一种L-肌肽锌的制备方法 【技术领域】
本发明属于医药中间体的制备技术领域，具体涉及一种L-肌肽锌的制备方法，更具体说是一种通过离子交换的方式制备L-肌肽锌的方法。
背景技术
L-肌肽锌的性状为白色粉末，不溶于水，难溶于有机溶剂；分子式为C9H12N4O3Zn；L-肌肽锌的英文化学名称为：Zinc N-(3-aminopropionyl)histidine，结构式如下：
L-肌肽锌(L-carnosine zincate)又名聚普瑞锌(polaprezinc)，是日本Hamari化学股份有限公司和Zeria制药公司联合开发的抗溃疡新药。通过动物实验模型研究表明，L-肌肽锌可加速慢性胃溃疡的愈合，并能刺激上皮细胞层增殖。预先口服L-肌肽锌药液可防止由水浸、组胺、盐酸-阿司匹林-乙醇所引起的大鼠胃损伤的发展。L-肌肽锌的制酸作用强于碳酸氢钠，其抗消化性溃疡的功效高于乙酰谷酰胺铝。因此L-肌肽锌是一种具有抗氧化作用的粘膜保护剂，且是早已被广泛使用的有效消化性溃疡治疗药物(日本专利1984年-88270公报)。同时对肝炎和肝硬化等疾病有良好的疗效，请见中国发明专利授权公告号CN100349609C(肝硬化治疗药)。1993年该药在日本递交注册申请，1994年在日本首次上市，商品名Promac。Bamarl公司于1989年在欧洲申请了聚普瑞锌的化合物(结晶)专利。未在中国查见有该药的相关制备方法专利。
经检索发现：以EP0203320A2、JP2007246401、JP59033270、JP64042471等为代表的制备L-肌肽锌的方法是：将L-肌肽溶解于碱性的无水或含水份低的极性有机溶剂中，然后将上述的溶液滴加到溶解有锌盐的有机溶剂中，滴加过程中产物析出，最后固液分离得到粗产品，粗产品经过水相洗涤去盐得最终产品。化学反应式如下：
L-肌肽(L-Car) L-肌肽锌(L-Car-Zn)
但上述工艺存在着溶剂消耗量大，原料利用率低，产品中残留盐份高等缺陷。
【发明内容】
本发明的任务在于提供一种无需使用溶剂、原料利用率高和收率好而藉以降低制备成本和满足工业化生产要求的L-肌肽锌的制备方法。
本发明的任务是这样来完成的，一种L-肌肽锌的制备方法，其是将L-肌肽溶解于水中形成L-肌肽水溶液，L-肌肽水溶液与离子交换树脂作用，使L-肌肽吸附于树脂上活化，采用锌盐的水溶液洗脱上述吸附有L-肌肽的树脂，洗脱液中的锌离子与活化的L-肌肽分子结合形成L-肌肽锌并且从水中析出，对洗脱溶液固液分离，得到L-肌肽锌。
在本发明的一个具体的实施例中，所述的L-肌肽溶解于水中为L-肌肽溶解于纯水中。
在本发明的另一个具体的实施例中，所述的L-肌肽水溶液的质量百分比浓度为0.5-2.5％。
在本发明的又一个具体的实施例中，所述的离子交换树脂为大孔阴离子交换树脂。
在本发明的再一个具体的实施例中，所述的大孔阴离子交换树脂为大孔碱性阴离子交换树脂。
在本发明的还有一个具体的实施例中，所述的L-肌肽水溶液与离子交换树脂作用的作用方式为静态或动态中的任意一种作用方式。
在本发明的更而一个具体的实施例中，所述的L-肌肽吸附于树脂上活化的活化温度为0-10℃。
在本发明的进而一个具体的实施例中，所述的锌盐为卤化锌、硫酸锌、硝酸锌、醋酸锌、二水合醋酸锌或高氯酸锌。
