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1、10申请公布号CN104043103A43申请公布日20140917CN104043103A21申请号201310076924522申请日20130312A61K38/12200601A61K9/19200601A61P31/0420060171申请人江苏奥赛康药业股份有限公司地址211112江苏省南京市江宁区科宁路766号72发明人赵小伟王孝雯金雪锋宗在伟74专利代理机构南京知识律师事务所32207代理人卢亚丽54发明名称一种多黏菌素E甲磺酸钠冻干制剂及其制备方法57摘要本发明提供了一种以多黏菌素E甲磺酸钠为活性成分的冻干制剂及其制备方法。本发明提供的多黏菌素E甲磺酸钠通过下述方法制得将多黏。
2、菌素E甲磺酸钠加入水中，搅拌溶解得多黏菌素E甲磺酸钠溶液；所得溶液经微孔滤膜过滤后，滤液冷冻干燥得所述冻干制剂。本发明的多黏菌素E甲磺酸钠制剂，其外观饱满、结晶形态均一、易于复水，且每瓶制剂复水后10M的不溶微粒数目200。51INTCL权利要求书2页说明书6页19中华人民共和国国家知识产权局12发明专利申请权利要求书2页说明书6页10申请公布号CN104043103ACN104043103A1/2页21一种多黏菌素E甲磺酸钠的冻干制剂，所述冻干制剂由以下方法制备得到1将多黏菌素E甲磺酸钠加入水中，搅拌溶解得多黏菌素E甲磺酸钠溶液；2步骤1所得溶液经微孔滤膜过滤后，滤液冷冻干燥得所述冻干制剂，。
3、其特征在于步骤2中所述冷冻干燥的方法为A制品在3060下冷冻23小时；B将制品温度升高至2010，制品在该温度时维持23小时；C将制品温度降低至3045，制品在该温度维持12小时；D抽真空，将制品温度升高至50，制品在该温度保持至制品水分升华结束；E调节制品温度至2535，制品在该温度保温35小时。2根据权利要求1中所述的冻干制剂，其特征在于步骤1中所得多黏菌素E甲磺酸钠溶液每1000ML中含385155G多黏菌素E甲磺酸钠；步骤2中所述微孔滤膜为022M微孔滤膜。3根据权利要求1中所述的冻干制剂，其特征在于步骤2中所述冷冻干燥的方法为A制品在3060下冷冻23小时；B将制品温度升高至15，制。
4、品在该温度时维持23小时；C将制品温度降低至3045，制品在该温度维持12小时；D抽真空，将制品温度升高至0，制品在该温度保持至制品水分升华结束；E调节制品温度至2832，制品在该温度保温35小时。4根据权利要求1所述的冻干制剂，其特征在于步骤2中所述滤液分装在药用容器中进行冷冻干燥，每一药用容器中滤液的体积为153ML。5根据权利要求4中所述的冻干制剂，其特征在于所述冻干制剂复水后每一药用容器中粒径不低于10M的不溶微粒数目不高于200个。6一种制备多黏菌素E甲磺酸钠冻干制剂的方法，包括以下步骤1将多黏菌素E甲磺酸钠加入水中，搅拌溶解得多黏菌素E甲磺酸钠溶液；2步骤1所得溶液经微孔滤膜过滤后。
5、，滤液经下述冷冻干燥步骤得所述冻干制剂A制品在3060下冷冻23小时；B将制品温度升高至2010，制品在该温度时维持23小时；C将制品温度降低至3045，制品在该温度维持12小时；D抽真空，将制品温度升高至50，制品在该温度保持至制品水分升华结束；E调节制品温度至2535，制品在该温度保温35小时。7根据权利要求6中所述的方法，其特征在于步骤1中所得多黏菌素E甲磺酸钠溶液每1000ML中含385155G多黏菌素E甲磺酸钠；步骤2中所述微孔滤膜为022M微孔滤膜。8根据权利要求6中所述的方法，其特征在于步骤2中所述冷冻干燥的方法为A制品在3060下冷冻23小时；B将制品温度升高至15，制品在该温。
