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1、10申请公布号CN104136017A43申请公布日20141105CN104136017A21申请号201380011319822申请日20130225201204072920120227JPA61K31/121200601A61K9/08200601A61K47/04200601A61P27/0220060171申请人日本乐敦制药株式会社地址日本大阪府72发明人宫野贵之黑濑孝弘74专利代理机构中原信达知识产权代理有限责任公司11219代理人金龙河穆德骏54发明名称眼科用组合物57摘要包含香叶基香叶基丙酮及磷酸缓冲剂的眼科用组合物在长期保存时香叶基香叶基丙酮的含有率的降低极少。认为这是由于抑。
2、制了香叶基香叶基丙酮向眼科用容器壁吸附的缘故。此外，包含香叶基香叶基丙酮及磷酸缓冲剂的眼科用组合物中，香叶基香叶基丙酮向角膜接触镜的吸附少。此外，包含香叶基香叶基丙酮及磷酸缓冲剂的眼科用组合物即使在低温下保存也不易产生白浊。30优先权数据85PCT国际申请进入国家阶段日2014082786PCT国际申请的申请数据PCT/JP2013/0547822013022587PCT国际申请的公布数据WO2013/129319JA2013090651INTCL权利要求书1页说明书17页19中华人民共和国国家知识产权局12发明专利申请权利要求书1页说明书17页10申请公布号CN104136017ACN104。
3、136017A1/1页21一种眼科用组合物，其包含香叶基香叶基丙酮及磷酸缓冲剂。2如权利要求1所述的眼科用组合物，其中，眼科用组合物的PH为68。3如权利要求1或2所述的眼科用组合物，其中，以换算成无水物计，磷酸缓冲剂的浓度相对于组合物的总量为000110重量。4如权利要求13中任一项所述的眼科用组合物，其中，磷酸缓冲剂为选自由磷酸及磷酸的碱金属盐组成的组中的至少1种。5如权利要求14中任一项所述的眼科用组合物，其中，香叶基香叶基丙酮的含量相对于组合物的总量为00000110重量。6一种抑制眼科用组合物中的香叶基香叶基丙酮的含有率降低的方法，其包括如下步骤通过向收容于眼科用容器的包含香叶基香叶。
4、基丙酮的眼科用组合物中添加磷酸缓冲剂而抑制眼科用组合物中的香叶基香叶基丙酮的含有率降低。7一种抑制香叶基香叶基丙酮在低温保存时的白浊的方法，其包括如下步骤通过向包含香叶基香叶基丙酮的眼科用组合物中添加磷酸缓冲剂而抑制香叶基香叶基丙酮在低温保存时的白浊。8一种抑制香叶基香叶基丙酮向角膜接触镜吸附的方法，其包括如下步骤通过向包含香叶基香叶基丙酮的眼科用组合物中添加磷酸缓冲剂而抑制香叶基香叶基丙酮向角膜接触镜吸附。9一种香叶基香叶基丙酮的稳定化方法，其包括如下步骤通过向包含香叶基香叶基丙酮的眼科用组合物中添加磷酸缓冲剂而使香叶基香叶基丙酮稳定化。10一种抑制香叶基香叶基丙酮向眼科用容器壁吸附的方法，。
5、其包括如下步骤通过向收容于眼科用容器的包含香叶基香叶基丙酮的眼科用组合物中添加磷酸缓冲剂而抑制香叶基香叶基丙酮向眼科用容器壁吸附。权利要求书CN104136017A1/17页3眼科用组合物技术领域0001本发明涉及包含香叶基香叶基丙酮的眼科用组合物。背景技术0002替普瑞酮卫材公司是以32的重量比含有5E,9E,13E香叶基香叶基丙酮以下有时称为“全反式体”和5Z,9E,13E香叶基香叶基丙酮以下有时称为“5Z单顺式体”的混合物。替普瑞酮作为口服给药用的消化性溃疡治疗剂被广泛使用。0003此外，还提出了将替普瑞酮在眼科领域使用的方案。例如专利文献1教导了使用替普瑞酮作为干眼症、眼疲劳或眼干涩的。
6、预防或治疗剂的有效成分。0004此外，专利文献2公开了包含替普瑞酮、磷脂质、合成表面活性剂及水的澄清滴眼剂。0005但是，专利文献1、2的眼科用组合物中，香叶基香叶基丙酮的稳定性在实用上并不充分。0006在此，一般而言，为了提高眼科用组合物的有效成分对光或热的稳定性，通常使用硼酸缓冲剂专利文献36。0007现有技术文献0008专利文献0009专利文献1日本特开平81339670010专利文献2日本特开20003191700011专利文献3日本专利第29292740012专利文献4日本专利第31462180013专利文献5日本特开20061519690014专利文献6日本特开200894780发。
