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1、10申请公布号CN104043112A43申请公布日20140917CN104043112A21申请号201410310586122申请日20140701A61K38/21200601A61K9/06200601A61K47/14200601A61P31/20200601A61K31/21620060171申请人哈药集团生物工程有限公司地址150025黑龙江省哈尔滨市呼兰区珠海路99号72发明人陈玉军赵海丹郑立云段志强庞睿王晴白宇刘文彬韩婕74专利代理机构北京华科联合专利事务所普通合伙11130代理人王为孟旭54发明名称一种含有重组人干扰素2B（假单胞菌）的软膏药物组合物及其制备57摘要本发明。
2、涉及药物制剂领域，特别涉及一种含有重组人干扰素2B假单胞菌的软膏药物组合物及其制备。本发明所述的药物组合物，包括以下成分重组人干扰素2B原液375108IU75108IU人血白蛋白1020G；羧甲基纤维素钠6070G；甘油37003800G；十二烷基硫酸钠812G；枸橼酸1520G；枸橼酸钠7075G；绿原酸812G；纯化水定容至5KG。51INTCL权利要求书2页说明书7页19中华人民共和国国家知识产权局12发明专利申请权利要求书2页说明书7页10申请公布号CN104043112ACN104043112A1/2页21一种含有含有重组人干扰素2B假单胞菌的药物组合物，其特征在于，配方如下处方每。
3、1000支2一种含有含有重组人干扰素2B假单胞菌的药物组合物，其特征在于，配方如下处方每1000支3一种含有含有重组人干扰素2B假单胞菌的药物组合物，其特征在于，配方如下处方每1000支权利要求书CN104043112A2/2页3权利要求书CN104043112A1/7页4一种含有重组人干扰素2B假单胞菌的软膏药物组合物及其制备技术领域0001本发明涉及药物制剂领域，特别涉及一种含有重组人干扰素2B假单胞菌的软膏药物组合物及其制备。背景技术0002组人干扰素2B具有广谱抗病毒、抗肿瘤、抑制细胞增殖以及提高免疫功能等作用。干扰素与细胞表面受体结合诱导细胞产生多种抗病毒蛋白,抑制病毒在细胞内繁殖，。
4、提高免疫功能包括增强巨噬细胞的吞噬功能，增强淋巴细胞对靶细胞的细胞毒性和天然杀伤性细胞的功能。0003重组人干扰素2B软膏0004主要成分重组人干扰素2B。0005功能主治主要用于治疗由人乳头瘤病毒引起的尖锐湿疣，也可用于治疗由单纯性疱疹病毒引起的口唇疱疹及生殖器疱疹。0006用法用量涂患处，每日4次。尖锐湿疣用药68周，或遵医嘱。口唇疱疹及生殖器疱疹连续用药1周，或遵医嘱。0007有效期24个月0008副作用一般不会引起刺激、过敏及其它全身不良反应个别病人偶可出现瘙痒、灼痛等。0009疗效特点0010重组人干扰素2B软膏主要用于治疗由人乳头瘤病毒引起的尖锐湿疣，尖锐湿疣是由人类乳头瘤病毒HP。
5、V感染引起的一种性传播疾病。主要类型为HPV1、2、6、11、16、18、31、33及35型等，其中HPV16和18型长期感染可能与女性宫颈癌的发生有关。人类乳突病毒HUMANPAPILLOMAVIRUS，HPV是一种分子较小直径55NM的DNA病毒，生物学上属PAPOVAVIRUS科。已知的人类乳突病毒有一百多种基因型，其中有三十余种会感染人类生殖器官的皮肤及黏膜，造成各种疾病。也可用于治疗由单纯性疱疹病毒引起的口唇疱疹及生殖器疱疹。0011现有技术中对重组人干扰素2B软膏有多种报道，本发明发现，现有重组人干扰素2B软膏在使用时部分情况下具有皮肤刺激性，甚至引发疼痛，不利于药物的使用，为此本。
