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1、10申请公布号CN104230918A43申请公布日20141224CN104230918A21申请号201410412076522申请日2008020107101563020070201EP200880003060120080201C07D417/14200601A61K31/4709200601A61P31/1420060171申请人泰博特克药品有限公司地址爱尔兰科克郡72发明人SCM斯托克布罗克斯C利斯KA斯温尼S伍伊茨A霍瓦思74专利代理机构中国专利代理香港有限公司72001代理人孔青彭昶54发明名称HCV巨环抑制剂的多晶形57摘要本发明涉及一种作为HCV巨环抑制剂的式I化合物的晶形，。
2、其制法及包含该晶形的医药组合物。30优先权数据62分案原申请数据51INTCL权利要求书3页说明书25页附图15页19中华人民共和国国家知识产权局12发明专利申请权利要求书3页说明书25页附图15页10申请公布号CN104230918ACN104230918A1/3页21一种呈固态的式I化合物其特征在于其呈结晶形。2根据权利要求1的化合物，其中该结晶形的X射线粉末衍射图形包括出现在8502、10702、13702、14802与17102的2波峰I型。3根据权利要求1的化合物，其中该结晶形的X射线粉末衍射图形包括出现在4602、6502、10202、12902和14402的2波峰II型。4根据权。
3、利要求1的化合物，其中该结晶形的X射线粉末衍射图形包括出现在6502、9802与17802的2波峰III型。5根据权利要求1的化合物，其中该结晶形的X射线粉末衍射图形包括出现在5602、9602、11802、15902和17102的2波峰IV型。6根据权利要求1的化合物，其中该结晶形的X射线粉末衍射图形包括出现在9602和19002的2波峰V型。7根据权利要求1的化合物，其中该结晶形的X射线粉末衍射图形包括出现在4402、6502、9902、10502和12902的2波峰VI型。8包含式I化合物的两种或多种结晶形的混合物，其中该结晶形选自根据权利要求2的I型、根据权利要求3的II型、根据权利要。
4、求4的III型、根据权利要求5的IV型、根据权利要求6的V型与根据权利要求7的VI型。9根据权利要求8的混合物，其中该混合物包括式I化合物的II型与I型。10根据权利要求8的混合物，其中该混合物包括式I化合物的III型与II型。11式I化合物的一种或多种结晶形与式I化合物的非晶形的混合物，其中该结晶形选自根据权利要求2的I型、根据权利要求3的II型、根据权利要求4的III型、根据权利要求5的IV型、根据权利要求6的V型与根据权利要求7的VI型。12根据权利要求11的混合物，其中该混合物包括根据权利要求3的II型与式I化权利要求书CN104230918A2/3页3合物的非晶形。13制备根据权利要。
5、求2的结晶形I型的方法，其包括A）将式I化合物溶于1丁醇或2丙醇中，同时在溶剂的回流温度下加热；及B）使其自然冷却。14制备根据权利要求2的结晶形I型的方法，其包括将II型在选自2丙醇、乙醇、1丁醇、甲醇、醇类与二氯甲烷或水的混合物或其混合物的醇类溶剂中，于醇类溶剂的回流温度下制成浆物；或将I型与II型的混合物，在选自2丙醇、甲基异丙基酮、THF、乙腈、乙醇、丙酮、1甲氧基丙2醇、甲基乙基酮、二氯甲烷、1丁醇、甲醇、醇类与二氯甲烷或水的混合物、或其混合物的溶剂中，在至少3010的温度下制成浆物。15制备根据权利要求3的结晶形II型的方法，其包括A由式I化合物的非晶形于异丙醇中制成悬浮液；B于室。
6、温下搅拌该悬浮液；及C在该悬浮液中接种II型或I型的晶种。16制备根据权利要求3的结晶形II型的方法，其包括A将式I化合物溶于2丙醇中；及B使来自步骤A的溶液保持在室温下至少1天或在010至少4小时。17制备根据权利要求4的结晶形III型的方法，其包括A）由式I化合物在乙腈中制成饱和或几近饱和的溶液，及由式I化合物在水中制成饱和或几近饱和溶液；B）将来自步骤A的两种饱和或几近饱和溶液在至少40下加热；C）将来自步骤B的两种饱和或几近饱和溶液按50/50体积比混合。18制备根据权利要求5的结晶形IV型的方法，其包括A）由式I化合物在1甲氧基2丙醇中制成饱和或几近饱和溶液；B）将该饱和或几近饱和溶。
