化合物制备方法 本發明有關雜環衍生物，含有該等衍生物之藥用組合物制备方法及治疗脑部组织胺媒介病情的用途。
組織胺係一種哺乳動物内生之生理活性化合物，經由與某些稱之為受體之部位交互作用而發揮其效用。一類型受體稱之為組織胺H1-受體（Ash and Schild，Brit.J.Pharmac.Chemother.27 427（1966）），組織胺經由此等受體媒介之作用，由通常稱為“抗組織胺”（組織胺H1-拮抗劑）之藥物所阻斷，常見之例有mepyramine。第二類組織胺受體稱之為H2-受體（Black et al.Nature 1972，236，385），此等受體不被mepyramine所阻斷，但被burimamide所阻斷。可阻斷此等組織胺H2-受體之化合物稱之為H2-拮抗劑。
組織胺H2-拮抗劑可以用於治療經由H2-受體媒介之生物效應所引起之病情，例如作為胃酸分泌抑制劑以治療經由組織胺H2-受體媒介之發炎，及作為心臓血管系統作用劑，例如，經由組織胺H2受體媒介之組織胺對血管及心臓之作用抑制劑。
Cimetidine係組織胺H2拮抗劑之例。已顯示Cimetidine可用於治療十二指腸、胃、再發性及口腔潰瘍，與回流食道炎，並用於處理患有上胃腸道出血高度危險之病人。
除上摘組織胺生物效應外，組織胺影響腦部神經節及血管功能。因此，已驗證在各種包括人類腦部存在有組織胺，組織胺合成酶-組胺酸脱羧酶及組織胺分解代謝酶-N-甲基轉移酶。組織胺局限在神經節，腦巨細胞及血管。復次，在腦中及在大腦血管床出現組織胺H2受體，在藥理學中於各種動物已獲得驗證。現有組織胺H2受體拮抗劑並非極其親脂性，不可穿過血腦障壁至顯著程度，因此無法作用在中樞H2受體。另外，如此可能限制其用在處理若干經由H2受體媒介之周邊病情，而非胃酸分泌。
本發明提供具有組織胺H2受體拮抗劑活性並具有相當高親脂性之化合物;特定言之，有能力穿過血腦障壁，並拮抗組織胺對腦部組織胺H2受體之作用;因此此等化合物可用於腦部經由組織胺H2受體媒介之臨床病情。因為其有能力穿過組織，故用於處理如下非胃酸分泌之周邊病情時，較習知組織胺H2受體拮抗劑具有更大功效：此等病情係經由組織胺H2受體媒介者，見於眼、皮膚或腸如皮膚發炎、燒傷、眼發炎、眼壓升高及發炎性腸疾病。
腦部之一種此等臨床病情為血管性頭痛，特别為偏頭痛及串結性頭痛。血管性頭痛係因主要腦動脈及其覆於腦表之支脈擴張所致。於活體外及於現場已驗證組織胺可經由刺激組織胺H2受體而擴張此等動脈（參見，例如Edvinsson et al.，J.Pharmac.Exp.Ther.225 168-175（1983））。於臨床病情中，涉及組織胺，其受體位在血腦障壁之腦側。不可穿過腦之組織胺H2受體拮抗劑如Cimetidine在全身性給藥後不會拮抗此種局部施給組織胺之作用;而可穿過腦之組織胺H2受體拮抗劑則會。已經對貓使用現場軟膜動脈技術而證實。經由可穿過腦之組織胺H2受體拮抗劑阻斷此種組織胺受體，預期在對抗血管性頭痛方面有價值。
另一種於腦部組織胺相關之病情為癲癎。已知抗痙攣劑如phenytoin鈉可對小鼠拮抗經由最大電撃（MES），leptazol（次戊基四唑）注射或箭毒素注射所誘發之實驗性痙攣;若干本發明可穿透腦之組織胺H2受體拮抗劑在此等試驗中亦有活性，代表可用於適用抗痙攣劑之臨床病情作治療用途。抗痙攣劑療法常倂用各種藥物進行。因此與其他抗痙攣劑藥物合倂療法，預期亦有價值。
胺基雜環衍生物由讓與美國家庭產品公司之美國專利4，447，611中已知，其式為：
式中Ra及Rb為氫，低級烷基、環低級烷基，或形成含氮雜環;a及b獨立為1至5;Rc及Rd獨立為氫、低級烷基、低級烷氧基、鹵素或硫烷基。描述此等化合物用於治療胃酸分泌過多疾病，如胃潰瘍及消化性潰瘍，及其他由胃之酸度所惡化之疾病，如緊張性潰瘍或因創傷引起之胃腸出血。
該美國專利案中未提示上式化合物可用於治療需要阻斷組織胺H2受體於腦部作用之治療病情，或任何化合物為親脂性或尤其因其親脂性影響其分佈遍及全身作用之用途。