6、度时维持23小时；C将制品温度降低至3045，制品在该温度维持12小时；权利要求书CN104043103A2/2页3D抽真空，将制品温度升高至0，制品在该温度保持至制品水分升华结束；E调节制品温度至2832，制品在该温度保温35小时。9根据权利要求6所述的方法，其特征在于步骤2中所述滤液分装在药用容器中进行冷冻干燥，每一药用容器中滤液的体积为153ML。权利要求书CN104043103A1/6页4一种多黏菌素E甲磺酸钠冻干制剂及其制备方法技术领域0001本发明属于医药技术领域，更为具体的说是涉及一种以多黏菌素E甲磺酸钠为活性成分的冻干制剂及其制备方法。背景技术0002多黏菌素E（POLYMYX。
7、INE）是由BACILLUSPOLYMYXINVARCOLISTINUS代谢产生的碱性多肽类抗生素，对革兰阴性杆菌有强烈的抑菌作用。多黏菌素E又名粘杆菌素、粘菌素、克利斯汀、抗敌素等，它是一种至少含有30多种不同成分的白色结晶或结晶性粉末混和物，主要成份为多粘菌素E1和多粘菌素E2，其结构是由七环和末端的三肽组成的十肽菌素，尾部的脂肪酸通过酰胺键连接到末端的三肽，七环有亲水端和疏水端，三肽只有亲水端。带有正电荷的氨基酸和尾部的脂肪酸使多黏菌素E具有两亲性，可溶于水，也可溶于脂类。临床使用的多粘菌素E有硫酸多粘菌素E1和多粘菌素E2甲磺酸钠两种（式I）。硫酸多粘菌素E采用口服或局部给药，而多粘菌。
8、素E甲磺酸钠则可注射给药。多粘菌素E甲磺酸钠之所以能作为注射剂使用，是因其毒性显著低于硫酸多粘菌素E，LD50降低了50倍以上。00030004式I多黏菌素E甲磺酸钠0005多黏菌素E1甲磺酸钠DBU2,4二氨基丁酸，R5甲基庚基；0006多黏菌素E2甲磺酸钠DBU2,4二氨基丁酸，R5甲基己基。0007由于多粘菌素E是一组合物，而且成分复杂，在水溶液中冻结后无固定的熔点，且熔程较长，采取普通的冻干工艺，最终成品外观塌陷、内部结构不均一、复水后不溶微粒较多且粒径较大。有关注射剂中不溶性微粒可能对人体造成危害的观念已为临床广泛接受，过敏反应、静脉炎、血管栓塞、微循环堵塞、动脉硬化、热原反应、肉芽。
9、肿、肺栓塞等多种不良反应都可能与不溶性微粒有关。中国药典2010年版附录C规定了静脉用注射剂不溶性微粒检查法，并对微粒的大小和数量提出了要求。发明内容0008本发明的目的在于提供了一种以多黏菌素E甲磺酸钠为活性成分的冻干制剂及其制备方法。本发明提供的制备方法获得的多黏菌素E甲磺酸钠冻干制剂解决了外观塌说明书CN104043103A2/6页5陷、内部结构不均一、复水后不溶微粒较多且粒径较大的问题。0009本发明提供的多黏菌素E甲磺酸钠冻干制剂；由以下方法制备得到1将多黏菌素E甲磺酸钠加入水中，搅拌溶解得多黏菌素E甲磺酸钠溶液；2步骤1所得溶液经微孔滤膜过滤后，滤液冷冻干燥得所述冻干制剂。0010。
10、优选地步骤1中所得多黏菌素E甲磺酸钠溶液每1000ML中含385155G多黏菌素E甲磺酸钠；更优选地为775G。0011优选地步骤2中所述微孔滤膜为022M微孔滤膜。0012优选地步骤2中所述冷冻干燥的方法为0013A制品在3060下冷冻23小时；0014B将制品温度升高至2010，更优选地为15；制品在该温度时维持23小时；0015C将制品温度降低至3045，制品在该温度维持12小时；0016D抽真空；将制品温度升高至50，更优选地为0；制品在该温度保持至制品水分升华结束；0017E调节制品温度至2535，更优选地为2832；制品在该温度保温35小时。0018优选地冻干过程中冷阱温度为608。
11、0。0019优选地步骤2中所述滤液分装在药用容器中进行冷冻干燥，每一药用容器中滤液的体积优选地为153ML，更优选地为2ML。所述药用容器优选地为西林瓶。0020本发明提供的多黏菌素E甲磺酸钠的冻干制剂外观饱满、结晶形态均一、易于复水，且复水后每一药用容器中粒径不低于10M的不溶微粒数目不高于200个。0021本发明还提供了一种制备多黏菌素E甲磺酸钠冻干制剂的方法，所述方法为1将多黏菌素E甲磺酸钠加入水中，搅拌溶解得多黏菌素E甲磺酸钠溶液；2步骤1所得溶液经微孔滤膜过滤后，滤液冷冻干燥得所述冻干制剂。0022优选地步骤1中所得多黏菌素E甲磺酸钠溶液每1000ML中含385155G多黏菌素E甲磺。
