz， 1H)。
     MS(ESI) ；111.1(M++1)。
     b)1H- 吡啶并 [2，3-b][1，4] 噁嗪 -2- 酮的合成
     在 配 备 回 流 设 备 的 20ml 烧 瓶 中，3- 氨 基 - 吡 啶 -2- 醇 (300mg，2.72mmol) 溶于乙腈 (27ml)。 于室温向反应溶液滴加氯乙酰氯 (0.24ml，3.0mmol)，之后碳酸钾 (940mg，6.80mmol)。
     混合物于 100℃加热 15 小时。 反应结束后，将乙腈减压蒸馏。 向残留物中加入 水，然后混合物用乙酸乙酯萃取。 合并的有机层用无水硫酸钠 (Na2SO4) 干燥，过滤及减 压蒸馏，以获得白色固体 (113mg，28％ )。 1
     H - NMR ( CD 3OD ， 300 MHz ) ；δ ＝ 7 . 79( dd ， J ＝ 5 . 0 Hz ， 1 . 5 Hz ， 1 H ) ， 7.29(dd， J ＝ 7.6Hz，1.9Hz，1H)，7.03(dd， J ＝ 7.6Hz，5.0Hz，1H)，4.82(s，2H)。
     MS(ESI) ；151.1(M++1)。
     c)2，3- 二氢 -1H- 吡啶并 [2，3-b][1，4] 噁嗪的合成
     1H- 吡 啶 并 [2，3-b][1，4] 噁 嗪 -2- 酮 (113mg，0.75mmol) 溶 于 四 氢 呋 喃 (3.5ml)， 然 后 冷 却 至 0 ℃。 向 其 中 滴 加 以 1.0M 溶 于 四 氢 呋 喃 的 铝 氢 化 锂 (1.5ml， 1.5mmol)。 于室温搅拌 2 小时后，在搅拌下依次加入 0.1ml 水，0.2ml 10 ％氢氧化钠水 溶液，及 0.3ml 水。 过滤沉淀后，滤出物用乙酸乙酯萃取。 合并的有机层用无水硫酸钠 (Na2SO4) 干燥，过滤及减压蒸馏，以获得无色液体 (90mg，88％ )。 1
     H-NMR(DMSO-d6，300MHz) ；δ ＝ 7.35(dd， J ＝ 5.0Hz，1.9Hz，1H)， 6.86(dd， J ＝ 7.6Hz，1.5Hz，1H)，6.72(dd， J ＝ 7.6Hz，4.6Hz，1H)，6.00(s，1H)， 4.23(m，2H)，3.25(m，2H)。
     MS(ESI) ；136.9(M++1)。
     d)(3，5- 二 溴 -4- 羟 基 - 苯 基 )-(2，3- 二 氢 - 吡 啶 并 [2，3-b][1，4] 噁 嗪 -1- 基 )- 甲酮的合成
     3，5- 二 溴 -4- 羟 基 - 苯 甲 酸 (65mg，0.22mmol) 溶 于 N， N- 二 甲 基 乙 酰 胺 (1.5ml)，然后冷却至 -5℃。 向其中加入亚硫酰氯 (0.024ml，0.33mmol)，及于 -5℃搅拌 30 分钟。 向其中加入溶于 N， N- 二甲基乙酰胺的 2，3- 二氢 -1H- 吡啶并 [2，3-b][1， 4] 噁嗪 (0.7ml)，然后于 -5℃搅拌 20 分钟，随后于室温搅拌 15 小时。 加入水，及混合 物用二氯甲烷萃取，然后合并的萃取的有机层用无水硫酸钠 (Na2SO4) 干燥，过滤及减压 蒸馏。 残留物在用正己烷∶乙酸乙酯＝ 1 ∶ 1 溶剂洗脱的氧化硅上通过柱层析纯化。 收 集含产物的级分及蒸发，以获得淡黄色固体 (28mg，31％ )。 1
     H- NMR ( CDCl 3，300MHz ) ；δ ＝ 10 . 58(s ， 1 H ) ， 7 . 93( dd ， J ＝ 4 . 6 Hz ，1.5Hz，1H)，7.81-7.55(m，3H)，6.92(dd， J ＝ 8.0Hz，4.6Hz，1H)，4.41(m，2H)， 3.87(m，2H)。
     MS(ESI) ；412.9(M++1)。
     实施例 2)
     (3，5- 二 溴 -4- 甲 氧 基 - 苯 基 )-(2，3- 二 氢 - 吡 啶 并 [4，3-b][1，4] 噁 嗪 -4- 基 )- 甲酮 ( 化合物 2) 的合成
     a)3- 氨基 - 吡啶 -4- 醇的合成
     在 1000ml 烧瓶中，3- 硝基 - 吡啶 -4- 醇 (11.6g，82.8mmol) 溶于甲醇 (800ml)， 然后加入 10％活性碳上的钯 (1.2g，10w/w％ )。 反应混合物在氢气氛下于室温搅拌 3 小 时。 得到的反应溶液在硅藻土上过滤，然后减压蒸馏，以获得白色固体 (9.4g，定量产 率 )。 1
     H-NMR(DMSO-d6，300MHz) ；δ ＝ 7.34(dd， J ＝ 6.5Hz，1.5Hz，1H)， 7.13(d， J ＝ 1.5Hz，1H)，5.99(d， J ＝ 6.5Hz，1H)，4.53(s，2H)，3.90-2.90(br s， 1H)。
     MS(ESI) ；111.1(M++1)。
     b)4H- 吡啶并 [4，3-b][1，4] 噁嗪 -3- 酮的合成
     在配备回流设备的 500ml 烧瓶中，3- 氨基 - 吡啶 -4- 醇 (7.8g，71mmol) 溶于 N， N- 二甲基甲酰胺 (350ml)。 于室温向反应溶液滴加氯乙酰氯 (6.2ml，78mmol)，然 后于室温搅拌 30 分钟。 向其中加入碳酸钾 (24g，177mmol)，及混合物于 100℃加热 40 小时。 反应结束后，向其中加入水。 混合物用乙酸乙酯萃取。 合并的有机层用无水硫 酸钠 (Na2SO4) 干燥，过滤及减压蒸馏。 残留物通过从乙酸乙酯与正己烷溶剂重结晶来纯 化，以获得白色固体 (5.6g，53％ )。 1
     H-NMR(DMSO-d6，300MHz) ；δ ＝ 10.90(s，1H)，8.06-8.04(m，2H)， 6.96(d， J ＝ 5.3Hz，1H)，4.71(s，2H)。
     MS(ESI) ；150.8(M++1)。
     c)3，4- 二氢 -2H- 吡啶并 [4，3-b][1，4] 噁嗪的合成
     4H- 吡啶并 [4，3-b][1，4] 噁嗪 -3- 酮 (4.3g，28mmol) 溶于四氢呋喃 (140ml)， 然后冷却至 0℃。 向其中滴加以 1.0M 溶于四氢呋喃的铝氢化锂 (57ml，57mmol)。 于室 温搅拌 2 小时后，在搅拌下依次加入 1.4ml 水，2.8ml 10％氢氧化钠水溶液，及 4.2ml 水。 过滤沉淀后，滤出物用乙酸乙酯萃取。 合并的有机层用无水硫酸钠 (Na2SO4) 干燥，过滤 及减压蒸馏。 残留物在用二氯甲烷溶剂洗脱的胺氧化硅上通过柱层析纯化。 收集含产物 的级分及蒸发，以获得无色液体 (3.5g，91％ )。 1
     H-NMR(CDCl3，300MHz) ；δ ＝ 7.89(s，1H)，7.83(d， J ＝ 5.3Hz，1H)， 6.67(d， J ＝ 5.3Hz，1H)，4.30(m，2H)，4.25-3.80(br s，1H)，3.42(m，2H)。
     MS(ESI) ；136.8(M++1)。
     d)(3，5- 二 溴 -4- 甲 氧 基 - 苯 基 )-(2，3- 二 氢 - 吡 啶 并 [4，3-b][1，4] 噁 嗪 -4- 基 )- 甲酮的合成
     在 10ml 烧 瓶 中，3，4- 二 氢 -2H- 吡 啶 并 [4，3-b][1，4] 噁 嗪 (100mg， 0.73mmol) 及 3，5- 二溴 -4- 甲氧基 - 苯甲酰氯 (240mg，0.73mmol) 溶于二氯甲烷。 向其中加入三乙基胺 (0.51ml，3.7mmol)，然后于室温搅拌 5 小时。 用 1N 盐酸溶液中和 后，混合物用二氯甲烷萃取，及合并的有机层用无水硫酸钠 (Na2SO4) 干燥，过滤及减压 蒸馏。 残留物在用二氯甲烷∶甲醇＝ 20 ∶ 1 溶剂洗脱的氧化硅上通过柱层析纯化。 收 集含产物的级分及蒸发，以获得白色固体的目标化合物 2(190mg，61％ )。 1
     H-NMR(CDCl3，300MHz) ；δ ＝ 8.30(s，1H)，8.16(d， J ＝ 5.7Hz，1H)， 7.66(s，2H)，6.87(d， J ＝ 5.3Hz，1H)，4.44(m，2H)，4.01(m，2H)，3.93(s，3H)。
     MS(ESI) ；426.8(M++1)。
     实施例 3)
     (3，5- 二 溴 -4- 羟 基 - 苯 基 )-(2，3- 二 氢 - 吡 啶 并 [4，3-b][1，4] 噁 嗪 -4- 基 )- 甲酮溴酸盐 ( 化合物 3) 的合成
     在 20ml 烧瓶中，将实施例 2 中获得的 (3，5- 二溴 -4- 甲氧基 - 苯基 )-(2，3- 二 氢 - 吡啶并 [4，3-b][1，4] 噁嗪 -4- 基 )- 甲酮 (310mg，0.72mmol) 溶于二氯甲烷，然后冷 却至 0℃。 向其中加入以 1.0M 溶于二氯甲烷的三溴化硼 (4.3ml，4.3mmol)，然后于 0℃ 搅拌 10 小时。 过滤及收集通过加入正己烷产生的固体，及通过从甲醇重结晶来纯化，以 获得白色固体的目标化合物 3(130mg，43％ )。 1
     H - NMR ( DMSO - d 6 ， 300 MHz ) ；δ ＝ 9 . 02( s ， 1 H ) ， 8 . 45( d ， 1 H ， J ＝ 6.5Hz)，7.82(s，2H)，7.53(d，1H， J ＝ 6.5Hz)，4.57(m，2H)，3.99(m，2H)。
     MS(ESI) ；412.8(M++1)。
     元素分析 ：C14H10Br2N2O3 · HBr C，34.47 ；H，2.26 ；N，5.63
     实施例 4)
     (3，5- 二 溴 -4- 羟 基 - 苯 基 )-(2，3- 二 氢 - 吡 啶 并 [4，3-b][1，4] 噁 嗪 -4- 基 )- 甲酮 ( 化合物 4) 的合成
     将实施例 3 中获得的 (3，5- 二溴 -4- 羟基 - 苯基 )-(2，3- 二氢 - 吡啶并 [4， 3-b][1，4] 噁嗪 -4- 基 )- 甲酮溴酸盐 (45mg，0.091mmol) 加入水 (5ml)，及用饱和碳酸 氢钠溶液中和 (pH ＝ 7)，然后用乙酸乙酯萃取。 合并的有机层用无水硫酸钠 (Na2SO4) 干燥，过滤及减压蒸馏。 得到的固体从二氯甲烷及正己烷重结晶，以获得白色固体的目 标化合物 4(20mg，53％ )。 1
     H-NMR(DMSO-d 6，300MHz) ；δ ＝ 10.63(br s，1H)，8.44(br s，1H)， 8.74(d，J ＝ 5.1Hz，1H)，7.74(s，2H)，6.95(d，J ＝ 5.7Hz，1H)，4.37-4.40(m，2H)， 3.90-3.92(m，2H)。
     MS(ESI) ：412.8(M++1)。
     元素分析 ：C14H10Br2N2O3C，40.83 ；H，2.46 ；N，6.52
     实施例 5)
     (3，5- 二 溴 -4- 甲 氧 基 - 苯 基 )-(2，3- 二 氢 - 吡 啶 并 [3，4-b][1，4] 噁 嗪 -1- 基 )- 甲酮 ( 化合物 5) 的合成
     a)2，2- 二甲基 -N- 吡啶 -4- 基 - 丙酰胺的合成
     4- 吡啶胺 (2g，21.3mmol) 溶于二氯甲烷 (20ml)，及于室温向其中依次滴加 ： 新戊酰氯 (3.1ml，25.6mmol) 及三乙基胺 (8.9mg，63.9mmol)。 反应溶液于室温搅拌 15 小时，及反应通过加入水淬止。 有机层用乙酸乙酯萃取，然后合并的有机层用饱和盐溶液 (50ml) 洗涤，用无水硫酸钠 (Na2SO4) 干燥，过滤及减压蒸馏。残留物在用二氯甲烷∶ 甲醇＝ 20 ∶ 1 溶剂洗脱的氧化硅上通过柱层析纯化。 收集含产物的级分及蒸发，以获得 白色固体的目标化合物 (3.6g，95％ )。 1
     H-NMR(CDCl3，300MHz) ；δ ＝ 8.47(d，J ＝ 6.1Hz，2H)，7.79(br s，1H)， 7.52(d， J ＝ 6.0Hz，2H)，1.32(s，9H)。
     b)N-(3- 羟基 -4- 吡啶基 )-2，2- 二甲基 - 丙酰胺的合成
     2，2- 二甲基 -N- 吡啶 -4- 基 - 丙酰胺 (1.6g，8.977mol) 在氮气氛下溶于无水四 氢呋喃 (20ml)，然后冷却至 -78℃，然后向其中滴加 2.5M 正己烷中的正丁基锂 (n-BuLi) 溶液 (9ml，22.443mmol)，然后于 0℃搅拌 2.5 小时直到形成黄色结晶。 冷却反应混合物 至 -78℃后，向其中滴加三甲基硼 (2.5ml，22.443mmol)10 分钟，及温度缓慢升至 0℃。 搅拌 2 小时后，于 0℃向反应溶液滴加乙酸 (1.9ml) 及 30％ w/w 过氧化氢水溶液，然后搅 拌 30 分钟后，向其中滴加水 (1ml)，然后于室温搅拌 18 小时。 加入水，及混合物减压 蒸馏，及残留物在用水及 10％异丙醇 / 氯仿萃取。 合并的有机层用活性碳处理，及滤出 物用饱和盐溶液洗涤，用无水硫酸钠 (Na2SO4) 干燥，过滤及减压蒸馏。 残留物在用二氯 甲烷∶甲醇＝ 20 ∶ 1 溶剂洗脱的氧化硅上通过柱层析纯化。 收集含产物的级分及蒸发， 以获得白色固体 (1.16g，67％ )。 H-NMR(CDCl3，300MHz) ；δ ＝ 8.83(s，1H)，8.39(d， J ＝ 6.0Hz，1H)， 7.83(s，1H)，7.80(d， J ＝ 6.0Hz，1H)，5.30(br s，1H)，1.35(s，9H)。
     c)4- 氨基 -3- 吡啶醇的合成
     通过于室温向 3N 盐酸溶液滴加 N-(3- 羟基 -4- 吡啶基 )-2，2- 二甲基 - 丙酰胺 (1.15g，5.921mmol) 来悬浮。 混合溶液于 90℃加热 18 小时。 反应混合物冷却至 0℃， 及通过滴加 6N 氢氧化钠溶液来中和，及减压蒸馏。 残留物溶于甲醇，然后过滤以除去 副产物。 滤出物减压蒸馏，以获得固体。 再将得到的固体溶于乙醇溶液，过滤及减压蒸 馏，以获得白色固体 (660mg，定量产率 )。 1
     H-NMR(CD3OD，300MHz) ；δ ＝ 7.42(d， J ＝ 6.1Hz，1H)，7.24(s，1H)， 6.67(d， J ＝ 6.1Hz，1H)。
     d)1H- 吡啶并 [3，4-b][1，4]- 噁嗪 -2- 酮的合成
     4- 氨基 -3- 吡啶醇 (650mg，5.904mmol) 在氮气氛下溶于无水 N， N- 二甲基甲 酰胺 (15ml)，及于室温向其中滴加氯乙酰氯 (0.52ml，6.494mmol) 溶液，然后搅拌 30 分 钟。 然后于室温向其中滴加碳酸钾 (2.0g，14.760mmol)，及反应混合物于 100℃加热 18 小时。 反应混合物冷却至室温及加入水来淬止反应。 有机层用乙酸乙酯萃取，及合并的 有机层用水及饱和盐溶液洗涤，用无水硫酸钠 (Na2SO4) 干燥，过滤及减压蒸馏，以获得 白色固体。 所获得的白色固体从乙酸乙酯及正己烷重结晶，以获得白色固体 (520mg， 59％ )。 1
     H - NMR ( DMSO - d 6 ， 300 MHz ) ；δ ＝ 11 . 05( br s ， 1 H ) ， 8 . 16( s ， 1 H ) ， 8.07(d， J ＝ 5.8Hz，1H)，6.87(d， J ＝ 5.8Hz，1H)，4.68(s，2H)。
     1MS(ESI) ；150.9(M++1)。 e)2，3- 二氢 -1H- 吡啶并 [3，4-b][1，4]- 噁嗪的合成 1H- 吡啶并 [3，4-b][1，4]- 噁嗪 -2- 酮 (510mg，3.397mmol) 在氮气氛下溶于无水四氢呋喃 (20ml)，然后冷却至 0℃。 向其中滴加以 1.0M 溶于四氢呋喃的铝氢化锂 (6.8ml，6.794mmol)。 混合物搅拌 30 分钟，及温度升至室温，然后混合物搅拌 1 小时。 反应结束后，再将混合物冷却至 0℃，然后向其中依次滴加 ：水 (0.25ml)，10％氢氧化 钠水溶液 (0.5ml) 及水 (0.8ml)，及得到的溶液于室温剧烈搅拌 1 小时。 产生的固体过滤 及用过量乙酸乙酯洗涤，然后滤出物用水及饱和盐溶液洗涤，用无水硫酸钠 (Na2SO4) 干 燥，过滤及减压蒸馏，以获得白色固体 (300mg，65％ )。 1
     H-NMR(DMSO-d6，300MHz) ；δ ＝ 7.74(s，1H)，7.67(d， J ＝ 5.8Hz， 1H)，6.67(br s，1H)，6.46(d， J ＝ 5.8Hz，1H)，4.10(m，2H)，3.34(m，2H)。
     MS(ESI) ；136.7(M++1)。
     f)(3，5- 二 溴 -4- 甲 氧 基 - 苯 基 )-(2，3- 二 氢 - 吡 啶 并 [3，4-b][1，4] 噁 嗪 -1- 基 )- 甲酮的合成
     通过与实施例 2 步骤 d) 中相同的方法，使 2，3- 二氢 -1H- 吡啶并 [3，4-b][1， 4]- 噁嗪 (180mg，0.587mmol) 与 3，5- 二溴 -4- 甲氧基 - 苯甲酰氯 (193mg，0.587mmol) 反应，以获得白色固体的目标化合物 5，(3，5- 二溴 -4- 甲氧基 - 苯基 )-(2，3- 二氢 - 吡 啶并 [3，4-b][1，4] 噁嗪 -1- 基 )- 甲酮 (85mg，34％ )。 1
     H-NMR(DMSO-d6，300MHz) ；δ ＝ 8.23(s，1H)，7.99(d， J ＝ 5.7Hz， 1H)，7.92(s，2H)，7.56(m，1H)，4.33(m，2H)，3.86(m，5H)。
     MS(ESI) ；426.9(M++1)。
     实施例 6)
     (3，5- 二 溴 -4- 羟 基 - 苯 基 )-(2，3- 二 氢 - 吡 啶 并 [3，4-b][1，4] 噁 嗪 -1- 基 )- 甲酮 ( 化合物 6) 的合成
     通 过 与 实 施 例 3 相 同 的 方 法， 使 (3，5- 二 溴 -4- 甲 氧 基 - 苯 基 )-(2，3- 二 氢 - 吡啶并 [3，4-b][1，4] 噁嗪 -1- 基 )- 甲酮 (60mg，0.140mmol) 与 1M 三溴化硼溶液 (0.84ml，0.840mmol) 反应，然后反应混合物用饱和碳酸氢钠溶液中和 (pH ＝ 7) 及用乙酸 乙酯萃取。 合并的有机层用无水硫酸钠 (Na2SO4) 干燥，过滤及减压蒸馏，以获得固体。 所获得的固体从二氯甲烷及正己烷重结晶，以获得白色固体的目标化合物 6， (3，5- 二 溴 -4- 羟基 - 苯基 )-(2，3- 二氢 - 吡啶并 [3，4-b][1，4] 噁嗪 -1- 基 )- 甲酮 (28mg， 48％ )。 1
     H - NMR ( DMSO - d 6 ， 300 MHz ) ；δ ＝ 10 . 74( br s ， 1 H ) ， 8 . 23( s ， 1 H ) ， 7.96(d， J ＝ 5.7Hz，1H)，7.80(s，2H)，7.41(d， J ＝ 5.7Hz，1H)，4.34(m，2H)， 3.89(m，2H)。
     MS(ESI) ；412.9(M++1)。
     实施例 7)
     (3，5- 二溴 -4- 羟基 - 苯基 )-(6- 甲基 -2，3- 二氢 - 吡啶并 [2，3-b][1，4] 噁 嗪 -1- 基 )- 甲酮 ( 化合物 7) 的合成
     a)3- 氨基 -6- 甲基 - 吡啶 -2- 醇的合成
     6- 羟基 -5- 硝基 -2-picoline(500mg，3.247mmol) 溶于甲醇∶二氯甲烷 (5 ∶ 1， 60ml)，及向其中缓慢加入 10％活性碳上的钯，然后边加入氢气于室温搅拌 2 小时。 反 应混合物用硅藻土过滤，及减压蒸馏，以定量获得白色固体 (400mg)。44CN 102015726 A CN 102015736 A
     1说明书30/91 页H-NMR(CDCl3，300MHz) ；δ ＝ 11.67(br s，1H)，6.57(d， J ＝ 7.2Hz， 1H)，5.88(d， J ＝ 7.2Hz，1H)，3.20(br s，2H)，2.25(s，3H)。
     MS(ESI) ；125.1(M++1)。
     b)6- 甲基 -1H- 吡啶并 [2，3-b][1，4] 噁嗪 -2- 酮的合成
     通 过 与 实 施 例 5 步 骤 d) 中 相 同 的 方 法， 使 3- 氨 基 -6- 甲 基 - 吡 啶 -2- 醇 (400mg，3.222mmol) 与氯乙酰氯 (0.26ml，3.222mmol) 反应，以获得目标化合物，6- 甲 基 -1H- 吡啶并 [2，3-b][1，4] 噁嗪 -2- 酮 (230mg，44％ )。 1
     H-NMR(CDCl3，300MHz) ；δ ＝ 8.37(s，1H)，7.10(d， J ＝ 5.2Hz，1H)， 6.81(d， J ＝ 5.2Hz，1H)，4.80(s，2H)，2.44(s，3H)。
     MS(ESI) ；165.1(M++1)。
     c)6- 甲基 -2，3- 二氢 -1H- 吡啶并 [2，3-b][1，4] 噁嗪的合成
     通过与实施例 5 步骤 e) 中相同的方法，使 6- 甲基 -1H- 吡啶并 [2，3-b][1，4] 噁 嗪 -2- 酮 (230mg，1.401mmol) 与以 1.0M 溶于四氢呋喃的铝氢化锂 (3.0ml，3.082mmol) 反应，以获得白色固体的目标化合物，6- 甲基 -2，3- 二氢 -1H- 吡啶并 [2，3-b][1，4] 噁 嗪 (160mg，76％ )。 1
     H-NMR(CDCl3，300MHz) ；δ ＝ 6.79(d， J ＝ 7.8Hz，1H)，6.59(d， J ＝ 7.5Hz，1H)，4.39(m，2H)，3.65(m，2H)，2.35(s，3H)。
     MS(ESI) ；151.1(M++1)。
     d)(3，5- 二溴 -4- 羟基 - 苯基 )-(6- 甲基 -2，3- 二氢 - 吡啶并 [2，3-b][1，4] 噁嗪 -1- 基 )- 甲酮的合成
     通过与实施例 1 步骤 d) 中相同的方法，使 6- 甲基 -2，3- 二氢 -1H- 吡啶并 [2， 3-b][1，4] 噁嗪 (50mg，0.333mmol)，亚硫酰氯 (53μl，0.733mmol) 与 3，5- 二溴 -4- 羟 基 - 苯甲酰氯 (197mg，0.666mmol) 反应，以获得白色固体的目标化合物 8， (3，5- 二 溴 -4- 羟基 - 苯基 )-(6- 甲基 -2，3- 二氢 -1H- 吡啶并 [2，3-b][1，4] 噁嗪 -1- 基 )- 甲 酮 (40mg，28％ )。 1
     H - NMR ( DMSO - d 6 ， 300 MHz ) ；δ ＝ 10 . 42( br s ， 1 H ) ， 7 . 58( s ， 2 H ) ， 7.42(m，1H)，6.63(br s，1H)，4.21(m，2H)，3.68(m，2H)，2.15(s，3H)
     MS(ESI) ；426.9(M++1)。
     实施例 8)
     (3，5- 二溴 -4- 羟基 - 苯基 )-(2，2- 二甲基 -2，3- 二氢 - 吡啶并 [4，3-b][1， 4] 噁嗪 -4- 基 )- 甲酮 ( 化合物 8) 的合成
     a)3- 氨基吡啶 -4- 醇的合成
     通过与实施例 2 步骤 a) 中相同的方法，3- 硝基吡啶 -4- 醇 (3.0g，21mmol) 用活 性碳上的钯还原，以获得 3- 氨基吡啶 -4- 醇 (2.4g，定量产率 )。 1
     H-NMR(DMSO-d6，300MHz) ；δ ＝ 7.35(dd， J ＝ 6.9Hz，1.5Hz，1H)， 7.13(d， J ＝ 1.5Hz，1H)，6.00(d， J ＝ 6.9Hz，1H)，4.53(brs，3H)。
     MS(ESI) ；111.1(M++1)。
     b)2，2- 二甲基 -4H- 吡啶并 [4，3-b][1，4] 噁嗪 -3- 酮的合成
     通过与实施例 2 步骤 b) 中相同的方法，使 3- 氨基吡啶 -4- 醇 (300mg，2.7mmol)与溴化 2- 溴 -2- 甲基 - 丙酯 (0.37ml，3.0mmol) 反应，以获得 2，2- 二甲基 -4H- 吡啶并 [4，3-b][1，4] 噁嗪 -3- 酮 (122mg，25％ )。 1
     H-NMR(DMSO-d6，300MHz) ；δ ＝ 10.84(s，1H)，8.05(m，2H)，8.00(br s，1H)，6.96(d， J ＝ 5.4Hz，1H)，1.44(s，6H)。
     MS(ESI) ；179.0(M++1)。
     c)2，2- 二甲基 -3，4- 二氢 -2H- 吡啶并 [4，3-b][1，4] 噁嗪的合成
     通过与实施例 2 步骤 c) 中相同的方法，使 2，2- 二甲基 -4H- 吡啶并 [4，3-b] [1，4] 噁 嗪 -3- 酮 (120mg，0.67mmol) 与 以 1.0M 溶 于 四 氢 呋 喃 的 铝 氢 化 锂 (1.4ml， 1.4mmol) 反 应， 以 获 得 2，2- 二 甲 基 -3，4- 二 氢 -2H- 吡 啶 并 [4，3-b][1，4] 噁 嗪 (110mg，定量产率 )。 1
     H-NMR(CDCl3，300MHz) ；δ ＝ 7.95(s，1H)，7.86(d， J ＝ 5.4Hz，1H)， 6.67(d， J ＝ 5.7Hz，1H)，3.88(br s，1H)，3.12(s，2H)，1.36(s，6H)。
     MS(ESI) ；165.0(M++1)。
     d)(3，5- 二溴 -4- 甲氧基 - 苯基 )-(2，2- 二甲基 -2，3- 二氢 - 吡啶并 [4，3-b] [1，4] 噁嗪 -4- 基 )- 甲酮的合成
     通过与实施例 2 步骤 d) 中相同的方法，使 2，2- 二甲基 -3，4- 二氢 -2H- 吡啶 并 [4，3-b][1，4] 噁嗪 (60mg，0.36mmol) 与 3，5- 二溴 -4- 甲氧基 - 苯甲酰氯 (120mg， 0.36mmol) 反应，以获得目标化合物，(3，5- 二溴 -4- 甲氧基 - 苯基 )-(2，2- 二甲基 -2， 3- 二氢 - 吡啶并 [4，3-b][1，4] 噁嗪 -4- 基 )- 甲酮 (73mg，44％ )。 1
     H-NMR(CDCl3，300MHz) ；δ ＝ 8.36(br s，1H)，8.17(d，J ＝ 5.4Hz，1H)， 7.66(s，2H)，6.83(d， J ＝ 5.4Hz，1H)，3.9(s，3H)，3.7(br s，2H)，1.4(s，6H)。
     MS(ESI) ；454.9(M++1)。
     e)(3，5- 二溴 -4- 羟基 - 苯基 )-(2，2- 二甲基 -2，3- 二氢 - 吡啶并 [4，3-b] [1，4] 噁嗪 -4- 基 )- 甲酮的合成
     通过与实施例 6 相同的方法，使 (3，5- 二溴 -4- 甲氧基 - 苯基 )-(2，2- 二甲 基 -2，3- 二 氢 - 吡 啶 并 [4，3-b][1，4] 噁 嗪 -4- 基 )- 甲 酮 (70mg，0.15mmol) 与 1M 三溴化硼溶液 (0.9ml，过量量 ) 反应，以获得目标化合物 9， (3，5- 二溴 -4- 羟基 - 苯 基 )-(2，2- 二 甲 基 -2，3- 二 氢 - 吡 啶 并 [4，3-b][1，4] 噁 嗪 -4- 基 )- 甲 酮 (33mg， 49％ )。 1
     H-NMR(DMSO-d 6，300MHz) ；δ ＝ 10.71(br s，1H)，8.54(br s，1H)， 8 . 11( d ， J ＝ 5 . 7 Hz ， 1 H ) ， 7 . 72( s ， 2 H ) ， 6 . 92( d ， J ＝ 5 . 7 Hz ， 1 H ) ， 3 . 73( br s ， 2H)1.26(s，6H)。
     MS(ESI) ；440.9(M++1)。
     实施例 9)
     (7- 环丙基 -2，3- 二氢 - 吡啶并 [2，3-b][1，4] 噁嗪 -1- 基 )-(3，5- 二溴 -4- 羟 基 - 苯基 )- 甲酮 ( 化合物 9) 的合成
     a)7- 环丙基 -1H- 吡啶并 [2，3-b][1，4 噁嗪 -2- 酮的合成
     在 10ml 烧 瓶 中，7- 溴 -1H- 吡 啶 并 [2，3-b][1，4] 噁 嗪 -2- 酮 (400mg， 1.746mmol)， 硼 酸 环 丙 酯 (165mg，1.921mmol)， 乙 酸 钯 (39.1mg，0.174mmol)， 三苯 基 膦 (91.5mg，0.349mmol) 及 碳 酸 钾 (482.6mg，3.492mmol) 溶 于 乙 腈 / 水 (6/1， 4.2ml/0.9ml) 溶剂。 反应混合物使用微波 (100W) 设备于 100 ℃搅拌 60 分钟。 冷却至 室温后，反应混合物用乙酸乙酯萃取，及有机层用饱和盐溶液洗涤。 合并的有机层用无 水硫酸镁 (MgSO4) 干燥，过滤及减压蒸馏。 残留物在用二氯甲烷与乙酸乙酯溶剂洗脱的 氧化硅上通过柱层析纯化。 收集含产物的级分及蒸发，以获得含三苯基氧化磷的混合物 (40mg，0.8％ )。 1
     H-NMR(CDCl3，300MHz) ；δ ＝ 8.95(s，1H)，7.72(d， J ＝ 1.8Hz，1H)， 6.82(d ， J ＝ 2 . 1 Hz， 1H ) ，4 . 77(s ， 2 H) ， 1. 80-1. 87(m， 1 H ) ， 0 . 64-0 . 99( m， 2 H ) ， 0.57-0.63(m，2H)。
     b)7- 环丙基 -2，3- 二氢 -1H- 吡啶并 [2，3-b][1，4] 噁嗪的合成
     7- 环丙基 -1H- 吡啶并 [2，3-b][1，4] 噁嗪 -2- 酮 (40mg，0.052mmol) 在氮气氛 下溶于 1ml 无水四氢呋喃，然后冷却至 0℃。 向其中滴加以 1.0M 溶于四氢呋喃的铝氢化 锂 (0.1ml，0.104mmol)，然后于室温搅拌 5 小时。 向其中滴加水 (0.3ml)。 得到的溶液 减压蒸馏，以获得白色固体的含 7- 环丙基 -2，3- 二氢 -1H- 吡啶并 [2，3-b][1，4] 噁嗪 及三苯基氧化磷的混合物 (10mg)。
     c)(7- 环 丙 基 -2，3- 二 氢 - 吡 啶 并 [2，3-b][1，4] 噁 嗪 -1- 基 )-(3，5- 二 溴 -4- 甲氧基 - 苯基 )- 甲酮的合成
     在 10ml 烧瓶中，7- 环丙基 -2，3- 二氢 -1H- 吡啶并 [2，3-b][1，4] 噁嗪 (10mg， 0.057mmol) 及 3，5- 二 溴 -4- 甲 氧 基 - 苯 甲 酰 氯 (28mg，0.085mmol) 溶 于 二 氯 甲 烷 (1.2ml)。 冷却至 0℃后，向其中加入三乙基胺 (0.04ml，0.285mmol)，然后于室温搅拌 3 小时。 反应混合物用 1N 盐酸溶液中和，及用二氯甲烷萃取，然后合并的有机层用无水硫 酸镁 (MgSO4) 干燥，过滤及减压蒸馏。 残留物在用乙酸乙酯与正己烷 (1 ∶ 1) 溶剂洗脱 的氧化硅上通过柱层析纯化。 收集含产物的级分及蒸发，以获得白色固体的目标化合物 (9.0mg，33％ )。 1
     H-NMR(CDCl3，300MHz) ；δ ＝ 7.86(d， J ＝ 2.4Hz，1H)，7.45(s，2H)， 7.21(s，1H)，4.43-4.47(m，2H)，3.95-3.97(m，2H)，3.94(s，3H)，1.73-1.82(m， 1H)，0.85-0.91(m，2H)，0.39-0.45(m，2H)。
     d)(7- 环 丙 基 -2，3- 二 氢 - 吡 啶 并 [2，3-b][1，4] 噁 嗪 -1- 基 )-(3，5- 二 溴 -4- 羟基 - 苯基 )- 甲酮的合成
     在 10ml 烧 瓶 中， (7- 环 丙 基 -2，3- 二 氢 - 吡 啶 并 [2，3-b][1，4] 噁 嗪 -1- 基 )-(3，5- 二溴 -4- 甲氧基 - 苯基 )- 甲酮 (9.0mg，0.019mmol) 溶于二氯甲烷，然 后冷却至 0℃。 向其中加入以 1.0M 溶于二氯甲烷的三溴化硼 (0.2ml ＊ 2，0.203mmol)， 然后于室温搅拌 16 小时。 pH 用 1N 氢氧化钠溶液调至 6，及反应混合物用二氯甲烷萃 取，及合并的有机层用无水硫酸钠 (Na2SO4) 干燥，过滤及减压蒸馏，以获得固体。 得到 的固体从二氯甲烷重结晶，以获得白色固体 (6.7mg，84％ )。 1
     H-NMR(DMSO-d6，300MHz) ；δ ＝ 10.59(s，1H)，7.78(d， J ＝ 2.1Hz， 1 H ) ， 7 . 72( s ， 2 H ) ， 7 . 25( s ， 1 H ) ， 4 . 35-4 . 38( m ， 2 H ) ， 3 . 82-3 . 84( m ， 2 H ) ， 1.79-1.81(m，1H)，0.80-0.86(m，2H)，0.28-0.39(m，2H)。
     MS(ESI) ；452.8(M++1)。实施例 10)
     (3- 氯 -4- 羟基 - 苯基 )-(2，3- 二氢 - 吡啶并 [4，3-b][1，4] 噁嗪 -4- 基 )- 甲 酮溴酸盐 ( 化合物 10) 的合成