在本发明的又更而一个具体的实施例中，所述地洗脱的洗脱温度为15-30℃。
在本发明的又进而一个具体的实施例中，所述的采用锌盐的水溶液洗脱时的锌盐的水溶液的流速为5.0-10.0vvh-1。
采用上述技术方案制备L-肌肽锌收率良好，产品中锌含量≥22.0％，旋光度≥+8.0°，质量稳定；且上述技术方案中未使用有机溶剂，所使用的离子交换树脂得以循环回用，主原料L-肌肽反应完全，从而可提高原料利用率，降低制备成本，满足工业化生产要求。
具体实施方式：
实施例1：
取光学纯度99.5％以上的L-肌肽2.5g，用500g纯水溶解，取预先准备好的优选而非限于地由中国河北省廊坊新时代化工有限公司生产的商品型号为D201大孔阴离子交换树脂即大孔碱性阴离子交换树脂100g投入上述的L-肌肽水溶液，搅拌2.0h(静态吸附)，温度控制于5-10℃，将吸附好的树脂装柱，用质量百分比浓度为2％的ZnCl2水溶液反向洗脱，洗脱时温度控制于15-20℃，洗脱速度控制于5.0-6.0vvh-1。随着洗脱的进行，生成的L-肌肽锌从水溶液中析出，当洗脱液中无固体洗出时，合并含有L-肌肽锌洗脱液，固液分离后80℃烘干，得L-肌肽锌产品3g。质量收率：120％；产品Zn％：22.1％；旋光度：+8.0°。上述过程的化学反应式如下：
ROH-+L-Car→RCar-+OH-
RCar-+ZnCl2→RCl-+L-Car-Zn
R------离子交换树脂骨架；
L-car-----L-肌肽简称。
实施例2：
取光学纯度99.5％以上的L-肌肽5.0g，用500g纯水溶解，取预先处理好的同实施例1所述的离子交换树脂100g投入上述的L-肌肽水溶液，搅拌2.0h(静态吸附：静态吸附指定量的吸附剂和定量的溶液经过长时间的充分接触而达到平衡。)，温度控制于5-10℃，将吸附好的树脂装柱，用锌离子质量浓度2％的ZnCl2水溶液反向洗脱，洗脱时温度控制于20-30℃，洗脱速度控制于5.0-6.0vvh-1。随着洗脱的进行，生成的L-肌肽锌从水溶液中析出，当洗脱液中无固体洗出时，合并含有L-肌肽锌洗脱液，固液分离后80℃烘干得L-肌肽锌产品6.2g。质量收率：124％；产品Zn％：22.0％；旋光度：+8.0°。上述过程的化学反应式如实施例1。
实施例3：
取光学纯度99.5％以上的L-肌肽20g，用1000g纯水溶解，取预先处理好的D201(商品型号、大孔阴离子交换树脂即大孔碱性阴离子交换树脂)离子交换树脂200g装柱，将上述肌肽溶液通过装好的离子交换柱，吸附活化(动态吸附)，温度控制于0-5℃，流速控制为1.0vvh-1，肌肽溶液上柱活化之后，用锌离子质量浓度为2％的ZnCl2水溶液反向洗脱，洗脱时温度控制于20-30℃，洗脱速度控制于5.0-6.0vvh-1。随着洗脱的进行，生成的L-肌肽锌从水溶液中析出，当洗脱液中无固体洗出时，合并含有L-肌肽锌洗脱液，固液分离后80℃烘干得L-肌肽锌产品25.3g。质量收率：126.5％；产品Zn％：22.2％；旋光度：+8.0°。上述过程的化学反应式如实施例1。
实施例4：