吾人發現具有組織胺H2拮抗劑活性之化合物。顯然為親脂性，具有顯著能力可穿過血腦障壁，因此適用於治療此等親脂性質為有利之病情。
依據本發明提供式（Ⅰ）化合物：-
或其藥用合格塩，式中：
R1及R2獨立為C1-4烷基;或R1及R2與其所接合之氮原子一起代表吡咯啶，六氫吡啶，或六氫一氮柒圜環;
Y為鏈或支鏈C1-4烷基;
n為2至5;
m為0或1;
當m為1時，Z為亞式（a）或（b）之一基：
式中X為N或CR6;
X′為氧，NR9或硫;
R3-R8獨立為氫，C1-6烷基，苯基，基，鹵基，氧基或C1-6烷氧基;
R9為氫或C1-6烷基;或者
在隣接原子上之R3-R8中任二者可接合而形成苯環;
該苯環非必要地取代有至多三部分，擇自C1-6烷基，C1-6烷氧基，鹵基，苯基，基或氧基;
規定當R7與R8接合而形成苯環時R9非氫;
及進一步規定當X′為氧時，R7及R8獨立為C1-6烷基，苯基，氫或基，或接合而形成非必要地取代之苯環;
當m為0時，Z為亞式（c）之一基：
式中：
V及W中一者為N而另一者為C;R10及R11獨立為氫，C1-6烷基，苯基，基，C1-6烷氧基及鹵基;
或者當W為N而-O（CH2）n-鏈搭接至V時，R10與R11接合而形成苯環;該苯環非必要地取代有一至三部分擇自C1-6烷基，C1-6烷氧基，鹵基，苯基及基;
合宜地R1為甲基、乙基或正丙基。合宜地R2為甲基、乙基或正-丙基。於較佳方面R1及R2為相同，尤其R1R2N-為二甲胺基。
另一較佳方面，R1R2N-為吡咯啶基，或六氫吡啶基，尤為六氫吡啶基。
合宜之Y為亞甲基醯。
n為2至5，合宜地為3或4。
m為0或1。
較好m為1時，n為3;較好m為0時，n為4。
合宜地Z為亞式a）之基，如此形成嘧啶或吡啶部份，例如嘧啶-2-基，嘧啶-4-基，吡啶-2-基，吡啶-3-基或吡啶-4-基部份。較好Z為嘧啶-2-基或吡啶-2-基。合宜地R3-R6獨立為氫，C1-6烷基如甲基或乙基，C1-6烷氧基如甲氧基或乙氧基，或鹵基如氟、溴或氯。更宜R3-R6獨立為氫或甲基。
另一方面於隣接碳原子上之R3-R6中二者接合而形成苯環，如形成喹啉，異喹啉或喹唑啉環系。較好Z為喹啉-2-基。
合宜地Z為亞式b）之基，如此形成咪唑或噻唑部份。較好地Z為噻唑-2-基。合宜地R7及R8獨立為氫，C1-6烷基如甲基或乙基，C1-6烷氧基如甲氧基或乙氧基，鹵基如氟、溴或氯。更宜R7及R8獨立為氫或甲基。合宜地R9為氫、甲基或乙基。
另一方面，R7及R8接合而形成苯駢咪唑-2-基、苯駢噻唑-2-基或苯駢唑-2-基環系。該苯環之合宜取代基包括C1-6烷基如甲基或乙基，C1-6烷氧基如甲氧基或乙氧基，或鹵基如氯、溴或氟。
合宜地Z為亞式C）之基，V為N，W為C，如此形成吡唑環系。此環系之合宜取代基為氫，C1-6烷基如甲基或乙基，或鹵基如氯或溴。
更宜V為C，W為N，如此形成咪唑環系。此環系之合宜取代基為氫，C1-6烷基如甲基或乙基，C1-6烷氧基如甲氧基或乙氧基，或鹵基如氯或溴。較佳更迭例中，-O（CH2）n-鍵接至V，R10及R11與所接合碳原子X一起形成苯環，如此形成苯駢咪唑環系。此苯環之合宜取代基為氫，C1-6烷基如甲基或乙基，C1-6烷氧基如甲氧基或乙氧基，或鹵基如氯、溴或氟。
較好V為C，W為N，-O（CH2）n-鍵接至V，R10及R11接合而形成未取代之苯環。
本發明特殊化合物有：
2-〔3-〔3-（六氫吡啶基甲基）苯氧基〕丙胺基〕苯駢唑，
2-〔3-〔3-（六氫吡啶基甲基）苯氧基〕丙胺基〕-3-氯吡啶，
2-〔3-〔3-（六氫吡啶基甲基）苯氧基〕丙胺基〕喹啉，
2-〔3-〔3-（六氫吡啶基甲基）苯氧基〕丙胺基〕嘧啶，
2-〔3-〔3-（六氫吡啶基甲基）苯氧基〕丙胺基〕苯駢噻唑，
2-〔3-〔3-（六氫吡啶基甲基）苯氧基〕丙胺基〕吡啶，
2-〔3-〔3-（六氫吡啶基甲基）苯氧基〕丙胺基〕-6-甲氧基吡啶，
2-〔3-〔3-（六氫吡啶基甲基）苯氧基〕丙胺基〕-4-乙氧基喹啉，
2-〔3-〔3-（六氫吡啶基甲基）苯氧基〕丙胺基〕噻唑，
