本发明涉及制备药物控释制剂的方法和此方法所用装置。 医学界很早就发现，许多疾病的治疗需长期小剂量地服用某种药物;如：女性大半生依赖的激素类避孕药;男性性功能低下要持续补充外源的雄性激素等。因此，从30年代后期就有了制备控释制剂的研究。随着控释制剂的释药理论以及生物药学的研究、新辅料新技术的开发，近十多年来发展相当快，从理论上进一步得到了提高。控释制剂基本上遍及各种剂型。研究较多的是口服，透皮吸收、眼用、腔道用、注射用、植入控释制剂等。纵观现有制备控释制剂的方法有包衣法、骨架法、药物树脂交换法、瞬间熔融法。制备控释制剂所用控释载体有两种：一种是用高分子材料，另一种是不用高分子材料。用高分子材料作控释载体，由于人工合成高分子聚合物面临在体内长期使用的毒性以及在体内的吸收代谢等问题，研制周期长、需巨大投资。迄今为止这类剂型投产应用者为数甚少。与此相反，人们对不用高分子材料作控释载体做了多种偿试，目前有文献记载地较为先进的方法是1988年Leonard[U.S.Patent 4，748，024]介绍的瞬间熔融法制作固体药粒的方法，此方法中用胆固醇作载体，是将炔诺酮和胆固醇的混合物涂附在聚四氟乙稀膜的小碟上，使用一种快速升温的装置使小碟温度瞬间升高到炔诺酮的熔点温度以上，使混合物快速融化，液滴沿倾斜的聚四氟乙稀膜流下，滴入下方的模具中，冷却后固化成型。此方法可连续操作，药物受热时间短，有可能发展成为自动化生产，但是由于药物受热温度高于熔点60～80℃，仍会有部分氧化和分解发生。此方法只适用于那些熔点温度以上仍不分解的药物，对于那些在熔化同时分解的药物就不能用此方法。另外，用此方法制成的控释制剂药物溶释速度受药物固有的溶解性决定，无法根据临床需要改变释放速度，不能人为的调节和控制有效期，因而此种方法应用范围小。为了获得应用范围广的制备药物控释制剂的方法，我们设计了新的制备药物控释制剂的方法及此方法所用装置。
一种新的制备药物控释制剂的方法及此方法所用装置，其特征是将比药物熔点底的载体，以5%-30%的比例与药物研磨混合称重后，放入模具中，对模具内的混合物施以压力，体积缩小后，再将模具放入预先升温至高于载体熔点而低于药物熔点的某一恒温的加热装置上，受热一定时间后，立即取出模具，冷却后从模具一端取出成形的药粒。此方法的载体熔点低于药物熔点，溶解性与药物相反，无毒付作用。此方法的装置其模具可用任何耐热不易变型的塑料或金属制成所需药物制剂大小及形状，并与可调节至恒温的加热装置的加热孔相吻合。下面具体以制备圆形长效药物控释制剂的方法及装置描述如下：
首先选择比药物熔点低40℃-80℃的，与药物溶解性相反，无毒付作用的物质作控释载体，以5%-30%的比例加入药物中研磨混合称重后，放入见图3，上端带有操作手柄有一喇叭状开口，下端为圆柱形聚四氟乙稀模具（3）内，用两根与模具下端圆柱部位内径相同的不锈钢棒从上、下两端挤压药粉，棒两端通过一个定量重锤保持恒定的压缩力1-10公斤后，将模具（3）放入预先调节至高于载体熔点5℃-40℃而低于药物熔点的某一恒温的铜制加热板（5）上的加热孔（4）内，受热5-60秒，10-30秒为最佳受热时间。立即取出模具（3），冷却后用加压时一不锈钢棒从模具一端推出成型药粒。此圆形药粒可植入人体内的长效控释制剂。在加热板（5）的另一侧有加热元件（1）和控温元件（2）。
本发明的优点是可以通过选用不同的载体加快或减慢药物的溶释速度，可根据临床需要设计出相应释放速度和有效作用期的长效制剂。以前的方法是成型剂与药物混合后，使药物融化后固化成形的药粒通过药物的溶解作用达到释放，因而它的释放速度由药物固有的溶解性所决定。本发明的药粒是通过载体的溶解作用而释放药物因而它基本上不受药物溶解性限制，而很大程度上受载体的溶解性所决定。当载体的溶解性较大时，则可加快药物的释放速度，反之，则可减慢药物的释放。例如见图1所示。除了载体的溶解性外，载体的用量也可起到调节释放速度的作用，载体的比例越大，它加快或减慢药物释放的作用就越强。例如图2所示。可见引入低熔点载体具有重要作用，它即是成型剂，又是控释剂。引用低熔点载体在成型过程中药物不需熔融，而是靠载体融化后形成一个网状结构，使药物微粉粘结并包裹起来，形成固体颗粒。解决了药物氧化和分解的问题。本发明的载体材料很广泛，几乎所有低熔点药物、食品添加剂、天然生物质等无毒付作用的物质都可被选用。如：胆固醇、硝酸异山梨酯、黄体酮、羧甲基纤维素、葡甲胺、乙酰水杨酸、引哚美辛等。
