与S-腺苷基-L-蛋氨酸（AdoMet）有关的甲基转移反应牵涉到多种生物过程，其中涉及病毒的生长和复制，细胞的病毒变性，恶性细胞的生长，以及趋药性和分泌过程等（参见P.M.Ueland，Pharm.Reviews，34，223（1982））。一般来说，这些甲基转移反应是用各种各样的甲基转移酶催化的，这些酶在许多甲基受体底物的甲基化作用中是利用AdoMet为甲基给体底物，所述的甲基受体底物有几茶酚;去甲肾上腺素;组胺;5-羟色胺;色胺;磷脂膜;某些蛋白质的赖氨酰基、精氨酰基、组氨酰基、天冬氨酰基、谷氨酰基及羧基;tRNA和mRNA;以及DNA。这些各种各样甲基转移酶将甲基从AdoMet转移到适当的甲基受体上时，生成S-腺苷-L-高半胱氨酸（AdoHcy）副产物。 现已表明AdoHcy是AdoMet甲基转移反应的有效反馈抑制剂。这种对甲基转移酶的反馈抑制作用是通过S-腺苷基-L-高半胱氨酸水解酶生物降解AdoHcy来控制的;该水解酶可以对AdoHcy在组织中的水平进行体内调节平衡的控制。本领域的技术人员一般都认为S-腺苷基-L-高半胱氨酸水解酶的活性在调节AdoHcy的组织水平，从而控制依赖AdoMet的甲基转移反应的活性上起重要作用。
本发明的化合物是S-腺苷基-L-高半胱氨酸水解酶地抑制剂，这些化合物可抑制AdoHcy的天然生物降解，从而提高AdoHcy的组织水平。升高的AdoHcy水平反过来又产生对各种与AdoMet有关的甲基转移反应的内反馈抑制作用。这些甲基转移反应与以下生物过程有关。其中涉及病毒生长和复制，细胞的病毒转化，恶性细胞的生长以及趋药性和分泌过程等。因而本发明的化合物是这些生物过程的有效抑制剂，最终可用作医治各种病理性疾病的药物;这些疾病包括病毒感染及肿瘤病态。
本发明涉及新的尼普勒诺素（neplanocin）衍生物，这些衍生物是有效的S-腺苷基-L-高半胱氨酸水解酶的抑制剂以及抗病毒和抗瘤药物。
本发明提供一些新的式（1）化合物或其可作药用的盐
式中
R是氢或任选以羟基取代的C1-C4烷基;
X是卤素
A1和A2各独立地代表氢、卤素或羟基，条件是，当A1是羟基时，A2是氢;A2是羟基时，A1是氢，
Y1是氮、CH基、CF基、CCl基、CBr基或CNH2基，
Y2和Y3各独立地代表氮或CH基，
Q是NH2、NHOH、NHCH3或氢，
Z是氢、卤素或NH2，
本发明还提供了一种抑制与AdoMet有关的甲基转移活性的方法，该方法包括：对需要使用这种方法的患者以有效抑制量的式（1）化合物进行给药。
本发明另一方面的具体内容是对患肿瘤疾病患者进行治疗的方法或抑制患有肿瘤病的病人肿瘤生长的方法，该方法包括用有效抗瘤量的式（1）化合物进行给药。
本发明再一方面的具体内容是治疗病毒感染患者或控制沾染上病毒的患者的病毒感染的方法，该方法包括用有效抗病毒量的式（1）化合物进行给药。
本说明书中所谓“卤素”是指氟、氯、溴或碘原子;所谓“氮”是指与两个基团连接的三价氮原子;所谓“C1-C4烷基”代表一到四个碳原子的饱和直链或支链烃基。
式（1）的尼普勒诺素衍生物可采用为本领域技术人员熟知的方法制备。
式（1）化合物的一般合成方法分四步（图解A）。以下图解中所有的取代基除特别指明者外都是如前所定义的。此外，术语“L”代表离去基团，例如O-甲苯磺酰基。
图解A
图解A（续）