2-〔3-〔3-（六氫吡啶基甲基）苯氧基〕丙胺基〕-1-甲基苯駢咪唑，
3-〔3-〔3-（六氫吡啶基甲基）苯氧基〕丙胺基〕吡啶，
1-〔3-〔3-（六氫吡啶基甲基）苯氧基〕丙胺基〕異喹啉，
2-〔3-〔3-（六氫吡啶基甲基）苯氧基〕丙胺基〕-4，5-二甲基噻唑，
2-〔5-〔3-（六氫吡啶基甲基）苯氧基〕戊胺基〕苯駢噻唑，
2-〔2-〔3-（六氫吡啶基甲基）苯氧基〕乙胺基〕苯駢噻唑，
2-〔4-〔3-（六氫吡啶基甲基）苯氧基〕丁胺基〕苯駢噻唑，
2-〔3-〔3-（六氫吡啶基甲基）苯氧基〕丙胺基〕-3-甲氧基吡啶，
4-〔3-〔3-（六氫吡啶基甲基）苯氧基〕丙胺基〕喹唑啉，
4-〔3-〔3-（六氫吡啶基甲基）苯氧基〕丙胺基〕喹啉，
2-〔3-〔3-（二甲胺基甲基）苯氧基〕丙胺基〕苯駢噻唑，
2-〔3-〔3-（吡咯啶基甲基）苯氧基〕丙胺基〕苯駢噻唑，
2-〔3-〔3-（六氫一氮柒圜基甲基）苯氧基〕丙胺基〕苯駢噻唑，
2-〔3-〔3-（六氫吡啶基甲基）苯氧基〕丙胺基〕-5，6-二甲基苯駢噻唑，
4（5）-〔2-〔3-（六氫吡啶基甲基）苯氧基〕乙基〕咪唑，
2-〔2-〔3-（六氫吡啶基甲基）苯氧基〕乙基-1H-苯駢咪唑，
2-〔3-〔3-（六氫吡啶基甲基）苯氧基〕丙胺基〕-1H-苯駢咪唑，
2-〔4-〔3-（六氫吡啶基甲基）苯氧基〕丁胺基〕-1H-苯駢咪唑，
及其藥用合格塩。
式（Ⅰ）化合物之合宜藥用合格塩包括藥用合格酸加成塩，例如與如下各酸所形成者：氫氯酸、氫溴酸、硫酸、磷酸、乙酸、檸檬酸、順丁烯二酸、乳酸、抗壞血酸、反丁烯二酸、草酸、甲磺酸及乙磺酸。
欲使用式（Ⅰ）化合物或其藥用合格塩供藥用目的，通常依據標準藥用技術調配成藥用組合物。
本發明復提供包含式（Ⅰ）化合物或其藥用合格塩及藥用合格載劑之藥用組合物。
本發明組合物通常依據標準藥學技術配方，例如可經口服、注射、穿皮、腸或經吸入或吹入而給藥。
式（Ⅰ）化合物及其藥用合格塩口服有效者可配方成糖漿劑、錠劑、膠囊及菱形錠。糖漿配方通常包含化合物或其藥用合格塩於合宜液體載劑，如乙醇、甘油或水，帶有矯味劑或著色劑之懸浮液或溶液。組合物成錠劑時，例行用於製備固體配方之任何合宜藥用載劑皆可用。此等載劑之例包括硬脂酸鎂、澱粉、乳糖、蔗糖及纖維素。
典型地注射組合物包含化合物或藥用合格載劑於如下無菌載劑水液或注射合格油之溶液或懸浮液：例如聚乙烯基吡咯啶，卵磷脂、聚乙二醇、花生油、糖漿、水、乙醇、花生油及橄欖油。
典型栓劑配方包含化合物或其藥用合格塩（當以此方式給藥時有效者）與粘合劑及/或潤滑劑如明膠或可可脂或其他低熔點植物蠟或脂肪。
典型吸入或吹入組合物呈氣溶膠形式，帶有習知推進劑，如二氯二氟甲烷或三氯氟甲烷。
典型穿皮配方包含習知水液或非水液媒介，如霜劑、軟膏、洗劑或糊劑或呈藥用硬膏、貼膏或膜。
較好組合物呈單位劑型，如錠劑或膠囊。
各口服用劑量單位，較好含有10至1000mg（注射用較好含1.0至100mg）式（Ⅰ）化合物或其藥用合格塩，以自由態碱計算。供吸入或吹入劑量則用閥控制，便利地在0.1～5.0mg式（Ⅰ）化合物或其藥用合格塩範圍。
本發明亦提供於腦部阻斷組織胺H2受體之方法，包含對動物給予有效量阻斷該受體之式（Ⅱ）化合物或其藥用合格塩：
或其藥用合格塩，式中：
R1及R2獨立為C1-4烷基;或R1及R2與其所接合之氮原子一起代表吡咯啶，六氫吡啶，或六氫一氮柒圜環;
Y為鏈或支鏈C1-4烷基;
n為2至5;
m為0或1;
當m為1時，Z為亞式（a）或（b）之一基：
式中X為N或CR6;
X1為氧，NR9或硫;
R3-R8獨立為氫，C1-6烷基，苯基，基，鹵基，氧基或C1-6烷氧基;
R9為氫或C1-6烷基;或者
在隣接原子上之R3-R8中任二者可接合而形成苯環;
該苯環非必要地取代有至多三部分，擇自C1-6烷基，C1-6烷氧基，鹵基，苯基，基或氧基;
及規定當X1為氧時，R7及R8獨立為氫，C1-6烷基，
苯基，或基，或接合而形成非必要地取代之苯環;當m為0時，Z為亞式（c）之一基;
式中：