     a)(3- 氯 -4- 甲氧基 - 苯基 )-(2，3- 二氢 - 吡啶并 [4，3-b][1，4] 噁嗪 -4- 基 )- 甲 酮的合成
     在 10ml 烧 瓶 中，3，4- 二 氢 -2H- 吡 啶 并 [4，3-b][1，4] 噁 嗪 (150mg， 1.102mmol) 及 3- 氯 -4- 甲氧基 - 苯甲酰氯 (249mg，1.212mmol) 溶于二氯甲烷 (DCM)。 向其中加入三乙基胺 (0.77ml，5.510mmol)，然后于室温搅拌 2 小时。 反应混合物用 1N 盐酸溶液中和及用二氯甲烷萃取。 及合并的有机层用无水硫酸镁 (MgSO4) 干燥，过滤及 减压蒸馏。 残留物在用乙酸乙酯溶剂洗脱的氧化硅上通过柱层析纯化。 收集含产物的级 分及蒸发，以获得乳白色固体 (238mg，71％ )。 1
     H-NMR(DMSO-d6) ；δ ＝ 8.39(br，1H)，8.07(d，J ＝ 5.7Hz，1H)，7.66(d， J ＝ 2.3Hz，1H)，7.55(dd，J ＝ 1.9Hz，8.4Hz，1H)，7.23(d，J ＝ 8.4Hz，1H)，6.95(d， J ＝ 5.7Hz，1H)，4.40(m，2H)，3.92(s，5H)。
     MS(ESI) ；305(M++1)。
     b)(3- 氯 -4- 羟基 - 苯基 )-(2，3- 二氢 - 吡啶并 [4，3-b][1，4] 噁嗪 -4- 基 )- 甲 酮溴酸盐的合成
     在 10ml 烧瓶中， (3- 氯 -4- 甲氧基 - 苯基 )-(2，3- 二氢 - 吡啶并 [4，3-b][1， 4] 噁嗪 -4- 基 )- 甲酮 (100mg，0.328mmol) 溶于二氯甲烷，然后冷却至 0℃。 向其中加 入以 1.0M 溶于二氯甲烷的三溴化硼 (2.0ml，1.969mmol)，然后于室温搅拌 16 小时。 过 滤及收集通过加入乙酸乙酯溶剂形成的固体，及通过从二氯甲烷重结晶来纯化，以获得 白色固体 (45mg，47％ )。 1
     H - NMR ( DMSO - d 6 ， 300 MHz ) ；δ ＝ 11 . 03( br s ， 1 H ) ， 9 . 04( s ， 1 H ) ， 8.48(d， J ＝ 6.9Hz，1H)，7.65(d， J ＝ 1.9Hz，1H)，7.58(d， J ＝ 6.5Hz，1H)， 7.46(dd， J ＝ 1.5Hz，8.4Hz，1H)，7.09(d， J ＝ 8.4Hz，1H)，4.58(m，2H)，4.01(m， 2H)。
     MS(ESI) ；291.2(M++1)。
     实施例 11)
     (3- 溴 -4- 羟基 - 苯基 )-(2，3- 二氢 - 吡啶并 [4，3-b][1，4] 噁嗪 -4- 基 )- 甲 酮溴酸盐 ( 化合物 11) 的合成
     a)(3- 溴 -4- 甲氧基 - 苯基 )-(2，3- 二氢 - 吡啶并 [4，3-b][1，4] 噁嗪 -4- 基 )- 甲 酮的合成
     向 3，4- 二氢 -2H- 吡啶并 [4，3-b][1，4] 噁嗪 (50mg，0.37mmol) 及 3- 溴 -4- 甲 氧基 - 苯甲酸 (102mg，0.44mmol) 的混合物加入三氯氧化磷 (2ml)，及于 100℃搅拌 12 小 时。 反应混合物冷却至 0℃，用饱和碳酸氢钠溶液中和至 pH8 ～ 9，及用乙酸乙酯萃取。 然后合并的有机层用饱和盐溶液洗涤，用无水硫酸钠 (Na2SO4) 干燥，过滤及减压蒸馏。 残留物在用正己烷∶二氯甲烷＝ 1 ∶ 1 溶剂洗脱的氧化硅上通过柱层析纯化。 收集含产 物的级分及蒸发，以获得白色固体 (38mg，51％ )。 1
     H-NMR(CDCl3，300MHz) ；δ ＝ 8.19(s，1H)，8.12(d， J ＝ 5.7Hz，1H)，7.77(d， J ＝ 1.9Hz，1H)，7.44(dd， J ＝ 8.6Hz，1.9Hz，1H)，6.91-6.81(m，2H)， 4.44(m，2H)，4.03(m，2H)，3.93(s，3H)。
     b)(3- 溴 -4- 羟基 - 苯基 )-(2，3- 二氢 - 吡啶并 [4，3-b][1，4] 噁嗪 -4- 基 )- 甲 酮溴酸盐的合成
     通过与实施例 3 相同的方法，使 (3- 溴 -4- 甲氧基 - 苯基 )-(2，3- 二氢 - 吡啶 并 [4，3-b][1，4] 噁嗪 -4- 基 )- 甲酮 (30mg，0.086mmol) 与 1M 三溴化硼溶液 (0.86ml， 0.86mmol) 反应，以获得目标化合物，(3- 溴 -4- 羟基 - 苯基 )-(2，3- 二氢 - 吡啶并 [4， 3-b][1，4] 噁嗪 -4- 基 )- 甲酮溴酸盐 (26mg，72％ )。 1
     H-NMR(DMSO-d6，300MHz) ；δ ＝ 11.1(br s，1H)，8.97(s，1H)，8.42(d， J ＝ 6.5Hz，1H)，7.78(d， J ＝ 1.9Hz，1H)，7.54-7.44(m，2H)，7.05(d， J ＝ 8.4Hz， 1H)，4.56(m，2H)，4.01(m，2H)。
     MS(ESI) ；335.1(M++1)。
     实施例 12)
     (2，3- 二氢 - 吡啶并 [4，3-b][1，4] 噁嗪 -4- 基 )-(4- 羟基 -3- 三氟甲基 - 苯 基 )- 甲酮 ( 化合物 12) 的合成
     a)(2，3- 二氢 - 吡啶并 [4，3-b][1，4] 噁嗪 -4- 基 )-(4- 甲氧基 -3- 三氟甲基 - 苯 基 )- 甲酮的合成
     在 50ml 烧瓶中，3，4- 二氢 -2H- 吡啶并 [4，3-b][1，4] 噁嗪 (1.0g，7.34mmol) 及 3- 三氟甲基 -4- 甲氧基 - 苯甲酰氯 (2.1g，8.80mmol) 溶于二氯甲烷。 向其中加入 三乙基胺 (2.0ml，14.68mmol)，然后于室温搅拌 4 小时。 向反应混合物加入水来淬止 反应及混合物用二氯甲烷萃取，及合并的有机层用水及饱和盐溶液洗涤，用无水硫酸钠 (Na2SO4) 干燥，过滤及减压蒸馏。 残留物在用乙酸乙酯∶正己烷＝ 2 ∶ 1 溶剂洗脱的氧 化硅上通过柱层析纯化。 收集含产物的级分及蒸发，以获得黄色固体 (1.19g，80％ )。 1
     H-NMR(CDCl3，300MHz) ；δ ＝ 8.41(s，1H)，8.08(d， J ＝ 5.7Hz，1H)， 7.88(dd， J ＝ 8.7Hz，2.1Hz，1H)，7.82(s，1H)，7.36(d， J ＝ 8.7Hz，1H)，6.96(d， J ＝ 5.7Hz，1H)，4.42(m，2H)，3.96(s，3H)，3.93(m，2H)。
     MS(ESI) ；339.0(M++1)。
     b)(2，3- 二氢 - 吡啶并 [4，3-b][1，4] 噁嗪 -4- 基 )-(4- 羟基 -3- 三氟甲基 - 苯 基 )- 甲酮的合成
     在 100ml 烧瓶中， (2，3- 二氢 - 吡啶并 [4，3-b][1，4] 噁嗪 -4- 基 )-(4- 甲氧 基 -3- 三氟甲基 - 苯基 )- 甲酮 (1.19g，3.52mmol) 溶于二氯甲烷。 冷却至 0℃后，向其 中加入以 1.0M 溶于二氯甲烷的三溴化硼 (35.2ml，35.2mmol)，然后于室温搅拌 10 小时。 过滤通过加入正己烷与水溶剂形成的固体。 粗产物通过从二氯甲烷重结晶来纯化，以获 得白色固体。所获得的固体再用 waters LC/MS 设备通过制备性高压色谱使用含 0.1％三氟 乙酸 (TFA) 的乙腈及蒸馏水溶剂洗脱来纯化，以获得三氟乙酸 (TFA) 盐形式的化合物。 获得的化合物用 10％碳酸氢钠水溶液 (NaHCO3) 洗涤，及用二氯甲烷萃取。 合并的有机 层用水及饱和盐溶液洗涤，用无水硫酸钠 (Na2SO4) 干燥，过滤及减压蒸馏，以获得白色 固体的目标化合物 12(13.52mg，1.2％ )。 1
     H-NMR(CDCl3，300MHz) ；δ ＝ 11.34(s，1H)，8.39(s，1H)，8.07(d， J＝ 5.7Hz，1H)，7.73(s，1H)，7.68(dd， J ＝ 8.7Hz，1H)，7.06(d， J ＝ 8.7Hz，1H)， 6.95(d， J ＝ 5.4Hz，1H)，4.40(m，2H)，3.93(m，2H)。
     MS(ESI) ；325.0(M++1)。
     实施例 13)
     (3，5- 二 氯 -4- 羟 基 - 苯 基 )-(2，3- 二 氢 - 吡 啶 并 [4，3-b][1，4] 噁 嗪 -4- 基 )- 甲酮溴酸盐 ( 化合物 13) 的合成
     a)(3，5- 二 氯 -4- 甲 氧 基 - 苯 基 )-(2，3- 二 氢 - 吡 啶 并 [4，3-b][1，4] 噁 嗪 -4- 基 )- 甲酮的合成
     向 3，4- 二氢 -2H- 吡啶并 [4，3-b][1，4] 噁嗪 (80mg，0.58mmol) 及 3，5- 二 氯 -4- 甲氧基 - 苯甲酸 (141mg，0.64mmol) 的混合物加入三氯氧化磷 (4ml)，然后于 100℃搅拌 12 小时。 反应混合物冷却至 0℃及用饱和碳酸氢钠溶液调至 pH8 ～ 9，及用乙 酸乙酯萃取。 合并的有机层用饱和盐溶液洗涤，用无水硫酸钠 (Na2SO4) 干燥，过滤及减 压蒸馏。 残留物在用正己烷∶乙酸乙酯＝ 4 ∶ 1 溶剂洗脱的氧化硅上通过柱层析纯化。 收集含产物的级分及蒸发，以获得白色固体 (107mg，54％ )。 1
     H - NMR ( CDCl 3 ， 300 MHz ) ；δ ＝ 7 . 67( s ， 2 H ) ， 7 . 12-6 . 96( m ， 1 H ) ， 6.87(dd， J ＝ 5.3Hz，9.2Hz，1H)，6.78(td， J ＝ 3.1Hz，8.8Hz，1H)，4.31(m，2H)， 3.97-3.88(m，5H)。
     MS(ESI) ；339.0(M++1)。
     b)(3，5- 二 氯 -4- 羟 基 - 苯 基 )-(2，3- 二 氢 - 吡 啶 并 [4，3-b][1，4] 噁 嗪 -4- 基 )- 甲酮溴酸盐的合成
     通 过 与 实 施 例 3 相 同 的 方 法， 使 (3，5- 二 氯 -4- 甲 氧 基 - 苯 基 )-(2，3- 二 氢 - 吡啶并 [4，3-b][1，4] 噁嗪 -4- 基 )- 甲酮 (116mg，0.342mmol) 与 1M 三溴化硼溶液 (3.42ml，3.42mmol) 反应，以获得目标化合物，(3，5- 二氯 -4- 羟基 - 苯基 )-(2，3- 二 氢 - 吡啶并 [4，3-b][1，4] 噁嗪 -4- 基 )- 甲酮溴酸盐 (65mg，67％ )。 1
     H-NMR(DMSO-d6，300MHz) ；δ ＝ 11.0(br s，1H)，9.04(s，1H)，8.46(d， J ＝ 6.5Hz，1H)，7.66(s，2H)，7.55(d， J ＝ 6.5Hz，1H)，4.58(m，2H)，4.00(m， 2H)。
     MS(ESI) ；325.0(M++1)。
     实施例 14)
     (3- 氯 -4- 羟 基 -5- 硝 基 - 苯 基 )-(2，3- 二 氢 - 吡 啶 并 [4，3-b][1，4] 噁 嗪 -4- 基 ) 甲酮 ( 化合物 14) 的合成
     a)(3- 氯 -4- 甲氧基 -5- 硝基 - 苯基 )-(2，3- 二氢 - 吡啶并 [4，3-b][1，4] 噁 嗪 -4- 基 )- 甲酮的合成
     向 三 氯 氧 化 磷 (3.00ml) 加 入 3，4- 二 氢 -2H- 吡 啶 并 [4，3-b][1，4] 噁 嗪 (177mg，1.30mmol) 及 3- 氯 -4- 甲氧基 -5- 硝基苯甲酸 (200mg，0.87mmol)，然后于 95℃搅拌 16 小时。 反应结束后，反应混合物倒入冰水中及用饱和氢氧化钠溶液中和，及 用乙酸乙酯萃取。 合并的有机层用无水硫酸钠 (Na2SO4) 干燥，过滤及减压蒸馏。 残留 物在用二氯甲烷∶甲醇＝ 20 ∶ 1 溶剂洗脱的氧化硅上通过柱层析纯化。 收集含产物的级 分及蒸发，以获得黄色固体 (132mg，29％ )。50CN 102015726 A CN 102015736 A
     1说明书36/91 页H-NMR(DMSO-d6，300MHz) ；δ ＝ 8.70(br s，1H)，8.16(d， J ＝ 1.9Hz， 1H)，8.14-8.09(m，2H)，6.98(d， J ＝ 5.3Hz，1H)，4.40(m，2H)，4.00(s，3H)， 3.90(m，2H)。
     MS(ESI) ；350.1(M++1)。
     b)(3- 氯 -4- 羟 基 -5- 硝 基 - 苯 基 )-(2，3- 二 氢 - 吡 啶 并 [4，3-b][1，4] 噁 嗪 -4- 基 )- 甲酮溴酸盐的合成
     在 20ml 烧瓶中，(3- 氯 -4- 甲氧基 -5- 硝基 - 苯基 )-(2，3- 二氢 - 吡啶并 [4， 3-b][1，4] 噁嗪 -4- 基 )- 甲酮 (132mg，0.38mmol) 溶于二氯甲烷，然后冷却至 0℃。 向 其中加入以 1.0M 溶于二氯甲烷的三溴化硼 (3ml，3.00mmol)，然后于 0℃搅拌 10 小时。 反应结束后，浓缩液通过 HPLC 第一次纯化。 得到的固体又通过从乙醇重结晶来第二次 纯化，以获得白色固体的目标化合物 14， (3- 氯 -4- 羟基 -5- 硝基 - 苯基 )-(2，3- 二 氢 - 吡啶并 [4，3-b][1，4] 噁嗪 -1- 基 )- 甲酮 (80mg，63％ )。 1
     H - NMR ( DMSO - d 6， 300 MHz ) ；δ ＝ 8 . 45( br s ， 1 H ) ， 8 . 10( brs ， 1 H ) ， 7.98(d， J ＝ 2.7Hz，1H)，6.58(d， J ＝ 2.7Hz，1H)，6.98(d，1H)，4.38(m，2H)， 3.96(m，2H)。
     MS(ESI) ；336.1(M++1)。
     实施例 15)
     (3，5- 二 氯 -4- 羟 基 - 苯 基 )-(2，3- 二 氢 - 吡 啶 并 [3，4-b][1，4] 噁 嗪 -1- 基 )- 甲酮溴酸盐 ( 化合物 15) 的合成
     通过与实施例 3 相同的方法，使 (3，5- 二氯 -4- 甲氧基 - 苯基 )-(2，3- 二氢 - 吡 啶并 [3，4-b][1，4] 噁嗪 -1- 基 )- 甲酮 (114mg，0.33mmol) 与 1M 三溴化硼溶液 (3.3ml， 3.3mmol) 反应。 目标化合物 (3，5- 二氯 -4- 羟基 - 苯基 )-(2，3- 二氢 - 吡啶并 [3，4-b] [1，4] 噁嗪 -1- 基 )- 甲酮溴酸盐通过从乙醇重结晶来纯化，以获得棕色固体 (19.7mg， 14％ )。 1
     H-NMR(DMSO-d6，300MHz) ；δ ＝ 8.63(s，1H)，8.25(d， J ＝ 6.5Hz， 1H)，7.89(d， J ＝ 6.5Hz，1H)，7.74(s，2H)，4.44(m，2H)，3.98(m，2H)。
     MS(ESI) ；325.1(M++1)。
     实施例 16)
     (3- 溴 -4- 羟基 - 苯基 )-(2，3- 二氢 - 吡啶并 [3，4-b][1，4] 噁嗪 -1- 基 )- 甲 酮溴酸盐 ( 化合物 16) 的合成
     通过与实施例 3 相同的方法，使 (3- 溴 -4- 甲氧基 - 苯基 )-(2，3- 二氢 - 吡啶 并 [3，4-b][1，4] 噁嗪 -1- 基 )- 甲酮 (68mg，0.19mmol) 与 1M 三溴化硼溶液 (1.9ml， 1.9mmol) 反应。 目标化合物 (3- 溴 -4- 羟基 - 苯基 )-(2，3- 二氢 - 吡啶并 [3，4-b][1，4] 噁嗪 -1- 基 )- 甲酮溴酸盐通过从乙醇重结晶来纯化，以获得棕色固体 (48.6mg，60％ )。 1
     H-NMR(DMSO-d6，300MHz) ；δ ＝ 11.2(s，1H)，8.63(s，1H)，8.30(d， J ＝ 6.9Hz，1H)，7.88(d，J ＝ 1.8Hz，1H)，7.83(d，J ＝ 6.6Hz，1H)，7.58(dd，J ＝ 8.3， 1.8Hz，1H)，7.05(d， J ＝ 8.3Hz，1H)，4.44(m，2H)，3.98(m，2H)。
     MS(ESI) ；335.1(M++1)。
     实施例 17)(3- 氯 -4- 羟 基 -5- 硝 基 - 苯 基 )-(2，3- 二 氢 - 吡 啶 并 [3，4-b][1，4] 噁 嗪 -1- 基 )- 甲酮溴酸盐 ( 化合物 17) 的合成
     a)(3- 氯 -4- 甲氧基 -5- 硝基 - 苯基 )-(2，3- 二氢 - 吡啶并 [3，4-b][1，4] 噁 嗪 -1- 基 )- 甲酮的合成
     在 10ml 烧瓶中，2，3- 二氢 -1H- 吡啶并 [3，4-b][1，4] 噁嗪 (57mg，0.42mmol) 及 3- 氯 -4- 甲氧基 -5- 硝基 - 苯甲酰氯 (117mg，0.47mmol) 溶于二氯甲烷。 向其中加 入三乙基胺 (0.29ml，2.1mmol)，然后于室温搅拌 2 小时。 用 1N 盐酸溶液中和后，反应 混合物用二氯甲烷萃取。 合并的有机层用无水硫酸钠 (Na2SO4) 干燥及过滤及减压除去溶 剂。 残留物通过氧化硅上的柱层析用乙酸乙酯∶正己烷＝ 1 ∶ 2 溶剂纯化。 收集含产物 的级分及蒸发，以获得黄色固体 (118mg，81％ )。 1
     H-NMR(DMSO-d6，300MHz) ；δ ＝ 8.24(s，1H)，8.19(d， J ＝ 2.1Hz， 1H)，8.14(d， J ＝ 1.8Hz，1H)，8.00(d， J ＝ 6.0Hz，1H)，7.61(d， J ＝ 5.1Hz，1H)， 4.34(m，2H)，3.99(s，3H)，3.88(m，2H)。
     b)(3- 氯 -4- 羟 基 -5- 硝 基 - 苯 基 )-(2，3- 二 氢 - 吡 啶 并 [3，4-b][1，4] 噁 嗪 -1- 基 )- 甲酮溴酸盐的合成
     在 20ml 烧瓶中，(3- 氯 -4- 甲氧基 -5- 硝基 - 苯基 )-(2，3- 二氢 - 吡啶并 [3， 4-b][1，4] 噁嗪 -1- 基 )- 甲酮 (109mg，0.31mmol) 溶于二氯甲烷，然后冷却至 0℃。 向 其中加入以 1.0M 溶于二氯甲烷的三溴化硼 (3.1ml，3.1mmol)，然后于 0℃搅拌 18 小时。 反应用少量水淬止，然后减压蒸馏。 得到的残留物通过从甲醇重结晶来纯化，以获得黄 色固体 (67mg，52％ )。 1
     H-NMR(DMSO-d6，300MHz) ；δ ＝ 8.67(s，1H)，8.27(d， J ＝ 6.9Hz， 1H)，8.24(d， J ＝ 2.1Hz，1H)，8.08(d， J ＝ 1.8Hz，1H)，7.98(d， J ＝ 6.6Hz，1H)， 4.45(m，2H)，3.99(m，2H)。
     MS(ESI) ；336.0(M++1)。
     实施例 18)
     (3- 氯 -4- 羟基 - 苯基 )-(2，3- 二氢 - 吡啶并 [3，4-b][1，4] 噁嗪 -1- 基 )- 甲 酮溴酸盐 ( 化合物 18) 的合成
     通过与实施例 3 相同的方法，使 (3- 氯 -4- 甲氧基 - 苯基 )-(2，3- 二氢 - 吡啶并 [3，4-b][1，4] 噁嗪 -1- 基 )- 甲酮 (100mg，0.328mmol) 与 1M 三溴化硼溶液 (3.28ml， 3.28mmol) 反应，以获得白色固体的目标化合物 (3- 氯 -4- 羟基 - 苯基 )-(2，3- 二氢 - 吡 啶并 [3，4-b][1，4] 噁嗪 -1- 基 )- 甲酮溴酸盐 (45mg，37％ )。 1
     H-NMR(DMSO-d6，300MHz) ；δ ＝ 11.17(s，1H)，8.65(s，1H)，8.25(d， J ＝ 6.4Hz，1H)，7.85(d， J ＝ 6.4Hz，1H)，7.75(d， J ＝ 2.1Hz 1H)，7.55(dd， J ＝ 8.4， 2.1Hz，1H)，7.06(d， J ＝ 8.4Hz，1H)，4.44(m，2H)，3.99(m，2H)。
     MS(ESI) ；291.1(M++1)。
     实施例 19)
     (2，3- 二氢 - 吡啶并 [3，4-b][1，4] 噁嗪 -1- 基 )-(4- 羟基 -3- 三氟甲基 - 苯 基 )- 甲酮 ( 化合物 19) 的合成
     通过与实施例 12 步骤 b) 中相同的方法，使 (2，3- 二氢 - 吡啶并 [3，4-b][1，4]噁嗪 -1- 基 )-(4- 甲氧基 -3- 三氟甲基 - 苯基 )- 甲酮 (110mg，0.325mmol) 与 1M 三溴 化硼溶液 (3.25ml，3.25mmol) 反应，以获得白色固体的目标化合物 (2，3- 二氢 - 吡啶并 [3，4-b][1，4] 噁嗪 -1- 基 )-(4- 羟基 -3- 三氟甲基 - 苯基 )- 甲酮 (11mg，10％ )。 1
     H-NMR(CD3OD，300MHz) ；δ ＝ 8.16(s，1H)，7.85(d， J ＝ 5.7Hz，1H)， 7.81(d， J ＝ 1.8Hz，1H)，7.66(dd， J ＝ 8.4，1.8Hz，1H)，7.32(d， J ＝ 5.7Hz，1H)， 7.00(d， J ＝ 8.4Hz，1H)，4.37(m，2H)，3.98(m，2H)。
     MS(ESI) ；325.1(M++1)。
     实施例 20)
     (3，5- 二溴 -4- 羟基 - 苯基 )-(7- 苯基 -2，3- 二氢 - 吡啶并 [2，3-b][1，4] 噁 嗪 -1- 基 )- 甲酮 ( 化合物 20) 的合成
     a)7- 苯基 -1H- 吡啶并 [2，3-b][1，4] 噁嗪 -2- 酮的合成
     在配备回流设备的 10ml 烧瓶中，7- 溴 -1H- 吡啶并 [2，3-b][1，4] 噁嗪 -2- 酮 (48mg，0.21mmol)， 苯 基 硼 酸 (PhB(OH)2，28mg，0.23mmol)， 三 苯 基 膦 (PPh3， 11mg，0.04mmol)，乙酸钯 (Pd(OAc)2，5mg，0.02mmol)，碳酸钾 (44mg，0.31mmol) 溶 于乙腈 (1.6ml) 及水 (0.4ml)。 混合物于 90℃加热，然后回流 15 小时。 混合物蒸馏及加 入水，然后混合物用乙酸乙酯萃取。 合并的有机层用无水硫酸钠 (Na2SO4) 干燥，过滤及 减压蒸馏。 得到的残留物在用二氯甲烷∶甲醇＝ 30 ∶ 1 溶剂洗脱的氧化硅上通过柱层析 纯化。 收集含产物的级分及蒸发，以获得浅棕色固体 (21mg，44％ )。
     MS(ESI) ；227.1(M++1)。
     b)7- 苯基 -2，3- 二氢 -1H- 吡啶并 [2，3-b][1，4] 噁嗪的合成
     7- 苯基 -1H- 吡啶并 [2，3-b][1，4] 噁嗪 -2- 酮 (21mg，0.09mmol) 溶于四氢呋 喃 (0.5ml)，然后冷却至 0 ℃。 向其中滴加以 1.0M 溶于四氢呋喃的铝氢化锂 (0.19ml， 0.19mmol)。 于室温搅拌 5 小时后，在搅拌下依次加入 ：0.1ml 水，0.2ml 10％氢氧化钠水 溶液，及 0.3ml 水。 过滤沉淀后，滤出物用乙酸乙酯萃取。 合并的有机层用无水硫酸钠 (Na2SO4) 干燥，过滤及减压蒸馏。 残留物在用二氯甲烷∶甲醇＝ 40 ∶ 1 溶剂洗脱的氧化 硅上通过柱层析纯化。 收集含产物的级分及蒸发，以获得浅灰色固体 (10mg，50％ )。
     MS(ESI) ；213.0(M++1)。
     c)(3，5- 二溴 -4- 甲氧基 - 苯基 )-(7- 苯基 -2，3- 二氢 - 吡啶并 [2，3-b][1， 4] 噁嗪 -1- 基 )- 甲酮的合成
     在 5ml 烧瓶中，7- 苯基 -2，3- 二氢 -1H- 吡啶并 [2，3-b][1，4] 噁嗪 (10mg， 0.05mmol) 及 3，5- 二溴 -4- 甲氧基 - 苯甲酰氯 (17mg，0.05mmol) 溶于二氯甲烷。 向其 中加入三乙基胺 (0.02ml，0.14mmol)，然后于室温搅拌 1 小时。 用 1N 盐酸溶液中和后， 混合物用二氯甲烷萃取及合并的有机层用无水硫酸钠 (Na2SO4) 干燥，过滤及减压蒸馏。 残留物在用二氯甲烷∶甲醇＝ 40 ∶ 1 溶剂洗脱的氧化硅上通过柱层析纯化。 收集含产物 的级分及蒸发，以获得白色固体 (14mg，59％ )。
     MS(ESI) ；503.0(M++1)。
     d)(3，5- 二溴 -4- 羟基 - 苯基 )-(7- 苯基 -2，3- 二氢 - 吡啶并 [2，3-b][1，4] 噁嗪 -1- 基 )- 甲酮的合成
     在 5ml 烧瓶中， (3，5- 二溴 -4- 甲氧基 - 苯基 )-(7- 苯基 -2，3- 二氢 - 吡啶并 [2，3-b][1，4] 噁 嗪 -1- 基 )- 甲 酮 (14mg，0.03mmol) 溶 于 二 氯 甲 烷， 然 后 冷 却 至 0 ℃。 加入以 1.0M 溶于二氯甲烷的三溴化硼 (0.17ml，0.17mmol)，然后于 0 ℃搅拌 15 小时。 反应结束后，向其中加入水，及混合物用乙酸乙酯萃取及合并的有机层用无水硫 酸钠 (Na2SO4) 干燥，过滤及减压蒸馏。 残留物在用二氯甲烷∶甲醇＝ 40 ∶ 1 溶剂洗脱 的氧化硅上通过柱层析纯化。 收集含产物的级分及蒸发，以获得白色固体的目标化合物 20(8.7mg，64％ )。 1
     H-NMR(DMSO-d6，300MHz) ；δ ＝ 10.53(br s，1H)，8.23(d，1H， J ＝ 2.28Hz)，8.02(s，1H)，7.79(s，2H)，7.43-7.32(m，5H)，4.45(m，2H)，3.92(m， 2H)。
     MS(ESI) ；488.9(M++1)。
     实施例 21)
     2，6- 二氯 -4-(2，3- 二氢 - 吡啶并 [4，3-b][1，4] 噁嗪 -4- 磺酰基 )- 苯酚 ( 化 合物 21) 的合成
     在 5ml 烧瓶中，3，4- 二氢 -2H- 吡啶并 [4，3-b][1，4] 噁嗪 (30mg，0.220mmol) 溶于四氢呋喃 (3ml)。 加入二异丙基乙基胺 (0.153ml，0.878mmol)，然后于 0℃搅拌 10 分钟，然后向其中加入 3，5- 二氯 -4- 羟基 - 苯磺酰氯 (69mg，0.264mmol)，然后于 0℃ 搅拌 1 小时。 反应混合物减压蒸馏。 残留物在用二氯甲烷∶乙酸乙酯＝ 1 ∶ 2 溶剂洗脱 的氧化硅上通过柱层析纯化。 收集含产物的级分及蒸发，以获得淡黄色固体的目标化合 物 21(2.7mg，3.4％ )。 1
     H-NMR(CD3OD，300MHz) ；δ ＝ 8.80(s，1H)，8.12(d， J ＝ 5.3Hz，1H)， 7.38(s，2H)，6.90(d， J ＝ 5.3Hz，1H)，3.86-3.84(br s，4H)。
     MS(ESI) ；361.0(M++1)。
     实施例 22)
     (3，5- 二溴 -4- 羟基 - 苯基 )-(7- 三氟甲基 -2，3- 二氢 - 吡啶并 [2，3-b][1， 4] 噁嗪 -1- 基 )- 甲酮 ( 化合物 22-2) 的合成
     a)2- 氯 -3- 硝基 -5- 三氟甲基 - 吡啶的合成
     在 25ml 烧 瓶 中，3- 硝 基 -5- 三 氟 甲 基 - 吡 啶 -2- 醇 (300mg，1.44mmol) 溶 于乙腈 (4.5ml)，然后向其中加入三氯氧化磷 (0.4ml，4.33mmol) 及苄基三甲基氯化铵 (164mg，0.721mmol)。 混合物于 80℃搅拌 3 小时。 反应结束后，于室温向其中加入水， 及混合物用乙酸乙酯萃取。 合并的有机层用无水硫酸钠 (Na2SO4) 干燥，过滤及减压蒸 馏，以获得白色固体 (300mg，92％ )。 1
     H-NMR(DMSO-d6，300MHz) ；δ ＝ 9.21(s，1H)，9.08(s，1H)。
     b)(3- 硝基 -5- 三氟甲基 - 吡啶 -2- 基氧基 )- 乙酸甲酯的合成
     在 10ml 烧瓶中，羟基 - 乙酸甲酯 (0.4ml，0.53mmol) 溶于四氢呋喃 (1.5ml)， 然后向其中加入氢化钠 (23mg，0.57mmol)。 40 分钟后，加入 2- 氯 -3- 硝基 -5- 三氟甲 基 - 吡啶 (100mg，0.44mmol)，然后于室温搅拌 2 小时。 反应结束后，向其中加入水， 及混合物用乙酸乙酯萃取。 合并的有机层用无水硫酸钠 (Na2SO4) 干燥，过滤及减压蒸 馏。 残留物在用正己烷∶乙酸乙酯＝ 9 ∶ 1 溶剂洗脱的氧化硅上通过柱层析纯化。 收集 含产物的级分及蒸发，以获得白色固体 (84mg，68％ )。54CN 102015726 A CN 102015736 A
     1说明书40/91 页H-NMR(DMSO-d6，300MHz) ；δ ＝ 8.95(s，1H)，8.92(s，1H)，5.23(s， 2H)，3.69(s，3H)。
     c)7- 三氟甲基 -1H- 吡啶并 [2，3-b][1，4] 噁嗪 -2- 酮的合成
     在 10ml 烧瓶中，(3- 硝基 -5- 三氟甲基 - 吡啶 -2- 基氧基 )- 乙酸甲酯 (84mg， 0.30mmol) 溶于浓盐酸 (1.5ml)，然后向其中加入四氯化锡 (227mg，1.2mmol)。 混合物 于 80℃搅拌 30 分钟。 反应结束后，于室温向其中加入水，及混合物用甲醇∶二氯甲烷 ＝ 1 ∶ 9 溶剂萃取。 合并的有机层用无水硫酸钠 (Na2SO4) 干燥，过滤及减压蒸馏。 残 留物在用甲醇∶二氯甲烷＝ 1 ∶ 50 溶剂洗脱的氧化硅上通过柱层析纯化。 收集含产物的 级分及蒸发，以获得白色固体 (40mg，62％ )。 1
     H-NMR(DMSO-d6，300MHz) ；δ ＝ 11.1(s，1H)，8.19(s，1H)，7.40(s， 1H)，4.91(s，2H)。
     MS(ESI) ；219(M++1)。
     d)7- 三氟甲基 -2，3- 二氢 -1H- 吡啶并 [2，3-b][1，4] 噁嗪的合成
     在 5ml 烧瓶中，7- 三氟甲基 -1H- 吡啶并 [2，3-b][1，4] 噁嗪 -2- 酮 (60mg， 0.28mmol) 溶于四氢呋喃 (1.0ml)，然后向其中滴加以 1.0M 溶于四氢呋喃的铝氢化锂 (0.33ml，0.33mmol)，及于 0℃搅拌 1 小时。 加入水及饱和碳酸氢钠溶液，及混合物用乙 酸乙酯萃取。 合并的有机层用无水硫酸钠 (Na2SO4) 干燥，过滤及减压蒸馏。 残留物在 用甲醇∶二氯甲烷＝ 1 ∶ 50 溶剂洗脱的氧化硅上通过柱层析纯化。 收集含产物的级分及 蒸发，以获得白色固体 (29mg，52％ )。 1
     H-NMR(DMSO-d6，300MHz) ；δ ＝ 7.69(br s，J ＝ 2.29Hz，1H)，7.10(br s， J ＝ 2.29Hz，1H)，6.48-6.54(m，1H)，4.31-4.37(m，2H)，3.33-3.39(m，2H)。
     MS(ESI) ；205(M++1)。
     e)(3，5- 二溴 -4- 甲氧基 - 苯基 )-(7- 三氟甲基 -2，3- 二氢 - 吡啶并 [2，3-b] [1，4] 噁嗪 -1- 基 )- 甲酮 ( 化合物 22-1) 的合成
     在 5ml 烧 瓶 中，7- 三 氟 甲 基 -2，3- 二 氢 -1H- 吡 啶 并 [2，3-b][1，4] 噁 嗪 (27mg，0.23mmol) 及 3，5- 二 - 溴 -4- 甲氧基 - 苯甲酰氯 (65mg，0.20mmol) 溶于二氯 甲烷 (0.6ml)，然后于 0℃向其中滴加三乙基胺 (0.55ml，0.33mmol)。 于室温搅拌 4 小时 后，加入水，及混合物用乙酸乙酯萃取。 合并的有机层用无水硫酸钠 (Na2SO4) 干燥，过 滤及减压蒸馏。 残留物在用甲醇∶二氯甲烷＝ 1 ∶ 100 溶剂洗脱的氧化硅上通过柱层析 纯化。 收集含产物的级分及蒸发，以获得白色固体 (64mg，98％ )。 1
     H - NMR ( DMSO - d 6 ， 300 MHz ) ；δ ＝ 8 . 37( s ， 2 H ) ， 7 . 91( s ， 2 H ) ， 4.46-4.53(m，2H)，3.86-3.92(m，2H)，3.84(s，3H)。
     MS(ESI) ；494.8(M++1)。
     f)(3，5- 二溴 -4- 羟基 - 苯基 )-(7- 三氟甲基 -2，3- 二氢 - 吡啶并 [2，3-b][1， 4] 噁嗪 -1- 基 )- 甲酮 ( 化合物 22-2) 的合成
     在 5ml 烧瓶中，(3，5- 二溴 -4- 甲氧基 - 苯基 )-(7- 三氟甲基 -2，3- 二氢 - 吡 啶并 [2，3-b][1，4] 噁嗪 -1- 基 )- 甲酮 (30mg，0.061mmol) 溶于 N， N- 二甲基甲酰胺 (0.3ml)，然后向其中加入溴化锂 (10mg，0.12mmol) 及哌嗪 (7.8mg，0.091mmol)。 搅拌 1 小时后，通过减压蒸馏除去溶剂。 残留物在用水及 1N 盐酸中和。 将得到的固体过滤，以获得白色固体的目标化合物 22-2(25mg，86％ )。 1