在步骤a中，按照本领域技术人员熟知的方法将核糖酸内酯衍生物（2）转变为相应的适当地保护了的环戊烯酮衍生物（3）。例如，当所要制备的本发明化合物中的R是H时，可按同Borcherding等在J.Org.Chem.1987.52，5457所述相似的方法制备适当保护的环戊烯酮衍生物（3）。当本发明化合物中的R是羟甲基时，可按同Lim和Marquez在Tetrahedron Lett.1983，24，5559中所述相似的方法制备适当保护的环戊烯酮衍生物（3）。本发明的其它化合物可按同以上所述相似的方法或按本领域技术人员所熟知的其它方法制备。
适宜的环戊烯酮衍生物（3）的活性羟基（包括3-羟基、任何2-羟基以及R基团上的任何羟基取代基）是用本技术领域内熟知的标准保护试剂保护的。这些保护基可以是本领域技术人员熟知的常用羟基保护基。图解A中OB、AB1、AB2和RB代表在适宜时用保护基保护起来的本说明书中所定义的3′-羟基、A1、A2和R基。
特定保护基团的选择和应用对本领域的普通技术人员是熟知的。一般说来，所选择的保护基应能在随后的合成步骤中充分保护羟基，并且能在不引起产物降解的条件下容易脱去。
适宜的羟基保护基的实例有C1-C4烷基、四氢吡喃基、甲氧甲基、甲氧乙氧基甲基、叔丁基、苯基及三苯甲基。“C1-C6烷基”指一至六个碳原子的直链、支链或环状构型的饱和烃基。对于3-羟基和A（A是羟基），优选的保护基有2，3-O-异亚丙基（用适当的化合物与丙酮反应生成）、2，3-O-环亚己基（用适当的化合物与环己酮和H2SO4反应生成）以及烷氧亚甲基（用适当化合物与三烷基原甲酸酯反应生成）。对于R上的任何羟基取代基，优选的保护基是苄基（可由适宜的化合物在二甲基甲酰胺中与苄基溴和氢化钠反应生成）。
在步骤b中，适宜保护了的环戊烯酮衍生物（3）先被卤化，然后脱卤化氢，生成相应的5-卤代环戊烯酮衍生物（4）。此过程是采用标准的方法进行的，例如Grenier-Loustalot及其同事在Synthesis，1976，33中和Merritt和Stevens在J.Am.Chem.Soc.，1966，88，1822中所述的方法。进行氟化的优选卤化试剂是氟气。进行氯化的优先卤化试剂是磺酰氯。卤化完全后，反应混合物用碱处理以脱去卤化氢。脱卤化氢用的碱优选碳酸氢钠、甲醇钠、三乙胺和1，8-二氮杂二环[5.4.0]十一碳-7-烯。
在步骤c中，5-卤代环戊烯酮衍生物（4）被还原为相应的5-卤代环戊烯-1-醇衍生物（5）。进行该还原反应的较好方法是用氯化铯和硼氢化钠与（4）反应。
在步骤d中，5-卤代环戊烯-1-醇衍生物（5）如（6）式所示在其1-位生成一个离去基团。离去基团是可被亲核基团较容易地取代的取代基。通常，亲核取代是通过SN2型取代进行的。
特定离去基团的选择和应用是本领域任何普通技术人员都熟知的。一般来说，应用所选定的离去基团要能得到一个稳定的衍生物，并且该离去基团应能容易地被亲核试剂（如腺嘌呤钠）取代。适宜的离去基团的实例有对甲苯磺酰基、甲磺酰基、三氟甲磺酰基、对硝基苯磺酰基及苯磺酰基。对于5-卤代环戊烯-1-醇（5），1-位上的较好离去基团是甲苯磺酰基（由（5）与对甲苯磺酰氯反应生成）。
在步骤e中，1-位上带有离去基团的5-卤代环戊烯酮衍生物（6）与适当的腺嘌呤衍生物（它在亲核取代反应中是碱类似物;在反应中该碱取代离去基团）反应，化合物（6）可与腺嘌呤钠反应生成5′-卤代环戊烯-1′-腺嘌呤衍生物（7）。
在步骤f中，按照本领域中人们熟知和了解的常用方法和技术脱去羟基保护基，得到所需的5′-卤代环戊烯-1′-腺嘌呤衍生物（8）。例如，除去，2′，3′-O-环亚己基保护基可使（7）与盐酸水溶液反应，除去苄基保护基可使（7）与BBr3反应。