7、明内容0015发明所要解决的问题0016本发明的课题在于提供包含香叶基香叶基丙酮的眼科用组合物，其为使香叶基香叶基丙酮在实用上充分稳定化的组合物。0017用于解决问题的方法0018本发明人为了解决上述问题而反复进行了研究，意外地发现通过向包含香叶基香叶基丙酮以下有时称为“GGA”的眼科用组合物中添加磷酸缓冲剂，可以使GGA对热及光的稳定性良好，并且可以抑制眼科用组合物在低温保存时的白浊。此外，还发现通过在收容于眼科用容器的包含GGA的眼科用组合物中添加磷酸缓冲剂，可以有效地抑制GGA向眼科用容器壁及角膜接触镜吸附。0019本发明基于上述见解而完成，其提供下述的眼科用组合物。0020第1项一种眼。
8、科用组合物，其包含香叶基香叶基丙酮及磷酸缓冲剂。说明书CN104136017A2/17页40021第2项如第1项所述的眼科用组合物，其中，眼科用组合物的PH为68。0022第3项如第1项或第2项所述的眼科用组合物，其中，以换算成无水物计，磷酸缓冲剂的浓度相对于组合物的总量为000110重量。0023第4项如第13项中任一项所述的眼科用组合物，其中，磷酸缓冲剂为选自由磷酸及磷酸的碱金属盐组成的组中的至少1种。0024第5项如第14项中任一项所述的眼科用组合物，其中，香叶基香叶基丙酮的含量相对于组合物的总量为00000110重量。0025第6项一种抑制眼科用组合物中的香叶基香叶基丙酮的含有率降低的。
9、方法，其包括如下步骤通过向收容于眼科用容器的包含香叶基香叶基丙酮的眼科用组合物中添加磷酸缓冲剂而抑制眼科用组合物中的香叶基香叶基丙酮的含有率降低。0026第7项一种抑制香叶基香叶基丙酮在低温保存时的白浊的方法，其包括如下步骤通过向包含香叶基香叶基丙酮的眼科用组合物中添加磷酸缓冲剂而抑制香叶基香叶基丙酮在低温保存时的白浊。0027第8项一种抑制香叶基香叶基丙酮向角膜接触镜吸附的方法，其包括如下步骤通过向包含香叶基香叶基丙酮的眼科用组合物中添加磷酸缓冲剂而抑制香叶基香叶基丙酮向角膜接触镜吸附。0028第9项一种香叶基香叶基丙酮的稳定化方法，其包括如下步骤通过向包含香叶基香叶基丙酮的眼科用组合物中添。
10、加磷酸缓冲剂而使香叶基香叶基丙酮稳定化。0029第10项一种抑制香叶基香叶基丙酮向眼科用容器壁吸附的方法，其包括如下步骤通过向收容于眼科用容器的包含香叶基香叶基丙酮的眼科用组合物中添加磷酸缓冲剂而抑制香叶基香叶基丙酮向眼科用容器壁吸附。0030第11项香叶基香叶基丙酮及磷酸缓冲剂在制造眼科用组合物中的组合应用。0031第12项包含香叶基香叶基丙酮及磷酸缓冲剂的组合物作为眼科用组合物的应用。0032发明效果0033一般而言，包含GGA的眼科用组合物容易因保存而使含有率降低，但是，本发明的眼科用组合物在长期保存时GGA的含有率的降低极少。本发明的眼科用组合物的GGA的含有率的变化根据眼科用容器材质。
11、而存在差异，因此认为，通过含有磷酸缓冲剂，可以抑制GGA向眼科用容器内壁吸附。此外，对于本发明的眼科用组合物而言，该组合物中的GGA对光及热极为稳定。0034此外，一般而言，包含GGA的眼科用组合物在低温保存时容易产生白浊。因此，在寒冷地区流通及保存时，制剂产生白浊，商品价值低。就这一点而言，本发明的眼科用组合物即使在低温下保存也不易产生白浊。因此，本发明的眼科用组合物在任意地区均可流通，商品价值高。0035此外，一般而言，GGA容易吸附于角膜接触镜上。若眼科用组合物的成分吸附在角膜接触镜上，则该成分的效果减小，并且污染角膜接触镜而遮挡视野或伤害眼睛，但是，本发明的眼科用组合物可以抑制此类情况。
12、。具体实施方式说明书CN104136017A3/17页50036以下对本发明进行详细说明。0037本发明的眼科用组合物是包含GGA及磷酸缓冲剂的眼科用组合物。0038香叶基香叶基丙酮00391几何异构体的种类0040GGA存在8种几何异构体。具体为如下8种00415E,9E,13E6,10,14,18四甲基5,9,13,17十九碳四烯2酮5E,9E,13EGGA全反式体、00425Z,9E,13E6,10,14,18四甲基5,9,13,17十九碳四烯2酮5Z,9E,13EGGA5Z单顺式体、00435Z,9Z,13E6,10,14,18四甲基5,9,13,17十九碳四烯2酮5Z,9Z,13EG。
