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1、10申请公布号CN104211731A43申请公布日20141217CN104211731A21申请号201410224332822申请日20140524201310212773120130601CNC07F9/6558200601A61P31/1020060171申请人陕西合成药业有限公司地址710075陕西省西安市高新三路2号海佳云顶C座803室72发明人张起愿刘飞陈艳华54发明名称一种制备高纯度伏立康唑磷酸酯的方法57摘要本发明涉及一种制备高纯度伏立康唑磷酸酯方法，主要包括步骤（1）将伏立康唑和有机弱碱溶解在有机溶剂中，滴加三氯化磷溶液，滴毕室温搅拌反应；（2）将上步得到的反应体系降温，。
2、冰水混合物进行水解，水解后蒸去有机溶液得到中间体康唑亚磷酸酯；（3）将伏立康唑亚磷酸酯粗品和无机弱碱溶解于水中，滴加氧化剂水溶液，冰浴中搅拌反应，过滤，调节滤液PH值至析出大量固体，过滤得到的固体即为高纯伏立康唑磷酸酯。该方法简单实用，收率高，杂质少，反应时间短，无需高压氢化反应釜和钯炭，尤其适合工业化生产。另外本发明还涉及中间体康唑亚磷酸酯在作为抗真菌药物中的应用。实验表明伏立康唑亚磷酸酯均有较强的抗真菌感染的能力。66本国优先权数据51INTCL权利要求书2页说明书4页19中华人民共和国国家知识产权局12发明专利申请权利要求书2页说明书4页10申请公布号CN104211731ACN1042。
3、11731A1/2页21一种制备高纯度伏立康唑磷酸酯的方法，所述方法包括以下步骤将伏立康唑和有机弱碱溶解在有机溶剂中，向所得的二氯甲烷溶液中慢慢滴加三氯化磷溶液，滴加过程使反应体系的温度保持10以下，滴毕，室温搅拌反应；将步骤（1）得到的反应体系降温，慢慢加入冰水混合物进行水解，滴加冰水混合物的过程体系温度保持在10以下，搅拌促进水解反应，静置，弃去水层，有机溶剂层经减压蒸出有机溶剂，得到残余物伏立康唑亚磷酸酯粗品；将所述伏立康唑亚磷酸酯粗品和无机弱碱溶解于水中，冰浴中且在搅拌条件下，缓慢滴加氧化剂的水溶液，滴毕，冰浴中搅拌反应，过滤，保留过滤；搅拌情况下用酸将步骤（3）中的所述滤液的PH值调。
4、节至析出的大量固体，过滤后得到的固体即为伏立康唑磷酸酯。2根据权利要求1所述的方法，其特征在于步骤（1）中的有机溶液为二氯甲烷，所述室温搅拌反应步骤的时间为1小时；步骤（2）中所述水解反应的时间为30分钟；步骤（3）冰浴中搅拌反应的时间为2小时，将PH值调节至12。3根据权利要求1所述的方法，其特征在于，所述有机碱为以下碱化合物中的其中一种或数种的组合1甲基咪唑、1H四唑、吡啶、4二甲基氨基吡啶、三乙胺、乙二胺。4根据权利要求1所述的方法，其特征在于，所述无机碱包括以下盐化合物的其中一种或数种的组合碳酸盐、碳酸氢盐、乙酸盐。5根据权利要求1所述的方法，其特征在于，所述氧化剂为以下化合物中的一种。