V及W中一者為N而另一者為C;R10及R11獨立為氫，C1-6烷基，苯基，基，C1-6烷氧基及鹵基;或者當W為N而-O（CH2）n-鏈搭接至V時，R10與R11接合而形成苯環;該苯環非必要地取代有一至三部分擇自C1-6烷基，C1-6烷氧基，鹵基，苯基及基。
可了解本發明此方面含括上述美國專利案中若干化合物，因為此種療法並未在其中提出。式（Ⅱ）化合物可如式（Ⅰ）化合物之方式製造及使用。
式（Ⅱ）化合物或其藥用合格塩通常給藥以阻斷腦部之組織胺H2受體，尤其用於治療血管性頭痛及/或其他血管疾患由組織胺所引起或加重者。成人每日劑量範圍，口服劑量為10至1000mg，較好50至500mg，或靜脈皮下或肌肉劑量為10至500mg較好20至50mg之式（Ⅰ）化合物或其藥用合格塩，以自由態碱計算;每日給予1至6次。吸入或吹入給藥之方便每日劑量為0.1～100mg範圍，每日給予適當次數之劑量。
本發明另一方面提供式（Ⅰ）化合物用於療法，尤其用於治療腦部經由H2受體所媒介之疾患、及眼、皮膚與腸中經由H2受體所媒介之疾患而需要親脂性化合物以達成有效分佈者，例如皮膚發炎、燒傷、眼發炎、眼壓升高及發炎性腸疾病。
本發明又一方面中，式（Ⅰ）化合物及其塩可藉一方法製得，本法包含：
a）欲得式中m為1之化合物而非式中X1為氧及R7及R8未接合而形成苯環者;令式（Ⅲ）化合物與式（Ⅳ）化合物反應：-
〔式中R1，R2，Y，n及Z定義如前，L為可由胺置換之基〕;或
b）令式（Ⅴ）化合物或其化學相當物與式（Ⅵ）化合物反應：-
〔式中R1，R2，Y，n，m及Z定義如前，L1為可由酚或其化學相當物置換之基〕;或
c）轉化式（Ⅶ）化合物：-
〔式中n，m及Z定義如前，R13為R1R2N-Y-基之母質，定義如前〕;
d）欲得式中m為1之化合物，還原式（Ⅷ）化合物：-
〔式中n及Z定義如前，R14為R1R2N-Y-基，或R13定義如前，R15為-CH＝N或-CONH-基〕;
e）欲得式中m為1，X1為氧且R7及R8未接合而形成苯環之化合物，令式（Ⅸ）化合物與式（Ⅹ）化合物反應：
〔式中R1，R2，Y，n，R7及R8定義如前〕;
f）欲得式中m為1及X為CH之化合物，還原式（Ⅺ）化合物：
〔式中R1，R2，Y，n，R3，R4及R5定義如前〕;或
g）欲得式中m為0，W為N，V為C，-O（CH2）n-鏈搭接至V，R10及R11接合而形成非必要地取代之苯環之化合物;令式（Ⅻ）化合物與非必要地取代之隣次苯二胺反應：-
〔式中R1，R2，Y及n定義如前，Q為可置換之基〕;
及其後，視需要，形成藥用合格塩。
合宜地L為C1-6烷硫基、苯甲硫基、氯或溴。其中以氯為較佳。
式（Ⅲ）化合物與式（Ⅳ）化合物間之反應可於多種條件下進行，依式（Ⅳ）化合物之性質而定。例如反應可於無溶劑存在下於120°～170℃進行，或反應可於實質惰性溶劑如C1-6烷醇、吡啶或苯甲醚中於-10°～140℃間之溫度進行。
式（Ⅴ）與（Ⅵ）化合物間之反應中，合宜地L1為氯或溴。合宜地反應係於碱性條件下進行，例如式（Ⅴ）化合物可産生陰離子，如使用氫化鈉或碱或碱土金屬碳酸塩。反應於合宜之質子惰性溶劑中進行，例如二甲基甲醯胺或丙酮，於非極溫如0至100℃，合宜地周溫至70℃間進行。
以合宜方面中式（Ⅶ）及（Ⅷ）化合物中，R13為R1R2N（CH2）xCO（CH2）y-基，其中x+y＝0至3。有利地x與y皆為0以致於R1R2NCO-為R1R2NCH2-之母質。R1R2N（CH2）xCO（CH2）y-基之轉化可以氫化物如氫化鋁鋰還原而進行。
另一方面，R13為-CHO或-次烷基-CHO，可轉成R1R2N-Y-基，在還原胺基化條件下與R1R2NH反應可轉成R1R2N-Y基。非必要地，醛基可呈乙縮醛或環狀乙縮醛衍生物而保護。另一方面，R13可為HO-Y-基，可接轉成R1R2N-Y-或間接轉變例如經由Br-Y-之部份，然後轉成R1R2N-Y-。如此轉換可以習知方式進行。
式（Ⅷ）化合物可小心地還原成式（Ⅰ）化合物：當R15為CONH時，使用氫化鋁鋰於醚溶劑，例如硼氫化物於烷醇，氫化鋁鋰於醚溶劑;或當R15為CH＝N時，加以催化氫化。