图解A中所述的一般合成步骤所用原料，本领域的普通技术人员都能容易地得到。例如，式（1）的各种化合物的某些原料列于表1中。
表1
图解A原料的实例
式（1）化合物中
R A1A2Y1Y2Y3Z Q 原料来源
- H OH CH N N Cl NH22-氯腺嘌呤和
Tet.lett，
1977，3433
- H OH CH N N H NH2腺嘌呤
- H OH CH N CH H NH23-脱氮腺嘌呤
H H OH - - - - - 核糖酸内酯
CH2OH H OH - - - - - 核糖酸内酯
其它的原料可用与表1中所述原料的类似方法制备，也可用本领域所熟知和了解的适宜方法制备。
以下实例介绍了图A所述的典型合成方法，这些实例仅为便于了解本发明，决非限制本发明的范围。
例1
（-）-9-（5′-氯-反-2′，反-3′-二羟基-环戊-4′-烯基）腺嘌呤
步骤a：（-）-2，3-（环亚己二氧基）-4-环戊烯酮
按照Borcherding等在J.Org.Chem.1987，52，5457中所述的方法制备标题化合物。
步骤b：（-）-5-氯-2，3-（环亚己二氧基）-4-环戊烯酮
按照Grenier-Loustalot，Synthesis 1976，p33.的方法制备标题化合物。将（-）-2，3-（环亚己二氧基）-4-环戊烯酮[139毫克（mg），0.72毫摩尔）（mmol）]在二氯甲烷[7毫升（ml）]中的溶液在氮气氛下在冰浴中冷却。将磺酰氯（0.14ml，1.44mmol）在大约10到20秒钟内加到上述冷溶液中。移去冰浴并用薄层层析（TLC）（用二氯甲烷作为展开剂）监测反应的进行。约两个小时后，反应混合物用氯仿（5ml）稀释并将混合物倒入饱和碳酸氢钠水溶液（15ml）和水（10ml）的混合溶液中。用氯仿（50ml;2次）提取标题化合物。有机层用无水MgSO4干燥，在真空下蒸发溶剂至干，并用快速层析（用硅胶柱和二氯甲烷：环己烷（1∶1）），随后用二氯甲烷连续洗脱）提纯。将馏分蒸发至干，得到一种固体（133mg）。熔点（mp）66～68℃;HNMR（CDCl3，90MHz）δ1.3-1.7（m.10H），4.54（d，1H，J＝2.4Hz），5.18（dd，1H，J＝5.5和2.4Hz），7.45（d，1H，J＝2.4Hz）。
步骤C：（-）-5-氯-2，3-（环亚己二氧基）-4-环戊烯-1-醇
将（-）-5-氯-2，3-（环亚己二氧基）-4-环戊烯酮[2.4克（g），10.5mmol）在甲醇（50ml）中的溶液冷却到0℃，用CeCl3·7H2O（3.91g，10.5mmol）和NaBH4（0.48g，12.6mmol）处理上述溶液（注意，这步操作要谨慎，由于它会形成泡沫）。将上述混合物搅拌20分钟，用1N HCl将PH调至7.0。标题化合物用乙醚（200ml）提取，醚层用盐水洗涤。有机层用无水Mg SO4干燥，在真空下蒸发溶剂至干，标题化合物用快速层析（用硅胶柱，用二氯甲烷洗脱）提纯。
步骤d：（-）-5-氯-2，3-（环亚己二氧基）-1-（对甲苯磺酰基）氧]环戊-4-烯
将（-）-5-氯-2，3-（环亚己二氧基）-4-环戊烯-1-醇（2.3g，10mmol）在二氯甲烷（100ml）中的溶液用对甲苯磺酰氯（3.8g，20mmol）处理，继之以三乙胺（4.0g，40mmol）处理。将该混合物在室温下搅拌约24小时。混合物用水和盐水提取。有机层用无水Na SO4干燥，真空下将溶剂蒸发至干，用快速层析（用硅胶柱和用二氯甲烷∶环己烷（1∶1）洗脱）将标题化合物提纯。
