乙酰氨基苯酚盐 本申请是1996年12月20日提交的08/771.176的部分继续申请，后者在此引为参考。
发明领域
本发明涉及乙酰氨基苯酚(acetaminophen)的盐，更具体地说涉及乙酰氨基苯酚的碱金属和碱土金属盐。
背景技术
乙酰氨基苯酚(APAP)是具有止痛和退热作用的已知治疗试剂。但是乙酰氨基苯酚在水中溶解性较差并且其味道苦，这使其难以配制到使用者可接受的口服药剂中。大多数工业上可利用的乙酰氨基苯酚口服剂在乙酰氨基苯酚颗粒上采用遮味涂层，或者用香料或者甜味剂来遮盖药的苦味。
其它解决乙酰氨基苯酚的溶解性和味道的手段包括制成乙酰氨基苯酚的氨基酸酯。I.M.Kovach在Diss.Abstr.Int.B1975，36(2)，734～5中描述了合成对乙酰氨基苯基甘氨酸酯(APG)、α-对乙酰氨基苯基天冬氨酸酯〔AAPA〕和β-对乙酰氨基苯基天冬氨酸酯(BAPA)的方法。据记载这些酯没有乙酰氨基苯酚苦。APG-HBr的水溶性比乙酰氨基苯酚大五倍，而BAPA-HCl的水溶性比APAP小四倍。
还已知制备合适的疏水性化合物(如亲油性羧酸)的盐一般会提高该化合物的水溶性。布路酚钠和naproxen钠是药物活性的亲油性羧酸的例子，其盐的水溶性增大。这些盐一般是通过将羧酸与强碱，如氢氧化钠或氢氧化钾反应来制备。
USSR发明人证书629209，公开在1978年11月11日，它记载了一种制备双-[β-(4-乙酰基氨基苯基氧)乙基]醚的方法，它是将4-乙酰基氨基苯酚与碱性试剂，如氢氧化钾在有机溶剂中，如二甲基甲酰胺中进行反应，接着再将生成的酚的钾盐溶液与二氯乙醚在反应混合物的沸点反应。据记载所生成的醚在治疗有寄生虫疾病地动物中是有效的。
USSR发明人证书1803833，公开在1993年3月23日，它记载了一种制备用于测定荧光强度的乙酰氨基苯酚的方法。乙酰氨基苯酚样品是通过首先溶解在异丙基醇中，再用8％的氢氧化钾和氯仿以KOH∶氯仿的体积比为3～4的溶液处理来制备。接着在测定样品的荧光强度之前在70～80℃加热15～20分钟。
虽然上述两个USSR都记载了用氢氧化钾处理乙酰氨基苯酚，它们都没有记载分离任何乙酰氨基苯酚的钾盐的方法。
M.S.Yu等在US5360615中记载了一种用于提高酸性、碱性或者两性药物的溶解度的药物载体体系，它通过部分离子化来制备适用于填充软凝胶或者用于复合胶囊或者片剂的高浓度的非水性溶液。这种乙酰氨基苯酚溶液在聚丙二醇中含有25～40％重量的乙酰氨基苯酚、每摩尔乙酰氨基苯酚0.4～1.0摩尔的氢氧根离子和1～20％重量的水的溶液。一种适合用作软凝胶填料的典型乙酰氨基苯酚的浓溶液含有1当量的APAP(35％重量)、1当量的氢氧化钾和平衡量的聚乙二醇600。
US5273759，D.L.Simmons记载了以固体形式将Mg(OH)2加入到含有APAP的片剂中。
Yu等和Simmons都没有记载分离任何乙酰氨基苯酚的分离盐。
需要与乙酰氨基苯酚的常规形式相比水溶性和味道得到改善的乙酰氨基苯酚的分离盐。
本发明的概要
本发明提供了一种乙酰氨基苯酚的分离盐。这种分离盐优选是乙酰氨基苯酚的碱金属和碱土金属盐。
进一步说，本发明的分离盐具有通式：
其中n是1或2，当n是1时，M是碱金属，当n是2时，M是碱土金属，x为从0到约10。已经证明这些盐具有比乙酰氨基苯酚改善的水溶性，并且苦味低的游离酸体。
