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1、10申请公布号CN102002031A43申请公布日20110406CN102002031ACN102002031A21申请号201010529474722申请日20101020201010211481220100629CNC07D311/8620060171申请人昆明医学院地址650031云南省昆明市人民西路191号72发明人李玲宋流东刘旭高锁74专利代理机构昆明今威专利代理有限公司53115代理人赛晓刚54发明名称芒果苷元的全化学合成方法57摘要本发明公开了一种芒果苷元的全化学合成工艺。该工艺以3，4二羟基苯甲酸甲酯为起始原料，通过6步化学反应和步骤，制备出芒果苷元。本发明全化学合成芒果苷。
2、元的工艺合成具有合成路线短、合成反应条件较温和、收率高的优点，可用于规模化生产。66本国优先权数据51INTCL19中华人民共和国国家知识产权局12发明专利申请权利要求书1页说明书4页CN102002041A1/1页21一种芒果苷元的全化学合成方法，其特征在于含有以下工艺步骤第一步以3，4二羟基苯甲酸甲酯为起始原料与硫酸二甲酯作用，生成3，4二甲氧基苯甲酸甲酯；第二步3，4二甲氧基苯甲酸甲酯水解，形成3，4二甲氧基苯甲酸；第三步3，4二甲氧基苯甲酸溴化，得到2溴3，4二甲氧基苯甲酸中间体；第四步2溴3，4二甲氧基苯甲酸中间体与市售的3，5二甲氧基苯酚相互作用，形成3，4二甲氧基63，5二甲氧基。
3、苯氧基苯甲酸；第五步3，4二甲氧基63，5二甲氧基苯氧基苯甲酸脱水环化，生成1，3，6，7四甲氧基黄酮；第六步1，3，6，7四甲氧基黄酮醇化，获得目标产物芒果苷元，具体合成路线如下2根据权利要求1所述的芒果苷元的全化学合成方法，其特征是在于使用新的化合物3，4二甲氧基63，5二甲氧基苯氧基苯甲酸，其结构式为权利要求书CN102002031ACN102002041A1/4页3芒果苷元的全化学合成方法技术领域0001本发明涉及芒果苷的活性代谢产物芒果苷元的一种全化学合成工艺，属于生物制药领域。背景技术0002芒果苷MANGIFERIN，化学结构式1系四羟基吡酮的碳糖苷、属双苯吡酮类化合物，存在于多。
4、种植物中李好文，邓家刚，邓静芒果苷国外研究进展广西中医学院学报2003，646266，主要从芒果叶中提取邓家刚，曾春晖芒果叶及芒果苷30年研究概况广西中医学院学报2003，62549。芒果苷具有镇咳、祛痰、抗氧化、抗糖尿病和脑保护作用等多种药理活性廖洪利，吴秋业，叶光明，蔡灵芝芒果苷药理研究进展天津药学2005，1725052，最近还发现它具有降低血尿酸的活性，可用于痛风的防治芒果苷类化合物的新用途，CN101214254。0003化学结构100040005化学结构200060007芒果苷在体内的主要活性代谢产物芒果苷元化学结构2HUIW，GUANY，CHUNHUIM，YIHONGT，MING。
5、SONGF，ZHIXIONGL，CHENGGANGHUANGIDENTIFICATIONANDDETERMINATIONOFFOURMETABOLITESOFMANGIFERININRATURINEJPHARMACEUTBIOMEDANAL2007；45793798。口服芒果苷后，肠道细菌产生碳苷键裂解酶，将芒果苷脱糖，代谢为芒果苷元，芒果苷元在胃肠道吸收进入血液而发挥药理作用KANJANAS，TERUAKIA，YANL，NOBUKOK，NORION，ANDMASAOHISOLATIONOFAHUMANINTESTINALBACTERIUMTHATTRANSFORMSMANGIFERINTON。
6、ORATHYRIOLANDINDUCIBILITYOFTHEENZYMETHATCLEAVESACGLUCOSYLBONDBIOLPHARMBULL2005，2816721678。大量临床试验表明口服芒果苷的疗效个体差异很大，这与人体之间胃肠细菌的种类和数量有密切关系，因此直接采用芒果苷元替代芒果苷在临床中的应用成为一种趋势。0008芒果苷元的植物资源非常匮乏，目前芒果苷元均以芒果苷为原料，通过水解脱糖来制备，产率非常低12芒果苷元及其制备纯化方法和应用研究CN10127787，因此，采用全化学法直接合成芒果苷元就成为必然的选择。芒果苷元为天然产物，结构相对复杂，说明书CN102002031A。
7、CN102002041A2/4页4全化学合成尚未见报道。发明内容0009本发明目的是提供一种全化学合成芒果苷元的工艺。本发明以市售的3，4二羟基苯甲酸甲酯为起始原料，通过下列6步反应来制备0010第一步3，4二羟基苯甲酸甲酯与硫酸二甲酯作用，生成3，4二甲氧基苯甲酸甲酯；0011第二步3，4二甲氧基苯甲酸甲酯水解，形成3，4二甲氧基苯甲酸；0012第三步3，4二甲氧基苯甲酸溴化，得到2溴3，4二甲氧基苯甲酸中间体；0013第四步2溴3，4二甲氧基苯甲酸中间体与市售的3，5二甲氧基苯酚相互作用，形成3，4二甲氧基63，5二甲氧基苯氧基苯甲酸；0014第五步3，4二甲氧基63，5二甲氧基苯氧基苯甲。