     H-NMR(DMSO-d6，300MHz) ；δ ＝ 10.7(s，1H)，8.34(s，1H)，8.29(s， 1H)，7.79(s，2H)，4.45-4.50(m，2H)，3.86-3.93(m，2H)。
     MS(ESI) ；480.8(M++1)。
     实施例 23)
     2，5- 二溴 -4-(2，3- 二氢 - 吡啶并 [4，3-b][1，4] 噁嗪 -4- 羰基 )- 苯甲酸 ( 化 合物 23) 的合成
     在 20ml 烧瓶中，2，5- 二溴 - 对苯二甲酸 (100mg，0.31mmol) 及 N， N- 二甲 基甲酰胺 (3 滴 ) 溶于亚硫酰氯 (2ml)。 于 80℃搅拌 2 小时后，反应混合物冷却至室温及 浓缩。 未纯化的 2，5- 二溴 - 对苯二酰二氯 (112mg，0.31mmol) 溶于二氯甲烷 (6ml)， 及加入溶于二氯甲烷 (1ml) 的 3，4- 二氢 -2H- 吡啶并 [4，3-b][1，4] 噁嗪 (20.9mg， 0.15mmol)。 向其缓慢加入三乙基胺 (3 滴 ) 及于室温搅拌 16 小时。 反应结束后，残留 物通过制备性 LC/Mass 纯化，以获得白色固体的目标化合物 23，即 2，5- 二溴 -4-(2， 3- 二氢 - 吡啶并 [4，3-b][1，4] 噁嗪 -4- 羰基 )- 苯甲酸 (23mg，5％ )。 1
     H-NMR(CD3OD，300MHz) ；δ ＝ 9.70(s，1H)，8.47(d， J ＝ 7.2Hz，1H)， 7.83(d， J ＝ 12.6Hz，2H)，7.58(d， J ＝ 6.9Hz，1H)，4.72(m，2H)，4.12-3.88(m， 2H)。
     MS(ESI) ；440.9(M++1)。
     实施例 24)
     (2，6- 二溴 -4-(2，3- 二氢 - 吡啶并 [4，3-b][1，4] 噁嗪 -4- 羰基 )- 苯氧基 ]- 乙 酸甲酯 ( 化合物 24) 的合成
     在 25ml 烧瓶中， (3，5- 二溴 -4- 羟基 - 苯基 )-(2，3- 二氢 - 吡啶并 [4，3-b] [1，4] 噁嗪 -4- 基 )- 甲酮 (100mg，0.24mmol) 溶于 N，N- 二甲基甲酰胺 (2.4ml)，及于 室温向其中滴加碳酸钾 (37mg，0.266mmol)。 于室温搅拌 10 分钟后，滴加溴 - 乙酸甲 酯，然后于室温搅拌 40 分钟。 反应混合物在硅藻土上过滤及减压蒸馏。 残留物在用二 氯甲烷∶甲醇＝ 20 ∶ 1 溶剂洗脱的氧化硅上通过柱层析纯化，以获得白色泡沫形式的目 标化合物 24(48mg，41.0％ )。 1
     H-NMR(DMSO-d6，300MHz) ；δ ＝ 8.63(br s，1H)，8.11(d， J ＝ 5.7Hz， 1H)，7.90(s，2H)，6.97(d， J ＝ 5.7Hz，1H)，4.70(s，2H)，4.42-4.37(m，2H)， 3.90-3.85(m，2H)，3.75(s，3H)。
     MS(ESI) ；484.9(M++1)。
     实施例 25)
     (7- 溴 -2，3- 二 氢 - 吡 啶 并 [2，3-b][1，4] 噁 嗪 -1- 基 )-(3，5- 二 溴 -4- 羟 基 - 苯基 )- 甲酮 ( 化合物 25) 的合成
     a)7- 溴 -2，3- 二氢 -1H- 吡啶并 [2，3-b][1，4] 噁嗪的合成
     在 10ml 烧 瓶 中，7- 溴 -2，3- 二 氢 -1H- 吡 啶 并 [2，3-b][1，4] 噁 嗪 -2- 酮 (100mg，0.436mmol) 溶于四氢呋喃 (1.0ml)。 向反应混合物于 0℃滴加以 1.0M 溶于四氢 呋喃的铝氢化锂 (0.524ml，0.524mmol)，然后搅拌 20 分钟。 通过向反应混合物加入水结 束反应后，有机层用乙酸乙酯萃取及合并的有机层用水及饱和盐溶液洗涤，用无水硫酸钠 (Na2SO4) 干燥，过滤及减压蒸馏。 残留物从二氯甲烷及二异丙基醚重结晶，以获得白 色固体 (63mg，67％ )。 1
     H-NMR(CDCl3，300MHz) ；δ ＝ 7.38(d， J ＝ 2.4Hz，1H)，7.01(d， J ＝ 2.1Hz，1H)，6.37(s，1H)，4.22(m，2H)，3.25(m，2H)。
     MS(ESI) ；215(M++1)。
     b)(7- 溴 -2，3- 二氢 - 吡啶并 [2，3-b][1，4] 噁嗪 -1- 基 )-(3，5- 二溴 -4- 甲 氧基 - 苯基 )- 甲酮的合成
     在 10ml 烧瓶 中，7- 溴 -2，3- 二氢 -1H- 吡 啶并 [2，3-b][1，4] 噁 嗪 (37mg， 0.172mmol) 及 3，5- 二 溴 -4- 甲 氧 基 - 苯 甲 酰 氯 (113mg，0.344mmol) 溶 于 二 氯 甲 烷 (0.5ml)。 向其中加入三乙基胺 (0.120ml，0.860mmol)，然后于室温搅拌 1 小时。 通过 向反应混合物加入水结束反应后，有机层用二氯甲烷萃取及合并的有机层用水及饱和盐 溶液洗涤，用无水硫酸钠 (Na2SO4) 干燥，过滤及减压蒸馏。 残留物在用二氯甲烷∶乙酸 乙酯∶正己烷＝ 1 ∶ 2 ∶ 5 溶剂洗脱的氧化硅上通过柱层析纯化。 收集含产物的级分及 蒸发，以获得白色固体 (55mg，63％ )。 1
     H-NMR(CDCl3，300MHz) ；δ ＝ 8.14(s，1H)，8.08(d， J ＝ 2.1Hz，1H)， 7.82(s，2H)，4.41(m，2H)，3.95(s，3H)，3.90(m，2H)。
     MS(ESI) ；504.8(M++1)。
     c)(7- 溴 -2，3- 二氢 - 吡啶并 [2，3-b][1，4] 噁嗪 -1- 基 )-(3，5- 二溴 -4- 羟 基 - 苯基 )- 甲酮的合成
     在 100ml 烧瓶中，(7- 溴 -2，3- 二氢 - 吡啶并 [2，3-b][1，4] 噁嗪 -1- 基 )-(3， 5- 二溴 -4- 甲氧基 - 苯基 )- 甲酮 (55mg，0.108mmol) 溶于二氯甲烷，然后冷却至 0℃。 向其中加入以 1.0M 溶于二氯甲烷的三溴化硼 (1.63ml，1.63mmol)，及于室温搅拌 10 小 时。 加入正己烷及水，及得到的固体过滤。 然后粗产物通过从二氯甲烷重结晶来纯化， 以获得作为 TFA 盐的白色固体。 得到的固体溶于二氯甲烷，然后用 10％碳酸氢钠水溶 液，水及饱和盐溶液洗涤。 合并的有机层用无水硫酸钠 (Na2SO4) 干燥，过滤及减压蒸 馏，以获得白色固体的目标化合物 25(16.6mg，31％ )。 1
     H-NMR(CDCl3，300MHz) ；δ ＝ 10.66(s，1H)，8.19(s，1H)，8.05(d， J ＝ 2.4Hz，1H)，7.78(s，2H)，4.36(m，2H)，3.83(m，2H)。
     MS(ESI) ；490.7(M++1)。
     实施例 26)
     (2，3- 二氢 - 吡啶并 [4，3-b][1，4] 噁嗪 -4- 基 )-(3- 氟 -4- 羟基 - 苯基 )- 甲 酮 ( 化合物 26) 的合成
     a)(2，3- 二氢 - 吡啶并 [4，3-b][1，4] 噁嗪 -4- 基 )-(3- 氟 -4- 甲氧基 - 苯基 )- 甲 酮的合成
     在 10ml 烧 瓶 中，3，4- 二 氢 -2H- 吡 啶 并 [4，3-b][1，4] 噁 嗪 (50mg， 0.441mmol) 及 3- 氟 -4- 甲氧基 - 苯甲酰氯 (125mg，0.661mmol) 溶于二氯甲烷。 向其中 加入三乙基胺 (0.77ml，1.288mmol)，然后于室温搅拌 2 小时。 用 1N 盐酸溶液中和后， 混合物用二氯甲烷萃取及合并的有机层用无水硫酸镁 (MgSO4) 干燥，过滤及减压蒸馏。 残留物在用乙酸乙酯溶剂洗脱的氧化硅上通过柱层析纯化。 收集含产物的级分及蒸发，以获得白色固体 (42.1mg，33％ )。 1
     H-NMR(CDCl3，300MHz) ；δ ＝ 8.15(s，1H)，8.11(d， J ＝ 5.7Hz，1H)， 7.31(m，1H)，7.27(d， J ＝ 3.8Hz，1H)，6.92-6.98(m，1H)，6.85(d， J ＝ 5.7Hz， 1H)，4.43-4.46(m，2H)，4.02-4.05(m，2H)，3.92(s，3H)。
     MS(ESI) ；289.1(M++1)。
     b)(2，3- 二氢 - 吡啶并 [4，3-b][1，4] 噁嗪 -4- 基 )-(3- 氟 -4- 羟基 - 苯基 )- 甲 酮的合成
     在 10ml 烧瓶中，(2，3- 二氢 - 吡啶并 [4，3-b][1，4] 噁嗪 -4- 基 )-(3- 氟 -4- 甲 氧基 - 苯基 )- 甲酮 (30mg，0.104mmol) 溶于二氯甲烷及混合物冷却至 0℃。 向其中加 入以 1.0M 溶于二氯甲烷的三溴化硼 (1.25ml，1.25mmol)，及于室温搅拌 10 小时。 加入 正己烷及水，然后过滤，以获得固体。 得到的固体使用乙腈中的 0.05％ TFA 及水溶剂中 的 0.05％ TFA 通过制备性 LC-Mass 纯化。 收集含产物的级分及用饱和碳酸氢钠溶液调至 pH6 ～ 7。 有机层用乙酸乙酯萃取。 合并的有机层减压蒸馏，以获得白色固体的目标化 合物 26(9mg，28％ )。 1
     H-NMR(DMSO-d6，300MHz) ；δ ＝ 8.37(s，1H)，8.05(d， J ＝ 5.3Hz， 1 H ) ， 7 . 39( d ， J ＝ 11 . 8 Hz ， 1 H ) ， 7 . 25( d ， J ＝ 8 . 3 Hz ， 1 H ) ， 6 . 97( m ， 2 H ) ， 4.36-4.39(m，2H)，3.93-3.90(m，2H)。
     MS(ESI) ；275.2(M++1)。
     实施例 27)
     (3，5- 二溴 -4- 羟基 - 苯基 )-(7- 甲基 -2，3- 二氢 - 吡啶并 [2，3-b][1，4] 噁 嗪 -1- 基 )- 甲酮 ( 化合物 27-2) 的合成
     a)(3，5- 二溴 -4- 甲氧基 - 苯基 )-(7- 甲基 -2，3- 二氢 - 吡啶并 [2，3-b][1， 4] 噁嗪 -1- 基 )- 甲酮 ( 化合物 27-1) 的合成
     在 10ml 烧瓶中，7- 甲基 -2，3- 二氢 -1H- 吡啶并 [2，3-b][1，4] 噁嗪 (79mg， 0.52mmol) 及 3，5- 二 溴 -4- 甲 氧 基 - 苯 甲 酰 氯 (259mg，0.79mmol) 溶 于 二 氯 甲 烷 (2ml)。 向其中加入三乙基胺 (0.22ml，1.58mmol)，然后于室温搅拌 2 小时。 用 1N 盐 酸溶液中和后，混合物用二氯甲烷萃取及合并的有机层用无水硫酸钠 (Na2SO4) 干燥，过 滤及减压蒸馏。 残留物在用甲醇∶二氯甲烷＝ 1 ∶ 30 溶剂洗脱的氧化硅上通过柱层析纯 化。 收集含产物的级分及蒸发，以获得白色固体 (210mg，90％ )。 1
     H-NMR(CDCl3，300MHz) ；δ ＝ 8.25(s，1H)，7.87(d， J ＝ 1.5Hz，1H)， 7.68(s，1H)，4.45-4.42(m，2H)，3.95-3.91(m，2H)，3.94(s，3H)，2.21(s，3H)。
     MS(ESI) ；439.9(M++1)。
     b)(3.5- 二溴 -4- 羟基 - 苯基 )-(7- 甲基 -2，3- 二氢 - 吡啶并 [2，3-b][1，4] 噁 嗪 -1- 基 )- 甲酮 ( 化合物 27-2) 的合成
     在 5ml 烧瓶中加入 (3，5- 二溴 -4- 甲氧基 - 苯基 )-(7- 甲基 -2，3- 二氢 - 吡啶 并 [2，3-b][1，4] 噁嗪 -1- 基 )- 甲酮 (100mg，0.23mmol)，溴化锂 (39mg，0.45mmol)， 哌嗪 (30mg，0.35mmol) 及 N，N- 二甲基甲酰胺 (1ml)，然后于 100℃搅拌 30 分钟。 再 向其中加入溴化锂 (39mg，0.45mmol)，然后于 100℃搅拌 1 小时。 再向其中加入溴化锂 (39mg，0.45mmol)，然后搅拌 1 小时。 用饱和碳酸氢钠溶液中和至 pH8 ～ 9 后，混合物再用 1N 盐酸调至 pH6。 形成的固体过滤。 得到的固体在用甲醇∶二氯甲烷＝ 1 ∶ 30 溶 剂洗脱的氧化硅上通过柱层析纯化。 收集含产物的级分及蒸发，以获得白色固体的目标 化合物 27-2(74mg，76％ )。 1
     H-NMR(DMSO-d6，300MHz) ；δ ＝ 10.61(br s，1H)，7.77-7.75(m，4H)， 4.35-4.32(m，2H)，3.85-3.82(m，2H)，2.15(s，3H)。
     MS(ESI) ；426.8(M++1)。
     实施例 28)
     (3，5- 二 氟 -4- 甲 氧 基 - 苯 基 )-(2，3- 二 氢 - 吡 啶 并 [4，3-b][1，4] 噁 嗪 -4- 基 )- 甲酮 ( 化合物 28) 的合成
     在 10ml 烧瓶中，3，4- 二氢 -2H- 吡啶并 [4，3-b][1，4] 噁嗪 (60mg，0.44mmol) 及 3，5- 二氟 -4- 甲氧基 - 苯甲酰氯 (120mg，0.572mmol) 溶于二氯甲烷 (1ml)。 向其 中加入三乙基胺 (0.080ml，0.57mmol) 及于室温搅拌 1 小时。 通过向反应混合物加入水 结束反应后，有机层用二氯甲烷萃取，及合并的有机层用水及饱和盐溶液洗涤，用无水 硫酸钠 (Na2SO4) 干燥，过滤及减压蒸馏。 残留物在用二氯甲烷∶乙酸乙酯∶正己烷＝ 1 ∶ 2 ∶ 5 溶剂洗脱的氧化硅上通过柱层析纯化。 收集含产物的级分及蒸发，以获得白色 固体的目标化合物 28(102mg，76％ )。 1
     H-NMR(CDCl3，300MHz) ；δ ＝ 8.17(br s，1H)，8.14(d，J ＝ 5.7Hz，1H)， 7.08(d， J ＝ 7.2Hz，2H)，6.85(d， J ＝ 5.7Hz，1H)，4.43(m，2H)，4.05(s，3H)， 4.01(m，2H)。
     MS(ESI) ；307.2(M++1)。
     实施例 29)
     (3，5- 二 氟 -4- 羟 基 - 苯 基 )-(2，3- 二 氢 - 吡 啶 并 [4，3-b][1，4] 噁 嗪 -4- 基 )- 甲酮 ( 化合物 29) 的合成
     在 10ml 烧瓶中，(3，5- 二氟 -4- 甲氧基 - 苯基 )-(2，3- 二氢 - 吡啶并 [4，3-b] [1，4] 噁嗪 -4- 基 )- 甲酮 (50g，0.163mmol)，溴化锂 (57mg，0.65mmol) 及哌嗪 (21mg， 0.24mmol) 溶于 N， N- 二甲基甲酰胺，及于 100 ℃搅拌 3 小时。 通过滴加水结束反应 后，混合物用 1N 盐酸调至弱酸性条件 (pH ＝ 6)，及形成的固体过滤及用蒸馏水及乙酸乙 酯洗涤。 得到的固体从甲醇重结晶，以获得目标化合物 29，即 3，5- 二氟 -4- 羟基 - 苯 基 )-(2，3- 二氢 - 吡啶并 [4，3-b][1，4] 噁嗪 -4- 基 )- 甲酮 (31mg，65％ )。 1
     H - NMR ( DMSO - d 6， 300 MHz ) ；δ ＝ 10 . 9( br s ， 1 H ) ， 8 . 45( brs ， 1 H ) ， 8.01(m，1H)，7.81(d， J ＝ 7.2Hz，2H)，6.95(d， J ＝ 5.34Hz，1H)，4.38(m，2H)， 3.91(m，2H)。
     MS(ESI) ；293.1(M++1)。
     实施例 30)
     (5- 氯 -2，3- 二 氢 - 吡 啶 并 [4，3-b][1，4] 噁 嗪 -4- 基 )-(3，5- 二 溴 -4- 羟 基 - 苯基 )- 甲酮 ( 化合物 30) 的合成
     a)(5- 氯 -2，3- 二氢 - 吡啶并 [4，3-b][1，4] 噁嗪 -4- 基 )-(3，5- 二溴 -4- 甲 氧基 - 苯基 )- 甲酮的合成
     在配备回流设备的 50ml 烧瓶中，5- 氯 -3，4- 二氢 -2H- 吡啶并 [4，3-b][1，4]噁嗪 (890mg，5.22mmol) 溶于丁基醚 (20ml)，及加入矿物油中的 60％氢化钠 (250mg， 6.26mmol)， 及 于 125 ℃ 搅 拌 3.5 小 时。 混 合 物 冷 却 至 室 温， 及 向 其 中 加 入 3，5- 二 溴 -4- 甲氧基 - 苯甲酰氯 (2.06g，6.26mmol)，然后于 125℃搅拌 24 小时。 混合物冷却 至室温及过滤及减压蒸馏。 残留物在用甲醇洗涤及减压干燥，以获得白色固体 (1.2g， 50％ )。 1
     H-NMR(CDCl3，300MHz) ；δ ＝ 8.09(d， J ＝ 5.7Hz，1H)，7.78(s，2H)， 6.86(d， J ＝ 5.7Hz，1H)，4.47-4.31(m，2H)，4.02-3.82(m，2H)，3.93(s，3H)。
     MS(ESI) ；461(M++1)。
     b)(5- 氯 -2，3- 二氢 - 吡啶并 [4，3-b][1，4] 噁嗪 -4- 基 )-(3，5- 二溴 -4- 羟 基 - 苯基 )- 甲酮的合成
     在配备回流设备的 5ml 烧瓶中， (5- 氯 -2，3- 二氢 - 吡啶并 [4，3-b][1，4] 噁 嗪 -4- 基 )-(3，5- 二溴 -4- 甲氧基 - 苯基 )- 甲酮 (48mg，0.1mmol) 溶于二氯乙烷 (0.5ml) 及氯仿 (0.5ml)。 于室温向其中滴加以 1.0M 溶于二氯甲烷的三溴化硼 (1ml，1mmol)。 反应混合物于 45℃搅拌 18 小时。 冷却至室温后，加入甲醇 (1ml)，然后于室温搅拌 10 分钟。 减压蒸馏后，加入二氯甲烷，然后搅拌。 反应混合物过滤，以获得白色固体的目 标化合物 30(24mg，54％ )。 1
     H-NMR(DMSO-d6，300MHz) ；δ ＝ 10.80(br s，1H)，8.06(d， J ＝ 5.7Hz， 1H)，7.78(s，2H)，7.04(d，J ＝ 5.7Hz，1H)，4.55-4.16(m，2H)，4.04-3.91(m，2H)。
     MS(ESI) ；447.0(M++1)。
     实施例 31)
     (2，6- 二氯 - 吡啶 -4- 基 )-(2，3- 二氢 - 吡啶并 [4，3-b][1，4] 噁嗪 -4- 基 )- 甲 酮 ( 化合物 31) 的合成
     在 25ml 烧 瓶 中，2，6- 二 氯 - 异 烟 酸 (100mg，0.52mmol) 溶 于 亚 硫 酰 氯 (0.76ml)，及向其中加入催化量的 N，N- 二甲基甲酰胺，然后回流下搅拌 4 小时。 减压 除去亚硫酰氯，及 3，4- 二氢 -2H- 吡啶并 [4，3-b][1，4] 噁嗪 (78mg，0.57mmol) 及吡 啶 (0.13ml) 加入反应烧瓶中，及溶于 N， N- 二甲基乙酰胺 (2.6ml)，然后于室温搅拌 18 小时。 反应混合物用二氯甲烷萃取，及合并的有机层用无水硫酸镁 (MgSO4) 干燥及减压 蒸馏。 残留物在用正己烷∶乙酸乙酯＝ 2 ∶ 1 溶剂洗脱的氧化硅上通过柱层析纯化。 收 集含产物的级分及蒸发，以获得黄色固体的目标化合物 31(116mg，72％ )。 1
     H-NMR(DMSO-d6，300MHz) ；δ ＝ 9.18(br s，1H)，8.15(d， J ＝ 5.7Hz， 1H)，7.81(s，2H)，6.99(d，J ＝ 5.7Hz，1H)，4.55-4.25(m，2H)，3.94-3.86(m，2H)。
     MS(ESI) ；310.1(M++1)。
     实施例 32)
     (2，3- 二氢 - 吡啶并 [4，3-b][1，4] 噁嗪 -4- 基 )-(6- 羟基 - 吡啶 -3- 基 )- 甲 酮 ( 化合物 32) 的合成
     在 25ml 烧瓶中，6- 羟基 - 烟酸 (102mg，0.73mmol) 溶于 N， N- 二甲基乙酰 胺 (2.7ml)，然后冷却至 -15℃。 向其中加入亚硫酰氯 (0.06ml) 及温度缓慢升至 -5℃， 然后于 -5℃搅拌 30 分钟。 混合物再冷却至 -15℃，然后向其中加入 3，4- 二氢 -2H- 吡 啶并 [4，3-b][1，4] 噁嗪 (100mg，0.73mmol) 及碳酸钾 (127mg，0.82mmol)，及搅拌 10分钟。 温度升至室温，然后搅拌 14 小时。 向反应混合物加入乙酸乙酯，及混合物用饱 和碳酸氢钠溶液中和及减压蒸馏。 残留物在用二氯甲烷∶甲醇＝ 50 ∶ 1 溶剂洗脱的胺 氧化硅上通过柱层析纯化。 收集含产物的级分及蒸发，以获得白色固体的目标化合物 32(86mg，45％ )。 1
     H-NMR(DMSO-d6，300MHz) ；δ ＝ 12.0(br s，1H)，8.43(s，1H)，8.06(d， J ＝ 5.7Hz，1H)，7.77(d，J ＝ 2.1Hz，1H)，7.56(dd，J ＝ 2.7Hz，9.3Hz，1H)，6.94(d， J ＝ 5.7Hz，1H)，6.34(d， J ＝ 9.3Hz，1H)，4.45-4.25(m，2H)，4.00-3.92(m，2H)。
     MS(ESI) ；258.1(M++1)。
     实施例 33)
     (3，5- 二 溴 -4- 羟 基 - 苯 基 )-(2，3- 二 氢 - 吡 啶 并 [4，3-b][1，4] 噁 嗪 -4- 基 )- 甲酮盐酸盐 ( 化合物 33) 的合成
     在 25ml 烧瓶中加入 (3，5- 二溴 -4- 羟基 - 苯基 )-(2，3- 二氢 - 吡啶并 [4，3-b] [1，4] 噁嗪 -4- 基 )- 甲酮 (510mg，1.23mmol) 及四氢呋喃 (40ml) 及于 75 ℃搅拌 20 分 钟。 向其中滴加以 4.0M 溶于 1，4- 二噁烷的盐酸 (0.34ml，1.36mmol)，然后于 75℃搅 拌 10 分钟。 反应混合物不冷却而在热状态下过滤，及用醚洗涤，及得到的固体于 60℃真 空干燥 12 小时，以获得白色固体的目标化合物 33(520mg，93.7％ )。 1
     H-NMR(DMSO-d6，300MHz) ；δ ＝ 8.88(s，1H)，8.36(d， J ＝ 6.4Hz， 1H)，7.80(s，2H)，7.39(d，J ＝ 6.3Hz，1H)，4.54-4.51(m，2H)，3.98-3.95(m，2H)。
     MS(ESI) ；413.1(M++1)。
     实施例 34)
     (3- 氯 -4- 羟基 - 苯基 )-(2，3- 二氢 - 吡啶并 [3，4-b][1，4] 噁嗪 -1- 基 )- 甲 酮 ( 化合物 34) 的合成
     a)(3- 氯 -4- 甲氧基 - 苯基 )-(2，3- 二氢 - 吡啶并 [3，4-b][1，4] 噁嗪 -1- 基 )- 甲 酮的合成
     在 10ml 烧 瓶 中，2，3- 二 氢 -1H- 吡 啶 并 [3，4-b][1，4] 噁 嗪 (60mg， 0.441mmol) 及 3- 氯 -4- 甲氧基 - 苯甲酰氯 (108mg，0.529mmol) 溶于二氯甲烷 (3ml)。 向其中加入三乙基胺 (0.12ml，0.881mmol)，然后于室温搅拌 2 小时。 用 1N 盐酸溶液中 和后，混合物用二氯甲烷萃取，及合并的有机层用无水硫酸钠 (Na2SO4) 干燥，过滤及减 压蒸馏。 残留物在用乙酸乙酯∶正己烷＝ 1 ∶ 1 溶剂洗脱的氧化硅上通过柱层析纯化。 收集含产物的级分及蒸发，以获得白色固体 (134mg，99.8％ )。 1
     H-NMR(DMSO-d6，300MHz) ；δ ＝ 8.28(s，1H)，7.94(d， J ＝ 5.7Hz， 1H)，7.64(d，J ＝ 2.3Hz，1H)，7.45(dd，J ＝ 2.3Hz，8.8Hz，1H)，6.98(d，J ＝ 5.3Hz， 1H)，6.94(d，J ＝ 8.8Hz，1H)，4.41-4.38(m，2H)，4.01-3.98(m，2H)，3.96(s，3H)。
     MS(ESI) ；305.1(M++1)。
     b)(3- 氯 -4- 羟基 - 苯基 )-(2，3- 二氢 - 吡啶并 [3，4-b][1，4] 噁嗪 -1- 基 )- 甲 酮的合成
     在 10ml 烧瓶中， (3- 氯 -4- 甲氧基 - 苯基 )-(2，3- 二氢 - 吡啶并 [3，4-b][1， 4] 噁嗪 -1- 基 )- 甲酮 (134mg，0.441mmol) 溶于二氯甲烷 (5ml)，及混合物冷却至 0℃。 向其中加入以 1.0M 溶于二氯甲烷的三溴化硼 (2.2ml，2.2mmol) 及于室温搅拌 16 小时。用饱和碳酸氢钠溶液中和至 pH8 ～ 9 后，混合物再用 1N 盐酸调至 pH6 及用二氯甲烷萃 取。 合并的有机层用饱和盐溶液洗涤及用无水硫酸钠 (Na2SO4) 干燥，过滤及减压蒸馏。 残留物在用甲醇∶二氯甲烷＝ 1 ∶ 20 溶剂洗脱的氧化硅上通过柱层析纯化。 收集含产物 的级分及蒸发，以获得白色固体的目标化合物 34(65mg，50.9％ )。 1
     H-NMR(CD3OD，300MHz) ；δ ＝ 8.17(s，1H)，7.88(d， J ＝ 5.7Hz，1H)， 7.64(d，J ＝ 1.9Hz，1H)，7.42(dd，J ＝ 1.9Hz，8.8Hz，1H)，7.33(d，J ＝ 5.7Hz，1H)， 6.98(d， J ＝ 8.4Hz，1H)，4.39(m，2H)，4.00(m，2H)。
     MS(ESI) ；291.1(M++1)。
     实施例 35)
     2，6- 二溴 -4-(2，3- 二氢 - 吡啶并 [4，3-b][1，4] 噁嗪 -4- 磺酰基 )- 苯酚 ( 化 合物 35-2) 的合成
     a)4-(4- 甲氧基 - 苯磺酰基 )-3，4- 二氢 -2H- 吡啶并 [4，3-b][1，4] 噁嗪的合成
     在 25ml 烧 瓶 中，3，4- 二 氢 -2H- 吡 啶 并 [4，3-b][1，4] 噁 嗪 (370mg， 2.72mmol) 及 4- 甲氧基 - 苯磺酰氯 (618mg，2.99mmol) 溶于二氯甲烷 (10ml)。 向其中 加入三乙基胺 (0.45ml，3.23mmol)，然后于室温搅拌 2 小时。 用 1N 盐酸溶液中和后，混 合物用二氯甲烷萃取，及合并的有机层用无水硫酸钠 (Na2SO4) 干燥，过滤及减压蒸馏。 残留物在用二氯甲烷溶剂洗脱的氧化硅上通过柱层析纯化。 收集含产物的级分及蒸发， 以获得浅绿色固体的目的化合物 35-1(700mg，84.1％ )。 1
     H-NMR(DMSO-d6，300MHz) ；δ ＝ 8.98(s，1H)，8.21(d， J ＝ 5.3Hz， 1H)，7.62-7.57(m，2H)，6.96-6.91(m，2H)，6.75(d，J ＝ 5.7Hz，1H)，3.88-3.79(m， 7H)。
     MS(ESI) ；307(M++1)。
     b)4-(2，3- 二氢 - 吡啶并 [4，3-b][1，4] 噁嗪 -4- 磺酰基 )- 苯酚 ( 化合物 35-1) 的合成
     在 100ml 烧瓶中，4-(4- 甲氧基 - 苯磺酰基 )-3，4- 二氢 -2H- 吡啶并 [4，3-b] [1，4] 噁嗪 (699mg，2.282mmol) 溶于二氯甲烷 (30ml) 及混合物冷却至 0℃。 向其中加 入以 1.0M 溶于二氯甲烷的三溴化硼 (11.4ml，11.4mmol) 及于室温搅拌 16 小时。 用饱和 碳酸氢钠溶液中和至 pH8 ～ 9 后，混合物再用 1N 盐酸调至 pH6 及用二氯甲烷萃取。 合 并的有机层用饱和盐溶液洗涤及用无水硫酸钠 (Na2SO4) 干燥，过滤及减压蒸馏。 残留物 在用甲醇∶二氯甲烷＝ 1 ∶ 20 溶剂洗脱的氧化硅上通过柱层析纯化。 收集含产物的级分 及蒸发，以获得白色固体 (375mg，56.2％ )。 1
     H - NMR ( DMSO - d 6 ， 300 MHz ) ；δ ＝ 10 . 80( br s ， 1 H ) ， 8 . 73( s ， 1 H ) ， 8.15(d，J ＝ 5.7Hz，1H)，7.50-7.45(m，2H)，6.91-6.87(m，3H)，3.85-3.82(m，2H)， 3.75-3.72(m，2H)。
     MS(ESI) ；293.1(M++1)。
     c)2，6- 二溴 -4-(2，3- 二氢 - 吡啶并 [4，3-b][1，4] 噁嗪 -4- 磺酰基 )- 苯酚的 合成
     在 25ml 烧瓶中加入 4-(2，3- 二氢 - 吡啶并 [4，3-b][1，4] 噁嗪 -4- 磺酰基 )- 苯 酚 (364mg，1.25mmol) 及甲醇 (7ml) 及温度设为 -25℃。 于 -25℃向其中滴加溶于甲醇(1ml) 的 1，3- 二溴 -5，5’ - 二甲基乙内酰脲 (20.4mg，0.07mmol)。 于 -25℃搅拌 30 分钟后，于 -25℃再向其中滴加溶于甲醇 (1ml) 的 1，3- 二溴 -5，5’ - 二甲基乙内酰脲 (20.4mg，0.07mmol)。 反应结束后，向其中加入水 (10ml)，及混合物用乙酸乙酯萃取， 及合并的有机层用饱和盐溶液洗涤及用无水硫酸钠 (Na2SO4) 干燥，过滤及减压蒸馏。 残 留物在用甲醇∶二氯甲烷＝ 1 ∶ 20 溶剂洗脱的氧化硅上通过柱层析纯化。 收集含产物的 级分及蒸发，以获得浅绿色固体。 得到的固体从二乙基醚重结晶，以获得白色固体的目 标化合物 35-2(392mg，69.9％ )。 1
     H-NMR(DMSO-d6，300MHz) ；δ ＝ 8.78(s，1H)，8.25(d， J ＝ 5.3Hz， 1H)，7.80(s，2H)，7.03(d， J ＝ 5.7Hz，1H)，3.93(s，4H)。
     MS(ESI) ；448.7(M++1)。
     实施例 36)
     (3- 氯 -4- 羟 基 -5- 硝 基 - 苯 基 )-(2，3- 二 氢 - 吡 啶 并 [3，4-b][1，4] 噁 嗪 -1- 基 )- 甲酮 ( 化合物 36) 的合成
     a)(3- 氯 -4- 甲氧基 -5- 硝基 - 苯基 )-(2，3- 二氢 - 吡啶并 [3，4-b][1，4] 噁 嗪 -1- 基 )- 甲酮的合成
     在 10ml 烧 瓶 中，2，3- 二 氢 -1H- 吡 啶 并 [3，4-b][1，4] 噁 嗪 (96.2mg， 0.706mmol) 及 3- 氯 -4- 甲氧基 -5- 硝基 - 苯甲酰氯 (194mg，0.777mmol) 溶于二氯甲烷 (3ml)。 向其中加入三乙基胺 (0.15ml，1.059mmol)，然后于室温搅拌 2 小时。 用 1N 盐 酸溶液中和后，混合物用二氯甲烷萃取，及合并的有机层用无水硫酸钠 (Na2SO4) 干燥， 过滤及减压蒸馏。 残留物在用乙酸乙酯∶正己烷＝ 1 ∶ 1 溶剂洗脱的氧化硅上通过柱层 析纯化。 收集含产物的级分及蒸发，以获得黄色固体 (206mg，83.4％ )。 1
     H-NMR(CDCl3，300MHz) ；δ ＝ 8.33(s，1H)，8.03(d， J ＝ 5.7Hz，1H)， 7.90(d， J ＝ 2.3Hz，1H)，7.83(d， J ＝ 2.3Hz，1H)，7.11(d， J ＝ 5.7Hz，1H)， 4.44-4.40(m，2H)，4.10(s，3H)，4.01-3.98(m，2H)。
     b)(3- 氯 -4- 羟 基 -5- 硝 基 - 苯 基 )-(2，3- 二 氢 - 吡 啶 并 [3，4-b][1，4] 噁 嗪 -1- 基 )- 甲酮的合成
     在 25ml 烧瓶中加入 (3- 氯 -4- 甲氧基 -5- 硝基 - 苯基 )-(2，3- 二氢 - 吡啶并 [3，4-b][1，4] 噁嗪 -1- 基 )- 甲酮 (176mg，0.441mmol)，氯化锂 (42.7mg，1.006mmol)， 哌嗪 (65mg，0.755mmol) 及 N， N- 二甲基甲酰胺 (5ml)，及于 100℃搅拌 30 分钟。 再 向其中加入氯化锂 (42.7mg，1.006mmol)，然后于 100℃搅拌 2 小时。 用饱和碳酸氢钠溶 液中和至 pH8 ～ 9 后，混合物再用 1N 盐酸调至 pH6，以形成固体。 得到的固体过滤及 从甲醇及四氢呋喃重结晶，以获得黄色固体的目标化合物 36(153mg，91％ )。 1
     H-NMR(DMSO-d6，300MHz) ；δ ＝ 8.38(s，1H)，8.13(d， J ＝ 2.3Hz， 1H)，8.06(d， J ＝ 5.7Hz，1H)，7.85(d， J ＝ 2.3Hz，1H)，7.56(d， J ＝ 5.7Hz，1H)， 4.40-4.36(m，2H)，3.96-3.93(m，2H)。
     MS(ESI) ；336.0(M++1)。
     实施例 37)