13、GA13E单反式体、00445Z,9Z,13Z6,10,14,18四甲基5,9,13,17十九碳四烯2酮5Z,9Z,13ZGGA全顺式体、00455E,9Z,13E6,10,14,18四甲基5,9,13,17十九碳四烯2酮5E,9Z,13EGGA9Z单顺式体、00465E,9Z,13Z6,10,14,18四甲基5,9,13,17十九碳四烯2酮5E,9Z,13ZGGA5E单反式体、00475E,9E,13Z6,10,14,18四甲基5,9,13,17十九碳四烯2酮5E,9E,13ZGGA13Z单顺式体、以及00485Z,9E,13Z6,10,14,18四甲基5,9,13,17十九碳四烯2酮5Z,。
14、9E,13ZGGA9E单反式体。0049在本发明中，GGA可以为这些几何异构体中的1种或任意2种以上的组合。在2种以上组合的情况下，混合比率并无特别限定。0050其中，优选全反式体、单顺式体尤其是5Z单顺式体及它们的混合物。0051在GGA为全反式体与单顺式体尤其是5Z单顺式体的混合物时，全反式体的比率优选为80重量以上，更优选为82重量以上，进一步优选为84重量以上，更进一步优选为86重量以上，更进一步优选为88重量以上，更进一步优选为90重量以上，更进一步优选为92重量以上，更进一步优选为94重量以上，更进一步优选为96重量以上，更进一步优选为98重量以上，更进一步优选仅由全反式体构成。若。
15、为上述范围，则可以抑制低温下的白浊。0052此外，在GGA为全反式体与单顺式体尤其是5Z单顺式体的混合物时，还优选单顺式体尤其是5Z单顺式体的比率非常高的GGA。00532全反式体和5Z单顺式体00545E,9E,13E香叶基香叶基丙酮全反式体为以下的结构式所示的化合物。00550056全反式体例如可以购自RIONLON公司。说明书CN104136017A4/17页60057此外，全反式体也可以通过将市售替普瑞酮卫材公司、和光纯药、阳进堂利用例如使用正己烷乙酸乙酯91的流动相的硅胶柱色谱法与5Z单顺式体分离而得到。市售替普瑞酮的5Z单顺式体与全反式体的分离也可委托例如神户天然物化学公司来进行。。
16、0058通过市售替普瑞酮的分离，也可得到5Z,9E,13E香叶基香叶基丙酮5Z单顺式体。5Z单顺式体为以下的结构式所示的化合物。00590060此外，全反式体可以利用例如BULLKOREANCHEMSOC,2009,VOL30,NO9,215217中记载的方法来合成。在该文献中记载了例如下述合成路线所示的方法。00610062具体而言，在上述反应式中，将香叶基芳樟醇1、化合物2和异丙醇铝混合，将该混合物缓缓升温至130，使其发生反应。反应结束后，将残余的化合物2除去，并将反应混合物用5碳酸钠进行稀释，使残余的丙醇铝淬灭。由此得到全反式体。进而，可以利用使用二氯甲烷作为洗脱液的硅胶柱色谱法等对全。
17、反式体进行纯化。00633全反式体与5Z单顺式体的混合物0064全反式体与5Z单顺式体的混合物可以通过在市售替普瑞酮中添加全反式体或5Z单顺式体而得到。0065GGA的含量0066GGA的含量相对于组合物的总量优选为000001重量以上，更优选为00001重量以上，进一步优选为0001重量以上。此外，可以为001重量以上，也可以为01重量以上，还可以为1重量以上。若为上述范围，则可以充分得到GGA的药理作用。0067此外，眼科用组合物中的GGA的含量相对于组合物的总量优选为10重量以下，更优选为5重量以下，进一步优选为3重量以下。若为上述范围，则可更澄清且不易产生雾视。0068作为眼科用组合物。
18、中的GGA的含量，相对于组合物的总量，可列举约000001重量约10重量、约000001重量约5重量、约000001重量约3重量、约00001重量约10重量、约00001重量约5重量、约00001重量约3重量、约0001重量约10重量、约0001重量约5重量、约0001重量约说明书CN104136017A5/17页73重量、约001重量约10重量、约001重量约5重量、约001重量约3重量、约01重量约10重量、约01重量约5重量、约01重量约3重量、约1重量约10重量、约1重量约5重量、约1重量约3重量。0069磷酸缓冲剂0070磷酸缓冲剂可以单独使用1种或组合使用2种以上。0071磷酸缓冲。