7、液在1甲氧基2丙醇的回流温度下加热；C）将来自步骤B的饱和或几近饱和溶液与水按4/10体积比混合。19制备根据权利要求6的结晶形V型的方法，其包括D）由式I化合物在2丁酮中制成饱和或几近饱和溶液，及由式I化合物在水中制成饱和或几近饱和溶液；E）将来自步骤A的两种饱和或几近饱和溶液在至少40下加热；F）将来自步骤B的两种饱和或几近饱和溶液按50/50体积比混合。20制备根据权利要求7的结晶形VI型的方法，其包括A）将式I化合物在水中制成浆物；B）将来自步骤A的浆物在至少室温下加热至少4天。21医药组合物，其包含权利要求1的式I化合物的结晶形或式I化合物的两种或多种结晶形的混合物与医药上可接受的赋。
8、形剂。22根据权利要求21的医药组合物，其中该晶形选自权利要求2、3、4、5、6和7定义的I、II、III、IV、V与VI型。23根据权利要求17中任一项的化合物或根据权利要求812中任一项的混合物用作权利要求书CN104230918A3/3页4药物。24根据权利要求17中任一项的化合物或根据权利要求812中任一项的混合物用于治疗C型肝炎病毒HCV。25根据权利要求17中任一项的化合物或根据权利要求812中任一项的混合物用于制备治疗HCV的药物中的用途。权利要求书CN104230918A1/25页5HCV巨环抑制剂的多晶形0001本申请为分案申请，原申请的申请日为2008年2月1日，申请号为2。
9、008800030601，发明名称为“HCV巨环抑制剂的多晶形”。技术领域0002本发明涉及HCV的巨环抑制剂的结晶形。背景技术0003C型肝炎病毒HCV为全世界慢性肝病的主因。继初次急性感染之后，因为HCV主要在肝细胞中复制，但未直接造成细胞病变，大多数感染患者会发展成慢性肝炎。慢性肝炎会发展成肝纤维化，造成肝硬化，末期肝病与HCC肝细胞癌瘤，使其成为肝移植的主因。此点及所涉及患者数量已使HCV成为医学主流的研究焦点。HCV的基因组的复制作用受许多种酶调节，其中尤指HCVNS3丝氨酸蛋白酶与其相关辅因子NS4A。NS3丝氨酸蛋白酶是病毒复制所必需的，因而成为药物开发的重要标的。0004目前的。
10、抗HCV疗法以聚乙二醇化干扰素IFN组合利巴菲林RIBAVIRIN为主。此疗法不仅效力有限，只有部分患者成功接受治疗，而且还面临严重副作用，许多患者无法耐受。因此需要其它可克服目前HCV疗法如副作用、有限的效力、不良的耐受性、抗性的出现及无法适应等缺点的HCV抑制剂。0005许多种可抑制HCVNS3丝氨酸蛋白酶的药剂过去已有说明。WO05/073195揭示具有中心经取代的脯氨酸部分基团的线性与巨环NS3丝氨酸蛋白酶抑制剂，及WO05/073216揭示具有中心环戊基部分基团的线性与巨环NS3丝氨酸蛋白酶抑制剂。其中以巨环衍生物因可克服目前抗HCV疗法的一项或多项缺点而受瞩目。0006现已发现，如。
11、下结构式的式I化合物特别适用于抗HCV疗法。0007说明书CN104230918A2/25页60008式I化合物为C型肝炎病毒HCV丝氨酸蛋白酶的抑制剂且说明于2007年2月8日公告的WO2007/014926中。此化合物克服了目前抗HCV疗法的数项缺点，具体地说，其展现对抗HCV的显著活性，具有有利的药物动力学图形且耐受性好。依据WO2007/014926的实施例5说明的合成法可得到非晶形固体。0009现已发现，式I化合物可转化成结晶形，适宜用作抗HCV疗法的活性成份。为达成此目的，转化该结晶形成为医药制剂。0010非晶形为一种没有三维空间长程有序的型式。非晶形中的分子相对位置基本上为随机性。
12、，即分子不会规则排列在晶格结构内。非晶形物质具有有利的性质，但通常很难产生及稳定此状态，因为结晶态通常为较稳定态。非晶形化合物可随时间或在外来因素影响下如温度、湿度、环境中的微量结晶物质，等等部分转化或完全转化成结晶形。通常结晶形的活性成份为较适于制造及储存的医药剂型。0011晶体或结晶形为一种分子的相对位置已依据三维晶格结构规则排列的型式。结晶形可包括多晶形与假多晶形。多晶形为相同化合物因呈固态的分子的不同排列所产生的不同结晶形。多晶形之间的彼此差异不在其化学组成，而在于其物化性质。多晶形可能很难控制，且可能不容易发展成医药剂型。“假多晶形”一词是指因不同数量或类型的溶剂含在化合物的晶格结构。