     (3- 氯 -4- 羟基 - 苯基 )-(2，3- 二氢 - 吡啶并 [4，3-b][1，4] 噁嗪 -4- 基 )- 甲 酮 ( 化合物 37) 的合成在 25ml 烧瓶中， (3- 氯 -4- 甲氧基 - 苯基 )-(2，3- 二氢 - 吡啶并 [4，3-b][1， 4] 噁嗪 -4- 基 )- 甲酮 (223mg，0.73mmol) 溶于二氯甲烷，及混合物冷却至 0℃。 向其 中加入以 1.0M 溶于二氯甲烷的三溴化硼 (3.65ml，3.65mmol) 及于室温搅拌 16 小时。 向 其中加入正己烷溶剂，及形成的固体过滤。 得到的固体溶于甲醇及浓缩。 加入及溶于水 后，混合物用饱和碳酸氢钠溶液调至 pH6，然后用二氯甲烷萃取。 合并的有机层用无水 硫酸钠 (Na2SO4) 干燥，过滤及减压蒸馏。 残留物从二氯甲烷及正己烷重结晶，以获得白 色固体的目标化合物 37(80mg，38％ )。 1
     H-NMR(DMSO-d 6，300MHz) ；δ ＝ 10.92(br s，1H)，8.37(br s，1H)， 8.05(d，J ＝ 5.3Hz，1H)，7.58(d，J ＝ 2.3Hz，1H)，7.38(dd，J ＝ 8.4Hz，2.3Hz，1H)， 7.01(d， J ＝ 8.4Hz，1H)，6.94(d， J ＝ 5.3Hz，1H)，4.38(m，2H)，3.91(m，2H)。
     MS(ESI) ；291.2(M++1)。
     实施例 38)
     (3- 溴 -4- 羟基 - 苯基 )-(2，3- 二氢 - 吡啶并 [4，3-b][1，4] 噁嗪 -4- 基 )- 甲 酮 ( 化合物 38) 的合成
     通过与实施例 3 相同的方法，使 (3- 溴 -4- 甲氧基 - 苯基 )-(2，3- 二氢 - 吡啶 并 [4，3-b][1，4] 噁嗪 -4- 基 )- 甲酮 (296mg，0.85mmol) 与 1M 三溴化硼溶液 (4.25ml， 4.25mmol) 反应，以获得目标化合物 38，即 (3- 溴 -4- 羟基 - 苯基 )-(2，3- 二氢 - 吡啶 并 [4，3-b][1，4] 噁嗪 -4- 基 )- 甲酮 (256mg，89％ )。 1
     H-NMR(DMSO-d6，300MHz) ；δ ＝ 8.37(br s，1H)，8.05(d， J ＝ 5.7Hz， 1H)，7.71(d，J ＝ 1.9Hz，1H)，7.41(dd，J ＝ 8.0Hz，1.9Hz，1H)，6.98(d，J ＝ 8.8Hz， 1H)，6.94(d， J ＝ 5.7Hz，1H)，4.56(m，2H)，4.01(m，2H)。
     MS(ESI) ；335.1(M++1)。
     实施例 39)
     (3，5- 二 氯 -4- 羟 基 - 苯 基 )-(2，3- 二 氢 - 吡 啶 并 [4，3-b][1，4] 噁 嗪 -4- 基 )- 甲酮 ( 化合物 39) 的合成
     在 25ml 烧瓶中， (3，5- 氯 -4- 甲氧基 - 苯基 )-(2，3- 二氢 - 吡啶并 [4，3-b] [1，4] 噁嗪 -4- 基 )- 甲酮 (344mg，1.0mmol)，氯化锂 (219mg，6mmol) 及哌嗪 (105mg， 1.2mmol) 溶于 N， N- 二甲基甲酰胺。 于 100℃搅拌 2 小时后，加入水来淬止反应。 混 合物用 1N 盐酸调至 pH6，及形成的固体过滤及用蒸馏水及醚洗涤。 得到的固体从二氯甲 烷及正己烷重结晶，以获得目标化合物 39，即 (3，5- 二溴 -4- 羟基 - 苯基 )-(2，3- 二 氢 - 吡啶并 [4，3-b][1，4] 噁嗪 -4- 基 )- 甲酮 (48mg，16％ )。 1
     H - NMR ( DMSO - d 6， 300 MHz ) ；δ ＝ 8 . 43( br s ， 1 H ) ， 8 . 08( brs ， 1 H ) ， 7.58(s，2H)，6.95(d， J ＝ 5.3Hz，1H)，4.39(m，2H)，3.90(m，2H)。
     MS(ESI) ；325.0(M++1)。
     实施例 40)
     (3- 溴 -4- 羟基 - 苯基 )-(2，3- 二氢 - 吡啶并 [3，4-b][1，4] 噁嗪 -1- 基 )- 甲 酮 ( 化合物 40) 的合成
     通过与实施例 3 相同的方法，使 (3- 溴 -4- 甲氧基 - 苯基 )-(2，3- 二氢 - 吡啶 并 [3，4-b][1，4] 噁嗪 -1- 基 )- 甲酮 (200mg，0.58mmol) 与 1M 三溴化硼溶液 (2.9ml，2.9mmol) 反应，以获得浅褐色固体的目标化合物 40，即 (3- 溴 -4- 羟基 - 苯基 )-(2， 3- 二氢 - 吡啶并 [3，4-b][1，4] 噁嗪 -1- 基 )- 甲酮 (95mg，49％ )。 1
     H-NMR(DMSO-d6，300MHz) ；δ ＝ 11.1(br s，1H)，8.21(s，1H)，7.94(d， J ＝ 5.3Hz，1H)，7.77(d，J ＝ 1.9Hz，1H)，7.47(dd，J ＝ 8.4Hz，1.9Hz，1H)，7.32(d， J ＝ 5.3Hz，1H)，7.01(d， J ＝ 8.4Hz，1H)，4.33(m，2H)，3.90(m，2H)。
     MS(ESI) ；335.1(M++1)。
     实施例 41)
     (3，5- 二 氯 -4- 羟 基 - 苯 基 )-(2，3- 二 氢 - 吡 啶 并 [3，4-b][1，4] 噁 嗪 -1- 基 )- 甲酮 ( 化合物 41) 的合成
     通过与实施例 39 相同的方法，使 (3，5- 二氯 -4- 甲氧基 - 苯基 )-(2，3- 二 氢 - 吡啶并 [3，4-b][1，4] 噁嗪 -1- 基 )- 甲酮 (100mg，0.29mmol)，氯化锂 (124mg， 2.9mmol) 与哌嗪 (38mg，0.44mmol) 反应。 得到的固体通过从甲醇重结晶来纯化，以获 得浅棕色固体的目标化合物 41(40mg，47％ )。 1
     H-NMR(DMSO-d6，300MHz) ；δ ＝ 10.9(br s，1H)，8.21(s，1H)，7.95(d， J ＝ 5.3Hz，1H)，7.64(s，2H)，7.40(d， J ＝ 5.3Hz，1H)，4.33(m，2H)，3.89(m， 2H)。
     MS(ESI) ；325.1(M++1)。
     实施例 42)
     2-(3，5- 二 溴 -4- 羟 基 - 苯 基 )-1-(2，3- 二 氢 - 吡 啶 并 [4.3-b][1，4] 噁 嗪 -4- 基 )- 乙酮 ( 化合物 42) 的合成
     a)1-(2，3- 二氢 - 吡啶并 [4.3-b][1，4] 噁嗪 -4- 基 )-2-(4- 甲氧基 - 苯基 )- 乙 酮的合成
     在 10ml 烧瓶中，3，4- 二氢 -2H- 吡啶并 [4.3-b][1，4] 噁嗪 (100mg，0.73mmol) 及 (4- 甲氧基 - 苯基 )- 乙酰氯 (163mg，0.88mmol) 溶于二氯甲烷。 向其中加入三乙基 胺 (0.21ml，1.46mmol)，然后于室温搅拌 2 小时。 通过加入水结束反应后，反应混合 物用二氯甲烷萃取。 合并的有机层用无水硫酸钠 (Na2SO4) 干燥，过滤及减压蒸馏。 残 留物在用二氯甲烷∶甲醇＝ 9 ∶ 1 溶剂洗脱的氧化硅上通过柱层析纯化。 收集含产物的 级分及蒸发，以获得黄色液体的目标化合物即 1-(2，3- 二氢 - 吡啶并 [4.3-b][1，4] 噁 嗪 -4- 基 )-2-(4- 甲氧基 - 苯基 )- 乙酮 (198mg，95％ )。 1
     H-NMR(CDCl3，300MHz) ；δ ＝ 8.51(br s，1H)，8.22(d，J ＝ 5.3Hz，1H)， 7.23(d，2H， J ＝ 8.4Hz)，6.85(d， J ＝ 8.4Hz，2H)，6.81(d， J ＝ 5.3Hz，1H)，4.21(br s，2H)，3.94(br s，2H)，3.91(s，2H)，3.79(s，3H)。
     MS(ESI) ；285.1(M++1)。
     b)1-(2，3- 二氢 - 吡啶并 [4.3-b][1，4] 噁嗪 -4- 基 )-2-(4- 羟基 - 苯基 )- 乙酮 的合成
     通 过 与 实 施 例 3 相 同 的 方 法， 使 1-(2，3- 二 氢 - 吡 啶 并 [4.3-b][1，4] 噁 嗪 -4- 基 )-2-(4- 甲氧基 - 苯基 )- 乙酮 (130mg，0.46mmol) 与 1M 三溴化硼溶液 (2.3ml， 2.3mmol) 反应，以获得黄色液体的目标化合物即 1-(2，3- 二氢 - 吡啶并 [4.3-b][1，4] 噁 嗪 -4- 基 )-2-(4- 羟基 - 苯基 )- 乙酮 (100mg，81％ )。65CN 102015726 A CN 102015736 A
     1说明书51/91 页H-NMR(CDCl3，300MHz) ；δ ＝ 9.29(br s，1H)，8.97(br s，1H)，8.10(d， J ＝ 5.7Hz，1H)，7.02(d，2H， J ＝ 8.4Hz)，6.90(d， J ＝ 5.7Hz，2H)，6.69(d， J ＝ 8.4Hz，1H)，4.22(m，2H)，3.90(br s，2H)，3.85(s，2H)。
     MS(ESI) ；271.1(M++1)。
     c)2-(3，5- 二 溴 -4- 羟 基 - 苯 基 )-1-(2，3- 二 氢 - 吡 啶 并 [4.3-b][1，4] 噁 嗪 -4- 基 )- 乙酮的合成
     在 10ml 烧瓶中，1-(2，3- 二氢 - 吡啶并 [4.3-b][1，4] 噁嗪 -4- 基 )-2-(4- 羟 基 - 苯基 )- 乙酮 (88mg，0.33mmol) 及乙内酰脲 (93mg，0.33mmol) 溶于甲醇∶二氯甲 烷＝ 2 ∶ 1 溶剂。 混合物于 -30℃搅拌 0.5 小时。 通过加入水结束反应后，反应混合物 用二氯甲烷萃取，及合并的有机层用无水硫酸钠 (Na2SO4) 干燥，过滤及减压蒸馏。 残 留物通过从二氯甲烷重结晶来纯化，以获得浅褐色固体的目标化合物 42，即 2-(3，5- 二 溴 -4- 羟基 - 苯基 )-1-(2，3- 二氢 - 吡啶并 [4.3-b][1，4] 噁嗪 -4- 基 )- 乙酮 (13.8mg， 10％ )。 1
     H-NMR(CDCl3，300MHz) ；δ ＝ 9.81(br s，1H)，8.94(br s，1H)，8.11(d， J ＝ 5.3Hz，1H)，7.41(s，2H)，6.93(d，J ＝ 5.3Hz，1H)，4.37(m，2H)，3.94(m，2H)， 3.92(s，2H)。
     MS(ESI) ；426.9(M++1)。
     实施例 43)
     (2，3- 二氢 - 吡啶并 [4.3-b][1，4] 噁嗪 -4- 基 )-(3- 甲氧基 - 异噁唑 -5- 基 )- 甲 酮 ( 化合物 43) 的合成
     在 10ml 烧瓶中，3，4- 二氢 -2H- 吡啶并 [4.3-b][1，4] 噁嗪 (100mg，0.73mmol) 及 3- 甲氧基 - 异噁唑 -5- 羰基氯 (131mg，0.80mmol) 溶于二氯甲烷。 向其中加入三乙 基胺 (0.51ml，3.65mmol)，然后于室温搅拌 2 小时。 通过滴加水结束反应后，反应混合 物用二氯甲烷萃取，及合并的有机层用无水硫酸钠 (Na2SO4) 干燥，过滤及减压蒸馏。 残 留物在用二氯甲烷∶甲醇＝ 30 ∶ 1 溶剂洗脱的胺氧化硅上通过柱层析纯化。 收集含产物 的级分及蒸发，以获得浅棕色固体的目标化合物 43，即 (2，3- 二氢 - 吡啶并 [4.3-b][1， 4] 噁嗪 -4- 基 )-(3- 甲氧基 - 异噁唑 -5- 基 )- 甲酮 (149mg，78％ )。 1
     H-NMR(CDCl3，300MHz) ；δ ＝ 8.77(br s，1H)，8.16(d，1H，J ＝ 5.3Hz)， 6.98(d， J ＝ 5.3Hz，1H)，6.88(s，1H)，4.42(m，2H)，4.04(m，2H)，3.96(s，3H)。
     MS(ESI) ；262.1(M++1)。
     实施例 44)
     (2，3- 二氢 - 吡啶并 [4，3-b][1，4] 噁嗪 -4- 基 )-(3- 羟基 - 异噁唑 -5- 基 )- 甲 酮 ( 化合物 44) 的合成
     a)(3- 苄 氧 基 - 异 噁 唑 -5- 基 )-(2，3- 二 氢 - 吡 啶 并 [4，3-b][1，4] 噁 嗪 -4- 基 )- 甲酮的合成
     向 10ml 无水四氢呋喃加入 3- 苄氧基 - 异噁唑 -5- 羧酸 (50mg，0.23mmol) 及催 化量的 N， N- 二甲基甲酰胺及溶解，然后向其中缓慢加入草酰氯 (35mg，0.28mmol)， 然后于室温搅拌 4 小时。 反应混合物减压浓缩。 残留物溶于二氯甲烷，向其中加入 三乙基胺 (115mg，1.15mmol) 及 3，4- 二氢 -2H- 吡啶并 [4，3-b][1，4] 噁嗪 (31mg，0.23mmol)，然后于室温搅拌 2 小时。 通过滴加水结束反应后，反应混合物用二氯甲烷萃 取，及合并的有机层用无水硫酸钠 (Na2SO4) 干燥，过滤及减压蒸馏。 残留物在用二氯甲 烷∶甲醇＝ 30 ∶ 1 溶剂洗脱的胺氧化硅上通过柱层析纯化。 收集含产物的级分及蒸发， 以获得浅棕色液体的 (3- 苄氧基 - 异噁唑 -5- 基 )-(2，3- 二氢 - 吡啶并 [4，3-b][1，4] 噁 嗪 -4- 基 )- 甲酮 (55mg，两步中 54％ )。 1
     H-NMR(CDCl3，300MHz) ；δ ＝ 8.23(d，1H， J ＝ 5.3Hz)，7.32-7.48(m， 6 H ) ， 6 . 87( d ， 1 H ， J ＝ 5 . 3 Hz ) ， 6 . 52( br s ， 1 H ) ， 5 . 30( s ， 2 H ) ， 4 . 44( m ， 2 H ) ， 4.13(m，2H)。
     MS(ESI) ；338.1(M++1)。
     b)(2，3- 二氢 - 吡啶并 [4，3-b][1，4] 噁嗪 -4- 基 )-(3- 羟基 - 异噁唑 -5- 基 )- 甲 酮的合成
     在 3ml 33 ％氢溴酸的乙酸溶液中溶解 (3- 苄氧基 - 异噁唑 -5- 基 )-(2，3- 二 氢 - 吡啶并 [4，3-b][1，4] 噁嗪 -4- 基 )- 甲酮 (45mg，0.13mmol)，然后于室温搅拌 24 小时。 通过滴加水结束反应后，混合物用饱和碳酸氢钠溶液调至弱酸性条件 (pH ＝ 6) 及用乙酸乙酯萃取。 水层减压蒸馏及残留物在用制备性 TLC 板纯化，以获得白色固体 的目标化合物 44，即 (2，3- 二氢 - 吡啶并 [4，3-b][1，4] 噁嗪 -4- 基 )-(3- 羟基 - 异噁 唑 -5- 基 )- 甲酮 (8mg，24％ )。 1
     H-NMR(DMSO-d6，300MHz) ；δ ＝ 8.70(br s，1H)，8.13(d， J ＝ 5.3Hz， 1H)，6.97(d， J ＝ 5.3Hz，1H)，6.25(br s，1H)，4.40(m，2H)，4.04(m，2H)。
     MS(ESI) ；248.1(M++1)。
     实施例 45)
     (3，5- 二溴 -4- 羟基 - 苯基 )-[7-(4- 三氟甲基 - 苯基 )-2，3- 二氢 - 吡啶并 [2， 3-b][1，4] 噁嗪 -1- 基 ]- 甲酮 ( 化合物 45) 的合成
     a)7- 溴 -2，3- 二氢 -1H- 吡啶并 [2，3-b][1，4] 噁嗪的合成
     7- 溴 -1H- 吡啶并 [2，3-b][1，4] 噁嗪 -2- 酮 (1.3g，5.68mmol) 在氮气氛下溶于 30ml 无水四氢呋喃，及混合物冷却至 0℃。 向其中滴加以 1.0M 溶于四氢呋喃的铝氢化 锂 (6.90ml，6.82mmol)，然后搅拌 30 分钟。 向反应混合物依次滴加 ：水 (0.3ml)，10％ 氢氧化钠 (0.6ml) 及水 (0.9ml)，然后于室温剧烈搅拌 1 小时。 得到的固体过滤及用过量 乙酸乙酯洗涤。 滤出物用水及饱和盐溶液洗涤，用无水硫酸钠 (Na2SO4) 干燥，过滤及减 压蒸馏，以获得白色固体的 7- 溴 -2，3- 二氢 -1H- 吡啶并 [2，3-b][1，4] 噁嗪 (629mg， 52％ )。 1
     H-NMR(CDCl3，300MHz) ；δ ＝ 7.63(d， J ＝ 2.3Hz，1H)，6.96(d， J ＝ 2.3Hz，1H)，4.39(m，2H)，3.93(br s，1H)，3.42(m，2H)。
     MS(ESI) ；215.0(M++1)。
     b)7-(4- 三氟甲基 - 苯基 )-2，3- 二氢 -1H- 吡啶并 [2，3-b][1，4] 噁嗪的合成
     向 3ml 四氢呋喃及 0.5ml 蒸馏水加入 7- 溴 -2，3- 二氢 -1H- 吡啶并 [2，3-b] [1，4] 噁 嗪 (80.0mg，0.37mmol)，4- 氟 甲 基 - 苯 基 硼 酸 (78mg，0.41mmol)， 碳 酸 钾 (103mg，0.74mmol) 及四 ( 三苯基膦 ) 钯 (21mg，0.02mmol)，然后于 80℃搅拌 2 小时。 反应结束后，混合物用乙酸乙酯萃取，及合并的有机层用无水硫酸钠 (Na2SO4) 干燥，过滤及减压蒸馏。 残留物在用二氯甲烷∶甲醇＝ 50 ∶ 1 溶剂洗脱的胺氧化硅上通过柱层析 纯化。 收集含产物的级分及蒸发，以获得白色固体的 7-(4- 三氟甲基 - 苯基 )-2，3- 二 氢 -1H- 吡啶并 [2，3-b][1，4] 噁嗪 (77mg，74％ )。 1
     H-NMR(CDCl3+CD3OD，300MHz) ；δ ＝ 7.77(d，J ＝ 2.3Hz，1H)，7.67(d， J ＝ 8.4Hz，2H)，7.60(d， J ＝ 8.4Hz，2H)，7.11(d， J ＝ 2.3Hz，1H)，4.46(m，2H)， 3.46(m，2H)。
     MS(ESI) ；281.1(M++1)。
     c)(3，5- 二溴 -4- 甲氧基 - 苯基 )-[7-(4- 三氟甲基 - 苯基 )-2，3- 二氢 - 吡啶 并 [2，3-b][1，4] 噁嗪 -1- 基 ]- 甲酮的合成
     在 10ml 烧瓶中，7-(4- 三氟甲基 - 苯基 )-2，3- 二氢 -1H- 吡啶并 [2，3-b][1， 4] 噁嗪 (67mg，0.24mmol) 及 3，5- 二溴 -4- 甲氧基 - 苯甲酰氯 (118mg，0.36mmol) 溶 于二氯甲烷。 向其中加入三乙基胺 (0.17ml，1.20mmol)，然后于室温搅拌 2 小时。 通 过滴加水结束反应后，混合物用二氯甲烷萃取，及合并的有机层用无水硫酸钠 (Na2SO4) 干燥，过滤及减压蒸馏。 残留物在用二氯甲烷∶甲醇＝ 19 ∶ 1 溶剂洗脱的氧化硅上通过 柱层析纯化。 收集含产物的级分及蒸发，以获得白色固体的 (3，5- 二溴 -4- 甲氧基 - 苯 基 )-[7-(4- 三氟甲基 - 苯基 )-2，3- 二氢 - 吡啶并 [2，3-b][1，4] 噁嗪 -1- 基 ]- 甲酮 (122mg，89％ )。 1
     H-NMR(CDCl3，300MHz) ；δ ＝ 8.29(d， J ＝ 2.3Hz，1H)，8.24(s，1H)， 7.73(s，2H)，7.67(d， J ＝ 8.4Hz，2H)，7.50(d， J ＝ 8.4Hz，2H)，4.53(m，2H)， 4.02(m，2H)，3.95(s，3H)。
     MS(ESI) ；570.9(M++1)。
     d)(3，5- 二溴 -4- 羟基 - 苯基 )-[7-(4- 三氟甲基 - 苯基 )-2，3- 二氢 - 吡啶并 [2，3-b][1，4] 噁嗪 -1- 基 ]- 甲酮的合成
     在 10ml 烧瓶中，(3，5- 二溴 -4- 甲氧基 - 苯基 )-[7-(4- 三氟甲基 - 苯基 )-2， 3- 二氢 - 吡啶并 [2，3-b][1，4] 噁嗪 -1- 基 ]- 甲酮 (122mg，0.21mmol)，溴化锂 (148mg， 1.71mmol) 及哌嗪 (28mg，0.32mmol) 溶于 3ml N，N- 二甲基甲酰胺，然后于 100℃搅拌 2 小时。 通过滴加水结束反应后，混合物用 1N 盐酸调至弱酸性条件 (pH ＝ 6)。 形成的固 体过滤及用蒸馏水洗涤。 得到的固体从四氢呋喃及甲醇重结晶，以获得目标化合物 45， 即 (3，5- 二溴 -4- 羟基 - 苯基 )-[7-(4- 三氟甲基 - 苯基 )-2，3- 二氢 - 吡啶并 [2，3-b] [1，4] 噁嗪 -1- 基 ]- 甲酮 (59mg，50％ )。 1
     H-NMR(CDCl3，300MHz) ；δ ＝ 8.28(d，J ＝ 1.9Hz，1H)，8.03(br s，1H)， 7.73(s，2H)，7.67(d， J ＝ 8.0Hz，2H)，7.51(d， J ＝ 8.0Hz，2H)，6.28(br s，1H)， 4.52(m，2H)，4.03(m，2H)。
     MS(ESI) ；556.9(M++1)。
     实施例 46)
     (3，5- 二溴 -4- 羟基 - 苯基 )-[7-(2- 三氟甲基 - 苯基 )-2，3- 二氢 - 吡啶并 [2， 3-b][1，4] 噁嗪 -1- 基 ]- 甲酮 ( 化合物 46) 的合成
     a)7-(2- 三氟甲基 - 苯基 )-2，3- 二氢 -1H- 吡啶并 [2，3-b][1，4] 噁嗪的合成
     向 3ml 四氢呋喃 /0.5ml 蒸馏水加入 7- 溴 -2，3- 二氢 -1H- 吡啶并 [2，3-b][1，4] 噁 嗪 (80.0mg，0，37mmol)，2- 三 氟 甲 基 - 苯 基 硼 酸 (78mg，0.41mmol)， 碳 酸 钾 (103mg，0.74mmol) 及四 ( 三苯基膦 ) 钯 (21mg，0.02mmol)，然后于 80℃搅拌 2 小时。 反应结束后，混合物用乙酸乙酯萃取，及合并的有机层用无水硫酸钠 (Na2SO4) 干燥，过 滤及减压蒸馏。 残留物在用二氯甲烷∶甲醇＝ 50 ∶ 1 溶剂洗脱的胺氧化硅上通过柱层析 纯化。 收集含产物的级分及蒸发，以获得白色固体的 7-(2- 三氟甲基 - 苯基 )-2，3- 二 氢 -1H- 吡啶并 [2，3-b][1，4] 噁嗪 (67mg，64％ )。 1
     H-NMR(CDCl3，300MHz) ；δ ＝ 7.74(d， J ＝ 7.2Hz，1H)，7.60-7.44(m， 3H)，7.31(d， J ＝ 7.6Hz，1H)，6.85(d， J ＝ 1.9Hz，1H)，4.47(m，2H)，3.88(br s， 1H)，3.48(m，2H)。
     MS(ESI) ；281.1(M++1)。
     b)(3，5- 二溴 -4- 甲氧基 - 苯基 )-[7-(2- 三氟甲基 - 苯基 )-2，3- 二氢 - 吡啶 并 [2，3-b][1，4] 噁嗪 -1- 基 ]- 甲酮的合成
     在 10ml 烧瓶中，7-(2- 三氟甲基 - 苯基 )-2，3- 二氢 -1H- 吡啶并 [2，3-b][1， 4] 噁嗪 (67mg，0.24mmol) 及 3，5- 二溴 -4- 甲氧基 - 苯甲酰氯 (118mg，0.36mmol) 溶 于二氯甲烷。 向其中加入三乙基胺 (0.17ml，1.20mmol)，然后于室温搅拌 2 小时。 通过 滴加水结束反应后，混合物用二氯甲烷萃取，及合并的有机层用无水硫酸钠 (Na2SO4) 干 燥，过滤及减压蒸馏。 残留物在用二氯甲烷溶剂洗脱的氧化硅上通过柱层析纯化。 收集 含产物的级分及蒸发，以获得白色固体的 (3，5- 二溴 -4- 甲氧基 - 苯基 )-[7-(2- 三氟甲 基 - 苯基 )-2，3- 二氢 - 吡啶并 [2，3-b][1，4] 噁嗪 -1- 基 ]- 甲酮 (46mg，34％ )。 1
     H-NMR(CDCl3，300MHz) ；δ ＝ 7.99(d， J ＝ 2.3Hz，1H)，7.72(d， J ＝ 7.2Hz，1H)，7.68(s，2H)，7.58-7.48(m，3H)，7.20(d， J ＝ 7.6Hz，1H)，4.57(m， 2H)，4.04(m，2H)，3.92(s，3H)。
     MS(ESI) ；570.9(M++1)。
     c)(3，5- 二溴 -4- 羟基 - 苯基 )-[7-(2- 三氟甲基 - 苯基 )-2，3- 二氢 - 吡啶并 [2，3-b][1，4] 噁嗪 -1- 基 ]- 甲酮的合成
     在 10ml 烧瓶中，(3，5- 二溴 -4- 甲氧基 - 苯基 )-[7-(2- 三氟甲基 - 苯基 )-2， 3- 二氢 - 吡啶并 [2，3-b][1，4] 噁嗪 -1- 基 ]- 甲酮 (46mg，0.08mmol)，溴化锂 (56mg， 0.64mmol) 及哌嗪 (10mg，0.04mmol) 溶于 3ml N， N- 二甲基甲酰胺，然后于 100℃搅拌 2 小时。 通过滴加水结束反应后，混合物用 1N 盐酸调至弱酸性条件 (pH ＝ 6)。 形成的 固体过滤及用蒸馏水洗涤。 得到的固体从甲醇重结晶，以获得目标化合物 46，即 (3， 5- 二溴 -4- 羟基 - 苯基 )-[7-(2- 三氟甲基 - 苯基 )-2，3- 二氢 - 吡啶并 [2，3-b][1，4] 噁 嗪 -1- 基 ]- 甲酮 (31mg，69％ )。 1
     H-NMR(CDCl3，300MHz) ；δ ＝ 7.99(d，1H， J ＝ 1.9Hz)，7.72(d，1H， J ＝ 7.6Hz)，7.68(s，2H)，7.60-7.46(m，3H)，7.21(d，1H， J ＝ 6.9Hz)，6.22(s，1H)， 4.56(m，2H)，4.05(m，2H)。
     MS(ESI) ；556.9(M++1)。
     实施例 47)
     1-(3，5- 二溴 -4- 羟基 - 苯甲酰基 )-2，3- 二氢 -1H- 吡啶并 [2，3-b][1，4] 噁 嗪 -7- 腈 ( 化合物 47-2) 的合成a)2，3- 二氢 -1H- 吡啶并 [2，3-b][1，4] 噁嗪 -7- 腈的合成
     在 5ml 烧 瓶 中，7- 溴 -2，3- 二 氢 -1H- 吡 啶 并 [2，3-b][1，4] 噁 嗪 (24mg， 0.111mmol) 溶于 N- 甲基吡咯烷酮 (NMP)(20.3ml)，及向其中加入氰化亚铜 (CuCN) (16mg，0.178mmol)，然后使用微波设备在微波中于 180℃搅拌 10 分钟。 反应混合物冷 却至室温，及向其中加入水 (10ml)，及用乙酸乙酯萃取 (10ml ＊ 2)。 合并的有机层用无 水硫酸镁 (MgSO4) 干燥，过滤及减压蒸馏。 残留物在用二氯甲烷∶甲醇＝ 20 ∶ 1 溶剂洗 脱的氧化硅上通过柱层析纯化。 收集含产物的级分及蒸发，以获得淡黄色固体 (17mg， 定量产率 )。 1
     H-NMR(CD3OD，300MHz) ；δ ＝ 7.97-7.88(m，1H)，7.02(s，1H)，4.49(t， J ＝ 4.3Hz，2H)，4.19(br s，1H)，3.47(t， J ＝ 4.3Hz，2H)。
     MS(ESI) ；162(M++1)。
     b)1-(3，5- 二溴 -4- 甲氧基 - 苯甲酰基 )-2，3- 二氢 -1H- 吡啶并 [2，3-b][1， 4] 噁嗪 -7- 腈 ( 化合物 47-1) 的合成
     通过与实施例 2 步骤 d) 中相同的方法，使 2，3- 二氢 -1H- 吡啶并 [2，3-b][1，4] 噁嗪 -7- 腈 (7mg，0.043mmol) 与 3，5- 二溴 -4- 甲氧基 - 苯甲酰氯 (21mg，0.065mmol) 反应，以获得白色固体的 1-(3，5- 二溴 -4- 甲氧基 - 苯甲酰基 )-2，3- 二氢 -1H- 吡啶并 [2，3-b][1，4] 噁嗪 -7- 腈 (14.4mg，74％ )。 1
     H-NMR(CD3OD，300MHz) ；δ ＝ 8.39(br s，1H)，8.35(d， J ＝ 1.9Hz， 1H)，7.69(s，2H)，4.50(t， J ＝ 4.5Hz，2H)，3.95(m，4H)。
     MS(ESI) ；451.9(M++1)。
     c)1-(3，5- 二溴 -4- 羟基 - 苯甲酰基 )-2，3- 二氢 -1H- 吡啶并 [2，3-b][1，4] 噁嗪 -7- 腈 ( 化合物 47-2) 的合成
     通过与实施例 22 步骤 f) 中相同的方法，使 1-(3，5- 二溴 -4- 甲氧基 - 苯甲酰 基 )-2，3- 二氢 -1H- 吡啶并 [2，3-b][1，4] 噁嗪 -7- 腈 (12mg，0.026mmol) 与溴化锂 (LiBr)(4.62mg，0.053mmol) 及哌嗪 (3.4mg，0.0399mmol) 反应，以获得白色固体的目标 化合物 47-2，即 1-(3，5- 二溴 -4- 羟基 - 苯甲酰基 )-2，3- 二氢 -1H- 吡啶并 [2，3-b] [1，4] 噁嗪 -7- 腈 (9mg，78％ )。 1
     H-NMR(CD3OD，300MHz) ；δ ＝ 8.37(d， J ＝ 1.9Hz，1H)，8.32(d， J ＝ 1.9Hz，1H)，7.70(s，2H)，4.53(m，2H)，4.023(m，2H)。
     MS(ESI) ；437.8(M++1)。
     实施例 48)
     (3，5- 二溴 -4- 甲氧基 - 苯基 )-[7-(3- 二甲基氨基 - 苯基 )-2，3- 二氢 - 吡啶 并 [2，3-b][1，4] 噁嗪 -1- 基 ]- 甲酮 ( 化合物 48) 的合成
     a)[3-(2，3- 二氢 -1H- 吡啶并 [2，3-b][1，4] 噁嗪 -7- 基 )- 苯基 ]- 二甲基 - 胺 的合成
     通过与实施例 45 步骤 b) 中相同的方法，7- 溴 -2，3- 二氢 -1H- 吡啶并 [2，3-b] [1，4] 噁嗪 (98mg，0.45mmol)，3- 二甲基苯基硼酸 (112mg，0.68mmol)，四 ( 三苯基 膦 ) 钯 (26mg，0.023mol) 及碳酸钾 (125mg，0.91mmol) 溶于四氢呋喃 / 水 (2.4ml/0.4ml) 及于 80℃反应 6 小时，以获得白色固体的 [3-(2，3- 二氢 -1H- 吡啶并 [2，3-b][1，4] 噁嗪 -7- 基 )- 苯基 ]- 二甲基 - 胺 (102mg，89％ )。
     MS(ESI) ；256.1(M++1)。
     b)(3，5- 二溴 -4- 甲氧基 - 苯基 )-[7-(3- 硝基 - 苯基 )-2，3- 二氢 - 吡啶并 [2， 3-b][1，4] 噁嗪 -1- 基 ]- 甲酮的合成
     通过与实施例 2 步骤 d) 中相同的方法， [3-(2，3- 二氢 -1H- 吡啶并 [2，3-b] [1，4] 噁嗪 -7- 基 )- 苯基 ]- 二甲基 - 胺 (102mg，0.39mmol)，3，5- 二溴 -4- 甲氧基 - 苯 甲酰氯 (197mg，0.59mmol) 及三乙基胺 (286μl，1.99mmol) 溶于二氯甲烷 (5ml)，然后 于室温搅拌 3 小时，以获得白色固体的目标化合物 48，即 (3，5- 二溴 -4- 甲氧基 - 苯 基 )-[7-(3- 二甲基氨基 - 苯基 )-2，3- 二氢 - 吡啶并 [2，3-b][1，4] 噁嗪 -1- 基 ]- 甲酮 (135mg，62％ )。 1
     H-NMR(CDCl3，300MHz) ；δ ＝ 8.25(d， J ＝ 2.3Hz，1H)，7.72(s，2H)， 7.27-7.20(m，2H)，6.70(dd， J ＝ 8.4，2.7Hz，1H)，6.65(d， J ＝ 7.6Hz，1H)，6.51(br s，1H)，4.57-4.51(m，2H)，4.07-4.00(m，2H)，3.92(s，3H)，2.94(s，6H)。
     MS(ESI) ；545.9(M++1)。
     实施例 49)
     (3，5- 二溴 -4- 甲氧基 - 苯基 )-[7-(3- 硝基 - 苯基 )-2，3- 二氢 - 吡啶并 [2， 3-b][1，4] 噁嗪 -1- 基 ]- 甲酮 ( 化合物 49) 的合成
     a)7-(3- 硝基 - 苯基 )-2，3- 二氢 -1H- 吡啶并 [2，3-b][1，4] 噁嗪的合成
     通过与实施例 45 步骤 b) 中相同的方法，7- 溴 -2，3- 二氢 -1H- 吡啶并 [2， 3-b][1，4] 噁嗪 (99mg，0.46mmol)，3- 硝基苯基硼酸 (115mg，0.69mmol)，三苯基膦钯 (26mg，0.023mol) 及碳酸钾 (127mg，0.92mmol) 溶于四氢呋喃 / 水 (2.4ml/0.4ml)，然后 于 80℃搅拌 6 小时，以获得白色固体的 7-(3- 硝基 - 苯基 )-2，3- 二氢 -1H- 吡啶并 [2， 3-b][1，4] 噁嗪 (90.4mg，76％ )。
     MS(ESI) ；258.0(M++1)。
     b)(3，5- 二溴 -4- 甲氧基 - 苯基 )-[7-(3- 硝基 - 苯基 )-2，3- 二氢 - 吡啶并 [2， 3-b][1，4] 噁嗪 -1- 基 ]- 甲酮的合成
     通过与实施例 2 步骤 d) 中相同的方法，7-(3- 硝基 - 苯基 )-2，3- 二氢 -1H- 吡 啶并 [2，3-b][1，4] 噁嗪 (90mg，0.35mmol)，3，5- 二溴 -4- 甲氧基 - 苯甲酰氯 (173mg， 0.53mmol)，及三乙基胺 (252μl，1.76mmol) 溶于二氯甲烷 (5ml)，及于室温反应 3 小 时，以获得白色固体的目标化合物 49，即 (3，5- 二溴 -4- 甲氧基 - 苯基 )-[7-(3- 硝基 - 苯 基 )-2，3- 二氢 - 吡啶并 [2，3-b][1，4] 噁嗪 -1- 基 ]- 甲酮 (134mg，70％ )。 1