本发明的另一方面涉及一种将这种盐用于需要止痛和/或退热药剂的动物的方法。本发明进一步涉及含有乙酰氨基苯酚盐的可口服给药的药剂。
附图的描述
图1是含有乙酰氨基苯酚游离酸和乙酰氨基苯酚的分离盐的片剂的溶解试验的结果的图。
图2是乙酰氨基苯酚血浆浓度与时间的图，用于对在实施例VII中描述的狗进行生物当量研究。
优选实施方案的详细描述
在本发明之前，没有记载分离任何APAP的预成盐(酚盐)的方法。而且也没有记载特征在于任何去除质子的APAP物质的现场制备溶液。正如本发明所使用的，乙酰氨基苯酚的“游离酸”是指APAP的质子化的酚体。
在科技文献中缺少关于APAP盐的讨论，部分可能是由于APAP的阴离子体在水溶液(pH＞11)中仅稳定很短的时间(＜24小时)。如果这种盐在制成之后没有被及时分离，可能会形成对氨基酚盐(PAP)，并使生成产物变色。
正如本发明所采用的，乙酰氨基苯酚的分离盐是指对羟基乙酰苯胺(acetanalide)的盐，它是通过脱去乙酰氨基苯酚的酚的质子来制备。分离盐优选是乙酰氨基苯酚的碱金属盐和碱土金属盐。另一方面，本发明的分离盐具有通式：
其中n是1或2，当n是1时，M是碱金属，当n是2时，M是碱土金属，并且x为0到约10。
APAP的盐是通过APAP与所需的一价或者二价金属氢氧化物进行一步水溶液反应制备的。合适的一价或者二价金属氢氧化物包括氢氧化钠、氢氧化钙、氢氧化锂、氢氧化钾、氢氧化镁和氢氧化铯。氢氧化物与乙酰氨基苯酚的摩尔比约为1∶2到约10∶1，优选约1∶2到约1∶1。将APAP和金属氢氧化物溶解在水或者水和可与水混溶的有机溶剂，如乙腈、甲醇、异丙醇、乙醇或者四氢呋喃的混合物中。接着回收粗反应产物或者通过加入极性较小的可与水混溶的反应混合物进行沉淀来分离。回收或者分离通常是一生成反应产物就进行，以减小由于形成PAP可能造成的产物变色。接着可对最终产物进行真空干燥。
本发明的APAP盐也适用于阳离子交换反应。例如，将乙酰氨基苯酚的一价金属盐的水合悬浮液或者溶液与二价金属阳离子接触，通过阳离子交换反应生成乙酰氨基苯酚的无水二价金属盐。接着立即回收该盐。具体地说，C16H16N2O4Ca是通过将C8H8NO2Na的水溶液与0.5当量的氯化钙(CaCl2)反应来制备。在高于室温的真空中干燥之后，生成的C16H16N2O4Ca是无水的。
除了无水形式之外，APAP盐的各种水合状态可以根据反应条件来制备。这些水合盐优选每摩尔APAP盐小于10摩尔水，并且包括例如乙酰氨基苯酚钠五水合物、乙酰氨基苯酚钠六水合物、乙酰氨基苯酚钠七水合物、乙酰氨基苯酚钙二水合物和乙酰氨基苯酚锂六水合物。
本发明的APAP盐在22℃的水溶性对于钠、锂和钙来说分别为490～540、450～470和13mg/ml。因此，钠、锂和钙盐的溶解度分别相当于APAP游离酸的约260～280、250～270和10mg/ml。
APAP盐与乙酰氨基苯酚的一般游离酸体相比溶解速度大大提高。在0.1N的盐酸中采用USP Dissoution Apparatus 2(搅拌速度：50rpm)在37℃测定的乙酰氨基苯酚在30秒的浓度为：
APAP的形式(粉末) APAP的mg/ml
钠盐 0.30
锂盐 0.32
钙盐 0.20
游离酸(对照) 0.02