步骤e：（-）-9-[5′-氯-2′，3′-（环亚己二氧基）环戊-4-烯基]腺嘌呤
将腺嘌呤钠在10mlDMF（二甲基甲酰胺）中的溶液[用Na H（80%，0.35g，12.3mmol）加到腺嘌呤（1.66g，12.3mmol）在10ml的DMF的浆中制备腺嘌呤钠溶液]加到（-）-5-氯-2，3-（环亚己二氧基）-1-[（对-甲苯磺酰）氧]环戊-4-烯（1.58g，4.1mmol）在DMF（3ml）的溶液中。将该混合物在50℃搅拌约2天。在真空中将溶剂蒸干，将残余物用50ml二氯甲烷再溶解、过滤。用快速层析[用硅胶和用二氯甲烷∶乙醇（9∶1）洗脱]提纯标题化合物。
步骤f：（-）-9-[5′-氯-反-2′，反-3′-二羟基-环戊-4-烯基]腺嘌呤
混合（-）-9-[5′-氯-2′，3′-（环亚己二氧基）环戊-4′-烯基]腺嘌呤（348mg，1mmol）和水（20ml），加入6N HCl（1ml）。在室温搅拌并用薄层层析（硅胶，用二氯甲烷∶乙醇（9∶1）展开）监测反应的进行。在完全除去保护基后（约6小时），浓缩该溶液并与乙醇共沸。得到的固体溶于水（2ml）并用柱层析[用Dowex 1×8-50（H+-型）柱，用水浸泡树脂，用稀氢氧化铵洗脱]纯化。将含有标题化合物的馏分蒸发至干与乙醇共沸。得到白色结晶状固体的标题化合物。
同样，（-）-9-[5′-氯-反-2′，反-3′-二羟基-4-羟甲基-环戊-4′-烯基]腺嘌呤可以由（-）-2，3-邻（异亚丙二氧基）-4-苄氧甲基-4-环戊烯酮制备，后者又由核糖酸内酯制备（如用Lim和Marquez在Tetrahedron Lett.1983，24，5559中所叙述的方法）。在步骤f中，除去（-）-9-[5′-氯-2′，3′-邻（异亚丙二氧基）-4′-苄氧甲基环戊-4′-烯基]腺嘌呤的保护基可按照标准方法用BBr3处理。
下列的具体化合物可用例1中所描述的类似方法制备：
（-）-9-[5′-氯-反-2′，反-3′-二羟基-4′-（α-羟乙基）环戊-4′-烯基]腺嘌呤
（-）-9-[5′-氯-顺-2′，反-3′-二羟基-4′-羟甲基-环戊-4′-烯基]腺嘌呤
（-）-9-[5′-氯-反-2′，反-3′-二羟基-4′-羟甲基-环戊-4′-烯基]-8-氯腺嘌呤
（-）-9-[5′-氯-反-2′，反-3′-二羟基-4′-羟甲基-环戊-4′-烯基]-3-脱氮腺嘌呤
（-）-9-[5′-氯-反-2′，反-3′-二羟基-4′-羟甲基-环戊-4′-烯基]-6-N-甲基腺嘌呤
（-）-9-[5′-氯-反-2′，反-3′-二羟基-4′-羟甲基-环戊-4′-烯基]-2-氯腺嘌呤
（-）-9-[5′-氯-顺-2′，反-3′-二羟基-环戊-4′-烯基]腺嘌呤
（-）-9-[5′-氯-反-2′，反-3′-二羟基-环戊-4′-烯基]-8-氯腺嘌呤
（-）-9-[5′-氯-反-2′，反-3′-二羟基-环戊-4′-烯基]-3-脱氮腺嘌呤
（-）-9-[5′-氯-反-2′，反-3′-二羟基-环戊-4′-烯基]-6-N-甲基腺嘌呤
（-）-9-[5′-氯-反-2′，反-3′-二羟基-环戊-4′-烯基]-2-氯腺嘌呤
例2
（-）-9-（5′-氟-反-2′，反-3′-二羟基-环戊-4′-烯基）腺嘌呤
步骤a：（-）-2，3-（环亚己二氧基）-4-环戊烯酮
按照Borcherding等在，J.Org.Chem.1987，52，5457中所述的方法制备标题化合物。