     H-NMR(CDCl3，300MHz) ；δ ＝ 8.31(d， J ＝ 2.3Hz，1H)，8.27-8.19(m， 2H)，8.15(br s，1H)，7.78-7.71(m，3H)，7.61(t， J ＝ 6.8Hz，1H)，4.56-4.50(m， 2H)，4.05-3.99(m，2H)，3.96(s，3H)。
     MS(ESI) ；547.9(M++1)。
     实施例 50)
     (3，5- 二溴 -4- 羟基 - 苯基 )-[7-(3- 硝基 - 苯基 )-2，3- 二氢 - 吡啶并 [2，3-b] [1，4] 噁嗪 -1- 基 ]- 甲酮 ( 化合物 50) 的合成
     通 过 与 实 施 例 22 步 骤 f) 中 相 同 的 方 法， (3，5- 二 溴 -4- 甲 氧 基 - 苯基 )-[7-(3- 硝 基 - 苯 基 )-2，3- 二 氢 - 吡 啶 并 [2，3-b][1，4] 噁 嗪 -1- 基 ]- 甲 酮 (101mg，0.18mmol)，溴化锂 (32mg，0.36mmol)，及哌嗪 (24mg，0.28mmol) 溶于 N， N- 二甲基甲酰胺 (3ml)，及于 100℃反应，以获得浅棕色固体的目标化合物 50，即 (3， 5- 二 溴 -4- 羟 基 - 苯 基 )-[7-(3- 硝 基 - 苯 基 )-2，3- 二 氢 - 吡 啶 并 [2，3-b][1，4] 噁 嗪 -1- 基 ]- 甲酮 (24mg，25％ )。 1
     H-NMR(DMSO-d6，300MHz) ；δ ＝ 8.32(s，1H)，8.28(s，1H)，8.19(d， J ＝ 9.2Hz，2H)，7.99(d， J ＝ 6.9Hz，1H)，7.80-7.62(m，3H)，4.50-4.32(m，2H)， 4.10-3.80(m，2H)。
     MS(ESI) ；533.9(M++1)。
     实施例 51)
     (3，5- 二 溴 -4- 羟 基 - 苯 基 )-(2，3- 二 氢 - 吡 啶 并 [4，3-b][1，4] 噁 嗪 -4- 基 )- 甲硫酮 ( 化合物 51) 的合成
     a)(3，5- 二 溴 -4- 甲 氧 基 - 苯 基 )-(2，3- 二 氢 - 吡 啶 并 [4，3-b][1，4] 噁 嗪 -4- 基 )- 甲硫酮的合成
     在 25ml 烧瓶中， (3，5- 二溴 -4- 甲氧基 - 苯基 )-(2，3- 二氢 - 吡啶并 [4， 3-b][1，4] 噁嗪 -4- 基 )- 甲酮 (100mg，0.23mmol) 悬浮于甲苯，及向其中加入劳森试剂 (113mg，1.2 当量 )，然后于 120℃搅拌 2 小时。 甲苯减压蒸馏及残留物通过洗脱的胺氧 化硅上使用二氯甲烷∶甲醇＝ 50 ∶ 1 溶剂来纯化，以获得 (3，5- 二溴 -4- 甲氧基 - 苯 基 )-(2，3- 二氢 - 吡啶并 [4，3-b][1，4] 噁嗪 -4- 基 )- 甲硫酮 (100mg，98％ )。 1
     H-NMR(CDCl3，300MHz) ；δ ＝ 8.15(d，J ＝ 5.4Hz，1H)，7.83(br s，1H)， 7.55(s，2H)，6.88(d， J ＝ 5.4Hz，1H)，4.60(m，4H)，3.89(s，3H)。
     MS(ESI) ；442.8(M++1)。
     b)(3，5- 二 溴 -4- 羟 基 - 苯 基 )-(2，3- 二 氢 - 吡 啶 并 [4，3-b][1，4] 噁 嗪 -4- 基 )- 甲硫酮的合成
     在 25ml 烧瓶中，(3，5- 二溴 -4- 甲氧基 - 苯基 )-(2，3- 二氢 - 吡啶并 [4，3-b] [1，4] 噁嗪 -4- 基 )- 甲硫酮 (100mg，0.22mmol) 溶于 N， N- 二甲基甲酰胺，及向其中 加入哌嗪 (28.4mg，1.5 当量 ) 及溴化锂 (76.4mg，4 当量 )，然后于 100℃搅拌 15 小时。 减压除去 N， N- 二甲基甲酰胺，及向残留物加水。 悬浮状态的混合物用 1N 盐酸调至 pH6 ～ 7，及搅拌 30 分钟。
     混合物过滤及得到的固体在甲醇溶剂中搅拌，然后过滤得到黄色固体的目标化 合物 51(100mg，定量产率 )。 1
     H-NMR(DMSO-d6，300MHz) ；δ ＝ 8.06(d， J ＝ 5.4Hz，1H)，7.83(br s， 1H)，7.68(s，2H)，7.00(d， J ＝ 5.4Hz，2H)，4.64(m，4H)，4.53(m，2H)。
     MS(ESI) ；428.8(M++1)。
     实施例 52)
     (3，5- 二溴 -4- 羟基 - 苯基 )-(7- 吡啶 -3- 基 -2，3- 二氢 - 吡啶并 [2，3-b][1， 4] 噁嗪 -1- 基 ]- 甲酮 ( 化合物 52) 的合成
     a)7- 吡啶 -3- 基 -1H- 吡啶并 [2，3-b][1，4] 噁嗪 -2- 酮的合成
     向 1.6ml 乙 腈 /0.4ml 蒸 馏 水 加 入 7- 溴 -1H- 吡 啶 并 [2，3-b][1，4] 噁嗪 -2- 酮 (100mg，0.436mmol)，3- 吡啶硼酸 (29.5mg，0.240mmol)，乙酸钯 (4.9mg， 0.0218mmol)，三苯基膦 (11.4mg，0.0436mmol) 及碳酸钾 (45.2mg，0.327mmol)，然后 于 100 ℃搅拌 10 小时。 反应结束后，混合物用乙酸乙酯萃取，及合并的有机层用无水 硫酸钠 (Na2SO4) 干燥，过滤及减压蒸馏。 残留物在用二氯甲烷∶甲醇＝ 50 ∶ 1 溶剂 洗脱的氧化硅上通过柱层析纯化。 收集含产物的级分及蒸发，以获得棕色油状的 7- 吡 啶 -3- 基 -1H- 吡啶并 [2，3-b][1，4] 噁嗪 -2- 酮 (60mg，60％ )。 1
     H-NMR(DMSO-d6) ：δ ＝ 10.99(br s，1H)，8.83(d， J ＝ 2.4Hz，1H)， 8 . 58( dd ， 1 H ， J ＝ 5 . 0 Hz ， 1 . 6 Hz ) ， 8 . 15( d ， J ＝ 2 . 4 Hz ， 1 H ) ， 8 . 01( m ， 1 H ) ， 7.51-7.46(m，2H)，4.84(s，2H)。
     MS(ESI) ；228.0(M++1)。
     b)7- 吡啶 -3- 基 -2，3- 二氢 -1H- 吡啶并 [2，3-b][1，4] 噁嗪的合成
     7- 吡啶 -3- 基 -1H- 吡啶并 [2，3-b][1，4] 噁嗪 -2- 酮 (60mg，0.264mmol) 在氮 气氛下溶于 4ml 无水四氢呋喃，及混合物冷却至 0℃，及于室温向其中滴加以 1.0M 溶于 四氢呋喃的铝氢化锂 (0.7ml，0.704mmol)5 小时。 向反应混合物依次滴加 ：水 (0.3ml)， 10 ％氢氧化钠 (0.6ml) 及水 (0.9ml)，然后于室温剧烈搅拌 1 小时。 形成的固体过滤及 用过量乙酸乙酯洗涤。 滤出物用水及饱和盐溶液洗涤，用无水 Na2SO4 干燥，过滤及减 压蒸馏，以获得白色固体的 7- 吡啶 -3- 基 -2，3- 二氢 -1H- 吡啶并 [2，3-b][1，4] 噁嗪 (30mg，53％ )。
     MS(ESI) ；214.0(M++1)。
     c)(3，5- 二溴 -4- 甲氧基 - 苯基 )-(7- 吡啶 -3- 基 -2，3- 二氢 - 吡啶并 [2，3-b] [1，4] 噁嗪 -1- 基 ]- 甲酮的合成
     在 10ml 烧瓶中，7- 吡啶 -3- 基 -2，3- 二氢 -1H- 吡啶并 [2，3-b][1，4] 噁嗪 (30mg，0.140mmol) 及 3，5- 二溴 -4- 甲氧基 - 苯甲酰氯 (50.5mg，0.154mmol) 溶于二氯 甲烷 (2ml)。 向其中加入三乙基胺 (0.058ml，0.42mmol)，然后于室温搅拌 1 小时。 通 过滴加水结束反应后，混合物用二氯甲烷萃取，及合并的有机层用无水硫酸钠 (Na2SO4) 干燥，过滤及减压蒸馏。 残留物通过用乙酸乙酯∶甲醇＝ 20 ∶ 1 溶剂洗脱的制备性 TLC 纯化。 含产物的硅胶用二氯甲烷洗脱，及将溶剂蒸发，以获得白色固体的 (3，5- 二 溴 -4- 甲氧基 - 苯基 )-(7- 吡啶 -3- 基 -2，3- 二氢 - 吡啶并 [2，3-b][1，4] 噁嗪 -1- 基 )- 甲 酮 (35mg，49％ )。 1
     H-NMR(DMSO-d6，300MHz) ；δ ＝ 8.54(dd， J ＝ 4.7Hz，1.6Hz，2H)， 8.32(d， J ＝ 2.3Hz，1H)，7.92(s，2H)，7.86(m，1H)，7.45(dd， J ＝ 4.7Hz，5.1Hz， 1H)，4.50(m，2H)，3.92(m，2H)，3.85(s，3H)。
     MS(ESI) ；503.9(M++1)。
     d)(3，5- 二溴 -4- 羟基 - 苯基 )-(7- 吡啶 -3- 基 -2，3- 二氢 - 吡啶并 [2，3-b] [1，4] 噁嗪 -1- 基 ]- 甲酮的合成
     在 5ml 烧瓶中，(3，5- 二溴 -4- 甲氧基 - 苯基 )-(7- 吡啶 -3- 基 -2，3- 二氢 - 吡 啶并 [2，3-b][1，4] 噁嗪 -1- 基 )- 甲酮 (35mg，0.069mmol) 溶于二氯甲烷 (1ml)，及混 合物冷却至 0℃。 向其中加入以 1.0M 溶于二氯甲烷的三溴化硼 (0.4ml，0.415mmol)，然 后于室温搅拌 15 小时。 向其中加入正己烷溶剂，及形成的固体过滤。 得到的固体溶于甲醇及浓缩。 通过加入水溶解后，混合物用饱和碳酸氢钠溶液调至 pH6，及用二氯甲烷 萃取。 合并的有机层用无水硫酸钠 (Na2SO4) 干燥，过滤及减压蒸馏。 残留物从二氯甲 烷及正己烷重结晶，以获得白色固体的目标化合物 52(18mg，53％ )。 1
     H - NMR ( DMSO - d 6 ， 300 MHz ) ；δ ＝ 10 . 67( br s ， 1 H ) ， 8 . 64( s ， 1 H ) ， 8 . 54( dd ， J ＝ 5 . 1 Hz ， 1 . 5 Hz ， 1 H ) ， 8 . 31( d ， J ＝ 1 . 5 Hz ， 1 H )8 . 10( br s ， 1 H ) ， 7.89(m，1H)，7.79(s，2H)，7.46(dd， J ＝ 4.9Hz，1.5Hz，1H)，4.48-4.45(m，2H)， 3.94-3.91(m，2H)。
     MS(ESI) ；489.9(M++1)。
     实施例 53)
     (3，5- 二溴 -4- 羟基 - 苯基 )-(7- 呋喃 -3- 基 -2，3- 二氢 - 吡啶并 [2，3-b][1， 4] 噁嗪 -1- 基 ]- 甲酮 ( 化合物 53) 的合成
     a)7- 呋喃 -3- 基 -2，3- 二氢 -1H- 吡啶并 [2，3-b][1，4] 噁嗪的合成
     向 2.0ml 乙 腈 /0.5ml 蒸 馏 水 加 入 7- 溴 -2，3- 二 氢 -1H- 吡 啶 并 [2，3-b][1， 4] 噁 嗪 (80mg，0.372mmol)，3- 呋 喃 硼 酸 (45.7mg，0.409mmol)， 乙 酸 钯 (8.3mg， 0.0372mmol)，三苯基膦 (19.5mg，0.0744mmol) 及碳酸钾 (102.8mg，0.744mmol)，及使 用微波 (50W) 设备于 100℃反应 10 分钟。 反应结束后，混合物用乙酸乙酯萃取，及合 并的有机层用无水硫酸钠 (Na2SO4) 干燥，过滤及减压蒸馏。 残留物通过用二氯甲烷∶甲 醇＝ 20 ∶ 1 溶剂洗脱的制备性 TLC 纯化。 含产物的硅胶用二氯甲烷洗脱，及将溶剂蒸 发，以获得油状的 7- 呋喃 -3- 基 -2，3- 二氢 -1H- 吡啶并 [2，3-b][1，4] 噁嗪 (18mg， 24％ )。
     MS(ESI) ；203.0(M++1)。
     b)(3，5- 二溴 -4- 甲氧基 - 苯基 )-(7- 呋喃 -3- 基 -2，3- 二氢 - 吡啶并 [2，3-b] [1，4] 噁嗪 -1- 基 )- 甲酮的合成
     在 5ml 烧 瓶 中，7- 呋 喃 -3- 基 -2，3- 二 氢 -1H- 吡 啶 并 [2，3-b][1，4] 噁 嗪 (18mg，0.089mmol) 及 3，5- 二溴 -4- 甲氧基 - 苯甲酰氯 (32.1mg，0.098mmol) 溶于二氯 甲烷 (1ml)。 向其中加入三乙基胺 (0.037ml，0.267mmol)，然后于 0℃搅拌 3 小时。 通 过滴加水结束反应后，混合物用二氯甲烷萃取，及合并的有机层用无水硫酸钠 (Na2SO4) 干燥，过滤及减压蒸馏。 残留物通过用二氯甲烷∶甲醇＝ 20 ∶ 1 溶剂洗脱的制备性 TLC 纯化。 含产物的硅胶用二氯甲烷洗脱，及将溶剂蒸发，以获得白色固体的 (3，5- 二 溴 -4- 甲氧基 - 苯基 )-(7- 呋喃 -3- 基 -2，3- 二氢 - 吡啶并 [2，3-b][1，4] 噁嗪 -1- 基 )- 甲 酮 (40mg，91％ )。 1
     H-NMR(CDCl3，300MHz) ；δ ＝ 8.17(d，1H， J ＝ 2.2Hz)，7.70(s，2H)， 7.57(br s，1H)，7.46(dd，1H， J ＝ 1.7Hz，1.8Hz)，7.26(s，1H)，6.51(m，1H)， 4.49-4.46(m，2H)，3.99-3.96(m，2H)。
     MS(ESI) ；492.9(M++1)。
     c)(3，5- 二溴 -4- 羟基 - 苯基 )-(7- 呋喃 -3- 基 -2，3- 二氢 - 吡啶并 [2，3-b] [1，4] 噁嗪 -1- 基 )- 甲酮的合成
     在 5ml 烧瓶中，(3，5- 二溴 -4- 甲氧基 - 苯基 )-(7- 呋喃 -3- 基 -2，3- 二氢 - 吡 啶并 [2，3-b][1，4] 噁嗪 -1- 基 )- 甲酮 (40mg，0.081mmol) 溶于二氯甲烷 (1ml)，然后冷却至 0℃。 向其中加入以 1.0M 溶于二氯甲烷的三溴化硼 (0.8ml，0.81mmol)，然后于室 温搅拌 15 小时。 通过滴加水结束反应后，混合物用二氯甲烷萃取，及合并的有机层用无 水硫酸钠 (Na2SO4) 干燥，过滤及减压蒸馏。 残留物通过用二氯甲烷∶甲醇＝ 20 ∶ 1 溶 剂洗脱的制备性 TLC 纯化。 含产物的硅胶用二氯甲烷洗脱，及将溶剂蒸发，以获得白色 固体的目标化合物 53，即 (3，5- 二溴 -4- 羟基 - 苯基 )-(7- 呋喃 -3- 基 -2，3- 二氢 - 吡 啶并 [2，3-b][1，4] 噁嗪 -1- 基 )- 甲酮 (30mg，77％ )。 1
     H-NMR(CD3OD，300MHz) ；δ ＝ 8.11(d，1H， J ＝ 2.0Hz)，7.99(br s， 1H)，7.76(s，3H)，7.55(dd，1H， J ＝ 1.8Hz，1.5Hz)，6.63(m，1H)，4.48-4.45(m， 2H)，4.02-3.99(m，2H)。
     MS(ESI) ；478.9(M++1)。
     实施例 54)
     1-(3，5- 二 溴 -4- 羟 基 - 苯 基 )-2-(2，3- 二 氢 - 吡 啶 并 [4.3-b][1，4] 噁 嗪 -4- 基 )- 乙酮 ( 化合物 54) 的合成
     a)2- 溴 -1-(3，5- 二溴 -4- 羟基 - 苯基 )- 乙酮的合成
     在 100ml 烧瓶中，1-(3，5- 二溴 -4- 羟基 - 苯基 )- 乙酮 (1.2g，4.082mmol) 溶于 无水四氢呋喃∶无水二乙基醚 (1 ∶ 1，12ml) 溶剂。 在氮气氛下向其中滴加乙酸 (0.4ml) 及溴 (2.1ml，4.082mmol)，然后于室温搅拌 2 小时。 通过滴加水结束反应后，混合物 用饱和碳酸氢钠溶液调至 pH8 ～ 9，及用乙酸乙酯萃取，及合并的有机层用无水硫酸钠 (Na2SO4) 干燥，过滤及减压蒸馏。残留物在用正己烷∶乙酸乙酯＝ 2 ∶ 1 溶剂洗脱的氧化 硅上通过柱层析纯化。 收集含产物的级分及蒸发，以获得白色固体的 2- 溴 -1-(3，5- 二 溴 -4- 羟基 - 苯基 )- 乙酮 (785mg，51.5％ )。 1
     H-NMR(CDCl3，300MHz) ；δ ＝ 8.21(s，2H)，6.39(br s，1H)，4.36(s， 2H)。
     MS(ESI) ；370.8(M++1)。
     b)1-(3，5- 二 溴 -4- 羟 基 - 苯 基 )-2-(2，3- 二 氢 - 吡 啶 并 [4.3-b][1，4] 噁 嗪 -4- 基 )- 乙酮的合成
     在 10ml 烧 瓶 中， (3，4- 二 氢 -2H- 吡 啶 并 [4，3-b][1，4] 噁 嗪 (60mg， 0.44mmol) 溶于无水乙腈 (5ml)。 于室温向其中加入 2- 溴 -1-(3，5- 二溴 -4- 羟基 - 苯 基 )- 乙酮 (164mg，0.44mmol) 及碳酸钾 (121mg，0.88mmol)，然后于室温搅拌 16 小 时。 反应混合物过滤及得到的白色固体从甲醇重结晶，以获得白色固体的目标化合物 54(110mg，58.5％ )。 1
     H-NMR(CDCl3，300MHz) ；δ ＝ 7.96-8.00(m，2H)，7.89(s，2H)，7.31(d， J ＝ 6.3Hz，1H)，7.18(br s，1H)，5.87(br s，2H)，4.45-4.47(m，2H)，3.31-3.44(m， 2H)。
     MS(ESI) ；426.8(M++1)。
     实施例 55)
     (3，5- 二溴 -4- 羟基 - 苯基 )-(2，3- 二氢 -4- 氧杂 -1，9- 二氮杂 - 菲 -1- 基 )- 甲 酮 ( 化合物 55) 的合成
     a)3- 氨基 - 喹啉 -4- 醇的合成在 100ml 烧瓶中，3- 硝基 - 喹啉 -4- 醇 (500mg，2.629mmol) 溶于甲醇 (50ml)， 及向其中加入 10％活性碳上的钯 (1.2g，10w/w ％ )，然后于室温在氢气氛下搅拌 18 小 时。 反应混合物在硅藻土上过滤，然后减压蒸馏，以获得棕色液体 (445mg，定量产 率 )。 1
     H-NMR(DMSO-d6，300MHz) ；δ ＝ 11.50(br s，1H)，8.09(d， J ＝ 8.4Hz， 1H)，7.48(s，1H)，7.47(m，2H)，7.14-7.20(m，1H)，4.38(br s，2H)。
     b)1H-4- 氧杂 -1，9- 二氮杂 - 菲 -2- 酮的合成
     在配备回流设备的 50ml 烧瓶中，3- 氨基 - 喹啉 -4- 醇 (421mg，2.628mmol) 在 氮气氛下溶于 N， N- 二甲基甲酰胺 (13ml)，然后于 0℃向其中滴加氯乙酰氯 (0.21ml， 2.76mmol)，然后于 0 ℃搅拌 30 分钟。 向其中加入碳酸钾 (24g，177mmol)，及混合物 回流下加热至 100℃。 16 小时后， N， N- 二甲基甲酰胺溶剂减压蒸馏，及向残留物加 甲醇，然后混合物在硅藻土上过滤。 滤出物减压蒸馏，以获得棕色固体的目标化合物即 1H-4- 氧杂 -1，9- 二氮杂 - 菲 -2- 酮 (526mg，定量产率 )。 1
     H - NMR ( DMSO - d 6， 300 MHz ) ；δ ＝ 8 . 28( s ， 1 H ) ， 7 . 72-7 . 83( m ， 2 H ) ， 7.35(m，2H)，4.43(s，2H)。
     MS(ESI) ；201.0(M++1)。
     c)2，3- 二氢 -1H-4- 氧杂 -1，9- 二氮杂 - 菲的合成
     1H-4- 氧 杂 -1，9- 二 氮 杂 - 菲 -2- 酮 (526mg，2.63mmol) 溶 于 四 氢 呋 喃 (13ml)，然后冷却至 0℃。 向反应混合物滴加以 1.0M 溶于四氢呋喃的铝氢化锂 (5.5ml， 5.26mmol)，及于室温搅拌 2 小时。 反应结束后，向其中依次滴加 ：水 (1ml)，10％氢氧 化钠水溶液 (2ml) 及水 (3ml)，然后于室温搅拌 1 小时。 过滤沉淀后，滤出物用乙酸乙 酯萃取。 合并的有机层用无水硫酸钠 (Na2SO4) 干燥，过滤及减压蒸馏。 残留物在用二 氯甲烷溶剂洗脱的胺氧化硅上通过柱层析纯化。 收集含产物的级分及蒸发，以获得无色 液体 (52mg，10.6％ )。 1
     H - NMR ( CDCl 3 ， 300 MHz ) ；δ ＝ 8 . 37( s ， 1 H ) ， 7 . 90-7 . 96( m ， 2 H ) ， 7.27-7.48(m，2H)，4.50(m，2H)，3.56(m，2H)。
     MS(ESI) ；187.0(M++1)。
     d)(3，5- 二 溴 -4- 甲 氧 基 - 苯 基 )-(2，3- 二 氢 -4- 氧 杂 -1，9- 二 氮 杂 - 菲 -1- 基 )- 甲酮的合成
     在 10ml 烧瓶中，2，3- 二氢 -1H-4- 氧杂 -1，9- 二氮杂 - 菲 (50mg，0.269mmol) 及 3，5- 二溴 -4- 甲氧基 - 苯甲酰氯 (88mg，0.269mmol) 溶于二氯甲烷。 向其中加入三 乙基胺 (0.51ml，3.7mmol)，然后于室温搅拌 3 小时。 用 1N 盐酸溶液中和后，混合物用 二氯甲烷萃取，及合并的有机层用无水硫酸钠 (Na2SO4) 干燥，过滤及减压蒸馏。 残留物 在用二氯甲烷∶甲醇＝ 20 ∶ 1 溶剂洗脱的胺氧化硅上通过柱层析纯化。 收集含产物的级 分及蒸发，以获得黄色固体的目标化合物 (110mg，86％ )。 1
     H - NMR ( CDCl 3， 300 MHz ) ；δ ＝ 8 . 57( br s ， 1 H ) ， 7 . 96-8 . 14( m ， 2 H ) ， 7.73(s，2H)，7.54-7.73(m，2H)，4.65(m，2H)，4.11(m，2H)，3.94(s，3H)。
     MS(ESI) ；475.9(M++1)。
     e)(3，5- 二 溴 -4- 羟 基 - 苯 基 )-(2，3- 二 氢 -4- 氧 杂 -1，9- 二 氮杂 - 菲 -1- 基 )- 甲酮的合成
     在 10ml 烧瓶中， (3，5- 二溴 -4- 甲氧基 - 苯基 )-(2，3- 二氢 -4- 氧杂 -1， 9- 二氮杂 - 菲 -1- 基 )- 甲酮 (30mg，0.063mmol)，溴化锂 (12mg，0.134mmol) 及哌嗪 (9mg，0.101mmol) 溶于 N，N- 二甲基甲酰胺 (3ml)，然后于 100℃搅拌 2 小时。 通过滴 加水结束反应后，混合物用 1N 盐酸调至弱酸性条件 (pH ＝ 6)。 形成的固体过滤及用蒸 馏水洗涤，及从四氢呋喃及甲醇重结晶，以获得黄色固体的目标化合物 55，即 (3，5- 二 溴 -4- 羟 基 - 苯 基 )-(2，3- 二 氢 -4- 氧 杂 -1，9- 二 氮 杂 - 菲 -1- 基 )- 甲 酮 (10mg， 34％ )。 1
     H-NMR(DMSO-d 6，300MHz) ；δ ＝ 10.66(br s，1H)，8.71(br s，1H)， 8.08(d，J ＝ 8.4Hz，1H)，7.90(d，J ＝ 6.9Hz，1H)，7.83(s，2H)，7.70-7.59(m，2H)， 4.63(m，2H)，4.02(m，2H)。
     MS(ESI) ；461.9(M++1)。
     实施例 56)
     4-[2-(3，5- 二溴 -4- 羟基 - 苯基 )-2- 氧代 - 乙基 )]-4H- 吡啶并 [4，3-b][1， 4] 噁嗪 -3- 酮 ( 化合物 56) 的合成
     在 10ml 烧瓶中，4H- 吡啶并 [4，3-b][1，4] 噁嗪 -3- 酮 (50mg，0.33mmol) 溶 于 N， N- 二甲基甲酰胺 (2.0ml)，然后冷却至 0℃。 于 0℃向其中加入氢化钠 (15mg， 0.37mmol)，然后于室温搅拌 30 分钟。 反应混合物冷却至 0℃，向其中滴加 2- 溴 -1-(3， 5- 二溴 -4- 羟基 - 苯基 )- 乙酮 (124mg，0.33mmol) 及于 0℃搅拌 30 分钟，然后混合物于 室温搅拌 1 小时。 形成的沉淀过滤及用乙腈洗涤。 得到的固体从甲醇重结晶，以获得白 色固体的目标化合物 56，即 4-[2-(3，5- 二溴 -4- 羟基 - 苯基 )-2- 氧代 - 乙基 ]-4H- 吡 啶并 [4，3-b][1，4] 噁嗪 -3- 酮 (48mg，33％ )。 1
     H-NMR(DMSO-d6，300MHz) ；δ ＝ 11.66(s，1H)，8.36(dd， J ＝ 6.9Hz， 1.5Hz，1H)，8.15(d， J ＝ 1.5Hz，1H)，7.88(s，2H)，7.60(d， J ＝ 6.9Hz，1H)， 5.99(s，2H)，5.02(m，2H)。
     MS(ESI) ；440.9(M++1)。
     实施例 57)
     4-(3，5- 二溴 -4- 甲氧基 - 苯甲酰基 )-4H- 吡啶并 [4，3-b][1，4] 噁嗪 -3- 酮 ( 化合物 57) 的合成
     通 过 与 实 施 例 56 相 同 的 方 法， 使 4H- 吡 啶 并 [4，3-b][1，4] 噁 嗪 -3- 酮 (200mg，1.33mmol)，氢化钠 (56mg，1.40mmol) 与 3，5- 二溴 -4- 甲氧基 - 苯甲酰氯 (437mg，1.33mmol) 反应，然后向其中加入水，及混合物用乙酸乙酯萃取。 合并的有机 层用无水硫酸钠 (Na2SO4) 干燥，过滤及减压蒸馏。 残留物在用乙酸乙酯∶甲醇＝ 9 ∶ 1 溶剂洗脱的氧化硅上通过柱层析纯化。 收集含产物的级分及蒸发，以获得白色固体的目 标化合物 57，即 4-(3，5- 二溴 -4- 甲氧基 - 苯甲酰基 )-4H- 吡啶并 [4，3-b][1，4] 噁 嗪 -3- 酮 (125mg，21％ )。 1
     H-NMR(DMSO-d6，300MHz) ；δ ＝ 8.34(s，1H)，8.30(s，2H)，8.25(d， J ＝ 5.4Hz，1H)，7.18(d， J ＝ 5.4Hz，1H)，4.93(s，2H)，3.89(s，3H)。
     MS(ESI) ；440.9(M++1)。实施例 58)
     (3，5- 二溴 -4- 甲氧基 - 苯基 )-(6- 甲基 -2，3- 二氢 - 吡啶并 [2，3-b][1，4] 噁嗪 -1- 基 )- 甲酮 ( 化合物 58) 的合成
     在 10ml 烧瓶中，6- 甲基 -2，3- 二氢 -1H- 吡啶并 [2，3-b][1，4] 噁嗪 (110mg， 0.73mmol) 及 3，5- 二 溴 -4- 甲 氧 基 - 苯 甲 酰 氯 (240mg，0.73mmol) 溶 于 二 氯 甲 烷 (5ml)。 向其中加入三乙基胺 (0.26ml，1.8mmol)，然后于室温搅拌 1 小时。 通过滴加水 结束反应后，混合物用二氯甲烷萃取，及合并的有机层用无水硫酸钠 (Na2SO4) 干燥，过 滤及减压蒸馏。残留物在用二氯甲烷∶甲醇＝ 19 ∶ 1 溶剂在胺氧化硅 (NH- 硅胶 ) 上通过 柱层析纯化。 收集含产物的级分及蒸发，以获得白色固体的目标化合物 58，即 (3，5- 二 溴 -4- 甲氧基 - 苯基 )-(6- 甲基 -2，3- 二氢 - 吡啶并 [2，3-b][1，4] 噁嗪 -1- 基 )- 甲酮 (230mg，71％ )。 1
     H-NMR(DMSO-d6，300MHz) ；δ ＝ 8.20-7.90(br s，1H)，7.87(s，2H)， 6.79-6.82(m，1H)，4.37(m，2H)，3.84(s，3H)，3.82(m，2H)，2.31(s，3H)。
     MS(ESI) ；440.9(M++1)。
     实施例 59)
     (2，3- 二 氢 - 吡 啶 并 [4，3-b][1，4] 噁 嗪 -4- 基 )-(2，4- 二 羟 基 - 嘧 啶 -5- 基 )- 甲酮 ( 化合物 59) 的合成
     2，4- 二羟基 - 嘧啶 -5- 羧酸 (125mg，0.80mmol) 溶于 N， N- 二甲基乙酰胺 (3ml)，然后冷却至 -15℃。 于 -15℃向其中加入亚硫酰氯 (0.066ml，0.90mmol)，及反应 混合物于 -5℃搅拌 20 分钟。 反应混合物冷却至 -15℃，及向其中滴加碳酸钾 (138mg， 1.0mmol) 及 3，4- 二氢 -2H- 吡啶并 [4，3-b][1，4] 噁嗪 (109mg，0.80mmol)。 反应混 合物于 -5℃搅拌 30 分钟，然后于室温搅拌 3 小时。 反应结束后，向其中加入水，及混合 物用乙酸乙酯萃取，及合并的有机层用无水硫酸钠 (Na2SO4) 干燥，过滤及减压蒸馏。 残 留物在用二氯甲烷∶甲醇＝ 9 ∶ 1 溶剂洗脱的氧化硅上通过柱层析纯化。 收集含产物的 级分及蒸发，以获得白色固体的目标化合物 59(47mg，21％ )。 1
     H-NMR(DMSO-d6，300MHz) ；δ ＝ 11.47(s，1H)，11.35(s，1H)，8.76(br s，1H)，8.08(d， J ＝ 5.7Hz，1H)，7.85(s，1H)，6.92(d， J ＝ 5.7Hz，1H)，4.34(m， 2H)，3.84(m，2H)。
     MS(ESI) ；275.0(M++1)。
     实施例 60)
     (2，3- 二 氢 - 吡 啶 并 [4，3-b][1，4] 噁 嗪 -4- 基 )-(2，6- 二 羟 基 - 嘧 啶 -4- 基 )- 甲酮 ( 化合物 60) 的合成
     通 过 与 实 施 例 59 相 同 的 方 法， 使 2，6- 二 羟 基 - 嘧 啶 -4- 羧 酸 (125mg， 0.80mmol)， 亚 硫 酰 氯 (0.066ml，0.90mmol)， 碳 酸 钾 (138mg，1.0mmol) 与 3，4- 二 氢 -2H- 吡啶并 [4，3-b][1，4] 噁嗪 (109mg，0.80mmol) 反应，及反应混合物以相同方 法纯化，以获得白色固体的目标化合物 60，即 (2，3- 二氢 - 吡啶并 [4，3-b][1，4] 噁 嗪 -4- 基 )-(2，6- 二羟基 - 嘧啶 -4- 基 )- 甲酮 (32mg，15％ )。 1
     H-NMR(DMSO-d6，300MHz) ；δ ＝ 11.35-11.29(m，2H)，9.06(br s，1H)， 8.18(d， J ＝ 5.4Hz，1H)，7.01(d， J ＝ 5.4Hz，1H)，5.81(s，1H)，4.42(m，2H)，3.95(m，2H)。
     MS(ESI) ；275.0(M++1)。
     实施例 61)
     (3，5- 二溴 -4- 羟基 - 苯基 )-(7- 异喹啉 -4- 基 -2，3- 二氢 - 吡啶并 [2，3-b] [1，4] 噁嗪 -1- 基 )- 甲酮 ( 化合物 61) 的合成
     a)7- 异喹啉 -4- 基 -2，3- 二氢 -1H- 吡啶并 [2，3-b][1，4] 噁嗪的合成
     在氮气氛下，在 10ml 烧瓶中，7- 溴 -2，3- 二氢 -1H- 吡啶并 [2，3-b][1，4] 噁嗪 (36.3mg，0.169mmol)，异喹啉硼酸 (44mg，0.253mmol)，四 ( 三苯基膦 ) 钯 (19.5mg， 0.017mmol) 及碳酸钾 (58.3mg，0.423mmol) 溶于四氢呋喃 / 水 (6/1，1.4ml/0.3ml) 溶剂。 反应混合物使用微波 (40W) 装置于 80℃搅拌 30 分钟。 冷却至室温后，混合物用乙酸乙 酯萃取，及有机层用饱和盐溶液洗涤。 合并的有机层用无水硫酸镁 (MgSO4) 干燥，过滤 及减压蒸馏。 残留物在用二氯甲烷溶剂洗脱的胺氧化硅上通过柱层析纯化。 收集含产物 的级分及蒸发，以获得棕色油 (22.6mg，51％ )。 1
     H-NMR(CDCl3，300MHz) ；δ ＝ 9.23(s，1H)，8.43(s，1H)，7.59-8.04(m， 5H)，7.00(d，J ＝ 2.1Hz，1H)，4.48-4.51(m，2H)，4.10(s，1H)，3.49-3.51(m，2H)。
     b)(3，5- 二溴 -4- 甲氧基 - 苯基 )-(7- 异喹啉 -4- 基 -2，3- 二氢 - 吡啶并 [2， 3-b][1，4] 噁嗪 -1- 基 )- 甲酮的合成
     在氮气氛下，在 10ml 烧瓶中，7- 异喹啉 -4- 基 -2，3- 二氢 -1H- 吡啶并 [2， 3-b][1，4] 噁 嗪 (22.6mg，0.085mmol) 及 3，5- 二 溴 -4- 甲 氧 基 - 苯 甲 酰 氯 (42.2mg， 0.129mmol) 溶 于 二 氯 甲 烷 (1.0ml)。 冷 却 至 0 ℃ 后， 向 其 中 加 入 三 乙 基 胺 (0.06ml， 0.429mmol)，及于室温搅拌 3 小时。 用 1N 盐酸溶液中和后，混合物用二氯甲烷萃取， 及合并的有机层用无水硫酸镁 (MgSO4) 干燥，过滤及减压蒸馏。 残留物在用乙酸乙酯与 正己烷溶剂洗脱的胺氧化硅上通过柱层析纯化。 收集含产物的级分及蒸发，以获得白色 固体 (11.0mg，23％ )。 1