6、发明对配方进行了进一步的研究，发现将绿原酸加入到配方中和重组人干扰素2B一起制备成软膏制剂，皮肤刺激性大大减轻，同时可以加快药物的释放速度，有利于药物的吸收和制剂的使用。0012为此，本发明提供一种含有重组人干扰素2B假单胞菌的软膏药物组合物及其制备方法，本发明所述的药物包括以下成分重组人干扰素2B、人血白蛋白、甘油、羧甲基纤维素钠、枸橼酸、枸橼酸钠、十二烷基硫酸钠、绿原酸。说明书CN104043112A2/7页5发明内容0013本发明提供一种含有重组人干扰素2B假单胞菌的药物组合物，其配方组成如下0014处方每1000支00150016优选的，处方每1000支5G/支，10G/支001700。
7、18说明书CN104043112A3/7页60019制备方法0020取处方量的枸橼酸和枸橼酸钠，用处方量纯化水溶解，测量缓冲液PH在4852范围内用一半缓冲液溶解处方量十二烷基硫酸钠,搅拌溶解，搅拌均匀溶液1；将另一半缓冲液和处方量人血白蛋白20及处方量的干扰素原液、绿原酸混合均匀溶液2加入约总量1/22/3的甘油，再加入处方量羧甲基纤维素钠后，然后加入剩余量甘油搅拌，均质乳化向乳化罐中加入溶液1，膨胀向乳化罐中加入溶液2，搅拌均匀灌封包装成品。0021绿原酸CHLOROGENICACID是由咖啡酸CAFFEICACID与奎尼酸QUINICACID组成的缩酚酸，异名咖啡单宁酸，化学名3O咖啡酰。
8、奎酸3OCAFFEOYLQUINICACID分子式C16H18O9，分子量35430，是植物体在有氧呼吸过程中经莽草酸途径产生的一种苯类化合物。绿原酸广泛存在于高等双子叶植物和蕨类植物中，主要丰在于忍冬科忍冬属LONICERA、菊科蒿属ARTEMISIA植物中，其中含量较高的植物主要为杜仲、金银花、向日葵、继木、咖啡、可可树等。绿原酸具有广泛的生物活性，现代科学对绿原酸生物活性的研究已深入到食品、保健、医药和日用化工等多个领域。绿原酸是一种重要的生物活性物质，具有抗菌、抗病毒、增高白血球、保肝利胆、抗肿瘤、降血压、降血脂、清除自由基和兴奋中枢神经系统等作用。0022本发明在研究绿原酸注射剂过程。
9、中发现，其可以降低皮肤血管刺激性和局部疼痛，同时本发明经过筛选发现绿原酸的使用量在10MG，该剂量不会产生任何的副作用，但可以起到辅助重组人干扰素2B假单胞菌的作用。0023以下通过实验数据说明本发明的有益效果说明书CN104043112A4/7页70024对比实验0025考察实施例1和不加绿原酸的对比例以及已经上市的重组人干扰素2B软膏假单胞菌样品的各项指标00260027是否加绿原酸对体外释放度的影响见下表002800290030皮肤刺激性实验方法说明书CN104043112A5/7页80031选用白色家兔12只，雌雄各半。于给药前1天将家兔背部脊柱两侧用电动理发剪去毛，去毛面积约150C。
10、M215CM10CM。将家兔分为3组，每组4只，雌雄各2只。采取同体左右侧自身对比法试验观察。分别设为实施例1样品加绿原酸组、对比例1样品不加绿原酸组、已经上市的重组人干扰素2B假单胞菌样品组。将重组人干扰素2B软膏涂搽于试验用家兔背部左侧去毛区，而在背部右侧去毛区同法涂搽相同剂量的乳膏基质作为对照。涂搽乳膏或乳膏基质后用层消毒纱布覆盖于涂药部位，用胶布加以固定。对3组家兔每天用药1次，连续7D，停药后再观察7D。除每天换药时仔细观察和记录每日的皮肤红斑及水肿情况外，还应观察涂搽部位是否有色素沉着、出血点、皮肤粗糙或皮肤菲薄等情况。进行皮肤刺激性评价。0032局部疼痛实验方法0033从自愿参加。