式（Ⅸ）及（Ⅹ）化合物可以習知方式反應，例如於水溶液中於周溫至100℃，於礦酸觸媒存在下，或較好於碱性觸媒如氫氧化鈉存在下，於周溫至100℃，如40～60℃反應。
式（Ⅺ）之N-氧化物可以習知方式還原。較佳方面，還原係使用三溴化磷而進行。
非必要取代之隣-次苯二胺與（Ⅻ）化合物間之反應中，合宜地Q為C1-4烷氧基如甲氧基或乙氧基。反應於實質惰性溶劑如C1-4烷醇中，於非極溫，便利地周溫下進行。
本發明方法中，雜環上之-NH-基，視需要可隨意加以保護。合宜保護基為技藝界習知者，例如參見“Protective Groups in Organic Synthesis”，T.W.Greene 1981（Wiley），此等保護基亦藉氫化或水解去除，包括，如對-甲苯磺烯基、三苯甲基、三級丁氧羰基及氧羰基。
式（Ⅰ）化合物之藥用合格加酸塩，可藉習知方式從式（Ⅰ）化合物對應之碱製備。例如碱與酸於C1-4烷醇中反應，或可用離子交換樹脂;式（Ⅰ）化合物之塩可使用離子交換樹脂交互轉變，因此非藥用合格塩可轉至藥用合格塩而使用。
式（Ⅲ）化合物可藉歐洲專利申請公告案13071及15138及英國專利申請案2030979A之方法製備。m為1之式（Ⅵ）化合物可經由令式（Ⅳ）對應化合物與胺基烷醇反應，繼而將羥基轉成L1基而製備。式（Ⅸ）化合物可經由令式（Ⅲ）化合物與溴化氰反應而製備。
式（Ⅶ）化合物可以類似製備式（Ⅰ）化合物之方式而製備，例如令式（Ⅵ）化合物與（Ⅴ）同系物反應而製備，式（Ⅴ）中R1R2N-Y-由R13所取代，規定R13如所需要可經合宜地取代。
R15為CH＝N之式（Ⅷ）化合物可經由令式（ⅩⅢ）化合物與式（ⅩⅣ）化合物而製備：
〔式中R14，n及Z如前定義〕，非必要地於酸觸媒存在下。式（Ⅷ）化合物其中R15為-CONH-者，可經由令式（ⅩⅣ）化合物與式（ⅩⅤ）化合物之活性衍生物反應而製備：
式中R14及n定義如前。合宜之活性衍生物為醯基鹵化物、酑及活性酯。式（ⅩⅢ）醛與式（ⅩⅤ）酸及其衍生物可以習知方式製備。
式（Ⅺ）化合物可經由式（Ⅰ）化合物之類似方式製備。合宜地R3為氧基或C1-6烷氧基與N-O部份成對-位置。例如式（Ⅲ）化合物可與式（ⅩⅥ）化合物反應：
式中Q1為離基，如氯或溴，R4及R5定義如前，R16為R3基或可轉換為R3之基，如硝基可轉為氧基或C1-6烷氧基;其後，於合宜時，將R16轉成定義如前之R3基。
式（Ⅻ）化合物可藉技兿界已知方式製備。尤其Q為C1-4烷氧基之化合物，由EP-A-87274及EP-A-50407之方式為已知或可製備。
如下實例及描述供例示本發明之用。
實例1
2-〔3-〔3-（六氫吡啶基甲基）苯氧基〕丙胺基〕苯駢唑
於3-〔3-六氫吡啶基甲基）苯氧基〕丙胺（0.28g）及三乙胺（0.40g）於乙醇（2ml）中，於0℃氮之下加入2-氯苯駢唑（0.17g）;反應混合物於0℃搅拌1小時，於室溫搅拌16小時，減壓蒸發，並於矽膠（氯仿∶甲醇25∶1）上進行管柱層析而得標題化合物，呈油（0.35g）。以無水草酸（2.1當量）於甲醇（5ml）處理，添加二乙醚得2-〔3-〔3-（六氫吡啶基甲基）-苯氧基〕丙胺基〕苯駢唑二草酸塩（0.245g），熔點172～4℃（自異丙醇-乙酸乙酯中再結晶）。
實例2
2-〔3-〔3-（六氫吡啶基甲基）苯氧基〕丙胺基〕-3-氯-吡啶
3-〔3-（六氫吡啶基甲基）苯氧基〕丙胺（2.17g）及2，3-二氯吡啶（1.27g）溶於3-甲基吡啶（6ml）中回流搅拌16小時。大部反應溶劑藉真空蒸餾去除（120托耳，70～80℃），殘渣以碳酸鉀水液中和（5%，40ml），以水洗（2×100ml）並萃取入氯仿（40ml）内。氯仿萃液減壓蒸發，進行管柱層析（氯仿∶甲醇25∶1）得標題化合物，呈油（1.15g）。如例1以草酸處理而得2-〔3-〔3-（六氫吡啶基甲基）苯氧基〕丙胺基〕-3-氯吡啶二草酸塩（1.1g），熔點154～5℃。
實例3
2-〔3-〔3-（六氫吡啶基甲基）苯氧基〕丙胺基〕喹啉