取光学纯度99.5％以上的L-肌肽22.6g，用1000g纯水溶解，取预先处理好的D293(商品型号、大孔阴离子交换树脂即大孔碱性阴离子交换树脂)离子交换树脂250g装柱，将上述肌肽溶液通过装好的离子交换柱，吸附活化(动态吸附)，温度控制于0-5℃，流速控制为1.0vvh-1，肌肽溶液上柱活化之后，用锌离子质量浓度为2％的ZnCl2水溶液反向洗脱，洗脱时温度控制于20-30℃，洗脱速度控制于5.0-6.0vvh-1。随着洗脱的进行，生成的L-肌肽锌从水溶液中析出，当洗脱液中无固体洗出时，合并含有L-肌肽锌洗脱液，固液分离，80℃烘干得L-肌肽锌产品28.7g。质量收率：127.0％；产品Zn％：22.4％；旋光度：+8.3°。上述过程的化学反应式如实施例1。
实施例5：
取光学纯度99.5％以上的L-肌肽16.6g，用1000g纯水溶解，取预先处理好的D202(商品型号、大孔阴离子交换树脂即大孔碱性阴离子交换树脂)离子交换树脂200g装柱，将上述肌肽溶液通过装好的离子交换柱，吸附活化(动态吸附)，温度控制于0-5℃，流速控制为1.0vvh-1，肌肽溶液上柱活化之后，用锌离子质量浓度为2％的ZnCl2水溶液反向洗脱，洗脱时温度控制于20-30℃，洗脱速度控制于5.0-6.0vvh-1。随着洗脱的进行，生成的L-肌肽锌从水溶液中析出，当洗脱液中无固体洗出时，合并含有L-肌肽锌洗脱液，固液分离，80℃烘干得L-肌肽锌产品21g。质量收率：126.5％；产品Zn％：22.2％；旋光度：+8.2°。上述过程的化学反应式如实施例1。
实施例6：
取光学纯度99.5％以上的L-肌肽22.6g，用1000g纯水溶解，取预先处理好的D293(商品型号、大孔阴离子交换树脂即大孔碱性阴离子交换树脂)离子交换树脂200g装柱，将上述肌肽溶液通过装好的离子交换柱，吸附活化(动态吸附)，温度控制于0-5℃，流速控制为1.0vvh-1，肌肽溶液上柱活化之后，用锌离子质量浓度为2％的ZnCl2水溶液反向洗脱，洗脱时温度控制于20-30℃，洗脱速度控制于6.0-8.0vvh-1。随着洗脱的进行，生成的L-肌肽锌从水溶液中析出，当洗脱液中无固体洗出时，合并含有L-肌肽锌洗脱液，固液分离，80℃烘干得L-肌肽锌产品28.7g。质量收率：127.2％；产品Zn％：22.3％；旋光度：+8.4°。上述过程的化学反应式如实施例1。
实施例7：
取光学纯度99.5％以上的L-肌肽22.6g，用1000g纯水溶解，取预先处理好的D293(商品型号、大孔阴离子交换树脂即大孔碱性阴离子交换树脂)离子交换树脂200g装柱，将上述肌肽溶液通过装好的离子交换柱，吸附活化(动态吸附：即通常采用的流通吸附，把一定重量的吸附剂填充于吸附柱中，令浓度一定的溶液以一定的流速流过。)，温度控制于0-5℃，流速控制为1.0vvh-1，肌肽溶液上柱活化之后，用锌离子质量浓度为2％的ZnS04水溶液反向洗脱，洗脱时温度控制于20-30℃，洗脱速度控制于5.0-6.0vvh-1。随着洗脱的进行，生成的L-肌肽锌从水溶液中析出，当洗脱液中无固体洗出时，合并含有L-肌肽锌洗脱液，固液分离，80℃烘干得L-肌肽锌产品28.4g。质量收率：125.7％；产品Zn％：22.0％；旋光度：+8.0°。本实施例的化学反应式如下：
ROH-+L-Car→RCar-+OH-
RCar-+ZnSO4→RSO42-+L-Car-Zn
R------离子交换树脂骨架，
L-car-----L-肌肽简称。
实施例8：