5、或数种的组合高锰酸或其盐、高氯酸或其盐、高铁酸或其盐、高硫酸或其盐。6根据权利要求1所述的方法，其特征在于，步骤（4）中的所述酸为以下酸中的一种或数种的组合盐酸、乙酸、硫酸、硝酸、磷酸。7根据权利要求1所述的方法，其特征在于，所述伏立康唑亚磷酸酯的分子结构式为。8一种根据权利要求1所述方法制备的伏立康唑磷酸酯，所述伏立康唑磷酸酯的存在形式包括伏立康唑磷酸酯无水合物、伏立康唑磷酸酯三水合物、伏立康唑磷酸酯二碱金属盐、伏立康唑磷酸酯双氨基酸盐。9一种如权利要求1所述的方法制备得到的伏立康唑亚磷酸酯，所述伏立康唑亚磷酸酯的化学结构式如下所示权利要求书CN104211731A2/2页3。10根据权利要。
6、求9所述的伏立康唑亚磷酸酯，其特征在于，所述伏立康唑亚磷酸酯的存在形式包括伏立康唑亚磷酸酯无水合物、伏立康唑亚磷酸酯三水合物、伏立康唑亚磷酸酯二碱金属盐、伏立康唑亚磷酸酯双氨基酸盐。11权利要求9所述的伏立康唑亚磷酸酯在作为抗真菌药中的应用，其中所述伏立康唑亚磷酸酯在人体内代谢为伏立康唑，从而发挥药效作用。权利要求书CN104211731A1/4页4一种制备高纯度伏立康唑磷酸酯的方法技术领域0001本发明涉及一种制备高纯度伏立康唑磷酸酯方法，以及由该方法得到的中间体伏立康唑亚磷酸酯以及伏立康唑亚磷酸酯在作为抗真菌药物中的应用。背景技术0002伏立康唑是一种广谱的三唑类抗真菌药其适应症如下治疗侵。
7、袭性曲霉病。治疗对氟康唑耐药的念珠菌引起的严重侵袭性感染（包括克柔念珠菌）。治疗由足放线病菌属和镰刀菌属引起的严重感染。本品应主要用于治疗免疫缺陷患者中进行性的可能威胁生命的感染。伏立康唑磷酸酯是伏立康唑的前体药物，在体内能迅速水解为伏立康唑而起效。由于伏立康唑水溶性极小，为了增溶注射用伏立康唑采用羟丙基环糊精包裹的方法，然而这样增加了副反应的发生率。羟丙基环糊精是近年来出现的一种新型辅料，由于该辅料对多种难溶性药物都有较好的增溶作用，因而国内对这种辅料的使用有快速增加的趋势，但到目前为止我们对它的安全性了解并不深入。文献报道该辅料有一定的溶血性、肾毒性和致癌性，而且还可能存在更严重的毒副作用。
8、尚不为我们所知，因而其使用更宜慎重。国外仅有少数几个特殊适应症的上市制剂（如治疗重症感染、肿瘤的药物）使用了羟丙基环糊精，说明国外对它的安全性也没有足够的把握。在这种情况下，应对该种辅料进行继续深入的研究和观察，进一步暴露其可能存在的毒副作用，而不应作为一种常规的辅料广泛应用于注射剂中。静脉注射羟丙基环糊精的不良反应主要集中表现为肾毒性和溶血性，主要与该辅料的已知杂质环糊精有关，此杂质首先引起肾小管远端空泡样病变，随后在表皮细胞内出现巨大的溶酶体和明显的针状结晶体，现推测该结晶体很有可能是环糊精与胆固醇或脂蛋白的复合物。进而出现细胞器的显著性变化，诸如线粒体肿胀变形、高尔基体和滑面内质网基底部。
9、的细胞出现细胞间紧密连接不可逆的断裂，这种结果直接导致肾功能的减退甚至丧失。伏立康唑磷酸酯化是减少这些副反应发生的有效手段，中国专利提及了伏立康唑磷酸酯及其制备方法。0003本发明的目的在于提供一种制备高纯度伏立康唑磷酸酯方法，该方法是通过如下步骤实施的（1）将伏立康唑和有机弱碱溶解在二氯甲烷中，向所得的二氯甲烷溶液中慢慢滴加三氯化磷溶液，滴加过程使反应体系的温度保持10以下，滴毕，室温搅拌反应；（2）将步骤（1）得到的反应体系降温，慢慢加入冰水混合物进行水解，滴加冰水混合物的过程体系温度保持在10以下，搅拌促进水解反应，静置，弃去水层，二氯甲烷层经减压蒸出溶液，得到残余物中间体（I）伏立康唑。