3-〔3-（六氫吡啶基甲基）苯氧基〕丙胺（2.0g）及2-氯喹啉（1.31g）於140℃熔融2小時。油狀殘渣溶於甲醇/水（5∶50）内，以固體碳酸鉀中和並萃取入氯仿。氯仿萃液乾燥、減壓蒸發，進行中壓液相層析（氯仿）而得標題化合物，呈油（0.77g）。以順丁烯二酸處理而得2-〔3-〔3-（六氫吡啶基甲基）苯氧基〕丙胺基〕喹啉二順丁烯二酸塩（0.4g），熔點148～150℃（自乙醇中再結晶）。
實例4
2-〔3-〔3-（六氫吡啶基甲基）苯氧基〕丙胺基〕嘧啶
3-〔3-（六氫吡啶基甲基）苯氧基〕丙胺（2.0g）及2-氯嘧啶（0.92g）於160℃熔融1小時。反應混合物以類似例3方式處理得標題化合物，呈油。以草酸處理而得2-〔3-〔3-（六氫吡啶基甲基）苯氧基〕丙胺基〕嘧啶二草酸塩（0.8g），熔点點181～3℃（自甲醇中再結晶）。
實例5
2-〔3-〔3-（六氫吡啶基甲基）苯氧基〕丙胺基〕苯駢噻唑
3-〔3-（六氫吡啶基甲基〕苯氧基〕丙胺（7.0g）及2-氯苯駢噻唑（5.26g）溶於二氧甲烷内以確保混合良好。然後蒸發溶劑，殘渣於130℃熔融16小時。冷却之反應混液於矽膠上層析（氯仿∶甲醇10∶1）得標題化合物，呈油（8.5g）。以順丁烯二酸於異丙醇處理而得2-〔3-〔3-六氫吡啶基甲基）苯氧基〕丙胺基〕苯駢噻唑二順丁烯二酸塩，熔點113℃（分解）（自乙酸乙酯及異丙醇-乙酸乙酯中再結晶）。
實例6
2-〔3-〔3-（六氫吡啶基甲基）苯氧基〕丙胺基〕吡啶
3-〔3-（六氫吡啶基甲基）苯氧基〕丙胺（20g）及2-溴吡啶（12.64g）於125℃搅拌3 1/2 日。冷却之反應混液於矽膠上進行管柱層析（氯仿∶甲醇10∶1）而得標題化合物，呈油。以順丁烯二酸於乙醇處理;於添加二乙醚時，呈白色固體而得2-〔3-〔3-（六氫吡啶基甲基）苯氧基〕丙胺基〕吡啶二順丁烯二酸塩（11.40g），熔點116～7℃（自異丙醇中再結晶）。
實例7
2-〔3-〔3-（六氫吡啶基甲基）苯氧基〕丙胺基〕-6-甲氧基吡啶
3-〔3-（六氫吡啶基甲基）苯氧基〕丙胺（14.90g）及2-溴-6-甲氧基吡啶（5.64g）以搅拌於油浴中（165～170℃）加熱5小時。反應混合物經冷却，溶於稀塩酸中至pH3～4，以醚洗（5次）以稀氫氧化鈉調整至pH9～10，萃取入醚内（5次）。各次萃取後調整pH。合倂最末醚萃液，乾燥（MgSO4）減壓蒸發，於矽膠上進行中壓層析，使用乙酸乙酯作溶離劑，而得標題化合物，呈油（2.45g）。以順丁烯二酸於乙醇處理而得2-〔3-〔3-（六氫吡啶基甲基）苯氧基〕丙胺基-6-甲氧基吡啶二順丁烯二酸塩（2.71g）熔點114.5～115℃。
實例8
2-〔3-〔3-（六氫吡啶基甲基）苯氧基〕丙胺基〕-4-乙氧基喹啉
3-〔3-（六氫吡啶基甲基）苯氧基〕丙胺（9.93g）及2-氯-4-乙氧基喹啉（4.15g）於160℃熔融4 1/4 小時。反應混液經冷却，溶於稀塩酸至pH6，並以二乙醚洗滌（2次）。溶液調整至pH5，然後連續萃取入氯仿内。氯仿萃液減壓蒸發，溶於水中，以氫氧化鈉調整至pH9，並萃入二乙醚（7X）及氯仿（2X）中。醚及氯仿萃液經乾燥（MgSO4）並蒸發得標題化合物，呈油（7.92g）。以順丁烯二酸於乙醇處理，得2-〔3-〔3-（六氫吡啶基甲基）苯氧基〕丙胺基〕-4-乙氧基喹啉二順丁烯二酸塩（8.24g），熔點145.5～147.5℃（自乙醇中再結晶）。
實例9
2-〔3-〔3-（六氫吡啶基甲基）苯氧基〕丙胺基〕噻唑
3-〔3-（六氫吡啶基甲基）苯氧基〕丙胺（7.45g）及2-溴噻唑（2.46g）於吡啶（25ml）回流搅拌20小時。反應混液經冷却，蒸發並分配於氯仿與水間。氯仿層經蒸發並於矽膠上進行中壓管柱層析（氯仿∶甲醇19∶1）而得標題化合物，呈油。此轉為2-〔3-〔3-（六氫吡啶基甲基）苯氧基〕丙胺基〕噻唑二塩酸塩，熔點192.5～193.5℃（自異丙醇-乙酸乙酯中再結晶）。
實例10
2-〔3-〔3-（六氫吡啶基甲基）苯氧基〕丙胺基〕-1-甲基苯駢咪唑