取光学纯度99.5％以上的L-肌肽20g，用1000g纯水溶解，取预先处理好的D293(商品型号、大孔阴离子交换树脂即大孔碱性阴离子交换树脂)离子交换树脂200g装柱，将上述肌肽溶液通过装好的离子交换柱，吸附活化(动态吸附)，温度控制于0-5℃，流速控制为1.0vvh-1，肌肽溶液上柱活化之后，用锌离子质量浓度为2％的醋酸锌水溶液反向洗脱，洗脱时温度控制于20-25℃，洗脱速度控制于5.0-6.0vvh-1。随着洗脱的进行，生成的L-肌肽锌从水溶液中析出，当洗脱液中无固体洗出时，合并含有L-肌肽锌洗脱液，固液分离，80℃烘干得L-肌肽锌产品25.2g。收率：126％；产品Zn％：22.2％；旋光度：+8.3°。本实施例的化学反应式如下：
ROH-+L-Car→RCar-+OH-
RCar-+Zn(CH3COO-)2→RCH3COO-+L-Car-Zn
R------离子交换树脂骨架，
L-car-----L-肌肽简称。
实施例9：
取光学纯度99.5％以上的L-肌肽22.6g，用1000g纯水溶解，取预先处理好的D202(商品型号、大孔阴离子交换树脂即大孔碱性阴离子交换树脂)离子交换树脂250g装柱，将上述肌肽溶液通过装好的离子交换柱，吸附活化，温度控制于0-5℃，流速控制为1.0vvh-1，肌肽溶液上柱活化之后，用锌离子质量浓度为2.5％的醋酸锌水溶液反向洗脱，洗脱时温度控制于20-25℃，洗脱速度控制于8.0-10.0vvh-1。随着洗脱的进行，生成的L-肌肽锌从水溶液中析出，当洗脱液中无固体洗出时，合并含有L-肌肽锌洗脱液，固液分离，80℃烘干得L-肌肽锌产品28.3g。质量收率：125.2％；产品Zn％；22.5％，旋光度：+8.4°。上述过程的化学反应式如实施例8。
实施例10：
取光学纯度99.5％以上的L-肌肽22.6g，用1000g纯水溶解，取预先处理好的D201(商品型号、大孔阴离子交换树脂即大孔碱性阴离子交换树脂)离子交换树脂200g装柱，将上述肌肽溶液通过装好的离子交换柱，吸附活化(动态吸附)，温度控制于0-5℃，流速控制为1.0vvh-1，肌肽溶液上柱活化之后，用锌离子质量浓度为2％的醋酸锌水溶液反向洗脱，洗脱时温度控制于20-30℃，洗脱速度控制于6.0-8.0vvh-1。随着洗脱的进行，生成的L-肌肽锌从水溶液中析出，当洗脱液中无固体洗出时，合并含有L-肌肽锌洗脱液，固液分离，80℃烘干得L-肌肽锌产品28.5g。收率：126.1％；产品Zn％：22.2％；旋光度：+8.2°。上述过程的化学反应式如实施例8
实施例11：
取光学纯度99.5％以上的L-肌肽16.6g，用1000g纯水溶解，取预先处理好的D201(商品型号、大孔阴离子交换树脂即大孔碱性阴离子交换树脂)离子交换树脂200g装柱，将上述肌肽溶液通过装好的离子交换柱，吸附活化(动态吸附)，温度控制于0-5℃，流速控制为1.0vvh-1，肌肽溶液上柱活化之后，用锌离子质量浓度为2％的醋酸锌水溶液反向洗脱，洗脱时温度控制于20-30℃，洗脱速度控制于8.0-10.0vvh-1。随着洗脱的进行，生成的L-肌肽锌从水溶液中析出，当洗脱液中无固体洗出时，合并含有L-肌肽锌洗脱液，固液分离，80℃烘干得L-肌肽锌产品21.1g。质量收率：127.1％；产品Zn％：22.0％；旋光度：+8.2°。上述过程的化学反应式如实施例8。