图1说明本发明的盐的片剂溶解速度。将APAP的钠盐、锂盐和钙盐和一般形式的APAP分别压进片剂中，采用上述条件来评价溶解速度。对游离酸形式的乙酰氨基苯酚分析溶解介质。图1表面本发明的盐的乙酰氨基苯酚溶解速度大大高于一般的游离酸。
研究发现乙酰氨基苯酚的钙盐和钠盐没有乙酰氨基苯酚的普通游离酸的苦味。钙盐几乎是无味的，而钠盐有些成味。本发明的盐的味道的改善允许乙酰氨基苯酚配制成味道得到改善的口服制剂。
一般认为乙酰氨基苯酚的最初作用采用本发明的分离盐相对于游离酸形式更强烈。本发明盐的溶解性增大会加快峰值乙酰氨基苯酚的血浆浓度。这个性质大大加快了乙酰氨基苯酚的止痛和/或退热活性的最初作用。
本发明的乙酰氨基苯酚盐可以以药物有效量用于动物，该量是通过口服给药产生所需的治疗结果，并是本领域的技术人员很容易确定的。确定该量必须考虑要给药的具体化合物、该化合物的生物利用率特性、剂量范围、受体的年龄和体重和其它因素。对人来说一般的口服给药单位剂量的范围是约80～1000mg(以APAP游离酸计)。
本发明的乙酰氨基苯酚盐通常以固体药剂形式口服给药。合适的固体制剂包括可吞咽、可咀嚼或者快速溶解的片剂、丸剂、胶囊、片、粉、薄片、球囊、凝胶涂敷的片剂和颗粒。在制备固体药剂时，乙酰氨基苯酚的盐可以与常用的固体填料或者载体，如玉米淀粉、滑石、磷酸钙、硫酸钙、硬脂酸钙、硬脂酸镁、硬脂酸、山梨醇、微晶纤维、甘露糖醇、凝胶、天然或者合成树胶，如羧甲基纤维素、甲基纤维素、藻酸盐、葡聚糖、阿拉伯树胶、刺梧桐树胶、刺槐豆胶和其它常用的载体混合。另外，可以采用其它受体，如稀释剂、助剂、润滑剂、分散剂、染料和香料。剂形也可以是薄膜涂敷的。
可以采用一般方法来制备本发明的固体剂形。适用的技术记载在Remington’s Pharmacentical Sciences，18th Ed.，第89章(1990)，其在此结合作为参考。
下面的实施例说明本发明的具体实施方案。但是，本发明不限于这些实施例的范围，而是所附的权利要求书。除非有其它说明，下面给出的百分数和比例是重量的。
实施例I
该实施例公开了制备乙酰氨基苯酚钠(C8H8NO2Na.6H2O)的方法。
将30毫升1N的NaOH溶液(0.030摩尔)加入到4.53克(0.033摩尔)乙酰氨基苯酚在25毫升水中的搅拌的悬浮液中。全部固体溶解之后，加入200毫升乙腈，同时快速搅拌该溶液。将生成的白色沉淀(9.15克，99％的产物为六水合物)收集在过滤板上，用四氢呋喃(THF)洗涤并在室温下干燥。1H NMR(DMF d7)δ9.4(s，1H，NH)，7.1(m，2H，Ar-H)、6.3(m，2H，Ar-H)，1.96(s，3H，CO-CH3)；IR(cm-1，KBr)3421(宽峰，OH)，1635(尖峰，CO)，1594(尖峰)，1534(尖峰)，1500(尖峰)，1279(尖峰)；燃烧分析C8H8NO2Na.6H2O计算为：C34.16，H7.12，N4.98；发现为C34.05，H6.96，N5.00；计算C8H8NO2Na.6H2O的水含量为：38％，发现为：38％(费歇尔)；FAB质谱分析m/e C8H8NO2Na.6H2O计算为：173，发现为174(M+1)。在22℃的水溶解度为493mg/ml。
实施例II
该实施例公开了制备乙酰氨基苯酚钠(C8H8NO2Na.7H2O)的方法。