11、试验研究的健康人中随机抽取60例，男女各半，年龄2555岁。随机分为3组，每组20人。分别设为实施例1样品加绿原酸组、对比例1样品不加绿原酸组、已经上市的重组人干扰素2B假单胞菌样品组。将重组人干扰素2B软膏涂搽于受试者皮肤后，使用视觉模拟评分VISUAL阿纳LOGUESCALE，VAS评价患者疼痛情况，即标尺法，又称为线形视觉模拟评分法将10CM长的线性标尺标上0和10字样，代表不同的疼痛程度，数字越大表示疼痛程度越强。使用前先向病人解释0分表示无痛，10分表示最痛，110表示轻度到重度疼痛。让病人自己在线上圈出一个最能代表其疼痛程度的相应位置，然后由评价者用尺子测量出疼痛的数字，分别记录，。
12、并进行统计分析。0034体外释放度试验方法0035取健康小鼠，用8NA2S溶液去毛，断颈处死，取背部皮肤，刮去皮下脂肪组织和粘连物，蒸馏水冲洗干净，用生理盐水浸泡30MIN，备用。将制备好的重组人干扰素2B乳膏于体外鼠皮上涂匀，使鼠皮下层紧密接触并排除气泡。使用FRANZ扩散池，接受池中以生理盐水为接受液，在接收室内加满接受液，水浴保温37，内置搅拌子以100RMIN1速度搅拌，分别于1,4,8,12,24,48,72H抽取接收室内1ML接收液，并迅速补充等体积生理盐水，测定重组人干扰素2B的生物学活性。0036加速3个月药物含量测定实验方法0037随机取3个批次的样品进行加速试验，放置在商业。
13、化生产产品相同或相似的包装容器中，试验条件为252/RH755，考察时间为3个月。采用细胞病变抑制法测定重组人干扰素2B的生物学活性。方法原理使双WISH细胞在培养基中贴壁生长，按1214传代，每周23次，于完全培养液中生长。取培养的细胞弃去培养液用PBS洗2次后消化和收集细胞，用完全培养液配制成毎1ML含2510535105个细胞的细胞悬液，接种于96孔细胞培养板中，毎孔100L，于37、5二氧化碳条件下培养46小时；将配制完成的标准品溶液和供试品溶液移入接种WISH细胞的培养板中，毎孔加人10L，于37、5二氧化碳条件下培养1824小时,弃去细胞培养板中的上清液，将保存的水泡性口炎病毒VS。
14、V，70保存用攻毒培养液稀释至约100CCID50，每孔100L，于37、5二氧化碳条件下培养24小时镜检标准品溶液的50病变点在1IU/ML；然后弃去细胞培养板中的上清液，每孔加入染色液50L，室温放置30分钟后，用流水小心冲去染色液，并吸干残留水分，每孔加入脱色液100L，室温放置35分钟，混匀后，用酶标仪以630NM为参比波长，在波长5700NM处測定吸光度，记录测定结果。试验数据采用计算机程序说明书CN104043112A6/7页9或四参数回归计算法进行处理，并按下式计算结果0038供试品生物学活性IU/MLPTDSE/DTET0039生物学活性合格范围8001500具体实施方式004。
15、0实施例10041处方每1000支5G/支，10G/支004200430044制备方法0045取处方量的枸橼酸和枸橼酸钠，用处方量纯化水溶解，测量缓冲液PH在4852范围内用一半缓冲液溶解处方量十二烷基硫酸钠,搅拌溶解，搅拌均匀溶液1；将另一半缓冲液和处方量人血白蛋白20及处方量的干扰素原液、绿原酸混合均匀溶液2加入约总量1/22/3的甘油，再加入处方量羧甲基纤维素钠后，然后加入剩余量甘油搅拌，均质乳化向乳化罐中加入溶液1，膨胀向乳化罐中加入溶液2，搅拌均匀灌封包装成品。0046对比例10047处方每1000支5G/支，10G/支0048说明书CN104043112A7/7页1000490050制备方法0051取处方量的枸橼酸和枸橼酸钠，用处方量纯化水溶解，测量缓冲液PH在4852范围内用一半缓冲液溶解处方量十二烷基硫酸钠,搅拌溶解，搅拌均匀溶液1；将另一半缓冲液和处方量人血白蛋白20及处方量的干扰素原液混合均匀溶液2加入约总量1/22/3的甘油，再加入处方量羧甲基纤维素钠后，然后加入剩余量甘油搅拌，均质乳化向乳化罐中加入溶液1，膨胀向乳化罐中加入溶液2，搅拌均匀灌封包装成品。说明书CN104043112A10。