19、剂并无特别限定，例如可列举磷酸；磷酸氢二钠、磷酸二氢钠、磷酸三钠、磷酸氢二钾、磷酸二氢钾及磷酸三钾之类的磷酸的碱金属盐；磷酸钙、磷酸氢钙、磷酸二氢钙、磷酸一镁、磷酸二镁磷酸氢镁、磷酸三镁之类的磷酸的碱土金属盐；磷酸氢二铵、磷酸二氢铵之类的磷酸的铵盐等。磷酸缓冲剂可以是无水物或水合物中的任意一种。0072其中，优选使用选自由磷酸及磷酸的碱金属盐组成的组中的至少一种，更优选使用选自由磷酸及磷酸的钠盐组成的组中的至少一种。0073作为磷酸缓冲剂的优选组合，可列举磷酸、磷酸氢二钠、磷酸二氢钠和磷酸三钠的组合；磷酸、磷酸氢二钠和磷酸二氢钠的组合；磷酸、磷酸氢二钠和磷酸三钠的组合；磷酸、磷酸二氢钠和磷酸三。
20、钠的组合；磷酸氢二钠、磷酸二氢钠和磷酸三钠的组合；磷酸和磷酸氢二钠的组合；磷酸和磷酸二氢钠的组合；磷酸和磷酸三钠的组合；磷酸氢二钠和磷酸二氢钠的组合；磷酸氢二钠和磷酸三钠的组合；磷酸二氢钠和磷酸三钠的组合。0074其中，优选磷酸、磷酸氢二钠和磷酸二氢钠的组合；磷酸和磷酸氢二钠的组合；磷酸和磷酸二氢钠的组合；磷酸氢二钠和磷酸二氢钠的组合。更优选磷酸氢二钠和磷酸二氢钠的组合。0075以换算为无水物计，磷酸缓冲剂的含量相对于组合物的总量优选为0001重量以上，更优选为0005重量以上，进一步优选为001重量以上，更进一步优选为005重量以上。若为上述范围，则可以充分得到GGA的稳定化效果、抑制低温白。
21、浊的效果、抑制GGA向容器壁及角膜接触镜吸附的效果。0076此外，以换算为无水物计，磷酸缓冲剂的含量相对于组合物的总量优选为10重量以下，更优选为7重量以下，进一步优选为5重量以下，更进一步优选为3重量以下。若为上述范围，则对眼睛的刺激小。0077作为磷酸缓冲剂的含量，以换算为无水物计，相对于眼科用组合物的总量，可列举约0001重量约10重量、约0001重量约7重量、约0001重量约5重量、约0001重量约3重量、约0005重量约10重量、约0005重量约7重量、约0005重量约5重量、约0005重量约3重量、约001重量约10重量、约001重量约7重量、约001重量约5重量、约001重量约3。
22、重量、约005重量约10重量、约005重量约7重量、约005重量约5重量、约005重量约3重量。0078此外，以换算为无水物计，磷酸缓冲剂的含量相对于1重量份GGA优选为00005重量份以上，更优选为0001重量份以上，进一步优选为0005重量份以上，更进一步优选为001重量份以上。若为上述范围，则可以充分得到GGA的稳定化效果、抑制低温白浊的效果、抑制GGA向容器壁及角膜接触镜吸附的效果。0079此外，以换算为无水物计，磷酸缓冲剂的含量相对于1重量份GGA优选为5000重量份以下，更优选为1000重量份以下，进一步优选为500重量份以下，更进一步优选为200说明书CN104136017A6/。
23、17页8重量份以下。若为上述范围，则对眼睛的刺激小。0080作为磷酸缓冲剂的含量，以换算为无水物计，相对于1重量份GGA，可列举约00005重量份约5000重量份、约00005重量份约1000重量份、约00005重量份约500重量份、约00005重量份约200重量份、约0001重量份约5000重量份、约0001重量份约1000重量份、约0001重量份约500重量份、约0001重量份约200重量份、约0005重量份约5000重量份、约0005重量份约1000重量份、约0005重量份约500重量份、约0005重量份约200重量份、约001重量份约5000重量份、约001重量份约1000重量份、约0。
24、01重量份约500重量份、约001重量份约200重量份。0081制剂0082眼科用组合物只要为液体状、流动状、凝胶状或半固体状的组合物即可。一般而言，液体状或流动状的组合物容易引起成分向容器壁的吸附，因此，在本发明中，液体状或流动状的眼科用组合物成为适合的对象。此外，认为水性组合物容易引起GGA向容器壁的吸附，因此，水性组合物成为适合的对象。0083眼科用组合物的种类并无特别限定。例如，可以采用滴眼剂、洗眼剂、角膜接触镜配戴液、角膜接触镜用液洗涤液、保存液、消毒液、多功能护理液、包装护理液、移植用角膜等摘除的眼组织的保存剂、手术时的灌注液、眼软膏水溶性眼软膏、油溶性眼软膏及眼内注射剂例如玻璃体。
