用“一锅法”KUMADA偶联反应制备烷基吡啶.pdf

本发明公开了一种烷基吡啶的制备方法，所指的制备方法步骤是：在醚类溶剂中，加入含取代基的吡啶卤化物，镁屑和催化量的镍络合物，25℃下滴加卤代烷烃(RX)，然后在25～70℃下反应0.5～3小时，吡啶上的卤素被烷基取代生成烷基吡啶产物。本发明不需要像经典的Kumada反应那样，预先用RX制成格式试剂(RMgX)再与底物反应，而是采用“一锅法”反应，直接得到产物，具有步骤简单，反应条件温和，操作方便，催化剂成本低等优点。

1.  一种烷基吡啶的制备方法，其特征在于，所述的制备方法步骤是：在醚类溶剂中，加入含取代基的吡啶卤化物，镁屑和催化量的镍络合物，25℃下滴加卤代烷烃(RX)，然后在25～70℃下反应0.5～3小时即可；所述的醚类溶剂为下述中的一种或多种：乙醚、甲基叔丁基醚和四氢呋喃。

2.  如权利要求1所述的方法，其特征在于，所述的含取代基的吡啶卤化物中卤素为氯、溴或碘中的一种，处于吡啶的2位或5位。

3.  如权利要求1和2所述的方法，其特征在于，所述的含取代基的吡啶卤化物中的取代基为甲基、乙基、甲氧基、二甲胺基或氢中的一种或多种，处于卤素的邻位、间位或对位。

4.  如权利要求1所述的方法，其特征在于，所述的卤代烷烃(RX)中的烷基(R)分别为甲基、乙基、烯丙基、苯基或苄基，X为氯、溴或碘。

5.  如权利要求1所述的方法，其特征在于，所述的吡啶卤化物∶镁屑∶卤代烷烃的摩尔比为1∶2∶2。

6.  如权利要求1所述的方法，其特征在于，所述的镍络合物为(DPPE)NiCl₂、(PPh₃)₂NiCl₂、BpyNiCl₂或Py₄NiCl₂中的一种，其用量为1～10mol％。

7.  如权利要求1所述的方法，其特征在于，所述的镍络合物为(DPPE)NiCl₂或Py₄NiCl₂，其用量为吡啶卤化物的5mol％。

8.  如权利要求1所述的方法，其特征在于，所述的反应温度为25～70℃.