12、酸钠；更优选地为775G。0023优选地步骤2中所述微孔滤膜为022M微孔滤膜。0024优选地步骤2中所述冷冻干燥的方法为0025A制品在3060下冷冻23小时；0026B将制品温度升高至2010，更优选地为15；制品在该温度时维持23小时；0027C将制品温度降低至3045，制品在该温度维持12小时；0028D抽真空；将制品温度升高至50，更优选地为0；制品在该温度保持至制品水分升华结束；0029E调节制品温度至2535，更优选地为2832；制品在该温度保温35小时。0030优选地冻干过程中冷阱温度为6080。0031优选地步骤2中所述滤液分装在药用容器中进行冷冻干燥，每一药用容器中滤液的体。
13、积优选地为153ML，更优选地为2ML。所述药用容器优选地为西林瓶。说明书CN104043103A3/6页60032优选地本发明方法制得的多黏菌素E甲磺酸钠冻干制剂进一步地包括压塞、出箱、扎盖等工业生产上的步骤。0033通过本发明提供的方法制备的多黏菌素E甲磺酸钠冻干制剂易于复水，且复水后每一药用容器中粒径不低于10M的不溶微粒数目不高于200个。不溶微粒测定采用中国药典2010年版附录C规定的第一法，即光阻法。0034本发明的技术优势在于采用本发明的方法获得的多黏菌素E甲磺酸钠制剂，其外观饱满、结晶形态均一、易于复水，且每瓶制剂复水后10M的不溶微粒数目200。具体实施方式0035以下通过实。
14、施例进一步说明本发明，但是，并不因此将本发明限制在所述的实施例范围之中。0036实施例10037多黏菌素E甲磺酸钠0077G0038加注射用水配制成2ML溶液0039将处方量的多黏菌素E甲磺酸钠加入注射用水中搅拌溶解，通过022M微孔滤膜进行除菌过滤，滤液以每支2ML无菌灌装于10ML西林瓶中，半压塞后至冻干机。控制冻干机前箱温度3035，制品预冻至该温度并维持2小时，同时冷阱温度降至60；调节隔板温度至15，当制品升至该温度时维持2小时；再次调节隔板温度至3035，当制品降至该温度后维持1小时；开启真空泵，然后调节隔板温度至0，当制品水分升华结束，再将隔板温度调节至30；当制品温度升至302。
15、，保温约3小时；当关闭中隔阀，前箱压力无显著变化后，全压塞，出箱，扎盖，得成品。0040实施例20041多黏菌素E甲磺酸钠0155G0042加注射用水配制成2ML溶液0043将处方量的多黏菌素E甲磺酸钠加入注射用水中搅拌溶解，通过022M微孔滤膜进行除菌过滤，滤液以每支2ML无菌灌装于10ML西林瓶中，半压塞后至冻干机。控制冻干机前箱温度4045，制品预冻至该温度并维持3小时，同时冷阱温度降至60；调节隔板温度至15，当制品升至该温度时维持3小时；再次调节隔板温度至4045，当制品降至该温度后维持1小时；开启真空泵，然后调节隔板温度至0，当制品水分升华结束，再将隔板温度调节至30；当制品温度升。
16、至302，保温约5小时；当关闭中隔阀，前箱压力无显著变化后，全压塞，出箱，扎盖，得成品。0044实施例30045多黏菌素E甲磺酸钠0310G0046加注射用水配制成2ML溶液0047将处方量的多黏菌素E甲磺酸钠加入注射用水中搅拌溶解，通过022M微孔滤膜进行除菌过滤，滤液以每支2ML无菌灌装于10ML西林瓶中，半压塞后至冻干机。控制冻干机前箱温度4045，制品预冻至该温度并维持3小时，同时冷阱温度降至60；调节隔板温度至15，当制品升至该温度时维持3小时；再次调节隔板温度至4045，当制品降至该温度后维持2小时；开启真空泵，然后调节隔板温度至说明书CN104043103A4/6页70，当制品水。