13、中所造成的不同结晶形。0012固态化学对医药工业是重要的，具体地说，其涉及合适剂型的发展。固态转形法可能严重影响药物的稳定性储存寿命。亚稳态医药固体型可随环境条件改变、加工或随时间变成结晶结构例如由非晶形变成结晶形或溶剂化/脱溶剂化。0013指定药物的不同结晶形或非晶形可能在重要医药性质上有很大差异，如溶解速率、热动力学溶解度与生物可利用率。活性成份于患者胃液中的溶解速率可能影响医疗效果，因为其会限制口服后活性成份可能到达患者血流中的速率的上限。因此溶解速率成为调配固态与液态剂型时的考虑因素。同样地，不同固体型可能具有不同加工性质，如吸湿性、流动性、压实性，等等，其会影响商业生产上作为活性药物。
14、的适宜性。0014在医药临床发展期间，若多晶形无法保持恒定，则所使用或研究的实际剂型可能在批次之间无可比性。当临床研究或商品上使用该化合物时，还需要一种可制造呈所选择多晶形的高纯度化合物的方法，因为其中所含的杂质可能产生不期望的毒性效应。某些多晶形可能具有加强的热动力学稳定性或可能较容易大量制成高纯度，因此更适合用于医药制剂中。0015本发明的目的在于提供一种具有下列一项或多项有利性质的结晶形式IHCV抑制剂可供调配、储存与给药中有效产生抗病毒性质的能力。0016附图的简单说明0017图1为代表I型的X射线粉末衍射XPRD图形。0018图2为代表I型的红外线IR光谱。0019图3为I型的差示扫。
15、瞄比热计DSC曲线。0020图4为代表II型的XPRD图形。0021图5为代表II型的IR光谱。0022图6为II型的DSC曲线。0023图7为代表III型的XPRD图形。说明书CN104230918A3/25页70024图8为代表III型的IR光谱。0025图9为III型的DSC曲线。0026图10为代表IV型的XPRD图形。0027图11为代表IV型的IR光谱。0028图12为IV型的DSC曲线。0029图13为代表V型的XPRD图形。0030图14为代表VI型的XPRD图形。0031图15为代表式I化合物非晶形的XPRD图形。发明内容0032本发明涉及一种HCV抑制剂，其是结晶形的式I化。
16、合物。具体地说，本发明涉及称为I型、II型、III型、IV型、V型与VI型的结晶形。该型式的特征说明如下。其中以I型与II型特别重要。0033一项具体实施方案中，本发明涉及式I化合物的结晶形，称为I型式I化合物，或简称“I型”。此晶形的X射线粉末衍射与IR图形说明于下文中。0034I型的X射线粉末衍射图形包括出现在8502、10702与17102的2波峰。I型的典型特征在于其典型衍射波峰在2位为8502、10702、13702、14802与17102。I型的进一步特征在于X射线粉末衍射波峰在2位为65102、8902、13002、18602与21002。I型的IR图形包括出现在34051CM1。
17、、30661CM1、15171CM1、14271CM1、13011CM1、12851CM1、11491CM1、11321CM1、11111CM1、9751CM1、9561CM1与8001CM1的波峰。或I型的IR图形包括出现在00353405W，3066W，1712M，1665M，1517S，1427S，1387M，1351VS，1300M，1285M，1132S，1111VS，1082M，1072M，1049S，975M，885S，872S，838S，813S，800S，760M和742M的波峰，其中该数字代表波数CM1，和M为中间强度，S为强烈强度，及VS为极强烈强度。0036另一项具体实。
18、施方案中，本发明涉及式I化合物的结晶形，称为式I化合物的II型，或简称“II型”。此晶形的X射线粉末衍射与IR图形说明于下文中。0037II型的X射线粉末衍射图形包括出现在6502、10202、12902与14402的2的波峰。II型的典型特征在于其典型衍射波峰在2位为4602、6502、10202、12902与14402。II型的进一步特征在于X射线粉末衍射波峰在2位置为9102、16502、18102、20402与22802。II型的IR图形包括出现在1592CM11CM1的波峰。或II型的IR图形包括出现在1711M、1435S、1349S、1065M、1038M、881S、873S、8。