10、亚磷酸酯粗品；（3）将所述伏立康唑亚磷酸酯（I）粗品和无机弱碱溶解于水中，冰浴中且在搅拌条件下，缓慢滴加氧化剂的水溶液，滴毕，冰浴中搅拌反应，过滤，保留过滤；搅拌情况下用酸将步骤（3）中的所述滤液的PH值调节至析出的大量固体，过滤后得到的固体即为伏立康唑磷酸酯。0004上述反应的化学方程式如下所示说明书CN104211731A2/4页5其中，步骤（1）中的有机溶液为二氯甲烷，所述室温搅拌反应步骤的时间为1小时；步骤（2）中所述水解反应的时间为30分钟；步骤（3）中冰浴中搅拌反应的时间为2小时，将PH调节至12。0005进一步地，所述有机弱碱为以下碱化合物中的其中一种或数种的组合1甲基咪唑、1H。
11、四唑、吡啶、4二甲基氨基吡啶、三乙胺、乙二胺。0006进一步地，所述无机碱包括以下盐化合物的其中一种或数种的组合碳酸盐、碳酸氢盐、乙酸盐。0007进一步地，所述氧化剂为以下化合物中的一种或数种的组合高锰酸或其盐、高氯酸或其盐、高铁酸或其盐、高硫酸或其盐。0008进一步地，步骤（4）中的所述酸为以下酸中的一种或数种的组合盐酸、乙酸、硫酸、硝酸、磷酸。0009本发明还涉及的制备伏立康唑磷酸酯新的中间体化合物（I）也包含此化合物的水合物或其盐类化合物，例如三水合物、二碱金属盐、双氨基酸盐等。该伏立康唑磷酸酯的中间体化合物（I）的化学结构式如下另外，本发明还涉及中间体化合物（I）伏立康唑亚磷酸酯在作为。
12、抗真菌药中的应用，其中所述伏立康唑亚磷酸酯在人体内代谢为伏立康唑，从而发挥药效作用。0010本发明的制备方法与现有技术比较有如下优势说明书CN104211731A3/4页6现有技术在制备伏立康唑磷酸酯时步骤复杂，反应时间较长，而且使用到高压氢化反应釜，这在工业生产后安全系数降低。在氢化的步骤使用到贵金属钯炭，增加了生产成本；而我公司所发明的伏立康唑磷酸酯制备方法简单实用收率高，杂质少，反应时间短，没有用到高压氢化反应釜和钯炭，尤其适合工业化生产。0011具体实施方式0012下面结合实施例对本发明作进一步详细说明，但应理解本发明的范围非仅限于这些实施例的范围。0013实施例1伏立康唑磷酸酯的制备。
13、将伏立康唑亚磷酸酯10G和碳酸钠2G溶解在20ML水中，放入冰浴搅拌，慢慢滴加高锰酸钾水溶液（25G到50ML），滴毕，室温搅拌反应2小时，过滤，用盐酸调节溶液的PH至2左右，搅拌，有大量固体析出，过滤析出的固体得到伏立康唑磷酸酯88G。0014实施例2伏立康唑磷酸酯的制备将伏立康唑亚磷酸酯2KG和碳酸钠495G溶解在4000ML水中，放入冰浴搅拌，慢慢加入高锰酸钾736G，加毕，继续搅拌反应1小时，过滤，滤液用乙酸调节溶液的PH至2左右，有大量固体析出，过滤析出的固体得到伏立康唑磷酸酯16KG。0015实施例3伏立康唑亚磷酸酯的制备将伏立康唑10G和94G1甲基咪唑溶解在50ML二氯甲烷中，。