将80克(2.00摩尔)NaOH溶解在400毫升水中，并在50℃搅拌情况下滴加到装有302克(2.00摩尔)溶解在2100毫升异丙醇中的APAP的烧瓶中。将该溶液冷却到室温，形成灰白色的沉淀。过滤固体，用三个200毫升异丙醇洗涤，在真空下干燥(500克，84％七水合物)。1H NMR和IR光谱与C8H8NO2Na.6H2O的相同。燃烧分析计算C8H8NO2Na.7H2O为C32.11，H7.41，N4.68；发现C31.99，H7.38，N4.31；C8H8NO2Na.7H2O水含量计算为：42.1％，发现为：42.7％(费歇尔)。在22℃的水溶解度为541mg/ml。
实施例III
该实施例公开了制备乙酰氨基苯酚钙(C16H16N2O4Ca.2H2O)的方法。
将5克(0.033摩尔)APAP和1.22克(0.016摩尔)Ca(OH)2悬浮在200毫升水中，并将该混合物搅拌4个小时，使全部固体进入溶液。将该溶液在液氮浴中冷冻，并冻干，生成轻质微晶灰白色固体(5.44克，100％粗产物水合物X2)。1H NMR(DMF d7)δ9.39(s，1H，NH)，7.15(m，4H，Ar)、6.80(m，4H，Ar)，2.10(s，6H，CO-CH3)。IR 3287(宽峰，OH)，1648(尖峰，NH)，1594、1541、1500、1279(尖峰)。燃烧分析计算C16H16N2O4Ca.2H2O为C51.05，H5.36，N7.45；9.6，发现：C51.21，H5.21，N7.63；C16H16N2O4Ca.2H2O的水含量(费歇尔)计算为：9.6％，发现为：9.8％。在22℃的水溶解度为13mg/ml。
实施例IV
该实施例公开了制备乙酰氨基苯酚锂(C8H8NO2Li.6H2O)的方法。
将5克(0.033摩尔)APAP溶解在30毫升异丙醇/THF(1∶3，用氩气脱气)中。将该溶液快速加入到装有1.38克(0.033摩尔)LiOH溶解在20毫升水(用氩气脱气)的烧瓶中。将无色溶液在0℃放置16个小时，形成白色晶体。在氩气气氛下过滤结晶，用THF洗涤并在真空中干燥16个小时(4.25克，六水合物)。1H NMR(DMF-d7)δ1H NMR(DMF d7)d 9.39(s，1H，NH)，7.15(m，4H，Ar)、6.80(m，4H，Ar)，2.10(s，6H，CO-CH3)；IR 3568(尖峰)，3402、3243(宽峰)、1672、1618(尖峰，NH)，1533、1501、1407、1267、1174(尖峰)。燃烧分析计算C8H8NO2Li.6H2O为：C36.23，H7.60，N5.28；发现：C36.67，H7.68，N5.23；C8H8NO2Li.6H2O的水含量(费歇尔)计算为：40.1％，发现为：38.4％。在22℃的水溶解度为455mg/ml。
实施例V
该实施例公开了另一个制备乙酰氨基苯酚锂(C8H8NO2Li.6H2O)的方法。
将乙酰氨基苯酚(15.1克；0.1摩尔)、90毫升水和1N(100毫升，0.1摩尔)氢氧化锂放入2升的烧杯中。溶液变澄清之后，加入乙腈(1500毫升)。过滤生成的白色固体，用THF洗涤(ca，500毫升)并在一般条件下干燥，生成干燥的白色沉淀(23.0克，基于C8H8NO2Li.6H2O为87％)。