3-〔3-（六氫吡啶基甲基）苯氧基〕丙胺（2.41g）及1-甲基-2-甲基硫代苯駢咪唑（1.57g）於150℃熔融6小時。冷却殘渣於矽膠上進行管柱層析（氯仿∶甲醇19∶1）而得標題化合物，呈油。以順丁烯二酸處理而得2-〔3-〔3-（六氫吡啶基甲基）苯氧基〕丙胺基〕-1-甲基苯駢咪唑二順丁烯二酸塩（0.87g），熔點153～4℃（自異丙醇中再結晶）。
實例11
3-〔3-〔3-（六氫吡啶基甲基）苯氧基〕丙胺基〕吡啶
ⅰ）3-〔3-〔六氫吡啶基甲基）苯氧基〕丙酸（英國專利申請案2047238A）呈塩酸塩（3.0g）懸浮於二氯甲烷（70ml）内，並以二甲基甲醯胺（15滴）及亞磺醯氯（4.73g）處理。溶液於室溫搅拌2小時，蒸發，殘渣溶於無水二甲基甲醯胺（35ml）内。溶液以搅拌徐徐滴加入3-胺基吡啶（0.94g）於二甲基甲醯胺（35ml）内，繼而加入三乙胺（2.18g），混合物搅拌5小時，然後令之靜置過夜。溶液傾倒於水（220ml）上，調整至pH9並萃取入乙酸乙酯（3×100ml）内。合倂有機萃液，經乾燥，蒸發，殘渣以石油醚（40°～60℃）處理而得呈淺米色固體，3-〔3-〔3-（六氫吡啶基甲基）苯氧基〕丙胺基〕-吡啶（1.21g），熔點92～6℃。
ⅱ）得自如上ⅰ）部份之産物（1.19g）於四氫呋喃（80ml）徐加入氫化鋁鋰（0.80g）於四氫呋喃（60ml）之搅妥懸浮液中。混合物回流搅拌2.5小時，冷却，破壞過量氫化物。混合物經過濾，蒸發溶於二氯甲烷（100ml），以水洗滌，乾燥，蒸發而得褾題化合物，呈油。以順丁烯二酸於異丙醇處理，得3-〔3-〔3-（六氫吡啶基甲基）苯氧基〕丙胺基〕吡啶二順丁烯二酸塩（1.55g），熔點120.5～122℃（自異丙醇中再結晶）。
實例12
1-〔3-〔3-（六氫吡啶基甲基）苯氧基〕丙胺基〕異喹啉
3-〔3-（六氫吡啶基甲基）苯氧基〕丙胺（2.04g）及1-甲基磺醯基異喹啉（1.70g）於135℃熔融5 1/4 小時。冷却之反應混液溶於甲醇中、過濾、蒸發;於矽膠上進行中壓管柱層析（氯仿∶甲醇1∶19-第二柱使用氯仿）而得標題化合物（0.56g），呈油。以順丁烯二酸（0.35g）於溫乙醇處理，冷却時得1-〔3-〔3-（六氫吡啶基甲基）苯氧基〕丙胺基〕異喹啉二順丁烯二酸塩（0.15g），熔點103～5℃（自乙醇中再結晶）。
實例13
2-〔3-〔3-（六氫吡啶基甲基）苯氧基〕丙胺基〕-4-氧基吡啶
ⅰ）3-〔3-（六氫吡啶基甲基）苯氧基〕丙胺（6.21g），2-氯-4-硝基吡啶-N-氧化物（4.36g）及三乙胺（6.32g）於乙醇（30ml）回流撹拌3.5小時。反應混液徐冷至0℃，得2-〔3-〔3-（六氫吡啶基甲基）苯氧基〕丙胺基〕-4-硝基吡啶-N-氧化物（4.23g），熔點90～95.5℃。
另一法中，如上N-氧化物之0.8氫溴酸/0.2氫氯酸塩可如下製備。
3-〔3-（六氫吡啶基甲基）苯氧基〕丙胺（16.67g，0.047mol），2-溴-4-硝基吡啶-N-氧化物（9.91g，0.0453mol）及三乙胺（14ml，0.10mol）於乙醇中（90ml）回流撹拌6小時。減壓去除乙醇得油，溶於2N-塩酸中，得pH3溶液（如需要以2N-氫氧化鈉溶液調整）。溶液以氯仿盡力萃取，合倂，乾燥氯仿層，減壓濃縮成油狀固體，於小量甲醇下靜置過夜。所得黃色結晶（11.7g，56%）經過濾，並以冷甲醇洗，而得2-〔3-〔3-（六氫吡啶基甲基）苯氧基〕丙胺基〕-4-硝基吡啶-N-氧化物0.8氫溴酸-0.2氫氯酸塩，熔點197～8℃（自乙醇中再結晶）。
ⅱ）苯甲醇（0.99g，0.95ml，0.0092mol）滴加入氫氧化鈉（0.37g，0.0076mol）（50%於油中分散液）於二甲基甲醯胺（20ml）之懸浮液中;係於室溫於氮下。混液於室溫撹拌30分鐘，然後，3-〔3-（六氫吡啶基甲基）苯氧基〕丙胺基〕-4-硝基吡啶-N-氧化物（呈0.8氫溴酸-0.2氫氯酸塩）（1.4g，0.003mol）懸浮於二甲基甲醯胺（30ml）加入其中。暗藍色混液（含陰離子）中加入更多苯甲醇（5ml過量，混液加熱至80℃2小時。此時間後，反應仍未完成，但在加入氫化鈉5分鐘後完全（0.37g，0.0076mol）。