14、室温下慢慢滴加三氯化磷溶液5G，滴毕，室温搅拌反应1小时，降温至0，慢慢加入20ML冰水混合物，搅拌水解反应30分钟，除去水层，二氯甲烷层减压蒸出溶剂，残余物为伏立康唑亚磷酸酯，得到伏立康唑亚磷酸酯12G。0016实施例4伏立康唑亚磷酸酯的制备将伏立康唑1KG和900G1甲基咪唑溶解在5000ML二氯甲烷中，室温下慢慢滴加三氯化磷溶液489G，滴毕，室温搅拌反应1小时，降温至5，慢慢加入1600ML冰水混合物，搅拌水解反应30分钟，除去水层，二氯甲烷层减压蒸出溶剂，残余物为伏立康唑亚磷酸酯，得到伏立康唑亚磷酸酯11KG。0017实施例5伏立康唑磷酸酯三水合物的制备将伏立康唑磷酸酯10G用8倍量。
15、的50的乙醇水溶液，在50条件下搅拌15分钟，过滤，滤液室温析晶24小时，过滤得伏立康唑磷酸酯三水合物。0018实施例6伏立康唑亚磷酸酯三水合物的制备将伏立康唑磷酸酯10G用8倍量的50的乙醇水溶液，在50条件下搅拌15分钟，过滤，滤液室温析晶24小时，过滤得伏立康唑亚磷酸酯三水合物。0019实施例7伏立康唑磷酸酯二钠盐的制备将伏立康唑磷酸酯10G和2G碳酸钠溶于20ML甲醇中，60加热15分钟，然后再加入100ML丙酮，降温搅拌，降至室温后有固体析出，再在0搅拌析晶4小时，过滤，得伏立康唑磷酸酯二钠盐。0020实施例8伏立康唑亚磷酸酯二钠盐的制备将伏立康唑亚磷酸酯10G和2G碳酸钠溶于20M。
16、L甲醇中，60加热15分钟，然后再说明书CN104211731A4/4页7加入100ML丙酮，降温搅拌，降至室温后有固体析出，再在0搅拌析晶4小时，过滤，得伏立康唑亚磷酸酯二钠盐。0021实施例9伏立康唑磷酸酯双精氨酸盐的制备将伏立康唑磷酸酯10G和5G精氨酸溶于30ML甲醇中，60加热15分钟，然后再加入100ML丙酮，降温搅拌，降至室温后有固体析出，再在0搅拌析晶4小时，过滤，得伏立康唑磷酸酯双精氨酸盐。0022实施例10伏立康唑亚磷酸酯双精氨酸盐的制备将伏立康唑亚磷酸酯10G和5G精氨酸溶于30ML甲醇中，60加热15分钟，然后再加入100ML丙酮，降温搅拌，降至室温后有固体析出，再在0。
17、搅拌析晶4小时，过滤，得伏立康唑亚磷酸酯双精氨酸盐。0023实施例11药理药效学实验1、天竺鼠中的弥漫性曲霉病及假丝酵母病所有实验中皆使用不含特定病原的（SPF）天竺鼠（体重为400500G）。将导管置入有待接受静脉灌注处理之动物的左颈静脉中，将静脉结合，并将导管连接至微量控制灌注泵上。将动物经由阴茎之侧静脉或经由所植入之导管，以烟曲霉（4,000CFU/G体重）或以白假丝酵母（4,000CFU/G体重）感染。于感染后1小时开始，进行静脉内治疗（5MG/KG/天）。对每组实验动物（每组实验动物数目列示于“N”栏中），记录于各天数内之平均存活时间（MST），以及存活百分率（SURV）。对各组于试验期间死亡之动物以及于试验中存活但后来被杀死之动物，研究计数其深层组织（肝、脾、肾、肺于脑）中，烟曲霉及白假丝酵母数量。测量于培养物阳性肝脏中残余之CFU/G，并列示于表1（静脉内处理后），以平均LOG10CFU/G表示。表1中的“NEG”表示于处理后呈培养物阴性之深层组织百分率。因此，较有效之试验化合物的“MST”、“SURV”及“NEG”各栏中具有高的值，而“CFU/G”栏中具有低的值。0024表1通过数据可知，伏立康唑磷酸酯和伏立康唑亚磷酸酯均有较强的抗真菌感染的能力。说明书CN104211731A。