17、分升华结束，再将隔板温度调节至30；当制品温度升至302，保温约5小时；当关闭中隔阀，前箱压力无显著变化后，全压塞，出箱，扎盖，得成品。0048对照例10049多黏菌素E甲磺酸钠0077G0050加注射用水配制成2ML溶液0051将处方量的多黏菌素E甲磺酸钠加入注射用水中搅拌溶解，通过022M微孔滤膜进行除菌过滤，滤液以每支2ML无菌灌装于10ML西林瓶中，半压塞后至冻干机。控制冻干机前箱温度3035，制品预冻至该温度并维持2小时，同时冷阱温度降至60；开启真空泵，调节隔板温度至0，当制品水分升华结束，再将隔板温度调节至30；当制品温度升至302，保温约3小时；当关闭中隔阀，前箱压力无显著变化。
18、后，全压塞，出箱，扎盖，得成品。0052对照例20053多黏菌素E甲磺酸钠0155G0054加注射用水配制成2ML溶液0055将处方量的多黏菌素E甲磺酸钠加入注射用水中搅拌溶解，通过022M微孔滤膜进行除菌过滤，滤液以每支2ML无菌灌装于10ML西林瓶中，半压塞后至冻干机。控制冻干机前箱温度4045，制品预冻至该温度并维持3小时，同时冷阱温度降至60；开启真空泵，调节隔板温度至0，当制品水分升华结束，再将隔板温度调节至30；当制品温度升至302，保温约5小时；当关闭中隔阀，前箱压力无显著变化后，全压塞，出箱，扎盖，得成品。0056对照例30057多黏菌素E甲磺酸钠0310G0058加注射用水配。
19、制成2ML溶液0059将处方量的多黏菌素E甲磺酸钠加入注射用水中搅拌溶解，通过022M微孔滤膜进行除菌过滤，滤液以每支2ML无菌灌装于10ML西林瓶中，半压塞后至冻干机。控制冻干机前箱温度4045，制品预冻至该温度并维持3小时，同时冷阱温度降至60；开启真空泵，调节隔板温度至0，当制品水分升华结束，再将隔板温度调节至30；当制品温度升至302，保温约5小时；当关闭中隔阀，前箱压力无显著变化后，全压塞，出箱，扎盖，得成品。0060实施例40061按照实施例13、对照例1各分别制备多黏菌素E甲磺酸钠冻干制剂，分别检测制剂结晶形态、不溶微粒。不溶微粒测定采用中国药典2010年版附录C规定的第一法，即。
20、光阻法。各检测结果见表1。0062表1多黏菌素E甲磺酸钠冻干制剂质量检测结果说明书CN104043103A5/6页800630064从以上结果可知，采用实施例1、2、3的方法获得的多黏菌素E甲磺酸钠制剂，其结晶形态均一，且制剂复水后不溶微粒数目较少。0065实施例50066多黏菌素E甲磺酸钠0155G0067加注射用水配制成2ML溶液0068将处方量的多黏菌素E甲磺酸钠加入注射用水中搅拌溶解通过022M微孔滤膜进行除菌过滤，滤液以每支2ML无菌灌装于10ML西林瓶中，半压塞后至冻干机。00691控制冻干机前箱温度4045，制品预冻至该温度并维持3小时，同时冷阱温度降至60；调节隔板温度至15，。
21、当制品升至该温度时维持2小时；再次调节隔板温度至4045，当制品降至该温度后维持1小时；开启真空泵，然后调节隔板温度至0，当制品水分升华结束，再将隔板温度调节至30；当制品温度升至302，保温约5小时；当关闭中隔阀，前箱压力无显著变化后，全压塞，出箱，扎盖，得成品1。00702控制冻干机前箱温度4045，制品预冻至该温度并维持3小时，同时冷阱温度降至60；调节隔板温度至25，当制品升至该温度时维持2小时；再次调节隔板温度至4045，当制品降至该温度后维持1小时；开启真空泵，然后调节隔板温度至0，当制品水分升华结束，再将隔板温度调节至30；当制品温度升至302，保温约5小时；当关闭中隔阀，前箱压。
22、力无显著变化后，全压塞，出箱，扎盖，得成品2。00713控制冻干机前箱温度4045，制品预冻至该温度并维持3小时，同时冷阱温度降至60；调节隔板温度至35，当制品升至该温度时维持2小时；再次调节隔板温度至4045，当制品降至该温度后维持1小时；开启真空泵，然后调节隔板温度至0，当制品水分升华结束，再将隔板温度调节至30；当制品温度升至302，保温约5小时；当关闭中隔阀，前箱压力无显著变化后，全压塞，出箱，扎盖，得成品3。0072按照实施例4方法分别检测各成品结晶形态、不溶微粒。各检测结果见表2。0073表2多黏菌素E甲磺酸钠冻干制剂质量检测结果说明书CN104043103A6/6页90074说明书CN104043103A。