步骤b：（-）-5-氟-2，3-（环亚己二氧基）-4-环戊烯酮
按照Merritt和Stevens在J.Am.Chem.Soc.1966，88，1822中所述的改进方法制备标题化合物。将（-）-2，3-（环亚己二氧基）-4-环戊烯酮（1.94g，10mmol）在三氯氟甲烷（20ml）中的溶液用氮气除气，加入4A分子筛，并将其冷却至-78℃。慢慢通入含5%氟的氮气并经过NaF干燥管，直到通入10mmol。用氯仿（20ml）稀释该反应混合物，用快速层析（用硅胶柱，用氯仿洗脱）提纯。蒸发溶剂至干，得到一种固体。用在甲醇中的甲醇钠[用金属钠（400mg，20mmol）和甲醇（20ml）反应制备]处理该固体，在室温反应16小时。反应混合物用稀醋酸水溶液中和，蒸发溶剂得到一种油状物。用快速层析（用硅胶柱和用二氯甲烷∶环己烷（1∶1），继之用二氯甲烷连续洗脱）纯化标题化合物。蒸发该馏分至干，得到一种固体。
步骤c：（-）-5-氟-2，3-环亚己基二氧）-4-环戊烯-1-醇
将（-）-5-氟-2，3-（环亚己基二氧）-4-环戊烯酮（2.23g，10.5mmol）按如例1中步骤c所述的方法处理，得到标题化合物，为无色液体。
步骤d：（-）-5-氟-2，3-（环亚己二氧基）-1-[（对甲苯磺酰）氧基]环戊-4-烯
将（-）-5-氟-2，3-（环亚己二氧基）-4-环戊烯-1-醇（2.14g，10mmol）按如例1中步骤d所述的方法处理，得到标题化合物，为白色结晶固体。
步骤e：（-）-9-[5′-氟-2′，3′-（环亚己二氧基）环戊-4-烯基]腺嘌呤
将（-）-5-氟-2，3-（环亚己二氧基）-1-[对甲苯磺酰氧基]环戊-4-烯（1.50g，4.1mmol）按如例1中步骤e所述的方法处理，得到标题化合物，为白色结晶状固体。
步骤f：（-）-9-[5′-氟-反-2′，反-3′-二羟基-环戊-4′-烯基]腺嘌呤
将（-）-9-[5′-氟-2′，3′-（环亚己二氧基）环戊-4′-烯基]腺嘌呤（331mg，1mmol）按如例1中步骤f所述的方法处理，得到标题化合物，为白色结晶状固体。
同样，（-）-9-[5′-氟-反-2′，反-3-二羟基-4′-羟甲基环戊-4′-烯基]腺嘌呤可由（-）-2，3-邻-[异亚丙基二氧）-4-苄氧甲基-4-环戊烯酮制备，而后者又可用核糖酸内酯如被Lim和Marquez在Tetra-hedron Lett 1983，24，5559中所述的方法制备。在步骤f中，所述的（-）-9-[5′-氟-2′，3′-邻-环己基异亚丙基二氧）-4′-苄氧甲基-环戊-4′-烯基]腺嘌呤按照标准的方法用BBr处理可除去其保护基。
下列的具体化合物可以用例2中所述的类似方法制备：
（-）-9-[5′-氟-反-2′，反-3′-二羟基-4′-（α-羟乙基）-环戊-4′-烯基]腺嘌呤
（-）-9-[5′-氟-顺-2′，反-3′-二羟基-4′-羟甲基-环戊-4′-烯基]腺嘌呤
（-）-9-[5′-氟-反-2′，反-3′-二羟基-4′-羟甲基-环戊-4′-烯基]-8-氯腺嘌呤
（-）-9-[5′-氟-反-2′，反-3′-二羟基-4′-羟甲基-环戊-4′-烯基]-3-脱氮腺嘌呤
（-）-9-[5′-氟-反-2′，反-3′-二羟基-4′-羟甲基-环戊-4′-烯基]-6-N-甲基腺嘌呤
（-）-9-[5′-氟-反-2′，反-3′-二羟基-4′-羟甲基-环戊-4′-烯基]-2-氯腺嘌呤
（-）-9-[5′-氟-顺-2′，反-3′-二羟基-环戊-4′-烯基]腺嘌呤