19、34M与746M的波峰，其中该数字代表波数CM1，且M、S与VS均如上文说明。0038另一项具体实施方案中，本发明涉及式I化合物的结晶形，称为式I化合物的III型，或简称“III型”。此晶形的X射线粉末衍射与IR图形说明于下文中。说明书CN104230918A4/25页80039III型的X射线粉末衍射图形包括位于9802与17802的2波峰。III型的典型特征在于其典型衍射波峰在2位为6502、9802与17802。III型的进一步特征在于X射线粉末衍射波峰在2位为8602、10602、11702、12902、13702、14802与19502。III型的IR图形包括出现在31201CM1、。
20、28701CM1与1063CM11CM1的波峰。或III型的IR图形包括出现在1718M、1664M、1434S、1353S、1113S、1076M、1063M、1039S、881S、836S、810M、799M与758M的波峰，其中该数字代表波数CM1，且M、S与VS均如上文说明。0040另一项具体实施方案中，本发明涉及式I化合物的结晶形，称为式I化合物的IV型，或简称“IV型”。此晶形的X射线粉末衍射与IR图形说明于下文中。0041IV型的X射线粉末衍射图形包括出现在9602、11802与17102的2波峰。IV型的典型特征在于其典型衍射波峰在2位置为5602、9602、11802、159。
21、02与17102。IV型的进一步特征在于X射线粉末衍射波峰在2位为6802、7802、11102、13002与14402。IV型的IR图形包括出现在13691CM1与8461CM1的波峰。或IV型的IR图形包括出现在1713M、1436S、1348S、1075M、1038S、883S、872S、801M与743M的波峰，其中该数字代表波数CM1，且M、S与VS均如上文说明。0042另一项具体实施方案中，本发明涉及式I化合物的结晶形，称为式I化合物的V型，或简称“V型”。此晶形的X射线粉末衍射与IR图形说明于下文中。0043V型的X射线粉末衍射图形包括出现在9602与19002的2波峰。0044。
22、另一项具体实施方案中，本发明涉及式I化合物的结晶形，称为式I化合物的V型，或简称“V型”。此晶形的X射线粉末衍射与IR图形说明于下文中。0045VI型的X射线粉末衍射图形包括出现在4402、16502、9902、10502与12902的2波峰。VI型的典型特征在于其典型衍射波峰在2位置为4402、6502、9902、10502与12902。VI型的进一步特征在于X射线粉末衍射波峰在2位置13902、15002、18302、19102与19902。0046可能因影响强度的过程，具体地说样本的加工过程而发生强度改变。0047本发明还涉及式I化合物的两种或多种结晶形的混合物及式I化合物的一种或多种结。
23、晶形与式I化合物的非晶形的混合物。0048本发明进一步涉及制备式I化合物的结晶形的方法。0049一项具体实施方案中，提供一种制备I型的方法，其包括0050A使式I化合物溶于C14烷醇，具体地说1丁醇或2丙醇中，同时于溶剂的回流温度下加热；及0051B使A所得溶液冷却至60以下温度，如60至室温的范围内，具体地说40以下，如40至室温的范围内，更具体地说冷却至室温。0052一项具体实施方案中，提供一种制备I型的方法，其包括说明书CN104230918A5/25页90053C使式I化合物溶于C14烷醇，具体地说1丁醇或2丙醇中，同时于溶剂的回流温度下加热；及0054D使其自然冷却。0055另一项具。
24、体实施方案中，提供一种制备I型的方法，其包括0056使II型于选自C14烷醇，具体地说2丙醇、乙醇、1丁醇、甲醇、醇类如甲醇、乙醇、丙醇、异丙醇、1丁醇或2丁醇与二氯甲烷或水的混合物，或其混合物的醇类溶剂中，于该醇类溶剂的回流温度下形成浆物，或0057由含I型与II型的混合物于选自C14烷醇，具体地说乙醇、2丙醇、1丁醇、甲醇，或选自甲基异丙基酮MIK、THF、乙腈、丙酮、1甲氧基丙2醇1M2P、甲基乙基酮MEK、二氯甲烷、醇类具体地说C14烷醇如甲醇、乙醇、丙醇、异丙醇、1丁醇或2丁醇与二氯甲烷或水的混合物、或其混合物的溶剂中，于至少约30，具体地说至少约50，如30至室温至60的范围内，或。