25、内注射剂等。其中，优选滴眼剂、洗眼剂、眼软膏及眼内注射剂。0084眼科用制剂的制备方法已熟知。可以通过将GGA与药学上容许的基剂或载体、根据需要添加的药学上容许的眼科用制剂用添加剂及其他有效成分除GGA以外的生理活性成分或药理活性成分混合来制备。0085基剂或载体0086作为基剂或载体，例如可列举水；极性溶剂之类的水性溶剂；多元醇；植物油；油性基剂等。作为眼内注射剂的基剂或载体，可列举注射用蒸馏水或生理盐水。0087基剂或载体可以单独使用1种或组合使用2种以上。0088添加剂0089作为添加剂，例如可列举表面活性剂、香料或清凉剂、防腐剂、杀菌剂或抗菌剂、PH调节剂、等渗剂、螯合剂、其他缓冲剂、。
26、稳定剂、抗氧化剂及增稠剂等。在眼内注射剂中可以含有助溶剂、助悬剂、等渗剂、缓冲剂、无痛化剂、稳定剂及防腐剂等。0090添加剂可以单独使用1种或组合使用2种以上。0091以下例示出添加剂的具体例。0092表面活性剂例如，聚氧乙烯以下有时也称为“POE”聚氧丙烯以下有时也称为“POP”嵌段共聚物例如POLOXAMER407、POLOXAMER235、POLOXAMER188、乙二胺的POEPOP嵌段共聚物加成物例如POLOXAMINE、POE山梨糖醇酐脂肪酸酯例如聚山梨醇酯20、聚山梨醇酯60、聚山梨醇酯80TO10等、POE硬化蓖麻油例如POE60硬化蓖麻油HCO60等、POE蓖麻油、POE烷基。
27、醚例如聚氧乙烯9月桂基醚、聚氧乙烯20聚氧丙烯4鲸蜡基醚及聚乙二醇硬脂酸酯之类的非离子性表面活性剂；0093甘氨酸型两性表面活性剂例如烷基二氨基乙基甘氨酸、烷基多氨基乙基甘氨酸及甜菜碱型两性表面活性剂例如月桂基二甲基氨基乙酸甜菜碱、咪唑啉甜菜碱之类的两性表面活性剂；以及说明书CN104136017A7/17页90094烷基季铵盐例如苯扎氯铵、苄索氯铵之类的阳离子表面活性剂等。0095另外，括号内的数字表示加成摩尔数。0096香料或清凉剂例如，樟脑、冰片、萜烯类它们可以为D体、L体或DL体中的任意一种、薄荷水、桉叶油、香柠檬油、茴香脑、丁香酚、香叶醇、薄荷醇、柠檬烯、薄荷油、椒样薄荷油及玫瑰油之。
28、类的精油等。0097防腐剂、杀菌剂或抗菌剂例如，泊利氯铵、盐酸烷基二氨基乙基甘氨酸、苯甲酸钠、乙醇、苯扎氯铵、苄索氯铵、葡萄糖酸氯己定、氯丁醇、山梨酸、山梨酸钾、脱氢乙酸钠、对羟基苯甲酸甲酯、对羟基苯甲酸乙酯、对羟基苯甲酸丙酯、对羟基苯甲酸丁酯、硫酸羟基喹啉、苯乙醇、苯甲醇、双胍化合物具体为聚六亚甲基双胍或其盐酸盐等及GLOKILLRHODIA公司制等。0098PH调节剂例如，盐酸、氢氧化钠、氢氧化钾、氢氧化钙、氢氧化镁、三乙醇胺、单乙醇胺、二异丙醇胺、硫酸及磷酸等。0099等渗剂例如，亚硫酸氢钠、亚硫酸钠、氯化钾、氯化钙、氯化钠、氯化镁、乙酸钾、乙酸钠、碳酸氢钠、碳酸钠、硫代硫酸钠、硫酸镁、。
29、磷酸氢二钠、磷酸二氢钠、磷酸二氢钾、甘油及丙二醇等。0100螯合剂例如，抗坏血酸、乙二胺四乙酸四钠、乙二胺四乙酸钠及柠檬酸等。0101其他缓冲剂例如，磷酸缓冲剂；柠檬酸、柠檬酸钠之类的柠檬酸缓冲剂；乙酸、乙酸钾、乙酸钠之类的乙酸缓冲剂；碳酸氢钠、碳酸钠之类的碳酸缓冲剂；硼酸、硼砂之类的硼酸缓冲剂；牛磺酸、天冬氨酸及其盐类钾盐等、氨基己酸之类的氨基酸缓冲剂等。0102这些物质可以在不损害磷酸缓冲剂的效果的范围内进行添加。0103稳定剂缓血酸胺、甲醛次硫酸钠吊白块、生育酚、焦亚硫酸钠、单乙醇胺、单硬脂酸铝及单硬脂酸甘油酯等。0104抗氧化剂抗坏血酸、抗坏血酸衍生物抗坏血酸2硫酸二钠、抗坏血酸钠、抗。
30、坏血酸2磷酸镁、抗坏血酸2磷酸钠等、亚硫酸氢钠、亚硫酸钠、硫代硫酸钠等的水溶性抗氧化剂。0105抗氧化剂可以是脂溶性抗氧化剂。通过使本发明的眼科用组合物含有脂溶性抗氧化剂，可以更有效地抑制眼科用组合物向容器壁吸附，进而可以更有效地抑制组合物中的GGA的含有率降低。此外，可以抑制GGA向角膜接触镜吸附，使GGA对热及光的稳定性也提高。0106作为脂溶性抗氧化剂，例如可列举丁基羟基甲苯BHT、丁基羟基茴香醚BHA之类的含丁基酚；去甲二氢愈创木酸NDGA；抗坏血酸棕榈酸酯、抗坏血酸硬脂酸酯、氨基丙醇抗坏血酸磷酸酯、抗坏血酸生育酚磷酸酯、抗坏血酸三磷酸酯、抗坏血酸棕榈酸酯磷酸酯之类的抗坏血酸酯；生育酚。
31、、生育酚、生育酚、生育酚之类的生育酚；乙酸生育酚、烟酸生育酚、琥珀酸生育酚之类的生育酚衍生物；没食子酸乙酯、没食子酸丙酯、没食子酸辛酯、没食子酸十二烷酯之类的没食子酸酯；没食子酸丙酯；3丁基4羟基喹啉2酮；大豆油、菜籽油、橄榄油、芝麻油之类的植物油；叶黄素、虾青素之类的类胡萝卜素类；花青素类、儿茶素、单宁酸、姜黄素等多酚类；视黄醇、视黄醇酯视黄醇乙酸酯、视黄醇丙酸酯、视黄醇丁酸酯、视黄醇辛酸酯、视黄醇月桂酸酯、视黄醇硬脂酸酯、视黄醇肉豆蔻酸酯、视黄醇油酸酯、视黄醇亚麻酸酯、视黄醇亚油酸酯、视黄醇棕榈酸酯等、视黄醛、视黄说明书CN104136017A8/17页10醛酯视黄醛乙酸酯、视黄醛丙酸酯、。