（-）-9-[5′-氟-反-2′，反-3′-二羟基-环戊-4′-烯基]-8-氯腺嘌呤
（-）-9-[5′-氟-反-2′，反-3′-二羟基-环戊-4′-烯基]-3-脱氮腺嘌呤
（-）-9-[5′-氟-反-2′，反-3′-二羟基-环戊-4′-烯基]-6-N-甲基腺嘌呤
（-）-9-[5′-氟-反-2′，反-3′-二羟基-环戊-4′-烯基]-2-氯腺嘌呤
另一方面，本发明为需要它的患者提供一种抑制与AdoMet有关的甲基转移活性的方法，该法包括给予有效抑制量的式（1）化合物。所谓“有效抑制量”是指按一次或多次给药后足以抑制与AdoMet有关的甲基转移活性的量。
本说明书中术语“患者”是指患有特指疾病的温血动物（如哺乳类动物）。狗，猫，鼠，田鼠，马，牛，羊及人类都是本术语所指的动物实例。
式（1）化合物被认为对与AdoMet有关的甲基转移作用具有抑制作用。这个作用是抑制AdoHcy水解酶，从而提高AdoHcy的组织水平，提高的AdoHcy组织水平反过来又产生抑制与AdoMet有关的甲基转移的反馈作用。然而可以理解，对解释本发明在最终应用中的有效性本发明不受特定的理论或已提出的机理的限制。
本领域的技术人员都熟知和了解，各种疾病，诸如某些肿瘤病和病毒感染，其特征是有过高的与AdoMet有关的甲基转移活性。这里，“过高的”是指使病态发展的活性水平。
更准确地说，本发明提供了一种治疗肿瘤病患者的方法，该方法包括给予有效抗肿瘤量的式（1）化合物。这种疾病是以有过高的与AdoMet有关的甲基转移活性为特征。这里所说的“肿瘤病”是指以细胞或瘤快速增殖为特征的不正常状态或病态。以具有过高的与AdoMet有关的甲基转移活性为特征并且尤其能用式（1）化合物治疗的肿瘤病有：白血病，如（但不限于这些）：急性成淋巴细胞白血病，慢性淋巴细胞白血病，急性成髓细胞白血病和慢性髓细胞白血病;癌，如（但不限于这些）：子宫颈癌，食道癌，胃癌，小肠癌，结肠和肺癌;肉瘤，如（但不限于这些）：骨瘤，骨肉瘤，脂肪瘤，脂肉瘤，血管瘤和血管肉瘤;黑素瘤，包括无黑色素和黑色素瘤;以及混合型肿瘤，如（但不限于这些）：癌肉瘤，淋巴组织型瘤，滤泡网状组织瘤，细胞肉瘤以及何杰金氏病。
式（1）化合物有效抗瘤量是指为控制肿瘤增长或延长病人的寿命（超过不治疗时所期望的寿命）所需要的一次或多次给药的有效量。这里的对肿瘤的“控制生长”是指减慢，阻止或停止它的生长和转移，不表示一定消除肿瘤。
此外，本发明还提供了一种治疗病毒感染患者的方法，该方法包括给予有效剂量的式（1）化合物。这种病毒感染的特征是具有过高的与AdoMet有关的甲基转移活性。这里的“病毒感染”是指以细胞的病毒转化、病毒复制及繁殖为特征的不正常状态和病态。尤其可用式（1）化合物治疗的以过高的与AdoMet有关的甲基转移活性为特征的病毒感染包括：逆转录病毒，如（不只限于这些）HTLV-Ⅰ，HTLV-Ⅱ，人类免疫缺乏病毒，HTLV-Ⅲ（爱滋病毒）等;RNA病毒，如（不只限于这些）流行性感冒A，B和C型病毒，流行性腮腺炎病毒，麻疹病毒，鼻病毒，登革热病毒，风疹病毒，狂犬病病毒，肝炎病毒A，脑炎病毒等;DNA病毒，如（不限于这些）泡疹病毒，牛痘病毒，乳头瘤病毒（疣），肝炎病毒B等。
式（1）化合物的有效抗病毒量是指能有效控制病毒所需的量。此外病毒的控制是指减慢、阻碍、制止细胞的病毒转变或病毒的复制和繁殖，并不是指一定将病毒消灭。