9.  如权利要求1所述的方法，其特征在于，所述的反应时间为0.5～3小时。

10.  如权利要求1所述的方法，其特征在于，所述的反应结束后，粗产品通过柱层析或蒸馏提纯。

用“一锅法”Kumada偶联反应制备烷基吡啶
技术领域
本发明涉及一种吡啶衍生物的制备方法，具体地说，涉及一种“一锅法”Kumada偶联反应制备烷基吡啶类化合物的方法。
背景技术
烷基吡啶是重要的有机合成中间体，广泛应用与农药，医药，香料以及精细化工产品的合成(化工技术经济，4，2001，7-9)。烷基吡啶尤其是甲基吡啶的合成方法，是用含氮的小分子如氮气或乙腈分别与醛(酮)或乙烯加催化剂在高压和加热的条件下进行环合反应(Chem.Lett.，1994，1，59-62；Nippon kagaku Kaish.1979，11，1520-1523)；也有以吡啶为母体，加压加热进行侧链烷基化反应(US 4,658,032)。这些方法都需要耐压力设备，而且副反应较多。Kumada反应是在镍等金属催化剂存在下，卤代芳烃(包括卤代吡啶)与烷基格式试剂(RMgX)发生交叉偶联反应(J.Am.Chem.Soc.，1972，94，4374；J.Org.Chem，1987，52，3847-3850)。该反应具有反应条件温和，选择性好，金属催化剂价廉等优点。但该反应需要先将RX制成格式试剂，然后滴加到卤代芳烃(或卤代吡啶)与催化剂以及溶剂的混合液中反应，由于格式试剂对空气敏感，反应操作要求严格，因此给偶联反应的工业化带来困难。
发明内容
本发明所要解决的技术问题是为了克服现有的烷基吡啶制备方法需要加压，加高温，副反应多以及偶联法合成中需要预制，转移不稳定的格式试剂等缺陷，提供一种反应条件温和，选择性好，催化剂价廉，操作方便，“一锅法”制备烷基吡啶的方法。
本发明的方法包含下列步骤：在醚类溶剂中，加入含取代基的吡啶卤化物，镁屑和催化量的镍络合物，25℃滴加卤代烷烃(RX)，然后在25～70℃下反应0.5～3小时即可；所述的醚类溶剂为下述中的一种或多种：乙醚、甲基叔丁基醚和四氢呋喃。
其中，所述的含取代基的吡啶卤化物中的卤素为氯、溴或碘中的一种，处于吡啶的2位或5位。
其中，所述的含取代基的吡啶卤化物中的取代基为甲基、乙基、甲氧基、二甲胺基或氢中的一种或多种，处于卤素的邻位、间位或对位。
其中，所述的卤代烷烃(RX)中的烷基(R)分别为甲基、乙基、烯丙基、苯基或苄基，X为氯、溴或碘。
其中，所述的吡啶卤化物∶镁屑∶卤代烷烃的摩尔比为1∶2∶2。
其中，所述的镍络合物为(DPPE)NiCl₂、(Ph₃P)₂NiCl₂、BpyNiCl₂或Py₄NiCl₂中的一种，用量为1～10mol％。推荐使用的为(DPPE)NiCl₂或Py₄NiCl₂，DPPE为1，2-二-(二苯膦基)乙烷，Py为吡啶，推荐用量为5mol％。
本发明的较佳方法是在惰性气体保护下进行，反应过程较佳是在搅拌状态下进行。所述的反应温度在25～70℃，较佳的为34～53℃。所述的反应时间为0.5～3小时，较佳的为2小时。反应结束后，常压加热回收溶剂，较佳的将粗产品通过柱层析或蒸馏提纯。
本发明所用的试剂，催化剂及原料均市售可得。
本发明的积极进步效果在于：本发明优化筛选了催化剂，使得Kumada偶联反应不需要预制格氏试剂，在一个反应锅内反应，步骤简单，反应条件温和，易应用于扩大生产。
具体实施方式
下面通过实施例的方式进一步说明本发明，但并不因此将本发明限制在所述的实施例范围之中。
实施例1
25ml三口烧瓶，连有抽气头，滴液漏斗和回流冷凝管，经过抽气头通入氩气，在烧瓶中加入96.0mg(4.0mmol)镁屑，380mg(2.0mmol)2-溴-3-甲氧基吡啶，44.0mg(0.1mmol)Py₄NiCl₂和3ml甲基叔丁基醚。滴液漏斗中加入0.25ml碘甲烷(4.0mmol)和2ml甲基叔丁基醚。一边搅拌，一边先滴加几滴碘甲烷的醚溶液，等反应引发后，继续慢慢滴完剩余溶液，然后加热至回流反应2小时，冷却后加入2ml饱和的NH₄Cl水溶液淬灭反应，分出有机相，水相用甲基叔丁基醚(5ml*2)萃取。合并有机相，无水Na₂SO₄干燥后，加热回收溶剂，用硅胶柱层析(石油醚∶乙酸乙酯＝10∶1)分离得到淡黄色油状液体2-甲基-3-甲氧基吡啶172mg，收率：70％。¹H NMR(500MHz，CDCl₃)σ：2.48(s，3H)，3.84(s，3H)，7.09～7.16(m，2H)，8.08～8.09(m，1H)。
实施例2
溶剂改为乙醚，其他反应条件同实施例1，得到2-甲基-3-甲氧基吡啶160mg，收率65％。
实施例3
镍络合物改为(DPPE)NiCl₂(53.0mmg，0.1mmol)，其他反应条件同实施例1，得到2-甲基-3-甲氧基吡啶167mg，收率68％。
实施例4
卤代烷烃改为烯丙基氯(0.33ml，4.0mmol)，其他反应条件同实施例1，得到2-烯丙基-3-甲氧基吡啶150mg，收率60％。¹HNMR(500MHz，CDCl₃)σ：3.61(d，J＝6.6Hz，2H)，3.84(s，3H)，5.09～7.13(m，2H)，6.08～6.12(m，1H)，7.11-7.13(m，2H)，8.13～8.14(m，1H)。
实施例5
卤代烷烃改为苄氯(0.46ml，4.0mmol)，其他反应条件同实施例1，得到2-苄基-3-甲氧基吡啶250mg，收率63％。¹H NMR(500MHz，CDCl₃)σ：3.81(s，3H)，4.17～4.19(m，2H)，7.11-7.37(m，7H)，8.12～8.14(m，1H)。
实施例6
250ml三口烧瓶，连有抽气头，滴液漏斗和回流冷凝管，经过抽气头通入氩气，在烧瓶中加入3.6g(150mmol)镁屑，11.85g(75mmol)2-溴吡啶，1.66g(3.75mmol)Py₄NiCl₂和50ml乙醚。滴液漏斗中加入9.3ml(150mmol)碘甲烷和20ml乙醚。一边搅拌，一边先滴加1ml左右碘甲烷的乙醚溶液，等反应引发后，继续慢慢滴完剩余溶液，然后加热回流反应2小时，冷却后用20ml饱和NH₄Cl水溶液淬灭反应，分出有机相，水相用乙醚(20ml*3)萃取。合并有机相，无水Na₂SO₄干燥后，加热回收乙醚，残液移入微量蒸馏器加热蒸馏，收集沸程：126～128℃无色液体2-甲基吡啶4.18g，收率：60％。¹HNMR(500MHz，CDCl₃)σ：2.52(s，3H)，7.10～7.26(m，2H)，7.46～7.60(m，1H)，8.49～8.52(m，1H)。
实施例7
含取代基的吡啶改为2-二甲胺基-5-溴吡啶(402mmg，2.0mmol)，其他反应条件同实施例1，得到淡黄色液体2-二甲胺基-5-甲基吡啶177mg，收率65％。¹H NMR(500MHz，CDCl₃)σ：2.19(s，3H)，3.84(s，3H)，3.06(s，6H)，6.46～6.48(m，1H)，7.27-7.30(m，1H)，8.01(s，1H)。