32、视黄醛棕榈酸酯等、视黄酸、视黄酸酯视黄酸甲酯、视黄酸乙酯、视黄醇视黄酸酯、生育酚视黄酸酯等、脱氢视黄醇、脱氢视黄醛、脱氢视黄酸、前维生素A胡萝卜素、胡萝卜素、胡萝卜素、胡萝卜素、番茄红素、玉米黄质、隐黄质、海胆酮等、维生素A等维生素A类；COQ10等。这些化合物已市售。0107其中，优选含丁基酚、NDGA、抗坏血酸酯、生育酚、生育酚衍生物、没食子酸酯、没食子酸丙酯、3丁基4羟基喹啉2酮、植物油、维生素A类。其中，优选含丁基酚、生育酚、生育酚衍生物、植物油、维生素A类，更优选含丁基酚、植物油、视黄醇或视黄醇酯，进一步优选BHT、BHA、芝麻油、视黄醇棕榈酸酯。0108脂溶性抗氧化剂可以单独使用1。
33、种或组合使用2种以上。0109眼科用组合物中的脂溶性抗氧化剂的含量相对于组合物的总量优选为000001重量以上，更优选为000005重量以上，进一步优选为00001重量以上，更进一步优选为00005重量以上。若为上述范围，则可以充分得到由添加脂溶性抗氧化剂带来的抑制GGA向容器壁吸附的效果抑制GGA的含有率降低的效果、抑制GGA向角膜接触镜吸附的效果、以及提高GGA对热及光的稳定性的效果。0110此外，眼科用组合物中的脂溶性抗氧化剂的含量相对于组合物的总量优选为10重量以下，更优选为5重量以下，进一步优选为2重量以下，更进一步优选为1重量以下。若为上述范围，则对眼睛的刺激也小。0111作为眼科。
34、用组合物中的脂溶性抗氧化剂的含量，相对于眼科用组合物的总量，可列举约000001重量约10重量、约000001重量约5重量、约000001重量约2重量、约000001重量约1重量、约000005重量约10重量、约000005重量约5重量、约000005重量约2重量、约000005重量约1重量、约00001重量约10重量、约00001重量约5重量、约00001重量约2重量、约00001重量约1重量、约00005重量约10重量、约00005重量约5重量、约00005重量约2重量、约00005重量约1重量。0112此外，眼科用组合物中的脂溶性抗氧化剂的含量相对于1重量份GGA优选为00001重量份以。
35、上，更优选为0001重量份以上，进一步优选为0005重量份以上，更进一步优选为001重量份以上。若为上述范围，则可以充分得到由添加脂溶性抗氧化剂带来的抑制GGA向容器壁吸附的效果抑制GGA的含有率降低的效果、抑制GGA向角膜接触镜吸附的效果、以及提高GGA对热及光的稳定性的效果。0113此外，眼科用组合物中的脂溶性抗氧化剂的含量相对于1重量份GGA优选为100重量份以下，更优选为50重量份以下，进一步优选为10重量份以下，更进一步优选为5重量份以下。若为上述范围，则对眼睛的刺激也小。0114作为眼科用组合物中的脂溶性抗氧化剂的含量，相对于1重量份GGA，可列举约00001重量份约100重量份、。
36、约00001重量份约50重量份、约00001重量份约10重量份、约00001重量份约5重量份、约0001重量份约100重量份、约0001重量份约50重量份、约0001重量份约10重量份、约0001重量份约5重量份、约0005重量份约100重量份、约0005重量份约50重量份、约0005重量份约10重量份、约0005重量份约5重量份、约001重量份约100重量份、约001重量份约50重量份、约001重量份约10重量份、约001重量份约5重量份。说明书CN104136017A109/17页110115增稠剂瓜尔胶、羟丙基瓜尔胶、甲基纤维素、乙基纤维素、羟丙基甲基纤维素、羟乙基纤维素、羧甲基纤维素钠。
37、之类的纤维素类高分子化合物、阿拉伯胶、刺梧桐树胶、黄原胶、琼脂、海藻酸、环糊精、糊精、葡聚糖、肝素、类肝素、硫酸肝素、硫酸乙酰肝素、透明质酸、透明质酸盐钠盐等、硫酸软骨素钠、淀粉、壳多糖及其衍生物、壳聚糖及其衍生物、角叉菜胶、山梨糖醇、聚乙烯吡咯烷酮、聚乙烯醇、聚甲基丙烯酸乙烯酯之类的聚乙烯类高分子化合物、聚丙烯酸的碱金属盐钠盐及钾盐等、聚丙烯酸的胺盐单乙醇胺盐、二乙醇胺盐、三乙醇胺盐等、聚丙烯酸的铵盐之类的羧基乙烯基聚合物、酪蛋白、明胶、胶原、果胶、弹性蛋白、神经酰胺、液体石蜡、甘油、聚乙二醇、聚乙二醇MACROGOL、聚乙烯亚胺海藻酸盐钠盐等、海藻酸酯丙二醇酯等、黄蓍胶粉末以及三异丙醇胺等。