1H NMR(DMF-d7)δ2.0(s，3H，CO-CH3)，6.5(m，2H，Ar-H)，7.2(m，2H，Ar-H)，9.3(s，1H，AC-NH-Ar)，2.0(s，3H，CO-CH3)，6.5(m，2H，Ar-H)，7.2(m，2H，Ar-H)，9.3(s，1H，AC-NH-Ar)。IR 3568(尖峰)，3402、3243(宽峰)、1672、1618(尖峰，NH)，1533、1501、1407、1267、1174(尖峰)。燃烧分析计算C8H8NO2Li.6H2O为C36.23，H7.60，N5.28；发现C36.56，H7.56，N5.05；C8H8NO2Li.6H2O的水含量(费歇尔)计算为：40.1％，发现为：40.0％。在22℃的水溶解度为472mg/ml。
实施例VI
该实施例公开了制备无水乙酰氨基苯酚钙(C16H16N2O4Ca)的方法。
将乙酰氨基苯酚(90.6克，0.60摩尔)悬浮在135毫升水中，并在18～26℃在30分钟加入含有氢氧化钠(24.0克，0.6摩尔)和36毫升水的溶液。在20～25℃的室温下30分钟内往生成的NaAPAP悬浮液中加入含有氯化钙(CaCl2)(44.1克，0.3摩尔)和54毫升水的溶液。再将反应混合物在60分钟加热到60℃。达到60℃之后立即将悬浮液在60分钟冷却到20℃，并在20℃搅拌30分钟。过滤生成的C16H16N2O4Ca(79克，78％)，并用异丙醇(75毫升)洗涤，并在80℃下在真空下干燥一夜。1H NMR(D2O)δ7.01(d，8，4H)，6.57(d，8，4H)，2.06(s，6H，CO-CH3)。IR(cm-1)：1651(尖峰，NH)，1506、1276、854(尖峰)。燃烧分析计算C16H16N2O4Ca为C55.65，H4.7，N8.23；发现C55.80，H4.53，N8.13。
实施例VII
在狗上进行研究来确定乙酰氨基苯酚钠的生物利用率。采用乙酰氨基苯酚钠的游离酸形式作为对照。制备具有下面组成的压制的圆柱状片：
乙酰氨基苯酚钠-净压制(没有赋形剂)。
对照-150毫克APAP，30毫克微晶纤维素和30毫克dextrates。
采用八只原始体重约为9到14公斤的雄性纯种警犬进行研究。给这些狗喂PMICertified Canine Diet Meal No.5007和水。在给药前约12个小时使狗禁食一夜，并在给药后4个小时给食物。
狗被分成两个组，每个组给乙酰氨基苯酚钠或者对照(游离酸APAP)片。相当于300毫克乙酰氨基苯酚游离酸的单剂量通过采用胃管口腔管饲法给药。每次给药后给20毫升水。一周以后，对每个组再次给药，但是采用乙酰氨基苯酚的另一种形式。在每个给药日从每个狗身上收集12个血样(1个在给药前，11个在给药之后)。分离血浆并测定乙酰氨基苯酚。
下面总结对乙酰氨基苯酚的药物动力学测定：
参数 APAP钠 对照
AUC(ug-hr/mL) 31.4±5.7 27.4±6.1
Cmax(ug/mL) 23.6±4.2 19.4±6.9
Tmax(小时) 0.27±0.1 0.60±0.3
AUC＝在血浆浓度-时间曲线下面至最后可测量浓度间的面积，
Cmax＝峰值血浆浓度
Tmax＝峰值时间
图2是乙酰氨基苯酚血浆浓度-时间曲线的图。该图说明本发明的乙酰氨基苯酚盐比游离酸乙酰氨基苯酚对照吸收的快。Tmax较快的乙酰氨基苯酚盐相对于游离酸对照物来说最初的止痛和退热作用快。
从上面描述的实施方案可以得到其它方案，并不偏离本发明的思想和范围。