本发明的工艺与以前同类工艺不同，以往的工艺是先使药物熔融再注入模具中成形，而本发明是一步成形。几乎所有非水溶性或水溶性较小的药物都能用本发明方法制成长效药物控释制剂。尤其适用于那些需要长期小剂量服用的药物。如：炔诺酮、甲基炔诺酮、雄性激素、肾上腺皮质激素类药物等。应用实例附后。
应用实例一：
氢化可地松长效药粒的制备和体外溶释速度的测定
氢化可地松购自天津市第三制药厂，白色结晶粉沫。胆固醇为天津市东方卫生材料厂分装白色粉沫。首先配制氢化可地松和胆固醇不同配比的混合药粉：称取氢化可地松70毫克，80毫克和85毫克三份，再分别称入胆固醇30毫克，20毫克和15毫克。混合药粉分别放入小玛脑研钵中研磨5分钟使药粉混合均匀。这样得到比例分别为70∶30，80∶20和85∶15的氢化可地松-胆固醇混合药粉。熔融药粒的制备：称取30毫克70∶30比例的混合药粉，通过上端的喇叭口将已称好的药粉装入到聚四氟乙稀模具的管内（管的内径为2.5毫米），从管的下端向上插入一根直径2.5毫米的不锈钢园柱使上端装入的药物停留在管的中央。药粉全部装入后上端也插入一根同样的钢柱，上下加以恒定的压力压缩药粉约30秒钟后取出上下的钢柱。事先将加热板加热升温到140-145℃并保持在这个温度。已装好药粉的模具由上向下放入加热孔中后，开始记时，加热维持30-40秒后立即取出模具，在空气中冷却2分钟后即可将药粒推出，得到长5-6毫米、直径2.5毫米，重约30毫克的小药柱。另外两种比例的药粒也用同样的方法制作。体外氢化可地松溶释速度的测定：上述方法制得的三种氢化可地松药粒分别放入带塞的锥形瓶中并编号，向每个瓶中加入200毫升蒸馏水，然后放入37.5℃的空气恒温摇床中，以每分钟110次的频率摇动。每融24小时取出瓶中的液体，换加200毫升新的蒸馏水。释放液中氢化可地松的浓度用紫外分光光度计直接测定242n.m的吸光值A。氢化可地松的释出量按下式计算：（3cm比色杯）
释放量Q＝A×7.66×200（g/天）
20天测定的结果如下：氢化可地松，胆固醇70.3080.2085.15药粒长度（毫克）5.05.05.0重量（毫克）29.529.329.6平均释放速度（微克）258.8±15.4290.2±21.3357.5±21.9120天累计释放量（毫克）5.186.067.6820天累计释放百分数（％）17.620.726.0
以上结果表明胆固醇具有减缓氢化可地松的溶释速度的作用。
应用实例二：
丙酸睾丸素长效药粒的制备以及体外溶释的测定
丙酸睾丸素为荷兰奥格努斯公司的商品，白色粉沫。硝酸异山梨酯为天津制药厂的商品，白色粉沫。称取丙酸睾丸素85毫克、90毫克和95毫克，再分别加入硝酸异山梨酯15毫克、10毫克和5毫克，混合后得到丙酸睾丸素和硝酸异山梨酯的比例分别为85∶15，90∶10和95∶5的混合物。混合药物在玛脑研钵中研磨5分钟使混合均匀。然后按照例一中介绍的加工过程制成园柱型固体药粒，加热板温度为100-120℃，加热时间30-50秒，得到长5.5mm，重约30mg的药粒。
用同样方法制备丙酸睾丸素-胆固醇（85∶15）的药粒，工艺条件为120-140℃/30-50秒。
体外测定丙酸睾丸素的溶出速度按照例一中介绍的方法进行。丙酸睾丸素的测定在240NM波长下进行，释放量按下式计算：
丙酸睾丸素释放量Q＝A×8.76×100（g/天）
体外释放30天的测定结果如下：
由上表可看到，硝酸异山梨酯作为载体，不同程度地加快丙酸睾丸素的释放;反之，加入胆固醇作载体，则可减缓丙酸睾丸素的释放。