25、40至混合物的回流温度的范围内形成浆物。0058另一项具体实施方案中，提供一种制备II型的方法，其包括0059A形成由非晶形式I化合物于C14烷醇，具体地说2丙醇中的悬浮液；0060B于室温下搅拌该悬浮液；及0061C在悬浮液中接种II型或I型晶种。0062另一项具体实施方案中，提供一种制备II型的替代方法，其包括0063A使式I化合物溶于C14烷醇，具体地说2丙醇中；及0064B使得自步骤A的溶液保持在室温下至少一天，如1天至4天期间，或1天至2天的期间，或于约0下至少4小时，如4小时至24小时期间，或4小时至12小时期间，或4小时至8小时期间。0065其它具体实施方案中，提供一种制备III。
26、、IV、V与VI型的方法。0066本发明还涉及作为医药使用的式I化合物的结晶形。本发明还涉及作为HCV抑制剂使用或用于治疗HCV相关病症的式I化合物的结晶形。本发明还涉及式I化合物的结晶形在制造医药，用以抑制HCV或治疗HCV相关病症上的用途。本发明进一步提供一种治疗患有HCV相关病症的哺乳动物的方法，其包括对该哺乳动物给与有效量式I化合物的结晶形、其混合物。哺乳动物以人类为优选。一项具体实施方案中，如上述用途与方法中的结晶形是选自I、II、III、IV、V与VI型，包括其混合物。0067此外，本发明提供一种医药组合物，其包括式I化合物的结晶形，或具体地说选自I、II、III、IV、V与VI型。
27、的型式，包括其混合物，与医药上可接受的载体。该式I化合物的结晶形的含量优选为有效量，即可有效防止或治疗HCV感染或与HCV感染相关联的病症的用量。0068进一步提供式I化合物的I型、II型或式I化合物的非晶形与II型的混合物的晶种，其分别适用于制备式I化合物的II型。0069一项具体实施方案中，本发明提供实质上不含杂质的如上述明确说明的式I化合物的多晶形，称为I型、II型、III型、IV型、V型与VI型。一项特定具体实施方案中，该型式中的杂质含量不超过10，或杂质含量不超过5，或杂质含量不超过1，或杂质含量不超过05，或杂质含量不超过01。该杂质可能为其它化合物或可能为式I化合物的任何其它固体。
28、型，具体地说其它多晶形或非晶形。多晶形纯度可采用XPRD测试，由波说明书CN104230918A6/25页10峰下面积计算多晶形纯度。0070本发明进一步提供式I化合物的两种或多种结晶形的混合物，其中该结晶形选自I型、II型、III型、IV型、V型与VI型。一项具体实施方案中，提供一种包含式I化合物的II型与I型的混合物。另一项具体实施方案中，提供一种包含式I化合物的III型与II型的混合物。0071本发明进一步提供一种包含式I化合物的一种或多种结晶形与式I化合物的非晶形的混合物，其中该结晶形选自I型、II型、III型、IV型、V型与VI型。一项具体实施方案中，提供一种包含式I化合物的II型与。
29、非晶形的混合物。此式I化合物的II型与式I化合物的非晶形的混合物具体地说，适用为制备II型的晶种物质。0072各晶形的XPRD强度波峰位置2度特征示于下表1。各晶形的最主要特征XPRD强度波峰位置以粗字体标示。0073表1式I化合物的多晶形的XPRD强度波峰位置00740075I型的X射线粉末衍射图形实质上如图1所示。II型的X射线粉末衍射图形实质上如图4所示。III型的X射线粉末衍射图形实质上如图7所示。IV型的X射线粉末衍射图形实质上如图10所示。V型的X射线粉末衍射图形实质上如图13所示。VI型的X射线粉末衍射图形实质上如图14所示。0076代表所有IVI型的XPRD数据与图形可采用附有。
30、发生器PW3040的PHILIPSXPERTPROMPD衍射仪PW3050/60取得。该仪器装备有CULFFX射线管PW3373/00。将待分析的化合物铺在零背景干扰的样本固定器上。仪器的参数下0077发生器电压45KV0078发生器电流40MA0079几何学BRAGGBRENTANO0080平台旋转台0081I、II、III与IV型的扫瞄参数如下3至502范围，连续扫瞄速率为001675/阶段，29845秒/阶段。旋转台旋转时间为1秒，辐射型CUK，辐射波长为0082V与VI型的扫瞄参数如下3至352范围，连续扫瞄速率为00502448/阶段，9017秒/阶段。旋转台旋转时间为1秒，辐射型C。