本领域的医生应用常规技术和根据在类似情况下观察到的结果可很容易地确定有效剂量。在确定有效剂量时，诊断医生要考虑许多因素，这些因素包括（不只这些）：哺乳动物的种类，它的身材、年龄和一般健康状况;患有的具体疾病;患病程度或严重性;个别患者的反应;服用什么特定的化合物;给药的方式;给药制剂的生物效力特性;所选择的剂量制度;辅助药物的应用及其它有关情况。
式（1）化合物预期的有效抗肿瘤和抗病毒量在每天每公斤体重约0.1毫克至约100毫克范围内，最好在每天每公斤重约0.5至10毫克的范围内。
另一方面，本发明还涉及治疗患有肿瘤病或病毒感染患者的方法，包括给予有效抗肿瘤或抗病毒量的式（1）化合物（该化合物中Q是NH2），并且用有效抑制量的腺苷脱氨基酶（ADA）抑制剂进行联合治疗。所谓“联合治疗”是指用（1）和ADA抑制剂基本上同时给药，或者在用式（1）化合物给药之前或给药之后再给予ADA抑制剂来治疗患者。ADA抑制剂的有效抑制剂量是对患者明显抑制ADA的有效量。
ADA将Q是NH2的式（1）化合物的氨基脱去，从而使这种活泼的化合物分解为相对不活泼的代谢物。当把Q是NH2的式（1）化合物与ADA抑制剂联合给药进行治疗时，用药量或用药频率低于单独使用式（1）化合物给药时所需的量或频率。
各种医药上适宜的无毒ADA抑制剂均可应用，其中包括（不只这些）脱氧助间型霉素（deoxycoformycin）。ADA抑制剂的有效抑制量在每天每公斤体重约0.05毫克到约0.5毫克范围内，最好在每天每公斤体重约0.1毫克到约0.3毫克范围内。脱氧助间型霉素是与Q是NH2的式（1）化合物一起用于联合治疗的优选ADA抑制剂。
在治疗患者的上述疾病时，式（1）化合物可以任何型式和方式给药，这种给药方式应能使有效量的该化合物得到生物利用。这些型式和方式包括口服和非肠道途径给药。例如，式（1）化合物可以口服，皮下注射，肌肉注射，静脉注射，经皮，鼻内，经直肠等方式给药。一般以口服给药为好。配药领域的技术人员可很方便地根据所用药的特性，所治疗疾病的情况，疾病的阶段及其它有关情况选择合适的给药剂型和给药方式。
本发明化合物可单独给药或与药用载体或赋形剂配合制成制剂给药。所用载体和赋形剂的比例和性质是根据所用化合物的溶解度及化学性质，给药途径及标准药物惯例来确定的。此外，Q是NH的式（1）化合物可如前所述与ADA抑制剂合并给药。尽管本发明化合物本身是有效的，但为了提高稳定性，便于结晶，增加溶解度等，可以将本发明化合物以其与医药上适宜的酸形成的盐的形式配制制剂和给药。
另一方面，本发明提供了一种药物组合物，其中含有有效量的式（1）化合物以及与式（1）化合物掺混或配合在一起的一种或多种药用载体或赋形剂。此外，本发明还提供了一种药物组合物，其中含有有效量的Q为NH2的式（1）化合物以及有效ADA抑制量的ADA抑制剂以及与二者掺混或配合在一起的一种或多种药用载体或赋形剂。应用式（1）化合物时的“有效量”是指有效抑制、抗肿瘤或抗病毒的适宜量。
上述药物组合物是以制药领域熟知的方法制备。载体或赋形剂可以是固体、半固体或液体物质，它们对活性组分起赋形或介质的作用。适宜的载体或赋形剂为本领域人员所熟知。本药物组合物适于口服或非肠道应用，可对病人以片剂，胶囊剂，栓剂，溶液，悬浮液等形式给药。
本发明的化合物可以口服给药，例如可与惰性稀释剂或与可食用载体一同给药，它们可封在明胶囊中或压制成片剂。为便于口服给药治疗，本发明化合物可与赋形剂混合并以片剂，锭剂，胶囊，酏剂，悬浮剂，糖浆，糯米纸，口香糖等形式使用。这些制剂都应至少含有4%的本发明化合物，即有效成分，但有效成分的含量可根据特定剂型予以调整，适宜的含量占单位重量的4%至约70%。制剂中本化合物的量是所要的适宜的剂量。在优选的本发明组合物或制剂中，每个口服单位剂量形式含有0.5～300毫克本发明化合物。