8、酸脱水环化，生成1，3，6，7四甲氧基黄酮；0015第六步1，3，6，7四甲氧基黄酮醇化，获得目标产物芒果苷元。0016本发明涉及的化学反应和路线为00170018本发明全化学合成芒果苷元的工艺合成具有合成路线短、合成反应条件温和、收率高的优点，可用于规模化生产。0019具体实施方法0020下面通过实例来进一步说明本发明。本发明的实例仅仅是用于说明本发明而给出，并不是对本发明的限制。所以，在本发明的方法前提下对本发明的简单改进均属于本发明的保护范围。002113，4二甲氧基苯甲酸甲酯的合成0022说明书CN102002031ACN102002041A3/4页50023将3，4二羟基苯甲酸甲酯6。
9、51G，039MOL，无水丙酮P2O5干燥，1500ML及无水碳酸钾200G置于2L三颈瓶中，加热到回流，滴加硫酸二甲酯200ML，207MOL，3H内滴完，TLC追踪反应进程，12H后反应完全，加入10的氢氧化钾溶液200ML，加热回流05H，冷却，过滤，800ML丙酮洗涤滤饼，减压回收丙酮，剩余水层用乙酸乙酯萃取，每次3L，萃取三次，水层TLC检测，合并有机层，用蒸馏水洗涤至PH7左右，无水NA2SO4干燥，减压回收乙酸乙酯得到浅黄色固体756克，收率996。002423，4二甲氧基苯甲酸的合成00250026将3，4二甲氧基苯甲酸甲酯756克，0386MOL，甲醇800ML，水300ML。
10、，置于2L三颈瓶中，加入40氢氧化钠250ML，加热回流，监测PH值始终大于11，TLC追踪反应进程，7H后反应完全，减压回收甲醇，水层用盐酸调节PH值至3左右，乙酸乙酯萃取，每次3L，萃取三次，水层TLC检测，合并有机层，用蒸馏水洗涤，无水NA2SO4干燥，减压回收乙酸乙酯得到白色固体688克，收率98。002732溴3，4二甲氧基苯甲酸的合成00280029将3，4二甲氧基苯甲酸688克，0378MOL，无水冰乙酸1000ML置于2L三颈瓶中，加入无水乙酸钠60克，073MOL，再加入800MG碘，加热至50，缓慢滴加溴素的冰乙酸溶液100ML其中溴素22ML，八小时滴加完，50保温反应，。
11、PP18TLC追踪反应进程，74H后反应液冷却至室温，加入10的硫代硫酸钠水溶液600ML，搅拌十分钟，减压回收乙酸，乙酸乙酯萃取，每次3000ML，萃取三次，水层TLC检测，合并有机层，用蒸馏水洗涤，无水NA2SO4干燥，减压回收乙酸乙酯得到浅黄色固体101克，硅胶层析石油醚乙酸乙酯甲酸410001，得到产物白色固体56克，结晶，干燥得到产物2溴3，4二甲氧基苯甲酸456克，收率46。0030结构参数1HNMRCD3OD，500MHZ747S，1H，720S，1H，387S，3H，384S，3H003143，4二甲氧基63，5二甲氧基苯氧基苯甲酸的合成0032说明书CN102002031AC。
12、N102002041A4/4页600332溴3，4二甲氧基苯甲酸140克54MMOL，3，5二甲氧基苯酚125克81MMOL，碘化亚铜510克216MMOL，NN二甲基甘氨酸盐酸盐452克324MMOL，碳酸铯900克，加入250ML反应瓶中，加入DMF150ML，105下反应24小时，冷切至室温，加入300ML蒸馏水，乙酸乙酯萃取，每次500ML，萃取三次，合并乙酸乙酯层，无水硫酸钠干燥，减压回收乙酸乙酯，残余物拌样，硅胶柱层析得到目标产物34克，收率20。0034结构参数1HNMRCD3OD，400MHZ7491H，S，6661H，S，6161H，T，J20HZ，6001H，D，J20HZ。
13、，3873H，S，3793H，S，3706H，S。003551，3，6，7四甲氧基黄酮的合成0036003730ML甲磺酸倒入100ML反应瓶中，加入50克P2O535MMOL，搅拌下反应至室温，再加入3，4二甲氧基63，5二甲氧基苯氧基苯甲酸34克102MMOL，搅拌下反应20分钟，TLC跟踪反应，只有一个产物，原料转化完毕，把反应液倒入冰水中，析出大量黄色固体，抽滤固体物，水液用乙酸乙酯萃取三次，每次100ML，减压回收溶剂，合并固体物，拌样硅胶柱层析氯仿得到产物30克，收率95。00385芒果苷元的合成003900401，3，6，7四甲氧基黄酮800MG25MMOL溶于50ML无水二氯甲烷中，冷却至78，加入BBR32ML反应6小时，逐渐升温到室温反应72小时，再回流反应2小时，TLC跟踪反应，只有一个产物点，原料转化完毕，RP18拌样，RP18MPLC层析CH3OHH2O7030，减压回收溶剂得到目标产物494MG，收率60。0041结构参数1HNMRDMSO，500MHZ7341H，S，6841H，S，6301H，S，6131H，S符合芒果苷元的化学结构。说明书CN102002031A。