31、UK，辐射波长为。I、II、III、IV、V与VI型的入射光途径参数如下说明书CN104230918A107/25页110083计划发散狭缝15MM0084索勒狭缝004RAD0085光罩15MM0086反散射狭缝10087光刀0088I、II、III、IV、V与VI型的衍射光途径参数如下0089长型反散射遮光片0090索勒狭缝004RAD0091NI滤光片0092检测器XCELERATOR0093由于如仪器、样本制备，等等的实验差异，为I、II、III、IV、V与VI型的XPRD波峰位置规定的准确度限定为02。0094I、II、III与IV型的IR特征吸收波峰位置以波数CM1表示示于下表2。。
32、各晶形的最主要IR特征吸收波峰位置以粗字体表示。0095表2式I化合物的多晶形的IR吸收波峰位置00960097I型的IR图形实质上如图2所示。II型的IR图形实质上如图5所示。III型的IR图形实质上如图8所示。IV型的IR图形示于图11。0098所出示IR数据与图形是采用NEXUSFTIR分光光度计由红外线光谱法微减弱总反说明书CN104230918A118/25页12射度MICROATR取得。该MICROATR附件为具有硅结晶的HARRICKSPLITPEA。所使用的检测器为具KBR窗口的DTGS。I、II、III与IV型的扫瞄参数如下0099扫瞄数320100分辨率1CM10101波长。
33、范围4000至400CM10102基线校正有0103分光器KBR承载的GE0104对I、II、III与IV型所提供IR吸收波峰的准确度因实验差异，如仪器、样本制备，等等而定为1CM1。0105I、II、III与IV型的特征DSC吸热波峰位置或范围示于下表3。0106表3式I化合物的多晶形的DSC吸热波峰位置或范围01070108I型的DSC曲线实质上如图3所示。II型的DSC曲线实质上如图6所示。III型的DSC曲线实质上如图9所示。IV型的DSC曲线实质上如图12所示。0109DSC数据与曲线是采用加装RCS冷却单元的TA仪器Q1000MTDSC取得。样本重量约3MG，其被移至标准铝制TA仪。
34、器样本盘上。以10/分钟的速率，自25至最终温度300扫瞄样本。以氮气依恒定流速50ML/分钟冲刷烘箱。0110对I与II型所提供的DSC曲线的公差因实验差异，如仪器、样本制备，等等而定为3。0111已发现I型多晶形为最稳定型。还为吸湿性最低的晶形。此点使I型特别适用为医药剂型的活性成份。0112已发现II型多晶形不够稳定，但其稳定度仍足以用于医药剂型中。已发现其固有溶解度大于I型的溶解度。因此II型可用于需要较高固有溶解度的医药剂型中。较高的固有溶解度可以正面影响式I化活性成份的药物动力学性质，例如在血流中或在需要其发挥抗病毒活性的体内位置上可更快速利用到活性成份。0113由DSC数据中可确。
35、定，I型与II型多晶形形成单变系统。对单变系统而言，在所有多晶形熔解以前，不同多晶形的自由能随温度变化产生的图形不会交叉，换句话说，任何从一种多晶形转变成另一种多晶形的过程不可逆转。对双变性的系统而言，自由能随温度变化产生的图形会在不同熔点之前出现交叉点，于加热及冷却时，两种多晶形之间可能出现可逆性的转换。0114结晶形制法0115式I化合物可按实施例所示制备。0116式I化合物的I型可通过下列方法制得，其包括0117A取式I化合物溶于65至溶液沸点间温度的C14烷醇中；0118B使溶液冷却至室温。说明书CN104230918A129/25页130119本文所采用术语“C14烷醇”是指衍生自具。
36、有1至4个碳原子的烷类的C14烷醇类，如甲醇、乙醇、1丙醇、2丙醇、1丁醇、2丁醇、2甲基1丙醇、叔丁醇。“C14烷醇”的亚群为“C34烷醇”，其是衍生自具有3或4个碳原子的烷类，如1丙醇、2丙醇、1丁醇、2丁醇、2甲基1丙醇、叔丁醇。0120较适用于制备I型的为1丙醇、2丙醇、1丁醇、2丁醇，具体地说1丁醇或2丙醇。上述制备I型方法的步骤A中，含式I化合物的C14烷醇最好加热至混合物的回流温度。一项具体实施方案中，由式I化合物与C14烷醇混合形成浆物，加热此浆物至混合物的回流温度，此时再滴加TITRURATEC14烷醇至混合物中，直到形成溶液为止。上述方法中冷却至室温的过程最好缓慢，例如经过。