38、。0116其他的药理活性成分或生理活性成分0117除GGA以外的药理活性成分或生理活性成分可以单独使用1种或组合使用2种以上。0118作为药理活性成分或生理活性成分，例如可列举视网膜疾病的预防或治疗成分、神经营养因子、解充血成分、眼肌调节药成分、抗炎药成分或收敛药成分、抗组胺药成分或抗过敏药成分、维生素类、氨基酸类、抗菌药成分或杀菌药成分、糖类、高分子化合物、纤维素或其衍生物、以及局部麻醉药成分等。以下例示出这些成分的具体例。0119视网膜疾病的预防或治疗成分例如，前列素类药剂拉坦前列素、曲伏前列素、他氟前列素等、前列腺酰胺PROSTAMIDE类药剂比马前列素等、前列酮类药剂异丙基乌诺前列酮之。
39、类的前列腺素F2衍生物；阻断药马来酸噻吗洛尔、凝胶化噻吗洛尔、盐酸卡替洛尔、凝胶化卡替洛尔等、1阻断药盐酸倍他洛尔等、阻断药盐酸左布诺洛尔、尼普地洛、盐酸布那唑嗪等、2阻断药溴莫尼定酒石酸盐之类的交感神经阻断药；盐酸匹鲁卡品、溴地斯的明之类的副交感神经激动药；肾上腺素、肾上腺素酒石酸氢盐EPINEPHRINEHYDROGENTARTRATE、盐酸地匹福林之类的交感神经激动药；多佐胺盐酸盐、布林佐胺之类的碳酸脱氢酶抑制剂；SNJ1656、K115之类的ROCKRHOASSOCIATEDCOILEDCOILFORMINGPROTEINKINASE，RHO相关螺旋卷曲形成蛋白激酶的特异性抑制剂；洛美。
40、利嗪盐酸盐之类的钙拮抗剂；DE117之类的EP2促效剂；OPA6566之类的腺苷A2A受体激动剂；VEGF适体哌加他尼钠、VEGF抑制剂兰尼单抗、贝伐单抗之类的老年黄斑变性症治疗剂等。0120神经营养因子例如，神经营养因子NGFNERVEGROWTHFACTOR、脑源性神经营养因子BDNFBRAINDERIVEDNERVEGROWTHFACTOR及胶质细胞源性神经营养因子GDNFGLIALCELLLINEDERIVEDNEUROTROPHICFACTOR等。0121此外，由于血清包含以神经营养因子为代表的营养因子，因此也可添加从患者采集的血清而制成用于该患者的制剂。0122解充血成分例如，类肾。
41、上腺素激动药，具体为肾上腺素、盐酸肾上腺素、盐酸麻黄碱、盐酸羟甲唑啉、盐酸四氢唑啉、盐酸萘唑啉、盐酸苯肾上腺素、盐酸甲基麻黄碱、肾上腺素酒石酸氢盐及硝酸萘唑啉等。它们可以为D体、L体或DL体中的任意一种。0123眼肌调节药成分例如，具有与乙酰胆碱类似的活性中心的胆碱酯酶抑制剂，具体为甲基硫酸新斯的明、托吡卡胺、土木香素及硫酸阿托品等。0124抗炎药成分或收敛药成分例如，硫酸锌、乳酸锌、尿囊素、氨基己酸、吲哚美说明书CN104136017A1110/17页12辛、氯化溶菌酶、硝酸银、普拉洛芬、磺酸钠、甘草酸二钾、甘草酸二铵、双氯芬酸钠、溴芬酸钠、氯化小檗碱及硫酸小檗碱等。0125抗组胺药成分或抗。
42、过敏药成分例如，阿扎司特、苯海拉明或其盐酸盐等盐、马来酸氯苯那敏、富马酸酮替芬、左卡巴斯汀或其盐酸盐等、氨来呫诺、异丁司特、他扎司特、曲尼司特、奥沙米特、甲磺司特或其对甲苯磺酸盐等盐、色甘酸钠及吡嘧司特钾等。0126维生素类例如，视黄醇乙酸酯、视黄醇棕榈酸酯、盐酸吡哆醇、黄素腺嘌呤二核苷酸钠、磷酸吡哆醛、氰钴胺素、泛醇、泛酸钙、泛酸钠、抗坏血酸、乙酸生育酚、烟酸生育酚、琥珀酸生育酚、琥珀酸生育酚钙及泛醌衍生物等。0127氨基酸类例如，氨基乙基磺酸牛磺酸、谷氨酸、肌酸酐、天冬氨酸钠、天冬氨酸钾、天冬氨酸镁、天冬氨酸镁钾混合物、谷氨酸钠、谷氨酸镁、氨基己酸、甘氨酸、丙氨酸、精氨酸、赖氨酸、氨基丁酸。
43、、氨基戊酸及硫酸软骨素钠等。它们可以为D体、L体或DL体中的任意一种。0128抗菌药成分或杀菌药成分例如，烷基多氨基乙基甘氨酸、氯霉素、磺胺甲唑、磺胺异唑、磺胺甲唑钠、磺胺异唑二乙醇胺、磺胺异唑单乙醇胺、磺胺甲基异唑钠、磺胺二甲异嘧啶钠、氧氟沙星、诺氟沙星、左氧氟沙星、盐酸洛美沙星及阿昔洛韦等。0129糖类例如，单糖类、二糖类，具体为葡萄糖、麦芽糖、海藻糖、蔗糖、环糊精、木糖醇、山梨糖醇、甘露糖醇等。0130高分子化合物例如，海藻酸、海藻酸钠、糊精、葡聚糖、果胶、透明质酸、软骨素硫酸、聚乙烯醇完全皂化物或部分皂化物、聚乙烯吡咯烷酮、羧基乙烯基聚合物、聚乙二醇MACROGOL及其药学上容许的盐类。