     H-NMR(CDCl3，300MHz) ；δ ＝ 9.25(s，1H)，8.34(s，1H)，8.19(d， J ＝ 2.1Hz，1H)，8.02(dd， J ＝ 6.6Hz，1.5Hz，1H)，7.58-7.76(m，6H)，4.59-4.63(m， 2H)，4.06-4.09(m，2H)，3.92(s，3H)。
     c)(3，5- 二溴 -4- 羟基 - 苯基 )-(7- 异喹啉 -4- 基 -2，3- 二氢 - 吡啶并 [2，3-b] [1，4] 噁嗪 -1- 基 )- 甲酮的合成
     在 氮 气 氛 下， 在 10ml 烧 瓶 中， (3，5- 二 溴 -4- 甲 氧 基 - 苯 基 )-(7- 异 喹 啉 -4- 基 -2，3- 二氢 - 吡啶并 [2，3-b][1，4] 噁嗪 -1- 基 )- 甲酮 (11.3mg，0.020mmol) 溶于二氯甲烷，然后冷却至 0℃。 向其中加入以 1.0M 溶于二氯甲烷的三溴化硼 (0.2ml， 0.203mmol)，然后于室温搅拌 18 小时。 用 1N NaOH 溶液调至 pH6 后，混合物用二氯甲 烷萃取，及合并的有机层用无水硫酸钠 (Na2SO4) 干燥，过滤及减压蒸馏。 向形成的固 体加入二乙基醚，及搅拌 30 分钟，然后过滤，以获得白色固体的目标化合物 61(3.0mg， 27％ )。 1
     H - NMR ( CD 3 OD ， 300 MHz ) ；δ ＝ 9 . 47( s ， 1 H ) ， 8 . 32-8 . 42( m ， 2 H ) ， 8.12(d，J ＝ 2.4Hz，1H)，8.00-7.66(m，6H)，4.66-4.63(m，2H)，4.09-4.07(m，2H)。
     MS(ESI) ；539.8(M++1)。实施例 62)
     (3，5- 二 溴 -4- 羟 基 - 苯 基 )-(6，7- 二 氢 - 嘧 啶 并 [4，5-b][1，4] 噁 嗪 -5- 基 )- 甲酮 ( 化合物 62) 的合成
     a)(6- 氯 -5- 硝基 - 嘧啶 -4- 基氧基 )- 乙酸甲酯的合成
     在 50ml 烧瓶中，羟乙酸甲酯 (0.22ml，2.8mmol) 及氢化钠 (114mg，2.8mmol) 于 低温溶于 N，N- 二甲基甲酰胺 (7ml)，然后搅拌 10 分钟。 向其中滴加溶于 N，N- 二甲 基甲酰胺 (6.5ml) 的 4，6- 二氯 -5- 硝基 - 嘧啶 (500mg，2.6mmol)，然后于相同温度再搅 拌 10 分钟，然后温度升至室温及再搅拌 10 小时。 通过加入水结束反应后，混合物用二氯 甲烷萃取，及合并的有机层用饱和盐溶液洗涤，用无水硫酸钠 (Na2SO4) 干燥，过滤及减 压蒸馏。 残留物在用二氯甲烷溶剂通过柱层析纯化，以获得黄色液体 (280mg，44％ )。 1
     H-NMR(CDCl3，300MHz) ；δ ＝ 8.62(s，1H)，5.08(s，2H)，3.80(s，3H)。
     MS(ESI) ；248.0(M++1)。
     b)5H- 嘧啶并 -[4，5-b][1，4] 噁嗪 -6- 酮的合成
     在 25ml 烧 瓶 中， (6- 氯 -5- 硝 基 - 嘧 啶 -4- 基 氧 基 )- 乙 酸 甲 酯 (280mg， 1.1mmol) 及四氯化锡 (849mg，4.5mmol) 溶于盐酸 (7ml) 及于 80℃加热 1 小时。反应混合 物冷却至室温及通过滴加 10％氢氧化钠溶液来中和，及形成的固体通过过滤除去。 滤出 物用乙酸乙酯萃取，及合并的有机层用饱和盐溶液洗涤，用无水硫酸钠 (Na2SO4) 干燥， 过滤及减压蒸馏。 所获得的黄色固体混合物 (107mg) 不进一步纯化而用于下一步骤。 1
     H-NMR(CDCl3，300MHz) ；δ ＝ 8.58(s，1H)，8.19(s，1H)，4.95(s，2H)， 4.33(br s，1H)。
     MS(ESI) ；152.0(M++1)。
     c)6，7- 二氢 -5H- 嘧啶并 -[4，5-b][1，4] 噁嗪的合成
     在 10ml 烧瓶中，5H- 嘧啶并 -[4，5-b][1，4] 噁嗪 -6- 酮 (107mg，0.58mmol) 的 混合物溶于四氢呋喃 (3ml)，然后冷却至 0℃。 向其中滴加以 1.0M 溶于四氢呋喃的铝氢 化锂 (1.15ml，1.2mmol)，及温度升至室温，然后再搅拌 2 小时。 冷却至低温后，再依次 加入水，10％氢氧化钠溶液及水以淬止反应。 混合物过滤及滤出物用乙酸乙酯萃取及合 并的有机层用饱和盐溶液洗涤，用无水硫酸钠 (Na2SO4) 干燥，过滤及减压蒸馏。 残留物 在用二氯甲烷溶剂在胺硅胶上通过柱层析纯化，以获得白色固体 (20mg，25％ )。 1
     H-NMR(CDCl3，300MHz) ；δ ＝ 8.27(s，1H)，7.94(s，1H)，4.50-4.47(m， 2H)，3.87(br s，1H)，3.49-3.45(m，2H)。
     MS(ESI) ；137.9(M++1)。
     d)(3，5- 二 溴 -4- 甲 氧 基 - 苯 基 )-(6，7- 二 氢 - 嘧 啶 并 [4，5-b][1，4] 噁 嗪 -5- 基 )- 甲酮的合成
     在 10ml 烧 瓶 中，6，7- 二 氢 -5H- 嘧 啶 并 -[4，5-b][1，4] 噁 嗪 (20mg， 0.15mmol) 及三乙基胺 (0.1ml，0.73mmol) 溶于二氯甲烷 (1.5ml)。 向反应混合物加入 3， 5- 二溴 -4- 甲氧基 - 苯甲酰氯 (50mg，0.15mmol)，及于室温搅拌 12 小时。 溶剂减压蒸 馏，及用二氯甲烷∶正己烷＝ 1 ∶ 1 溶剂在胺硅胶上通过柱层析纯化获得白色非晶体化合 物 (28mg，45％ )。 1
     H-NMR(CDCl3，300MHz) ；δ ＝ 8.80(s，1H)，8.61(s，1H)，7.69(s，2H)，4.55-4.52(m，2H)，4.02-3.99(m，2H)，3.95(s，3H)。
     MS(ESI) ；427.9(M++1)。
     e)(3，5- 二 溴 -4- 羟 基 - 苯 基 )-(6，7- 二 氢 - 嘧 啶 并 [4，5-b][1，4] 噁 嗪 -5- 基 )- 甲酮的合成
     在 10ml 烧瓶中，(3，5- 二溴 -4- 甲氧基 - 苯基 )-(6，7- 二氢 - 嘧啶并 [4，5-b] [1，4] 噁嗪 -5- 基 )- 甲酮 (26mg，0.06mmol)，溴化锂 (16mg，0.18mmol) 及哌嗪 (8mg， 0.09mmol) 溶于 N， N- 二甲基甲酰胺 (1.0ml) 及于 100℃加热 6 小时。 反应混合物冷却 至室温，减压蒸馏，及加水稀释。 稀释反应混合物用稀盐酸中和，及形成的白色固体过 滤，以获得目标化合物 62(25mg，定量产率 )。 1
     H - NMR ( DMSO - d 6， 300 MHz ) ；δ ＝ 10 . 6( br s ， 1 H ) ， 8 . 73( brs ， 1 H ) ， 8.49(s，1H)，7.79(s，2H)，4.52-4.49(m，2H)，3.93-3.91(m，2H)。
     MS(ESI) ；413.9(M++1)。
     实施例 63)
     (3，5- 二溴 -4- 羟基 - 苯基 )-[7-(3- 三氟甲基 - 苯基 )-2，3- 二氢 - 吡啶并 [2， 3-b][1，4] 噁嗪 -1- 基 ]- 甲酮 ( 化合物 63) 的合成
     a)7-(3- 三氟甲基 - 苯基 )-2，3- 二氢 -1H- 吡啶并 [2，3-b][1，4] 噁嗪的合成
     通过与实施例 45 步骤 b) 中相同的方法，将 7- 溴 -2，3- 二氢 -1H- 吡啶并 [2， 3-b[1，4] 噁嗪 (100mg，0.46mmol)，3- 二甲基苯基硼酸 (97.2mg，0.51mmol)，三苯基膦 钯 (26.9mg，0.023mol) 及碳酸钾 (129mg，0.93mmol) 溶于四氢呋喃 / 水 (3ml/0.5ml) 溶 剂，及于 80℃反应 6 小时，以获得白色固体的 7-(3- 三氟甲基 - 苯基 )-2，3- 二氢 -1H- 吡 啶并 [2，3-b][1，4] 噁嗪 (105mg，80.6％ )。 1
     H-NMR(CDCl3，300MHz) ；δ ＝ 7.80(d， J ＝ 1.9Hz，1H)，7.75-7.65(m， 2H)，7.62-7.50(m，2H)，7.07(d， J ＝ 1.9Hz，1H)，4.50-4.41(m，2H)，3.98(br s， 1H)，3.52-3.43(m，2H)。
     MS(ESI) ：281.0(M++1)。
     b)(3，5- 二溴 -4- 甲氧基 - 苯基 )-[7-(3- 三氟甲基 - 苯基 )-2，3- 二氢 - 吡啶 并 [2，3-b][1，4] 噁嗪 -1- 基 ]- 甲酮的合成
     通 过 与 实 施 例 45 步 骤 c) 中 相 同 的 方 法，7-(3- 三 氟 甲 基 - 苯 基 )-2，3- 二 氢 -1H- 吡啶并 [2，3-b][1，4] 噁嗪 (99mg，0.35mmol)，3，5- 二溴 -4- 甲氧基 - 苯甲 酰氯 (139mg，0.42mmol) 及三乙基胺 (98.5μl，0.71mmol) 溶于二氯甲烷 (3ml) 及于室 温反应 3 小时，以获得白色固体的 (3，5- 二溴 -4- 甲氧基 - 苯基 )-[7-(3- 三氟甲基 - 苯 基 )-2，3- 二氢 - 吡啶并 [2，3-b][1，4] 噁嗪 -1- 基 ]- 甲酮 (192mg，95％ )。 1
     H-NMR(CDCl3，300MHz) ；δ ＝ 8.28(d， J ＝ 2.3Hz，1H)，8.14-7.95(m， 1H)，7.78-7.72(m，2H)，7.66-7.50(m，4H)，4.58-4.48(m，2H)，4.07-3.98(m，2H)， 3.94(s，3H)。
     MS(ESI) ：570.9(M++1)。
     c)(3，5- 二溴 -4- 羟基 - 苯基 )-[7-(3- 三氟甲基 - 苯基 )-2，3- 二氢 - 吡啶并 [2，3-b][1，4] 噁嗪 -1- 基 ]- 甲酮的合成
     通 过 与 实 施 例 45 步 骤 d) 中 相 同 的 方 法， (3，5- 二 溴 -4- 甲 氧 基 - 苯基 )-[7-(3- 三氟甲基 - 苯基 )-2，3- 二氢 - 吡啶并 [2，3-b][1，4] 噁嗪 -1- 基 ]- 甲酮 (165mg，0.29mmol)，溴化锂 (100mg，1.15mmol) 及哌嗪 (37.3mg，0.43mmol) 溶于 N， N- 二甲基甲酰胺 (2ml) 及于 100℃反应，以获得白色固体的目标化合物 63，即 (3，5- 二 溴 -4- 羟 基 - 苯 基 )-[7-(3- 三 氟 甲 基 - 苯 基 )-2，3- 二 氢 - 吡 啶 并 [2，3-b][1，4] 噁 嗪 -1- 基 ]- 甲酮 (90mg，56％ )。 1
     H-NMR(CD3OD，300MHz) ；8.21(d， J ＝ 2.3Hz，1H)，8.09-8.01(m，1H)， 7.78(s，2H)，7.74-7.57(m，4H)，4.56-4.50(m，2H)，4.08-4.01(m，2H)。
     MS(ESI) ：556.9(M++1)。
     实施例 64)
     (3，5- 二溴 -4- 羟基 - 苯基 )-[7-(3- 氟甲基 - 苯基 )-2，3- 二氢 - 吡啶并 [2， 3-b][1，4] 噁嗪 -1- 基 ]- 甲酮 ( 化合物 64) 的合成
     a)7-(3- 氟甲基 - 苯基 )-2，3- 二氢 -1H- 吡啶并 [2，3-b][1，4] 噁嗪的合成
     通过与实施例 45 步骤 b) 中相同的方法，将 7- 溴 -2，3- 二氢 -1H- 吡啶并 [2， 3-b[1，4] 噁嗪 (100mg，0.46mmol)，3- 二甲基苯基硼酸 (71.6mg，0.51mmol)，三苯基膦 钯 (26.9mg，0.023mol) 及碳酸钾 (129mg，0.93mmol) 溶于四氢呋喃 / 水 (3ml/0.5ml) 溶 剂及于 80℃反应 6 小时，以获得白色固体的 7-(3- 氟甲基 - 苯基 )-2，3- 二氢 -1H- 吡啶 并 [2，3-b][1，4] 噁嗪 (92mg，85.9％ )。 1
     H-NMR(CDCl3，300MHz) ；δ ＝ 7.83(d， J ＝ 1.9Hz，1H)，7.43-7.32(m， 1H)，7.30-7.28(m，1H)，7.22-7.16(m，1H)，7.07-6.98(m，2H)，4.49-4.41(m，2H)， 3.96(br s，1H)，3.51-3.42(m，2H)。
     MS(ESI) ：231.0(M++1)。
     b)(3，5- 二溴 -4- 甲氧基 - 苯基 )-[7-(3- 氟甲基 - 苯基 )-2，3- 二氢 - 吡啶并 [2，3-b][1，4] 噁嗪 -1- 基 ]- 甲酮的合成
     通过与实施例 45 步骤 c) 中相同的方法，7-(3- 氟 - 苯基 )-2，3- 二氢 -1H- 吡啶 并 [2，3-b][1，4] 噁嗪 (81mg，0.35mmol)，3，5- 二溴 -4- 甲氧基 - 苯甲酰氯 (173mg， 0.53mmol) 及三乙基胺 (98μl，0.71mmol) 溶于二氯甲烷 (3ml) 及于室温反应 3 小时，以 获得白色固体的 (3，5- 二溴 -4- 甲氧基 - 苯基 )-[7-(3- 氟甲基 - 苯基 )-2，3- 二氢 - 吡 啶并 [2，3-b][1，4] 噁嗪 -1- 基 ]- 甲酮 (180mg，98％ )。 1
     H-NMR(CDCl3，300MHz) ；δ ＝ 8.25(d， J ＝ 2.3Hz，1H)，7.98-7.83(m， 1H)，7.72(s，2H)，7.42-7.32(m，1H)，7.15(d，J ＝ 7.6Hz，1H)，7.09-6.96(m，2H)， 4.57-4.47(m，2H)，4.06-3.98(m，2H)，3.95(s，3H)。
     MS(ESI) ：520.9(M++1)。
     c)(3，5- 二溴 -4- 羟基 - 苯基 )-[7-(3- 氟甲基 - 苯基 )-2，3- 二氢 - 吡啶并 [2， 3-b][1，4] 噁嗪 -1- 基 ]- 甲酮的合成
     通 过 与 实 施 例 45 步 骤 d) 中 相 同 的 方 法， 将 (3，5- 二 溴 -4- 甲 氧 基 - 苯 基 )-[7-(3- 氟 甲 基 - 苯 基 )-2，3- 二 氢 - 吡 啶 并 [2，3-b][1，4] 噁 嗪 -1- 基 ]- 甲 酮 (162mg，0.31mmol)，溴化锂 (108mg，1.24mmol) 及哌嗪 (40mg，0.47mmol) 溶于 N， N- 二甲基甲酰胺 (3ml) 及于 100 ℃反应，以获得白色固体的目标化合物 64，即 (3， 5- 二溴 -4- 羟基 - 苯基 )-[7-(3- 氟甲基 - 苯基 )-2，3- 二氢 - 吡啶并 [2，3-b][1，4] 噁嗪 -1- 基 ]- 甲酮 (69.4mg，44％ )。 1
     H-NMR(CD3OD，300MHz) ；δ ＝ 8.18(d， J ＝ 2.3Hz，1H)，8.09-8.01(m， 1 H ) ， 7 . 78( s ， 2 H ) ， 7 . 48-7 . 36( m ， 1 H ) ， 7 . 27-7 . 13( m ， 2 H ) ， 7 . 12-7 . 03( m ， 1 H ) ， 4.55-4.46(m，2H)，4.06-3.98(m，2H)。
     MS(ESI) ：506.9(M++1)。
     实施例 65)
     4-[1-(3，5- 二溴 -4- 羟基 - 苯甲酰基 )-2，3- 二氢 -1H- 吡啶并 [2，3-b][1，4] 噁嗪 -7- 基 ]- 苯甲腈 ( 化合物 65) 的合成
     a)4-(2，3- 二氢 -1H- 吡啶并 [2，3-b][1，4] 噁嗪 -7- 基 ]- 苯甲腈的合成
     通过与实施例 49 步骤 b) 中相同的方法，7- 溴 -2，3- 二氢 -1H- 吡啶并 [2， 3-b][1，4] 噁嗪 (120mg，0.56mmol)，4- 苯甲腈硼酸 (90.2mg，0.61mmol)，三苯基膦钯 (32.2mg，0.028mol) 及碳酸钾 (154mg，1.12mmol) 溶于四氢呋喃 / 水 (3ml/0.5ml) 溶剂 及于 80℃反应 6 小时，以获得浅绿色固体的 4-(2，3- 二氢 -1H- 吡啶并 [2，3-b][1，4] 噁 嗪 -7- 基 ]- 苯甲腈 (81.7mg，62％ )。 1
     H-NMR(CDCl3，300MHz) ；δ ＝ 7.85(d， J ＝ 1.9Hz，1H)，7.74-7.67(m， 2H)，7.63-7.57(m，2H)，7.05(d， J ＝ 2.3Hz，1H)，4.51-4.42(m，2H)，4.00(br s， 1H)，3.51-3.44(m，2H)。
     MS(ESI) ：238.0(M++1)。
     b)4-[1-(3，5- 二溴 -4- 甲氧基 - 苯甲酰基 )-2，3- 二氢 -1H- 吡啶并 [2，3-b] [1，4] 噁嗪 -7- 基 ]- 苯甲腈的合成
     通过与实施例 45 步骤 c) 中相同的方法，4-(2，3- 二氢 -1H- 吡啶并 [2，3-b][1， 4] 噁嗪 -7- 基 ]- 苯甲腈 (71.4mg，0.30mmol)，3，5- 二溴 -4- 甲氧基 - 苯甲酰氯 (148mg， 0.45mmol) 及三乙基胺 (84μl，0.60mmol) 溶于二氯甲烷 (3ml) 及于室温反应 3 小时，以 获得白色固体的 4-[1-(3，5- 二溴 -4- 甲氧基 - 苯甲酰基 )-2，3- 二氢 -1H- 吡啶并 [2， 3-b][1，4] 噁嗪 -7- 基 ]- 苯甲腈 (120mg，75.6％ )。 1
     H-NMR(CDCl3，300MHz) ；δ ＝ 8.28(d， J ＝ 2.3Hz，1H)，8.18-8.08(m， 1H)，7.76-7.67(m，4H)，7.56-7.46(m，2H)，4.55-4.48(m，2H)，4.04-3.97(m，2H)， 3.95(s，3H)。
     MS(ESI) ：527.9(M++1)。
     c)4-[1-(3，5- 二溴 -4- 羟基 - 苯甲酰基 )-2，3- 二氢 -1H- 吡啶并 [2，3-b][1， 4] 噁嗪 -7- 基 ]- 苯甲腈的合成
     通过与实施例 45 步骤 d) 中相同的方法，4-[1-(3，5- 二溴 -4- 甲氧基 - 苯甲酰 基 )-2，3- 二氢 -1H- 吡啶并 [2，3-b][1，4] 噁嗪 -7- 基 ]- 苯甲腈 (116mg，0.22mmol)， 溴化锂 (76mg，0.88mmol) 及哌嗪 (29mg，0.33mmol) 溶于 N，N- 二甲基甲酰胺 (3ml) 及 于 100℃反应，以获得白色固体的目标化合物 65，即 4-[1-(3，5- 二溴 -4- 羟基 - 苯甲酰 基 )-2，3- 二氢 -1H- 吡啶并 [2，3-b][1，4] 噁嗪 -7- 基 ]- 苯甲腈 (49mg，43％ )。 1
     H-NMR(DMSO-d6，300MHz) ；δ ＝ 8.36(d，J ＝ 2.3Hz，1H)，8.29-8.19(m， 1H)，7.90(d，J ＝ 8.4Hz，2H)，7.80(s，2H)，7.71(d，J ＝ 8.4Hz，2H)，4.51-4.42(m， 2H)，3.97-3.87(m，2H)。MS(ESI) ：513.9(M++1)。
     实施例 66)
     (3，5- 二溴 -4- 羟基 - 苯基 )-[7-(4- 三氟甲氧基 - 苯基 )-2，3- 二氢 - 吡啶并 [2，3-b][1，4] 噁嗪 -1- 基 ]- 甲酮 ( 化合物 66) 的合成
     a)7-(4- 三氟甲氧基 - 苯基 )-2，3- 二氢 -1H- 吡啶并 [2，3-b][1，4] 噁嗪的合成
     通过与实施例 49 步骤 b) 中相同的方法，7- 溴 -2，3- 二氢 -1H- 吡啶并 [2， 3-b[1，4] 噁 嗪 (90mg，0.42mmol)，3- 二 甲 基 苯 基 硼 酸 (103mg，0.50mmol)， 三 苯 基 膦钯 (24.2mg，0.021mol) 及碳酸钾 (116mg，0.84mmol) 溶于四氢呋喃 / 水 (3ml/0.5ml) 溶剂，及于 80 ℃反应 6 小时，以获得白色固体的 7-(4- 三氟甲氧基 - 苯基 )-2，3- 二 氢 -1H- 吡啶并 [2，3-b][1，4] 噁嗪 (86mg，69.4％ )。 1
     H-NMR(CDCl3，300MHz) ；δ ＝ 7.81(d， J ＝ 2.3Hz，1H)，7.54-7.47(m， 2H)，7.31-7.22(m，2H)，7.03(d， J ＝ 2.3Hz，1H)，4.49-4.42(m，2H)，3.95(br s， 1H)，3.51-3.43(m，2H)。
     MS(ESI) ：297.0(M++1)。
     b)(3，5- 二溴 -4- 甲氧基 - 苯基 )-[7-(4- 三氟甲氧基 - 苯基 )-2，3- 二氢 - 吡 啶并 [2，3-b][1，4] 噁嗪 -1- 基 ]- 甲酮的合成
     通过与实施例 45 步骤 c) 中相同的方法，7-(4- 三氟甲氧基 - 苯基 )-2，3- 二 氢 -1H- 吡啶并 [2，3-b][1，4] 噁嗪 (83mg，0.28mmol)，3，5- 二溴 -4- 甲氧基 - 苯甲 酰氯 (138mg，0.42mmol) 及三乙基胺 (78μl，0.56mmol) 溶于二氯甲烷 (3ml) 及于室温 反应 3 小时，以获得白色固体的 (3，5- 二溴 -4- 甲氧基 - 苯基 )-[7-(4- 三氟甲氧基 - 苯 基 )-2，3- 二氢 - 吡啶并 [2，3-b][1，4] 噁嗪 -1- 基 ]- 甲酮 (115mg，69.8％ )。 1
     H-NMR(CDCl3，300MHz) ；δ ＝ 8.24(d， J ＝ 2.3Hz，1H)，8.02-7.93(m， 1 H ) ， 7 . 72( s ， 2 H ) ， 7 . 43-7 . 39( m ， 2 H ) ， 7 . 30-7 . 22( m ， 2 H ) ， 4 . 55-4 . 48( m ， 2 H ) ， 4.04-3.98(m，2H)，3.94(s，3H)。
     MS(ESI) ：586.9(M++1)。
     c)(3，5- 二溴 -4- 羟基 - 苯基 )-[7-(4- 三氟甲氧基 - 苯基 )-2，3- 二氢 - 吡啶 并 [2，3-b][1，4] 噁嗪 -1- 基 ]- 甲酮的合成
     通 过 与 实 施 例 45 步 骤 d) 中 相 同 的 方 法， (3，5- 二 溴 -4- 甲 氧 基 - 苯 基 )-[7-(4- 三氟甲氧基 - 苯基 )-2，3- 二氢 - 吡啶并 [2，3-b][1，4] 噁嗪 -1- 基 ]- 甲酮 (110mg，0.19mmol)， 溴 化 锂 (65mg，0.75mmol) 及 哌 嗪 (25mg，0.29mmol) 溶 于 N， N- 二甲基甲酰胺 (3ml) 及于 100℃反应，以获得白色固体的目标化合物 66，即 (3，5- 二 溴 -4- 羟基 - 苯基 )-[7-(4- 三氟甲氧基 - 苯基 )-2，3- 二氢 - 吡啶并 [2，3-b][1，4] 噁 嗪 -1- 基 ]- 甲酮 (54mg，48％ )。 1
     H-NMR(CD3OD，300MHz) ；δ ＝ 8.17(d， J ＝ 2.3Hz，1H)，8.08(s，1H)， 7.78(s，2H)，7.50(m，2H)，7.31(m，2H)，4.50(t， J ＝ 4.6Hz，2H)，4.02(t， J ＝ 4.6Hz，2H)。
     MS(ESI) ：572.9(M++1)。
     实施例 67)
     1-{4-[1-(3，5- 二溴 -4- 羟基？苯甲酰基 )-2，3- 二氢 -1H- 吡啶并 [2，3-b][1，4] 噁嗪 -7- 基 ]- 苯基 }- 乙酮 ( 化合物 67) 的合成
     a)1-[4-(2，3- 二氢 -1H- 吡啶并 [2，3-b][1，4] 噁嗪 -7- 基 )- 苯基 ]- 乙酮的合 成
     向 3ml 四氢呋喃 /0.5ml 蒸馏水加入 7- 溴 -2，3- 二氢 -1H- 吡啶并 [2，3-b][1， 4] 噁嗪 (80.0mg，0.37mmol)，4- 乙酰基苯基硼酸 (71mg，0.55mmol)，碳酸钾 (103mg， 0.74mmol) 及四 ( 三苯基膦 ) 钯 (21mg，0.02mmol)，及于 80 ℃搅拌 2 小时。 反应结束 后，混合物用乙酸乙酯萃取，及合并的有机层用无水硫酸钠 (Na2SO4) 干燥，过滤及减 压蒸馏。 得到的固体从正己烷及二乙基醚重结晶，以获得黄色固体的 1-[4-(2，3- 二 氢 -1H- 吡啶并 [2，3-b][1，4] 噁嗪 -7- 基 )- 苯基 ]- 乙酮 (59mg，62％ )。 1
     H-NMR(CDCl3，300MHz) ；δ ＝ 8.01(d， J ＝ 8.4Hz，2H)，7.89(d， J ＝ 1.9Hz，1H)，7.60(d， J ＝ 8.4Hz，2H)，7.09(d， J ＝ 1.9Hz，1H)，4.47(m，2H)， 3.96(br s，1H)，3.48(m，2H)，2.64(s，3H)。
     MS(ESI) ；255.0(M++1)。
     b)1-{4-[1-(3，5- 二溴 -4- 甲氧基 - 苯甲酰基 )-2，3- 二氢 -1H- 吡啶并 [2，3-b] [1，4] 噁嗪 -7- 基 ]- 苯基 }- 乙酮的合成
     在 10ml 烧瓶中，1-[4-(2，3- 二氢 -1H- 吡啶并 [2，3-b][1，4] 噁嗪 -7- 基 )- 苯 基 ]- 乙酮 (59mg，0.23mmol) 及 3，5- 二溴 -4- 甲氧基 - 苯甲酰氯 (287mg，0.87mmol) 溶于二氯甲烷。 向其中加入三乙基胺 (0.32ml，2.3mmol)，然后于室温搅拌 12 小时。 通 过滴加水结束反应后，混合物用二氯甲烷萃取，及合并的有机层用无水硫酸钠 (Na2SO4) 干燥，过滤及减压蒸馏。 残留物在用二氯甲烷溶剂洗脱的胺氧化硅上通过柱层析纯化。 收集含产物的级分及蒸发，以获得白色固体的 1-{4-[1-(3，5- 二溴 -4- 甲氧基 - 苯甲酰 基 )-2，3- 二氢 -1H- 吡啶并 [2，3-b][1，4] 噁嗪 -7- 基 ]- 苯基 }- 乙酮 (119mg，94％ )。 1
     H-NMR(CDCl3，300MHz) ；δ ＝ 8.31(d，J ＝ 1.9Hz，1H)，8.05(br s，1H)， 8.00(d， J ＝ 8.4Hz，2H)，7.73(s，2H)，7.48(d， J ＝ 8.4Hz，2H)，4.53(m，2H)， 4.01(m，2H)，3.96(s，3H)，2.63(s，3H)。
     MS(ESI) ；544.9(M++1)。
     c)1-{4-[1-(3，5- 二溴 -4- 羟基 - 苯甲酰基 )-2，3- 二氢 -1H- 吡啶并 [2，3-b] [1，4] 噁嗪 -7- 基 ]- 苯基 }- 乙酮的合成
     在 10ml 烧 瓶 中，1-{4-[1-(3，5- 二 溴 -4- 甲 氧 基 - 苯 甲 酰 基 )-2，3- 二 氢 -1H- 吡啶并 [2，3-b][1，4] 噁嗪 -7- 基 ]- 苯基 }- 乙酮 (119mg，0.22mmol)，溴化锂 (189mg，2.2mmol) 及哌嗪 (28mg，0.33mmol) 溶于 3ml N， N- 二甲基甲酰胺，然后于 100℃搅拌 2.5 小时。 通过滴加水结束反应后，混合物用 1N 盐酸调至弱酸性条件 (pH ＝ 6)。 形成的固体过滤及用蒸馏水洗涤。 得到的固体从甲醇重结晶，以获得目标化合物 67，即 1-{4-[1-(3，5- 二溴 -4- 羟基 - 苯甲酰基 )-2，3- 二氢 -1H- 吡啶并 [2，3-b][1， 4] 噁嗪 -7- 基 ]- 苯基 }- 乙酮 (65mg，56％ )。 1
     H-NMR(CDCl3+CD3OD，300MHz) ；δ ＝ 8.27(d， J ＝ 2.3Hz，1H)，8.01(br s，1H)，8.00(d， J ＝ 8.0Hz，2H)，7.71(s，2H)，7.49(d， J ＝ 8.4Hz，2H)，4.53(m， 2H)，4.04(m，2H)，2.64(s，3H)。
     MS(ESI) ；530.9(M++1)。实施例 68)
     (3，5- 二溴 -4- 羟基 - 苯基 )-[7-(5- 甲氧基 - 吡啶 -3- 基 )-2，3- 二氢 - 吡啶 并 [2，3-b][1，4] 噁嗪 -1- 基 ]- 甲酮 ( 化合物 68) 的合成
     a)7-(5- 甲氧基 - 吡啶 -3- 基 )-2，3- 二氢 -1H- 吡啶并 [2，3-b][1，4] 噁嗪的合 成
     向 3ml 四氢呋喃 /0.5ml 蒸馏水加入 7- 溴 -2，3- 二氢 -1H- 吡啶并 [2，3-b][1， 4] 噁嗪 (80.0mg，0.37mmol)，3- 甲氧基 -5-(4，4，5，5- 四甲基 -[1，3，2] 二噁环戊硼 烷 -2- 基 )- 吡啶 (105mg，0.45mmol)，碳酸钾 (103mg，0.74mmol) 及四 ( 三苯基膦 ) 钯 (129mg，0.11mmol)，及于 80℃搅拌 4 小时。 反应结束后，混合物用乙酸乙酯萃取，及 合并的有机层用无水硫酸钠 (Na2SO4) 干燥，过滤及减压蒸馏。 残留物在用二氯甲烷∶ 甲醇＝ 40 ∶ 1 溶剂洗脱的胺氧化硅上通过柱层析纯化。 收集含产物的级分及蒸发，以获 得白色固体的 7-(5- 甲氧基 - 吡啶 -3- 基 )-2，3- 二氢 -1H- 吡啶并 [2，3-b][1，4] 噁嗪 (72mg，80％ )。 1
     H-NMR(CDCl3，300MHz) ；δ ＝ 8.37(d， J ＝ 1.7Hz，1H)，8.29(d， J ＝ 2.7Hz，1H)，7.83(d， J ＝ 2.3Hz，1H)，7.29(m，1H)，7.05(d， J ＝ 2.3Hz，1H)， 4.47(m，2H)，3.98(br s，1H)，3.92(s，3H)，3.48(m，2H)。
     MS(ESI) ；244.0(M++1)。
     b)(3，5- 二溴 -4- 甲氧基 - 苯基 )-[7-(5- 甲氧基 - 吡啶 -3- 基 )-2，3- 二氢 - 吡 啶并 [2，3-b][1，4] 噁嗪 -1- 基 ]- 甲酮的合成
     在 10ml 烧瓶中，7-(5- 甲氧基 - 吡啶 -3- 基 )-2，3- 二氢 -1H- 吡啶并 [2，3-b] [1，4] 噁嗪 (72mg，0.30mmol) 及 3，5- 二溴 -4- 甲氧基 - 苯甲酰氯 (146mg，0.45mmol) 溶于二氯甲烷。 向其中加入三乙基胺 (0.21ml，1.50mmol)，然后于室温搅拌 3 小时。 通 过滴加水结束反应后，混合物用二氯甲烷萃取，及合并的有机层用无水硫酸钠 (Na2SO4) 干燥，过滤及减压蒸馏。 残留物在用二氯甲烷溶剂洗脱的胺氧化硅上通过柱层析纯化。 收集含产物的级分及蒸发，以获得白色固体的 (3，5- 二溴 -4- 甲氧基 - 苯基 )-[7-(5- 甲 氧基 - 吡啶 -3- 基 )-2，3- 二氢 - 吡啶并 [2，3-b][1，4] 噁嗪 -1- 基 ]- 甲酮 (116mg， 73％ )。 1
     H-NMR(CDCl3，300MHz) ；δ ＝ 8.30(d， J ＝ 2.7Hz，1H)，8.26(d， J ＝ 2.3Hz，1H)，8.25(br s，1H)，7.90(br s，1H)，7.72(s，2H)，7.07(br s，1H)，4.54(m， 2H)，4.03(m，2H)，3.95(s，3H)，3.88(s，3H)。
     MS(ESI) ；533.9(M++1)。
     c)(3，5- 二溴 -4- 羟基 - 苯基 )-[7-(5- 甲氧基 - 吡啶 -3- 基 )-2，3- 二氢 - 吡 啶并 [2，3-b][1，4] 噁嗪 -1- 基 ]- 甲酮的合成
     在 10ml 烧 瓶 中， (3，5- 二 溴 -4- 甲 氧 基 - 苯 基 )-[7-(5- 甲 氧 基 - 吡 啶 -3- 基 )-2，3- 二氢 - 吡啶并 [2，3-b][1，4] 噁嗪 -1- 基 ]- 甲酮 (110mg，0.21mmol)， 溴化锂 (56mg，1.58mmol) 及哌嗪 (27mg，0.32mmol) 溶于 3ml N，N- 二甲基甲酰胺，然 后于 100℃搅拌 2 小时。 通过滴加水结束反应后，混合物用 1N 盐酸调至弱酸性条件 (pH ＝ 6)。 形成的固体过滤及用蒸馏水洗涤。 得到的固体从甲醇重结晶，以获得目标化合物 68，即 (3，5- 二溴 -4- 羟基 - 苯基 )-[7-(5- 甲氧基 - 吡啶 -3- 基 )-2，3- 二氢 - 吡啶并[2，3-b][1，4] 噁嗪 -1- 基 ]- 甲酮 (40mg，37％ )。 1