37、约12小时至约48小时，例如经过约12小时、或约24小时，或约48小时。一项具体实施方案中，使溶液自然冷却，即不控制温度。另一项具体实施方案中，使溶液在控制温度下冷却。上述方法中的式I化合物起始物可为任何型式，如非晶形或任何结晶形、或其混合物，例如I型与II型的混合物。0121步骤A中的1丁醇或2丙醇添加量可在约15至约25L/MOL的范围内，或约17至约19L/MOL的范围内，以1785L/MOL或185L/MOL的用量优选。一项具体实施方案中，上述制备I型的方法进一步包括于步骤B中，冷却溶液至65或更高温，另一项具体实施方案中，上述制备I型的方法进一步包括于步骤B中部分蒸发溶剂，尤其当65。
38、或更高温下仍没有沉淀时。0122一项具体实施方案中，本发明提供一种制备结晶形I的方法，其包括0123A取式I化合物溶于1丁醇或2丙醇中，同时于溶剂的回流温度下加热；及0124B使之自然冷却至室温。0125一项具体实施方案中，前一段所述I型制法中包括添加1丁醇，浓度为17至19L/MOL之间，优选浓度为1785L/MOL或185L/MOL。另一项具体实施方案中，所述I型制法的后一项具体实施方案进一步在步骤B中包括使溶液慢慢冷却。另一项具体实施方案中，所述I型制法的后一项具体实施方案进一步在步骤B中包括冷却溶液至65或更高温度。另一项具体实施方案中，所述I型制法的后一项具体实施方案进一步在步骤B中。
39、包括部分蒸发溶剂，尤其当在65或更高温下仍没有沉淀时。0126本发明进一步提供一种用于制备I型结晶形的制浆方法，其包括0127使II型于醇类溶剂中，具体地说C14烷醇，其可选自2丙醇、乙醇、1丁醇、甲醇、醇类具体地说C14烷醇，如甲醇、乙醇、丙醇、异丙醇、1丁醇或2丁醇与二氯甲烷或水的混合物，或其混合物，于醇类溶剂的回流温度下形成浆物；或0128使I型与II型混合物于选自C14烷醇具体地说2丙醇、1丁醇、甲醇、乙醇、甲基异丙基酮MIK、THF、乙腈、丙酮、1甲氧基丙2醇1M2P、甲基乙基酮MEK、二氯甲烷、醇类如C14烷醇，如甲醇、乙醇、丙醇、异丙醇、1丁醇、或2丁醇与二氯甲烷或水的混合物，或。
40、其混合物的溶剂中，于约30至混合物的回流温度的温范围内，或于约30至约100的温范围内，或于约40至约80的温度范围内，或于至少约30的温度下形成浆物。0129I型制法中形成浆物的过程可进一步包括使II型的浆物于室温下，于醇类溶剂，例如C14烷醇中搅拌，或使含I型与II型的混合物的浆物于如上述溶剂中搅拌。0130制备I型的制浆方法可进一步包括使II型于醇类溶剂中的浆物，或I型与II型说明书CN104230918A1310/25页14的混合物于如上述溶剂中的浆物搅拌约2小时至约24小时期间，或约2小时至约12小时期间，一项具体实施方案为至少2小时。该搅拌法可进行至少4小时，例如至少8小时。013。
41、1制备I型的制浆方法可进一步包括过滤在II型于醇类溶剂中形成浆物后，或在I型与II型的混合物于如上述溶剂中形成浆物后所得的沉淀。0132制备I型的制浆方法可进一步包括在上一段说明的过滤步骤后，洗涤II型于醇类溶剂中形成浆物后或在I型与II型的混合物于如上述溶剂中形成浆物后所得的沉淀，其中该洗涤步骤是在形成浆物期间所使用相同溶剂中进行。0133由式I化合物的澄清溶液制备本发明任何固体型时，起始物的固体型对终产物的固体型没有影响，而是通过控制制程参数来控制所得固体型。0134本发明还提供一种制备II型的方法，其包括0135A将式I化合物的非晶形在C14烷醇，具体地说2丙醇中制成悬浮液；及0136B。
42、于室温下搅拌该悬浮液；及0137C在悬浮液中接种II型或I型晶种。0138若上述步骤C的接晶种过程采用I型晶种进行时，将得到含有最少量I型的II型。0139一项具体实施方案中，II型制法进一步包括，继步骤C之后，于室温下搅拌已接种晶种的悬浮液。0140II型的制法可进一步包括，继步骤C之后，搅拌已接晶种的悬浮液15分钟至72小时。该搅拌过程可进行5至60小时，具体地说10至48小时。0141II型的制法可进一步包括过滤步骤C之后所得的沉淀。该II型的制法可进一步包括，继上一段所说明过滤步骤之后，以异丙醇洗涤步骤C之后过滤所得的沉淀。0142本发明还提供另一种制备II型替代的方法，其包括0143。
43、A使式I化合物溶于C14烷醇，具体地说2丙醇中；及0144B使来自步骤A的溶液保持在室温下至少1天，具体地说约1天至约4天，或约1天至约2天，或于约0下保持至少4小时，具体地说约4小时至约12小时期间。0145一项具体实施方案中，另一种制备II型的方法包括，在步骤A之前，将式I化合物溶于二氯甲烷中，然后才添加C14烷醇，具体地说如步骤A所述，添加2丙醇，且在步骤B之前，部分或完全排除二氯甲烷。可利用蒸发法例如于真空下使用旋转蒸发器排除二氯甲烷。0146另一项具体实施方案中，另一种制备II型的上述方法包括使来自步骤A的溶液保持在室温下约5小时至约48小时期间，具体地说约14小时至约36小时期间。。