片剂，丸剂，胶囊剂，锭剂等也可含有一种或多种下述辅剂：粘合剂，如微晶纤维素、黄蓍胶或明胶;赋形剂，如淀粉或乳糖;崩解剂，如藻酸，淀粉羟乙酸钠（Primogel），玉米淀粉等;润滑剂，如硬脂酸镁或Sterotex;助流剂，如胶态二氧化硅;甜味剂，如蔗糖或糖精;香味剂，如薄荷，水杨酸甲酯或桔香精。当单位药剂形式是胶囊剂时，其中除了上述类型的物料外还可含有液态载体，如聚乙二醇或脂油。其它类型的药剂单位可含有其它各种物料，这些物料可改进药剂单位的物理形态，如外裹层。例如，片剂或丸剂可用蔗糖、虫胶或其它肠衣包裹剂包衣。糖浆除了含有本发明化合物外，还可含有作为甜味剂的蔗糖以及某些防腐剂、染料及着色和香味剂。在制备这些制剂时所用的原料都应是药物纯的且在所用量下是无毒的。
为了进行肌肉、静脉和皮下非肠道给药，本发明的化合物可配制成溶液或悬浮液。这类制剂应至少含有0.1%的本发明化合物，不过本发明化合物的含量可以占制剂重量的0.1%至约50%。制剂中本发明化合物的含量是所要求的适宜的剂量。在所制备的优选的本发明组合物或制剂中，每个非肠道给药剂量单位含有5.0～100毫克本发明化合物。
上述溶液或悬浮液也可含有一种或多种下述辅剂：无菌稀释剂，如注射用水，盐水，固定油，聚乙二醇，甘油，丙二醇或其它合成溶剂;抗菌剂，如苯甲醇或对羟基苯甲酸甲酯;抗氧化剂，如抗坏血酸或亚硫酸氢钠;螯合剂，如乙二胺四乙酸，缓冲剂，如乙酸盐，柠檬酸盐或磷酸盐，以及渗透性调节剂，如氯化钠或葡萄糖。非肠道制剂可封在玻璃或塑料制造的安瓿、一次性注射器或多次剂量管形瓶中。
含有Q是NH2的式（1）化合物的上述任何药物制剂也可以含有与上述各成分相混合或配合的有效抑制量的ADA抑制剂。
正如结构上相似的任何一组化合物具有特定的一般用途一样，对于最终用途而言，某些组及某些构型的式（1）化合物是优选的。
就取代基R而言，R是H和R是CH2OH的那些化合物通常较好。对于取代基X，X是氯和X是氟的那些化合物通常较好。
关于取代基A1和A2，A1和A2中的一个是羟基而另一个是氢的化合物通常较好。A1是氢，A2是羟基的化合物更为优选。
下面是另一些较好的化合物：Y1是CH基的式（1）化合物，Y2是氮的式（1）化合物，Y3是氮或CH基的式（1）化合物，Z是氢的式（1）化合物。最后，对于Q，Q是NH2或NHCH3的式（1）化合物通常较好，而Q是NH2的式（1）化合物更好。
下表列出了本发明特别优选的式（1）和（1a）的化合物：
（-）-9-[5′-氯-反-2′，反-3′-二羟基环戊-4′-烯基]腺嘌呤
（-）-9-[5′-氟-反-2′，反-3′-二羟基环戊-4′-烯基]腺嘌呤
（-）-9-[5′-氯-反-2′，反-3′-二羟基-4′-羟甲基环戊-4′-烯基]腺嘌呤
（-）-9-[5′-氟-反-2′，反-3′-二羟基-4′-羟甲基环戊-4′-烯基]腺嘌呤
（-）-9-[5′-氯-反-2′，反-3′-二羟基环戊-4′-烯基]-3-脱氮腺嘌呤
（-）-9-[5′-氟-反-2′，反-3′-二羟基环戊-4′-烯基]-3-脱氮腺嘌呤
（-）-9-[5′-氯-反-2′，反-3′-二羟基-4′-羟甲基环戊-4′-烯基]-3-脱氮腺嘌呤
（-）-9-[5′-氟-反-2′，反-3′-二羟基-4′-羟甲基环戊-4′-烯基]-3-脱氮腺嘌呤
上表仅在于说明本发明特别优先采用的化合物，此表绝不是限制本发明的范围。