44、等。0131纤维素或其衍生物例如，乙基纤维素、羟乙基纤维素、羟丙基纤维素、羟丙基甲基纤维素、甲基纤维素、羧甲基纤维素、羧甲基纤维素钠、羧乙基纤维素、硝基纤维素等。0132局部麻醉药成分例如，氯丁醇、盐酸普鲁卡因、盐酸利多卡因等。0133PH0134眼科用制剂的PH优选为4以上，更优选为55以上，进一步优选为6以上，更进一步优选为65以上。若为上述范围，则成为GGA对热及光的稳定性良好的制剂。0135此外，眼科用制剂的PH优选为9以下，更优选为85以下，进一步优选为8以下，更进一步优选为75以下。若为上述范围，则可以抑制对眼睛的刺激。0136使用方法0137本发明的眼科用组合物的使用方法根据剂型。
45、而异，只要根据剂型设定给药途径即可。0138例如，在本发明的组合物为滴眼剂时，只要将以上述浓度含有GGA的滴眼剂以例如每次约1滴约2滴、每天约1次约5次、优选每天约1次约3次的方式进行滴眼即可。0139此外，在本发明的组合物为洗眼剂时，只要将以上述浓度含有GGA的洗眼剂以例如每次使用约1ML约20ML、每天约1次约10次、优选每天约1次约5次的方式进行洗眼即可。0140此外，在本发明的组合物为眼软膏时，只要将以上述浓度含有GGA的眼软膏以例说明书CN104136017A1211/17页13如每次约0001G约5G、每天约1次约5次、优选每天约1次约3次的方式涂布于眼即可。0141此外，在本发明。
46、的组合物为眼内注射剂时，只要将以上述浓度含有GGA的注射剂以每次约0005ML约1ML、114天约1次约3次、优选114天1次的方式进行注入即可。0142此外，在本发明的组合物为角膜接触镜用液洗涤液、保存液、消毒液、多功能护理液、包装护理液、移植用角膜等摘除的眼组织的保存剂或手术时的灌注液时，只要将以上述浓度含有GGA的组合物按照这些制剂的通常的用法用量进行使用即可。0143此外，在本发明的组合物为缓释性角膜接触镜制剂时，只要将含有上述量的GGA的角膜接触镜以例如114天约1次约3次、优选114天1次的方式进行换新即可。0144此外，在本发明的组合物为缓释性眼内植入剂时，只要在植入含有上述量的。
47、GGA的植入剂后约1天约14天后，根据需要植入新的植入剂即可。0145给药时间根据疾病的种类、阶段、年龄、体重、性別、给药途径等而异，例如可以在约1天30年的范围内进行适当选择。在本发明的眼科用组合物利用视网膜保护作用来抑制视网膜疾病的发展时，也有连续给药的情况。0146其他0147本发明包括向收容于眼科用容器的含有GGA的眼科用组合物中添加磷酸缓冲剂的、抑制眼科用组合物中GGA的含有率降低的方法；向收容于眼科用容器的含有GGA的眼科用组合物中添加磷酸缓冲剂的、抑制GGA向眼科用容器壁吸附的方法；向含有GGA的眼科用组合物中添加磷酸缓冲剂的、抑制GGA在低温保存时的白浊的方法；向含有GGA的眼。
48、科用组合物中添加磷酸缓冲剂的、抑制GGA向角膜接触镜吸附的方法；以及向含有GGA的眼科用组合物中添加磷酸缓冲剂的、GGA的稳定化方法。0148本发明的各方法中，眼科用组合物的成分、其使用量、组合物的性状、剂型等如针对本发明的眼科用组合物所说明的那样。0149此外，眼科用容器的材料只要是能够用作眼科用容器的材料即可，并无特别限定。例如可列举至少与眼科用组合物的接触面的一部分或全部由选自聚烯烃、丙烯酸树脂、对苯二甲酸酯、2,6萘二甲酸酯、聚碳酸酯、聚甲基萜烯、氟树脂、聚氯乙烯、聚酰胺、ABS树脂、AS树脂、聚缩醛、改性聚苯醚、聚芳酯、聚砜、聚酰亚胺、纤维素乙酸酯、可以被卤素原子取代的烃、聚苯乙烯、。
49、聚丁二酸丁二醇酯、铝及玻璃中的至少1种材料构成的眼科用容器。0150作为聚烯烃，可列举聚乙烯包括高密度聚乙烯、低密度聚乙烯、超低密度聚乙烯、直链状低密度聚乙烯、超高分子量聚乙烯等、聚丙烯包括等规聚丙烯、间规聚丙烯、无规聚丙烯等及乙烯丙烯共聚物等。0151作为丙烯酸树脂，可列举丙烯酸甲酯之类的丙烯酸酯、甲基丙烯酸甲酯、甲基丙烯酸环己酯、甲基丙烯酸叔丁基环己酯之类的甲基丙烯酸酯等。0152作为对苯二甲酸酯，可列举聚对苯二甲酸乙二醇酯、聚对苯二甲酸丙二醇酯、聚对苯二甲酸丁二醇酯等。0153作为2,6萘二甲酸酯，可列举聚萘二甲酸乙二醇酯、聚萘二甲酸丁二醇酯等。0154作为氟树脂，可列举氟取代的聚乙烯聚四氟乙烯、聚氯三氟乙烯等、聚偏氟乙烯、。