44、另一种制备II型的上述方法包括使来自步骤A的溶液保持在室温下至少14小时、16小时、18小时、20小时、22小时、24小时、26小时、28小时、30小时、32小时、34小时或36小时。0147另一项具体实施方案中，另一种制备II型的上述方法包括使来自步骤A的溶液保持在约0下约5小时至约48小时，具体地说约5小时至约36小时，更具体地说约5小时至约16小时。另一种制备II型的上述方法包括使来自步骤A的溶液保持在约0下至少5小时、6小时、7小时、8小时、9小时、10小时、11小时、12小时、13小时、14小时、15小时或16小时。0148另一种制备II型的上述方法还可包括使来自步骤A的溶液保持在1。
45、0至10说明书CN104230918A1411/25页15的温度之间，具体地说5至5的温度之间，例如10、9、8、7、6、5、4、3；2、1、0、1、2、3、4、5、6、7、8、9或10下，至少4小时，具体地说约4小时至约12小时。0149另一项具体实施方案中，另一种制备II型的上述方法包括在步骤B中搅拌溶液，同保持在室温至少1天，具体地说约1天至约4天，或约1天至约2天；或保持在约0下至少4小时，具体地说约4小时至约12小时。0150本发明还提供制备III型的方法，其包括0151A由式I化合物于乙腈中制成饱和或几近饱和的溶液，及由式I化合物于水中制成饱和或几近饱和的溶液；0152B将来自步骤。
46、A的两种饱和或几近饱和溶液于至少40下加热；0153C将来自步骤B的该两种饱和或几近饱和溶液按50/50体积比混合。0154一项具体实施方案中，III型的制法包括，于步骤B中，于约40至约70下，优选约45至65下，更优选约50至60下加热该两种饱和或几近饱和溶液。III型的制法进一步包括在将它们混合之前先过滤步骤B的两种溶液。III型的制法进一步包括在步骤C中混合两种饱和或几近饱和溶液之后，于室温下搅拌溶液。III型的制法可进一步包括在步骤C的混合过程之后，及最好于室温下将其搅拌之后，蒸发溶液。0155本发明还提供制备IV型的方法，其包括0156A将式I化合物于1甲氧基2丙醇中制成饱和或几近。
47、饱和溶液；0157B将该饱和或几近饱和溶液于1甲氧基2丙醇的回流温度下加热；0158C将来自步骤B的饱和或几近饱和溶液与水按3070溶液/水体积百分比或4/10体积比混合。0159IV型的制法可进一步包括在步骤C中将其与水混合后，于室温下搅拌溶液。于室温下搅拌溶液的过程可进行约4至约24小时，或约6至约18小时，或约8至约16小时。IV型的制法可进一步包括继步骤C中将其与水混合之后及最好于室温下将其搅拌之后，过滤溶液。0160本发明还提供制备V型的方法，其包括0161A将式I化合物于2丁酮中制成饱和或几近饱和溶液，及将式I化合物于水中制成饱和或几近饱和溶液；0162B将来自步骤A的两种饱和或几。
48、近饱和溶液加热达至少40；0163C将来自步骤B的两种饱和或几近饱和溶液按50/50体积比混合。0164制备V型的方法可包括，于步骤B中，于约40至约70之间，优选为约45至约65之间，更优选为约50至约60之间，加热两种饱和或几近饱和溶液。V型的制法可进一步包括在将它们混合之前先过滤步骤B的两种溶液。V型的制法进一步包括继步骤C的混合过程之后，于室温下搅拌溶液。V型的制法进一步包括继步骤C的混合过程之后且最好于室温下将其搅拌之后，蒸发溶液。0165本发明还提供制备VI型的方法，其包括0166A将式I化合物于水中制成浆物；0167B将步骤A的浆物于至少室温下加热至少约4天。0168一项具体实施方案中，VI型的制法包括，于步骤A中，将式I化合物于水中制说明书CN104230918A1512/25页16成溶液，以浆物优选，其中I型与II型的用量比例为约1/99、5/95、10/90、20/80、40/60、50/50、60/40、80/20、90/10、95/5，或99/1，优选约1/99、5/95、10/90、20/80、40/60或50/50，更优选约5/9。