    [1000] H-NMR(CDCl3+CD3OD，300MHz) ；δ ＝ 8.22(d，J ＝ 2.7Hz，1H)，8.19(d， J ＝ 2.3Hz，1H)，8.10(br s，1H)，7.80(br s，1H)，7.70(s，2H)，7.16(br s，1H)， 4.48(m，2H)，3.97(m，2H)，3.81(s，3H)。

    [1001] MS(ESI) ；519.9(M++1)。

    [1002] 实施例 69)

    [1003] (4- 羟基 -3- 三氟甲基 - 苯基 )-(7- 甲基 -2，3- 二氢 - 吡啶并 [2，3-b][1，4] 噁 嗪 -1- 基 )- 甲酮 ( 化合物 69) 的合成

    [1004] 4- 羟基 -3- 三氟甲基 - 苯甲酸 (151mg，0.73mmol) 溶于 N， N- 二甲基乙酰胺 (2.0ml)，然后冷却至 -20℃。 向其中加入亚硫酰氯 (0.073ml，1.00mmol)，及于 -20℃搅 拌 30 分钟。 向其中滴加溶于 N， N- 二甲基乙酰胺的 5- 甲基 -2，3- 二氢 -1H- 吡啶并 [2，3-b][1，4] 噁嗪 (1.0ml)，然后于 -20℃搅拌 20 分钟，然后于室温搅拌 15 小时。 向 其中加入水，及混合物用二氯甲烷萃取，及合并的有机层用无水硫酸钠 (Na2SO4) 干燥， 过滤及减压蒸馏。 得到的固体残留物从二氯甲烷重结晶，以获得白色固体的目标化合物 69，即 (4- 羟基 -3- 三氟甲基 - 苯基 )-(7- 甲基 -2，3- 二氢 - 吡啶并 [2，3-b][1，4] 噁 嗪 -1- 基 )- 甲酮 (176mg，78％ )。 1

    [1005] H-NMR(DMSO-d6，300MHz) ；δ ＝ 11.27(br s，1H)，7.67-7.75(m，4H)， 7.08(d， J ＝ 8.4Hz，1H)，4.34(m，2H)，3.84(m，2H)，2.13(s，3H)。

    [1006] MS(ESI) ；339.1(M++1)。

    [1007] 实施例 70)

    [1008] (3，5- 二溴 -4- 羟基 - 苯基 )-[7-(1H- 吲哚 -4- 基 )-2，3- 二氢 - 吡啶并 [2， 3-b][1，4] 噁嗪 -1- 基 ]- 甲酮 ( 化合物 70) 的合成

    [1009] a)7-(1H- 吲哚 -4- 基 )-2，3- 二氢 -1H- 吡啶并 [2，3-b][1，4] 噁嗪的合成

    [1010] 向 3ml 四氢呋喃 (THF)/0.5ml 蒸馏水加入 7- 溴 -2，3- 二氢 -1H- 吡啶并 [2， 3-b][1，4] 噁嗪 (80.0mg，0.37mmol)，4-(4，4，5，5， - 四甲基 -[1，3，2] 二噁环戊硼 烷 -2- 基 )-1H- 吲哚 (109mg，0.45mmol)，碳酸钾 (103mg，0.74mmol) 及四 ( 三苯基膦 ) 钯 (172mg，0.15mmol)，及于 80℃搅拌 4 小时。 反应结束后，混合物用乙酸乙酯 (EA) 萃取，及合并的有机层用无水硫酸钠 (Na2SO4) 干燥，过滤及减压蒸馏。 残留物在用二氯 甲烷 (DCM) ∶甲醇＝ 40 ∶ 1 溶剂洗脱的胺氧化硅上通过柱层析纯化。 收集含产物的级 分及蒸发，以获得白色固体的 7-(1H- 吲哚 -4- 基 )-2，3- 二氢 -1H- 吡啶并 [2，3-b][1， 4] 噁嗪 (130mg)。 1

    [1011] H-NMR(CDCl3，300MHz) ；δ ＝ 8.41(br s，1H)，7.96(d，J ＝ 1.9Hz，1H)， 7.39(m，1H)，7.27-7.25(m，2H)，7.19(d， J ＝ 2.3Hz，1H)，7.11(dd， J ＝ 7.3Hz， 1.4Hz，1H)，6.69(m，1H)，4.47(m，2H)，3.91(br s，1H)，3.47(m，2H)。

    [1012] MS(ESI) ：252.1(M++1)。

    [1013] b)(3，5- 二溴 -4- 甲氧基 - 苯基 )-[7-(1H- 吲哚 -4- 基 )-2，3- 二氢 - 吡啶并 [2，3-b][1，4] 噁嗪 -1- 基 ]- 甲酮的合成

    [1014] 在 10ml 烧瓶中，7-(1H- 吲哚 -4- 基 )-2，3- 二氢 -1H- 吡啶并 [2，3-b][1，4] 噁 嗪 (130mg，0.52mmol) 及 3，5- 二 溴 -4- 甲 氧 基 - 苯 甲 酰 氯 (204mg，0.62mmol) 溶于二氯甲烷。 向其中加入三乙基胺 (0.36ml，2.59mmol)，然后于室温搅拌 3 小时。 通 过滴加水结束反应后，混合物用二氯甲烷 (DCM) 萃取，及合并的有机层用无水硫酸钠 (Na2SO4) 干燥，过滤及减压蒸馏。 残留物在用二氯甲烷 (DCM) 溶剂洗脱的胺氧化硅上 通过柱层析纯化。 收集含产物的级分及蒸发，以获得白色固体的 (3，5- 二溴 -4- 甲氧 基 - 苯基 )-[7-(1H- 吲哚 -4- 基 )-2，3- 二氢 - 吡啶并 [2，3-b][1，4] 噁嗪 -1- 基 ]- 甲酮 (129mg，两步中 64％ )。 1

    [1015] H-NMR(CDCl3，300MHz) ；δ ＝ 8.37(d，J ＝ 2.3Hz，1H)，8.30(br s，1H)， 7.92(br s，1H)，7.74(s，2H)，7.39(m，1H)，7.24(m，1H)，7.20(d， J ＝ 8.0Hz， 1 H ) ， 6 . 98( d ， J ＝ 7 . 2 Hz ， 1 H ) ， 6 . 32( br s ， 1 H ) ， 4 . 57( m ， 2 H ) ， 4 . 05( m ， 2 H ) ， 3.94(s，3H)。

    [1016] MS(ESI) ：541.9(M++1)。

    [1017] c)(3，5- 二溴 -4- 羟基 - 苯基 )-[7-(1H- 吲哚 -4- 基 )-2，3- 二氢 - 吡啶并 [2， 3-b][1，4] 噁嗪 -1- 基 ]- 甲酮的合成

    [1018] 在 10ml 烧瓶中，(3，5- 二溴 -4- 甲氧基 - 苯基 )-[7-(1H- 吲哚 -4- 基 )-2，3- 二 氢 - 吡啶并 [2，3-b][1，4] 噁嗪 -1- 基 ]- 甲酮 (124mg，0.23mmol)，溴化锂 (246mg， 2.83mmol) 及哌嗪 (29mg，0.34mmol) 溶于 5ml N， N- 二甲基甲酰胺 (DMF)，然后于 100℃搅拌 2 小时。 通过滴加水结束反应后，混合物用 1N 盐酸调至弱酸性条件 (pH ＝ 6)。 形成的固体过滤及用蒸馏水洗涤。 得到的固体从甲醇重结晶，以获得目标化合物 70，即 (3，5- 二溴 -4- 羟基 - 苯基 )-[7-(1H- 吲哚 -4- 基 )-2，3- 二氢 - 吡啶并 [2，3-b] [1，4] 噁嗪 -1- 基 ]- 甲酮 (77mg，64％ )。 1

    [1019] H-NMR(DMSO-d6，300MHz) ；δ ＝ 11.26(br s，1H)，10.62(br s，1H)， 8.18(d， J ＝ 1.9Hz，1H)，8.06(br s，1H)，7.82(s，2H)，7.39(d， J ＝ 8.4Hz，1H)， 7.32(m，1H)，7.11(m，1H)，6.98(d， J ＝ 6.9Hz，1H)，6.17(br s，1H)，4.49(m， 2H)，3.94(m，2H)。

    [1020] MS(ESI) ：527.9(M++1)。

    [1021] 实施例 71)

    [1022] (3，5- 二 溴 -4- 羟 基 - 苯 基 )-(2，3- 二 氢 - 吡 啶 并 [4，3-b][1，4] 噁 嗪 -4- 基 )- 甲酮硫酸盐 ( 化合物 71) 的合成

    [1023] 在 25ml 烧瓶中， (3，5- 二溴 -4- 羟基 - 苯基 )-(2，3- 二氢 - 吡啶并 [4，3-b] [1，4] 噁嗪 -4- 基 )- 甲酮 (100mg，0.24mmol) 悬浮于四氢呋喃 (8ml) 及混合物加热溶 解。 冷却至室温后，向其中滴加 1M 硫酸溶液。 形成的固体过滤，以获得白色固体的目 标化合物 71(78mg，69％ )。 1

    [1024] H-NMR(DMSO-d6，300MHz) ；δ ＝ 9.01(s，1H)，8.44(d， J ＝ 6.6Hz， 1H)，7.82(s，2H)，7.53(d，J ＝ 6.3Hz，1H)，4.60-4.50(m，2H)，4.05-3.96(m，2H)。

    [1025] MS(ESI) ；412.9(M++1)。

    [1026] 实施例 72)

    [1027] (2，6- 二溴 -4-(2，3- 二氢 - 吡啶并 [4，3-b][1，4] 噁嗪 -4- 羰基 )- 苯酚钠盐 ( 化合物 72) 的合成

    [1028] 在 100ml 烧瓶中，(3，5- 二溴 -4- 羟基 - 苯基 )-(2，3- 二氢 - 吡啶并 [4，3-b][1，4] 噁嗪 -4- 基 )- 甲酮 (500mg，1.20mmol) 悬浮于四氢呋喃 (40ml) 及混合物加热溶 解。 冷却至室温后，向其中滴加 10N 氢氧化钠溶液。 溶剂减压蒸馏，及残留物溶于乙腈 与水 (1 ∶ 1 比例，80ml) 溶剂，以获得白色非晶体形式的目标化合物 72(240mg，48％ )。 1

    [1029] H-NMR(DMSO-d6，300MHz) ；δ ＝ 8.31(s，1H)，7.99(d， J ＝ 5.7Hz， 1H)，7.49(s，2H)，6.94(d， J ＝ 5.7Hz 1H)，4.38-4.21(m，2H)，3.97-3.85(m，2H)。

    [1030] MS(ESI) ；412.8(M++1)。

    [1031] 实施例 73)

    [1032] (2.6- 二溴 -4-(2，3- 二氢 - 吡啶并 [4，3-b][1，4] 噁嗪 -4- 羰基 )- 苯酚钾盐 ( 化合物 73) 的合成

    [1033] 在 100ml 烧瓶中，(3，5- 二溴 -4- 羟基 - 苯基 )-(2，3- 二氢 - 吡啶并 [4，3-b] [1，4] 噁嗪 -4- 基 )- 甲酮 (500mg，1.20mmol) 悬浮于四氢呋喃 (40ml) 及混合物加热 溶解。 冷却至室温后，向其中滴加 10N 氢氧化钾溶液。 溶剂减压蒸馏，及残留物溶于 乙腈与水 (1 ∶ 1 比例，80ml) 溶剂，及冷冻干燥，以获得白色非晶体形式的目标化合物 73(480mg，92％ )。 1

    [1034] H-NMR(DMSO-d6，300MHz) ；δ ＝ 8.30(s，1H)，7.98(d， J ＝ 5.4Hz， 1H)，7.47(s，2H)，6.89(d， J ＝ 5.1Hz 1H)，4.35-4.25(m，2H)，3.95-3.85(m，2H)。

    [1035] MS(ESI) ；412.9(M++1)。

    [1036] 实施例 74)

    [1037] (3，5- 二 溴 -4- 羟 基 - 苯 基 )-(2，3- 二 氢 - 吡 啶 并 [4，3-b][1，4] 噁 嗪 -4- 基 )- 甲硫酮三氟乙酸盐 ( 化合物 74) 的合成

    [1038] 在 25ml 烧瓶中，(3，5- 二溴 -4- 甲氧基 - 苯基 )-(2，3- 二氢 - 吡啶并 [4，3-b] [1，4] 噁嗪 -4- 基 )- 甲硫酮 (100mg，0.22mmol) 溶于 N， N- 二甲基甲酰胺，及向其中 加入哌嗪 (28.4mg，1.5 当量 ) 及溴化锂 (76.4mg，4 当量 )，然后于 100℃搅拌 15 小时。 减压除去 N， N- 二甲基甲酰胺，及加入水，然后悬浮液用 1N 盐酸调至 pH6 ～ 7，及搅 拌 30 分钟。 得到的固体通过用含 0.1％三氟乙酸的乙腈∶水＝ 90 ∶ 1 溶剂洗脱的中压 液相色谱 (MPLC) 纯化。 收集含产物的级分及冷冻干燥，以获得黄色固体的目标化合物 74(50mg，49％ )。 1

    [1039] H-NMR(DMSO-d6，300MHz) ；8.22(d， J ＝ 5.2Hz，1H)，8.10(br s，1H)， 7.73(s，2H)，7.24(d， J ＝ 5.2Hz，1H)，4.71(m，2H)，4.51(m，2H)。

    [1040] MS(ESI) ：428.8(M++1)。

    [1041] 实施例 75)

    [1042] 1-[1-(3，5- 二溴 -4- 羟基 - 苯甲酰基 )-2，3- 二氢 -1H- 吡啶并 [2，3-b][1，4] 噁嗪 -7- 基 ]- 吡咯烷 -2- 酮 ( 化合物 75) 的合成

    [1043] a)1-(2，3- 二氢 -1H- 吡啶并 [2，3-b][1，4] 噁嗪 -7- 基 )- 吡咯烷 -2- 酮的合成

    [1044] 在 5ml 烧瓶 中，7- 溴 -2，3- 二氢 -1H- 吡 啶并 [2，3-b][1，4] 噁 嗪 (120mg， 0.558mmol)， 吡 咯 烷 -2- 酮 (142mg，1.668mmol)， 三 ( 二 苯 亚 甲 基 丙 酮 ) 二 钯 (0) (Pd2dba3)(51mg，0.056mmol) 及 Xantphos(96mg，0.166mmol) 溶于 N，N- 二甲基乙酰胺 (1ml)。 向其中加入碳酸铯 (Cs2CO3)(364mg，1.117mmol)，然后于室温搅拌 10 分钟，及 再使用微波 (50W) 设备于 150℃反应 20 分钟。 反应混合物在硅藻土 545 上过滤及减压蒸馏。 得到的残留物在用二氯甲烷∶甲醇＝ 19 ∶ 1 溶剂洗脱的氧化硅上通过柱层析纯化。 收集含产物的级分及蒸发，以获得淡黄色固体 (120mg，98％ )。

    [1045] MS(ESI) ；220.2(M++1)。

    [1046] b)1-[1-(3，5- 二溴 -4- 甲氧基 - 苯甲酰基 )-2，3- 二氢 -1H- 吡啶并 [2，3-b] [1，4] 噁嗪 -7- 基 ]- 吡咯烷 -2- 酮的合成

    [1047] 在 10ml 烧瓶中，1-[1-(3，5- 二溴 -4- 甲氧基 - 苯甲酰基 )-2，3- 二氢 -1H- 吡 啶 并 [2，3-b][1，4] 噁 嗪 -7- 基 ]- 吡 咯 烷 -2- 酮 (120mg，0.547mmol) 溶 于 二 氯 甲 烷 (3ml)。 向其中加入二异丙基胺 (160μl，0.919mmol)，然后于 0℃搅拌 10 分钟，然后加 入 3，5- 二溴 -4- 甲氧基 - 苯甲酰氯 (180mg，0.264mmol)，及于室温搅拌 1 小时。 向反 应混合物加入水 (20ml)，及于室温搅拌 10 分钟。 反应混合物用乙酸乙酯萃取 (30ml) 及 减压蒸馏。 残留物在用二氯甲烷 (DCM) ∶乙酸乙酯＝ 1 ∶ 2 溶剂洗脱的氧化硅上通过柱 层析纯化。 收集含产物的级分及蒸发，以获得白色固体 (6mg，2.1％ )。 1

    [1048] H - NMR ( CD 3OD ， 300 MHz ) ；δ ＝ 8 . 23( s ， 1 H ) ， 8 . 17( s ， 1 H ) ， 7 . 68( s ， 2H)，4.46(t， J ＝ 4.6Hz，2H)，3.99-3.92(m，2H)，3.93(s，3H)，3.77(t， J ＝ 6.9Hz， 2H)，2.55(m，2H)，2.22-2.12(m，2H)。

    [1049] c)1-[1-(3，5- 二溴 -4- 羟基 - 苯甲酰基 )-2，3- 二氢 -1H- 吡啶并 [2，3-b][1， 4] 噁嗪 -7- 基 ]- 吡咯烷 -2- 酮的合成

    [1050] 在 10ml 烧瓶中，1-[1-(3，5- 二溴 -4- 甲氧基 - 苯甲酰基 )-2，3- 二氢 -1H- 吡啶 并 [2，3-b][1，4] 噁嗪 -7- 基 ]- 吡咯烷 -2- 酮 (6mg，0.0117mmol) 溶于二氯甲烷 (2ml)， 然后冷却至 0 ℃。 向其中加入以 1.0M 溶于二氯甲烷的三溴化硼 (0.2ml，0.2mmol)，然 后于室温搅拌 24 小时。 加入二氯甲烷 (3ml) 及甲醇 (0.1ml)，然后搅拌 10 分钟，过滤 及减压蒸馏。 残留物在用二氯甲烷∶乙酸乙酯∶甲醇＝ 20 ∶ 1 ∶ 1 溶剂洗脱的氧化硅上 通过柱层析纯化。 收集含产物的级分及蒸发，以获得棕色固体的目标化合物 75(4.6mg， 79％ )。 1

    [1051] H - NMR ( CD 3OD ， 300 MHz ) ；δ ＝ 8 . 22( s ， 1 H ) ， 8 . 20( s ， 1 H ) ， 7 . 68( s ， 2H)，4.44(t， J ＝ 4.6Hz，2H)，3.95(t， J ＝ 4.6Hz，2H)，3.77(t， J ＝ 7.6Hz，2H)， 2.55(m，2H)，2.22-2.12(m，2H)。

    [1052] MS(ESI) ；495.9(M++1)。

    [1053] 下表显示上述实施例中制备的化合物结构。

    [1054] 中间体合成例 (1)

    [1062] 5- 甲基 -2，3- 二氢 -1H- 吡啶并 [2，3b][1，4] 噁嗪的合成

    [1063] a)5- 甲基 -1H- 吡啶并 [2，3-b][1，4] 噁嗪 -2- 酮的合成

    [1064] 3- 氨基 -5- 甲基 - 吡啶 -2- 醇 (1.32g，10.6mmol) 在氮气氛下溶于 50ml 无水 N， N- 二甲基甲酰胺，及于室温向其中滴加氯乙酰氯溶液 (1.02ml，12.72mmol)。 搅拌 30 分 钟后，于室温向其中滴加碳酸钾 (3.7g，26.5mmol)，及反应混合物加热至 100℃，然后搅 拌 18 小时。 反应混合物冷却至室温及反应通过加入水淬止。 有机层用乙酸乙酯萃取，及 合并的有机层用水及饱和盐溶液洗涤，用无水硫酸钠 (Na2SO4) 干燥，过滤及减压蒸馏， 以获得米黄色固体 (424mg)。 得到的固体不进一步纯化而用于下一步骤。 1

    [1065] H-NMR(DMSO-d6，300MHz) ；δ ＝ 10.2(br s，1H)，8.00(s，1H)，7.30(s， 1H)，4.74(s，2H)，2.00(s，3H)。

    [1066] MS(ESI) ；165.0(M++1)。

    [1067] b)5- 甲基 -2，3- 二氢 -1H- 吡啶并 [2，3-b][1，4l 噁嗪的合成

    [1061] 5- 甲基 -1H- 吡啶并 [2，3-b][1，4] 噁嗪 -2- 酮 (424mg，2.58mmol) 在氮气氛下 溶于 20ml 无水四氢呋喃，然后冷却至 0℃。 向其中滴加以 1.0M 溶于四氢呋喃的铝氢化 锂 (5.16ml，5.16mmol)，然后搅拌 30 分钟。 反应温度升至室温，然后搅拌 1 小时。 再 将反应混合物冷却至 0℃及向其中依次滴加 ：水 (0.2ml)，10％氢氧化钠溶液 (0.4ml) 及 水 (0.6ml)，及于室温剧烈搅拌 1 小时。 形成的沉淀过滤及用过量乙酸乙酯洗涤。 滤出 物用水及饱和盐溶液洗涤，用无水硫酸钠 (Na2SO4) 干燥，过滤及减压蒸馏，以获得白色 固体的 5- 甲基 -2，3- 二氢 -1H- 吡啶并 [2，3-b][1，4] 噁嗪 (100mg，两步中 26％ )。 1

    [1069] H-NMR(CDCl3，300MHz) ；δ ＝ 7.42(m，1H)，6.68(m，1H)，4.37(m， 2H)，3.74(br s，1H)，3.39(m，2H)，2.17(s，3H)。

    [1070] MS(ESI) ；151.0(M++1)。

    [1071] 中间体合成例 (2)

    [1072] 7- 甲基 -2，3- 二氢 -1H- 吡啶并 [2，3-b][1，4] 噁嗪的合成

    [1073] a)2- 氯 -5- 甲基 -3- 硝基 - 吡啶的合成

    [1074] 5- 甲基 -3- 硝基 - 吡啶 -2- 醇 (5g，32.4mmol) 及苄基三甲基氯化铵 (3.01g， 16.2mmol) 溶于乙腈，及向其中加入三氯氧化磷 (9.0ml，97.2mmol)，及于 80℃搅拌 6 小 时。 反应混合物冷却及倒入冰水以淬止反应，及用二氯甲烷萃取。 合并的有机层用饱 和盐溶液洗涤，用无水硫酸钠 (Na2SO4) 干燥，过滤及减压蒸馏。 残留物在用二氯甲烷 溶剂洗脱的氧化硅上通过柱层析纯化。 收集含产物的级分及蒸发，以获得黄色固体的 2- 氯 -5- 甲基 -3- 硝基 - 吡啶 (5.39g，97％ )。 1

    [1075] H-NMR(CDCl3，300MHz) ；δ ＝ 8.45(d，1H，J ＝ 2.3Hz)，8.04(d，1H，J ＝ 2.3Hz)，2.46(s，3H)。

    [1076] MS(ESI) ；173.0(M++1)。

    [1077] b)(5- 甲基 -3- 硝基 - 吡啶 -2- 基氧基 )- 乙酸甲酯的合成

    [1078] 羟基 - 乙酸甲酯 (3.96g，47.0mmol) 在氮气氛下溶于 50ml 无水四氢呋喃，及于 室温向其中加入氢化钠 (2.01g，53.2mmol)。 搅拌 30 分钟后，于室温滴加溶于 15ml 无水 四氢呋喃的 2- 氯 -5- 甲基 -3- 硝基 - 吡啶 (5.39g，31.3mmol)，及反应混合物于室温搅拌 18 小时。 通过加入水结束反应后，混合物用乙酸乙酯萃取，及合并的有机层用水及饱和 盐溶液洗涤，用无水硫酸钠 (Na2SO4) 干燥，过滤及减压蒸馏。 得到的固体从二氯甲烷及 醚重结晶，以获得黄色固体的 (5- 甲基 -3- 硝基 - 吡啶 -2- 基氧基 )- 乙酸甲酯 (5.47g， 77％ )。 1

    [1079] H-NMR(CDCl3，300MHz) ；δ ＝ 8.16(s，2H)，5.05(s，2H)，3.76(s，3H)， 2.36(s，3H)。

    [1080] MS(ESI) ；227.0(M++1)。

    [1081] c)7- 甲基 -1H- 吡啶并 [2，3-b][1，4] 噁嗪 -2- 酮的合成

    [1082] 在 250ml 圆烧瓶中， (5- 甲基 -3- 硝基 - 吡啶 -2- 基氧基 )- 乙酸甲酯 (5.47g， 23.9mmol) 及四氯化锡 (18.1g，95.6mmol) 溶于 24ml 浓盐酸，然后于 80℃搅拌 1 小时。反 应混合物冷却至室温，用 10％ NaOH 溶液中和，及用乙酸乙酯萃取。 合并的有机层用水 及饱和盐溶液洗涤，用无水硫酸钠 (Na2SO4) 干燥，过滤及减压蒸馏。 残留物在用二氯甲 烷∶甲醇＝ 19 ∶ 1 溶剂洗脱的氧化硅上通过柱层析纯化。 得到的固体从二氯甲烷 / 甲醇/ 四氢呋喃重结晶，以获得浅棕色固体的 7- 甲基 -1H- 吡啶并 [2，3-b][1，4] 噁嗪 -2- 酮 (2.65g，67％ )。 1

    [1083] H-NMR(CDCl3，300MHz) ；δ ＝ 8.17(br s，1H)，7.75(s，1H)，6.94(d，J ＝ 1.5Hz，1H)，4.81(s，2H)，2.29(s，3H)。

    [1084] MS(ESI) ；165.0(M++1)。

    [1085] d)5- 甲基 -2，3- 二氢 -1H- 吡啶并 [2，3-b][1，4] 噁嗪的合成

    [1086] 5- 甲基 -1H- 吡啶并 [2，3-b][1，4] 噁嗪 -2- 酮 (1.5g，9.1mmol) 在氮气氛下溶 于 20ml 无水四氢呋喃，然后冷却至 0℃。 向其中滴加以 1.0M 溶于四氢呋喃的铝氢化锂 (11ml，10.9mmol)，然后搅拌 30 分钟。 反应温度升至室温及搅拌 1 小时。 再将反应混合 物冷却至 0℃及向其中依次滴加 ：水 (0.3ml)，10％氢氧化钠溶液 (0.6ml) 及水 (0.9ml)， 然后于室温剧烈搅拌 1 小时。 形成的固体过滤及用过量乙酸乙酯洗涤。 滤出物用水及饱 和盐溶液洗涤，用无水硫酸钠 (Na2SO4) 干燥，过滤及减压蒸馏，以获得白色固体的 5- 甲 基 -2，3- 二氢 -1H- 吡啶并 [2，3-b][1，4] 噁嗪 (680mg，50％ )。 1

    [1087] H-NMR(CDCl3，300MHz) ；δ ＝ 7.42(m，1H)，6.68(m，1H)，4。 37(m， 2H)，3.74(br s，1H)，3.39(m，2H)，2.17(s，3H)。

    [1088] MS(ESI) ；151.0(M++1)。

    [1089] 中间体合成例 (3)

    [1090] 7- 溴 -1H- 吡啶并 [2，3-b][1，4] 噁嗪 -2- 酮的合成

    [1091] a)(5- 溴 -3- 硝基 - 吡啶 -2- 基氧基 )- 乙酸甲酯的合成

    [1092] 羟基 - 乙酸甲酯 (46mg，0.50mmol) 在氮气氛下溶于 2ml 无水四氢呋喃，及于室 温向其中加入氢化钠 (40mg，1.0mmol)。 搅拌 30 分钟后，于室温滴加溶于 1ml 无水四 氢呋喃的 5- 溴 -2- 氯 -3- 硝基 - 吡啶 (100mg，0.42mmol)，及反应混合物于室温搅拌 18 小时。 通过加入水结束反应后，混合物用二氯甲烷萃取，及有机层用水及饱和盐溶液洗 涤，用无水硫酸钠 (Na2SO4) 干燥，过滤及减压蒸馏。 残留物在用正己烷∶乙酸乙酯＝ 9 ∶ 1 溶剂洗脱的氧化硅上通过柱层析纯化。 收集含产物的级分及蒸发，以获得黄色固体 的 (5- 溴 -3- 硝基 - 吡啶 -2- 基氧基 )- 乙酸甲酯 (144mg，99％ )。 1

    [1093] H-NMR(CDCl3，300MHz) ；δ ＝ 8.47(d， J ＝ 2.3Hz，1H)，8.40(d， J ＝ 2.3Hz，1H)，5.07(s，2H)，3.78(s，3H)。

    [1094] MS(ESI) ；290.9(M++1)。

    [1095] b)7- 溴 -1H- 吡啶并 [2，3-b][1，4] 噁嗪 -2- 酮的合成

    [1096] 在 10ml 圆烧瓶中， (5- 溴 -3- 硝基 - 吡啶 -2- 基氧基 )- 乙酸甲酯 (144mg， 0.49mmol) 及四氯化锡 (375mg，1.96mmol) 溶于 3ml 浓盐酸，然后于 80℃搅拌 1 小时。 反应混合物冷却至室温，用 10％氢氧化钠溶液中和，及用二氯甲烷萃取。 合并的有机层 用水及饱和盐溶液洗涤，用无水硫酸钠 (Na2SO4) 干燥，过滤及减压蒸馏。 得到的固体从 四氢呋喃及甲醇重结晶，以获得白色固体的 7- 溴 -1H- 吡啶并 [2，3-b][1，4] 噁嗪 -2- 酮 (59mg，52％ )。 1

    [1097] H-NMR(DMSO-d6，300MHz) ；δ ＝ 11.0(br s，1H)，7.88(d， J ＝ 2.3Hz， 1H)，7.33(d， J ＝ 2.3Hz，1H)，4.81(s，2H)。

    [1098] MS(ESI) ；228.9(M++1)。中间体合成例 (4)

    [1100] 7- 氟 -1H- 吡啶并 [2，3-b][1，4] 噁嗪 -2- 酮的合成

    [1101] a)2- 氯 -5- 氟 -3- 硝基 - 吡啶的合成

    [1102] 5- 氟 -3- 硝 基 - 吡 啶 -2- 醇 (2g，12.7mmol) 及 苄 基 三 甲 基 氯 化 铵 (1.17g， 6.35mmol) 溶于乙腈，及向其中加入三氯氧化磷 (3.5ml，38.1mmol)，及于 80℃搅拌 6 小 时。 反应混合物冷却及倒入冰水以淬止反应，及用二氯甲烷萃取。 合并的有机层用饱和 盐溶液洗涤，用无水硫酸钠 (Na2SO4) 干燥，过滤及减压蒸馏。 残留物在用二氯甲烷∶甲 醇＝ 30 ∶ 1 溶剂洗脱的氧化硅上通过柱层析纯化。 收集含产物的级分及蒸发，以获得黄 色液体 (1.57g，70％ )。 1

    [1103] H-NMR(CDCl3，300MHz) ；δ ＝ 8.56(d， J ＝ 2.7Hz，1H)，8.40(dd， J ＝ 6.5Hz，2.7Hz，1H)。

    [1104] MS(ESI) ；176.9(M++1)。

    [1105] b)(5- 氟 -3- 硝基 - 吡啶 -2- 基氧基 )- 乙酸甲酯的合成

    [1106] 羟基 - 乙酸甲酯 (0.96g，10.7mmol) 在氮气氛下溶于 2ml 无水四氢呋喃，及于室 温向其中加入氢化钠 (0.42g，10.7mmol)。 搅拌 30 分钟后，于室温滴加溶于 15ml 无水四 氢呋喃的 2- 氯 -5- 氟 -3- 硝基 - 吡啶 (1.57g，8.89mmol)，及反应混合物于室温搅拌 18 小时。 通过加入水结束反应后，混合物用二氯甲烷萃取，及合并的有机层用水及饱和盐 溶液洗涤，用无水硫酸钠 (Na2SO4) 干燥，过滤及减压蒸馏。 残留物在用正己烷∶乙酸乙 酯＝ 9 ∶ 1 溶剂洗脱的氧化硅上通过柱层析纯化。 收集含产物的级分及蒸发，以获得黄 色液体的 (5- 氟 -3- 硝基 - 吡啶 -2- 基氧基 )- 乙酸甲酯 (1.35g，66％ )。 1

    [1107] H-NMR(CDCl3，300MHz) ；δ ＝ 8.25(d， J ＝ 2.7Hz，1H)，8.40(dd， J ＝ 6.9Hz，2.7H，1Hz)，5.06(s，2H)，3.78(s，3H)。

    [1108] MS(ESI) ；231.1(M++1)。

    [1109] c)7- 氟 -1H- 吡啶并 [2，3-b][1，4] 噁嗪 -2- 酮的合成

    [1110] 在 250ml 圆烧瓶中， (5- 氟 -3- 硝基 - 吡啶 -2- 基氧基 )- 乙酸甲酯 (1.35g， 5.87mmol) 及四氯化锡 (4.45g，23.48mmol) 溶于 15ml 浓盐酸，然后于 80℃搅拌 1 小时。 反应混合物冷却至室温，用 10 ％氢氧化钠溶液中和，及用乙酸乙酯萃取。 合并的有机 层用水及饱和盐溶液洗涤，用无水硫酸钠 (Na2SO4) 干燥，过滤及减压蒸馏。 得到的固 体从四氢呋喃及甲醇重结晶，以获得浅褐色固体的 7- 氟 -1H- 吡啶并 [2，3-b][1，4] 噁 嗪 -2- 酮 (0.70g，71％ )。 1

    [1111] H-NMR(DMSO-d6，300MHz) ；δ ＝ 11.0(br s，1H)，7.77(d， J ＝ 2.7Hz， 1H)，7.10(dd， J ＝ 8.4Hz，2.7Hz，1H)，4.78(s，2H)。

    [1112] MS(ESI) ；168.9(M++1)。

    [1113] 中间体合成例 (5)

    [1114] 8- 氯 -2，3- 二氢 -1H- 吡啶并 [2，3-b][1，4] 噁嗪的合成

    [1115] a)2，4- 二氯 -3- 硝基 - 吡啶的合成

    [1116] 3- 硝基 - 吡啶 -2，4- 二醇 (5.0g，0.032mmol) 溶于三氯氧化磷 (30ml) 及反应混 合物加热至 100℃及搅拌 18 小时。 反应混合物冷却至 0℃及反应通过缓慢加入水淬止， 及向其中滴加氨水 (NH4OH) 以中和混合物。 有机层用二氯甲烷萃取，及合并的有机层用水及饱和盐溶液洗涤，用无水硫酸钠 (Na2SO4) 干燥，过滤及减压蒸馏。 残留物在用二氯 甲烷溶剂洗脱的氧化硅上通过柱层析纯化。 收集含产物的级分及减压蒸馏，以获得浅棕 色固体 (4.01g，65％ )。 1

    [1117] H-NMR(CDCl3，300MHz) ；δ ＝ 8.44(d， J ＝ 5.4Hz，1H)，7.46(d， J ＝ 5.4Hz，1H)。

    [1118] b)4- 氯 -3- 硝基 - 吡啶 -2- 醇的合成

    [1119] 2，4- 二氯 -3- 硝基 - 吡啶 (4.01g，20.8mmol) 及乙酸铯 (8.0g，41.6mmol) 在氮 气氛下溶于无水 N， N- 二甲基甲酰胺 (104ml)，及反应混合物加热至 80℃及搅拌 18 小 时。 反应混合物冷却至室温反应通过加入水淬止。 有机层用乙酸乙酯萃取，及合并的有 机层用水及饱和盐溶液洗涤，用无水硫酸钠 (Na2SO4) 干燥，过滤及减压蒸馏，以获得淡 黄色固体 (1.69g，47％ )。 1

    [1120] H-NMR(DMSO-d6，300MHz) ；δ ＝ 8.24(d， J ＝ 5.7Hz，1H)，7.09(d， J ＝ 5.7Hz，1H)。

    [1121] c)3- 氨基 -4- 氯 - 吡啶 -2- 醇的合成

    [1122] 4- 氯 -3- 硝 基 - 吡 啶 -2- 醇 (1.69g，9.72mmol) 及 四 氯 化 锡 二 水 合 物 (SnCl2 · 2H2O)(10.97g，48.62mmol) 溶于乙醇 (32ml)，加热至 70℃及搅拌 2 小时。 反 应混合物冷却至室温及乙醇减压蒸馏。 残留物在用饱和碳酸氢钠水溶液中和，及用乙酸 乙酯萃取。 合并的有机层用水及饱和盐溶液洗涤，用无水硫酸钠 (Na2SO4) 干燥，过滤及 减压蒸馏，以获得淡黄色固体 (650mg，46％ )。 1

    [1123] H-NMR(DMSO-d6，300MHz) ；δ ＝ 10.8(br s，1H)，7.45(d， J ＝ 5.4Hz， 1H)，6.69(d， J ＝ 5.1Hz，1H)，4.73(br s，2H)。

    [1124] d)8- 氯 -1H- 吡啶并 [2，3-b][1，4] 噁嗪 -2- 酮的合成

    [1125] 3- 氨基 -4- 氯 - 吡啶 -2- 醇 (650mg，4.49mmol) 在氮气氛下溶于无水 N，N- 二 甲基甲酰胺 (22ml)，及于室温向其中滴加氯乙酰氯溶液 (0.394ml，4.94mmol)，及搅拌 30 分钟。 于室温向其中滴加碳酸钾 (1.55g，11.24mmol)，及反应混合物加热至 100℃及 搅拌 18 小时。 反应混合物冷却至室温及加入水来淬止反应，及有机层用乙酸乙酯萃取。 合并的有机层用水及饱和盐溶液洗涤，用无水硫酸钠 (Na2SO4) 干燥，过滤及减压蒸馏。 残留物从二氯甲烷及二异丙基醚重结晶，以获得白色固体 (608mg，73％ )。 1

    [1126] H-NMR(DMSO-d6，300MHz) ；δ ＝ 10.6(s，1H)，7.91(d， J ＝ 5.7Hz， 1H)，7.04(d， J ＝ 5.4Hz，1H)，4.75(s，2H)。

    [1127] e)8- 氯 -2，3- 二氢 -1H- 吡啶并 [2，3-b][1，4] 噁嗪的合成

    [1128] 8- 氯 -1H- 吡啶并 [2，3-b][1，4] 噁嗪 -2- 酮 (600mg，3.25mmol) 在氮气氛下 溶于无水四氢呋喃 (16ml)，然后冷却至 0℃。 向其中滴加以 1.0M 溶于四氢呋喃的铝氢 化锂 (6.5ml，6.50mmol)，然后搅拌 30 分钟。 反应温度升至室温及搅拌 1 小时。 再将反 应混合物冷却至 0℃及向其中依次滴加 ：水 (0.26ml)，10％氢氧化钠溶液 (0.52ml) 及水 (0.78ml)，然后于室温剧烈搅拌 1 小时。 形成的固体过滤及用过量乙酸乙酯洗涤。 滤出 物用水及饱和盐溶液洗涤，用无水硫酸钠 (Na2SO4) 干燥，过滤及减压蒸馏。 残留物在用 二氯甲烷∶甲醇＝ 50 ∶ 1 溶剂洗脱的氧化硅上通过柱层析纯化。 收集含产物的级分及蒸 发，以获得黄色固体 (385mg，70％ )。101CN 102015726 A CN 102015736 A

    [1129] 1说明书87/91 页H-NMR(DMSO-d6，300MHz) ；δ ＝ 7.47(d， J ＝ 5.4Hz，1H)，6.72(d， J ＝ 5.1Hz，1H)，5.81(s，1H)，4.19(m，2H)，6.72(m，2H)。

    [1130] 实验例 1 ：通过 hURAT1 抑制尿酸根重摄入活性的测试

    [1131] 【人肾细胞系中通过瞬时转染的 hURAT1 过表达】

    [1132] 人肾细胞系 HEK293 用 OptiMEM 培养基在 100mm 皿中以 3×106 细胞温育 24 小时。 为了表达 hURAT1，制备转染混合物溶液 (Fugene618μl ∶ hURAT1DNA 6μg ＝ 3 ∶ 1，以 600μl OptiMEM 培养基 / 皿 )，及于室温保持 15 分钟。 向各皿注入 600μl 混 合物溶液，然后在 37℃细胞培养箱中温育 24 小时。 过表达 hURAT1 的 HEK293 细胞系 用胰蛋白酶消化及收获细胞。 细胞悬浮于培养基及在表面包被聚 -D- 赖氨酸的 24 孔板中 以 6×105 细胞 / 孔接种及温育 24 小时。

    [1133] 【过表达 hURAT1 的 HEK293 细胞系中尿酸转运测定】

    [1134] 将实施例中制备的本发明的各化合物溶于以各浓度 1000 倍浓缩的 DMSO 储 存样品溶液中以检验。 对于各浓度，储存样品溶液稀释于 1.25 倍浓缩的工作样品溶液 PBS(800μl PBS 中 1μl) 中，以获得 0.01，0.1，1 及 10μM 的终浓度。 过表达 hURAT1 的细胞系用 1ml PBS 洗涤。 洗涤后，除去 PBS，及样品溶液用 PBS 稀释 1.25 倍。 将细 胞在 37℃细胞培养箱中以 200μl/ 孔在前文制备的样品溶液中预温育 30 分钟。 温育后， 各孔用 50μl 含 500μM[14C]- 尿酸 ( 最终 100μM 尿酸 / 孔 ) 的 PBS 处理。 细胞温育 2 分钟。 细胞用 1m1PBS 洗涤两遍。

    [1135] 为测量尿酸摄入，各孔用 150μl M-per 缓冲液 (PIERCE) 处理，及在 37℃细胞 培养箱保温 30 分钟，以制备细胞裂解物。 150μl 细胞裂解物转移入试管，及加入 4ml 闪 烁混合剂。 使用液体闪烁计数器检测吸收入细胞的 [14C]- 尿酸的 CPM 值。 通过计算机 数据处理分析通过各测试样品抑制尿酸摄入的 IC50。 结果示于表 1。

    [1136] 【表 1】 尿酸重摄入抑制水平

    [1137] 实验例 2 ：CYP2C9 酶抑制测定

    [1139] 将实施例中制备的本发明的各化合物溶于 DMSO，及调解浓度为 10mM 储存样 品溶液。用 DMSO 以 10 倍体积连续稀释，始于 10mM 到 0.01mM(500 倍浓缩的储存液 )， 振荡 5 秒钟。 充分振荡 10 秒钟后，样品溶液超声处理 1 小时。 储存样品溶液以 125 倍 稀释于蒸馏水 ( 例如将 2μl 储存样品溶液加入到 248μl 蒸馏水中，4 倍浓缩的工作样品 溶液 ) 及振荡 15 分钟，以获得均匀样品悬浮液。 工作样品溶液平铺于 96 孔板，以达到 0.02，0.2，2 及 20μM 的终浓度。 根据产品说明制备用于 CYP450-2C9 酶抑制测定的各 试剂 (Promega)。

    [1140] 【4 倍浓缩的 CYP2C9 反应混合物的制备】

    [1141] 根据测试样品数，混合 1.25μl 1M 磷酸钾水溶液，1μl 荧光素 -H(5mM) 溶液 及 0.5μl CYP2C9 膜，及在 9.75μl 无荧光素的蒸馏水中配制。 为匹配与 CYP2C9 膜相同 的蛋白量，用 0.26μl 对照膜代替 CYP2C9 膜及加入上述具有相同组成的混合物，及补足 9.99μl 无荧光素的蒸馏水。

    [1142] 【2 倍浓缩的 NADPH 再生系统的制备】

    [1143] 根据测试样品数，混合试剂盒提供的 2.5μl 溶液 A 及 0.5μl 溶液 B，及在 22μl 无荧光素的蒸馏水中配制。

    [1144] 【荧光素检测缓冲液的制备】

    [1145] 向已知粉剂形式的荧光素指示剂加入 50ml P450-GloTM 缓冲溶液，及混合，然后 得到的混合物于 -20℃避光保存。

    [1146] 【实验】

    [1147] 各测试样品以 12.5μl 体积分注于遮光的 96 孔白板，及作为空白加入 12.5μl 与 测试样品具有相同条件的溶剂。 将预制的 4 倍浓缩的 CYP2C9 混合物溶液以 12.5μl 体积 分注于各测试样品及空白。 作为对照，向孔中加入 12.5μl 蒸馏水，及向其中加入 12.5μl

    [1138] 对照膜及一起混合。 在恒温装置中于 37℃将得到的混合物保温 10 分钟后，将预制的 2 倍浓缩的 NADPH 混合物溶液以 25μl 体积分注于各测试样品及对照，混合好，及在恒温 装置中于 37℃保温 30 分钟。 保温得到的混合物后，将 50μl 荧光素指示剂分注于各测 试样品及对照，混合好，及在恒温装置中于 37℃保温 20 分钟。 通过磷光检测器测量对 CYP2C9 酶的测试样品的活性。 使用试剂盒提供的公式分析酶抑制 (IC50) 水平。

    [1148] 结 果 示 于 表 2。 Benzbromaron 抑 制 CYP2C9 酶 的 参 照 IC50 值 报 道 为 40nM 【Dermot F.McGinnity et al.，Drug Metabolism andDisposition，33，p1700-1707(2005)】。 此实验中，苯溴马隆的 IC50 值是 51nM。

    [1149] 【表 2】 酶抑制水平

    [1150] 实验例 3 ：随着 pH 的溶解度测试

    [1152] 【第一溶液】

    [1153] 2.0g 氯化钠溶于 7.0ml 盐酸及水，使总体积达 1000mL。 此溶液无色及清亮。 其 pH 为约 1.2。

    [1154] 【第二溶液】

    [1155] 向 250ml 0.2mol/L 磷酸二氢钾溶液加入 118ml 0.2mol/L 氢氧化钠溶液及水以达 到总体积 1000mL。 此溶液无色及清亮。 其 pH 为约 6.8。

    [1156] 【实验】

    [1157] 对于实施例中制备的本发明的化合物，在第一及第二溶液中各制备测试样品至

    [1151] 2mg/mL 浓度。 将此测试样品溶液振荡 10 秒钟，超声处理 1 分钟及于 37℃加热 2 小时。 过滤被加热的测试样品溶液以除去其中未溶解的化合物。 从滤过的溶液中取 100μl 完全 溶解的溶液，及向其中加入 100μl 乙腈以制备测试样品溶液。 对测试样品溶液的各分 析，用液相色谱测量溶解度。 第一及第二溶液中溶解度测试结果示于表 3。

    [1158] 【表 3】 溶解度

    [1159] 实验例 4 ：卷尾猴中排尿酸作用的测试

    [1161] 通过测量卷尾猴血浆及尿中的尿酸水平来测试上述显示出优良活性的实施例 4 的化合物的排尿酸活性。 分别施用安慰剂对照 (0.5％ MC 溶液 ) 及苯溴马隆作为阴性及 阳性对照。

    [1162] 根据临床施用途径口服施用实施例 4 的化合物。 苯溴马隆的施用剂量为 15mg/ kg，及实施例 4 的化合物的施用剂量为 15mg/kg( 相同剂量 )，7.5mg/kg 及 3.75mg/kg( 更 低剂量 )。 通过悬浮于媒质 (0.5％ MC 溶液 ) 中来制备实施例 4 的化合物。 制备的样品 充分搅拌以制备均匀悬浮液，填充入注射器及通过经口导管施用。 再用 0.5％ MC 溶液洗 涤导管，以移动导管中剩余的悬浮液，由此将总样品完全施用给卷尾猴。 上述制备的测 试样品一日施用一次。

    [1163] 施用后，在指定时间点 (0，0.5，1，2，4，8，及 24 小时 ) 收集血及尿。 测量 血浆及尿中的尿酸，肌酸酐及乳酸浓度，以分析降低的血浆尿酸以及提高的尿排出。

    [1164] 测量 0 ～ 8 小时期间各测试组 ( 媒质，苯溴马隆，实施例 4 的化合物 ) 的尿酸 (FEua) 分段排出率。 实施例 4 的化合物的 FEua(3.75mg/kg，7.5mg/kg 及 15mg/kg) 分别 为 24.1±13.3％，31.6±13.3％及 33.2±19.8％，相比安慰剂对照组的 8.5±1.5％，显示出 优良作用。 施用 3.75mg/kg，7.5mg/kg 及 15mg/kg 实施例 4 的化合物后 4 小时时测量血 浆中尿酸降低作用，其之后是提高的尿排出。 血浆尿酸水平分别为 3.88mg/dL，3.66mg/ dL 及 3.40mg/dL，提示其相对安慰剂对照组的 5.10mg/dL 的优良作用。

    [1160] 施用苯溴马隆的组的 0 ～ 8 小时期间的 FEua 为 20.0±10.5％，及施用后 4 小时 时的血浆中尿酸水平为 3.80mg/dL。

    [1166] 从上述结果，实施例 4 的化合物在卷尾猴中在施用 0 ～ 8 小时期间相比 15mg/kg 的苯溴马隆显示出 160％提高的排尿酸作用，从而显示出显著优良的尿酸排出效果。 而 且，实施例 4 的化合物以 3.75mg/kg( 其为四分之一量的苯溴马隆 ) 显示出与 15mg/kg 苯 溴马隆 (20.0±10.5％ FEua) 等同的排尿酸作用 (24.1±13.3％ FEua)。

    [1167] 总之，作为卷尾猴中提高尿酸排出作用的测试结果，实施例 4 的化合物相比参 比药物苯溴马隆显示出优良排尿酸作用。

    [1168] 同时，根据实施例 3 的化合物与公开于 WO2006/057460 的化合物的比较测试的 结果，实施例 3 的化合物相比公开于 WO2006/057460 的化合物显示出 180％提高的优良 排尿酸活性。

    [1169] 上述所有卷尾猴中的研究由 Japan Bioscience Center(JBS)( 其为在日本信赖的 CRO 之一 ) 进行。106