褐色溶液傾入水（250ml）中，以乙酸乙酯萃取（3×50ml），合倂萃液以小量水洗並萃取入2N-塩酸中（3×35ml）。酸萃液以乙酸乙酯洗（50ml），並以50%氫氧化鈉溶液調整至pH10，然後再萃入乙酸乙酯中（3×25ml）。合倂有機萃液以塩水洗，乾燥並減壓濃縮得，呈褐色似膠固體，2-〔3-〔3-（六氫吡啶基甲基）苯氧基〕丙胺基〕-4-氧基吡啶-N-氧化物（1.1g）。自二氯甲烷/40-60℃石油醚中再結晶，得2-〔3-〔3-（六氫吡啶基甲基）苯氧基〕丙胺基〕-4-氧基吡啶-N-氧化物。
以類似方式將4-硝基吡啶-N-氧化物自由態碱（1.55g）轉成4-氧基吡啶-4-氧化物（1.1g），熔點143-145.5℃（自二氯甲烷/40-60℃石油醚中再結晶）。
ⅲ）得自如上ⅱ）部份之化合物（1.10g）於乙醇（100ml）於345kPa（50p.s.i.）於阮尼鎳（約0.1g）存在下進行氫化。5小時後，反應混液經過濾及以乙醇洗滌。濾液減壓蒸發，得2-〔3-〔3-（六氫吡啶基甲基）苯氧基〕丙胺基-4-氧基吡啶（1.07g），呈油。溶於醚中，以順丁烯二酸於乙醇處理得二順丁烯二酸塩（1.08g），熔點145.5-147.5℃（自乙醇中再結晶）。
實例14
2-〔3-〔3-（六氫吡啶基甲基）苯氧基〕丙胺基〕-4，5-二甲基噻唑
ⅰ）亞磺醯氯（23.8g）徐加入3-〔3-（六氫吡啶基甲基）苯氧基〕-丙酸及二甲基甲醯胺（0.5ml）於二氯甲烷（100ml）之冷（0℃）混液中。所得懸浮液於室溫撹拌過夜，減壓去除溶劑得3-〔3-（六氫吡啶基甲基）苯氧基〕丙醯氯塩酸（18.9g），呈油。
ⅱ）ⅰ）部份之産物（4.1g），2-胺基-4，5-二甲基噻唑塩酸（2.12g）及三乙胺（20ml）於二甲基甲醯胺（30ml）於室溫撹拌4小時，令之靜置過夜，然後分配於氯仿及水間。氯仿層以水洗，乾燥並蒸發得黑色油，於矽膠上進行管柱層析，使用氯仿∶甲醇（10∶1）作溶離劑，得2-〔3-〔3-（六氫吡啶基甲基）-苯氧基〕丙胺基〕-4，5-二甲基噻唑（0.45g）。
ⅲ）部份ⅱ）之産物（0.45g）於乾四氫呋喃（20ml）之溶液徐加入氫化鋁鋰（0.46g）於四氫呋喃（70ml）之撹拌懸浮液内，所得混液於室溫撹拌1小時。氯化銨水液滴加至發泡停止為止，繼而加入乙酸乙酯。所得混液經過濾，乙酸乙酯層以水洗滌，乾燥並蒸發而得色油，首先於矽膠上進行管柱層析，使用二乙醚∶33%乙胺於乙醇（50∶1）作溶離劑;其次，進行製備性高效管柱層析，使用50%乙腈於乙酸銨水液（0.1M）作溶離劑。合倂得自製備性管柱之合意溶離份，蒸發至約1/3體積，以氯仿萃取。氯仿萃液經乾燥，並蒸發而得標題化合物，呈油。以順丁烯二酸於異丙醇處理，自異丙醇/乙酸乙酯中再結晶後，得白色結晶2-〔3-〔3-（六氫吡啶基甲基）-苯氧基〕丙胺基〕-4，5-二甲基噻唑二順丁烯二酸塩（52mg），熔點123-125℃。
實例15
2-〔5-〔3-（六氫吡啶基甲基）苯氧基〕戊胺基〕苯駢噻唑
5-（3-（六氫吡啶基甲基）苯氧基甲基〕戊胺（0.8g）及2-氯苯駢噻唑（0.53g）於140℃熔融3小時。冷却殘渣於矽膠上進行中壓管柱層析，使用乙酸乙酯作溶離劑，而得標題化合物，呈油。轉成2-〔5-〔3-（六氫吡啶基甲基）苯氧基〕-戊胺基〕苯駢噻唑二塩酸（0.18g），熔點140-145℃（自乙醇/醚中再結晶）。
實例16
2-〔2-〔3-（六氫吡啶基甲基）苯氧基〕乙胺基〕苯駢噻唑
ⅰ）3-（六氫吡啶基甲基）酚（7g），氯乙腈（2.77g）及碳酸鉀（5.06g）於乾丙酮（100ml）之混液，回流撹拌過夜。反應混液經過濾，濾液蒸發得殘渣，於矽膠上進行管柱層析，使用氯仿∶甲醇（20∶1）作溶離劑，而得3-（六氫吡啶基甲基）苯氧基乙腈（5.6g）。
ⅱ）ⅰ）之産物（5.6g）於乾二乙醚（600ml）之經過濾溶液以2小時時間滴加入氫化鋁鋰（1.06g）於二乙醚（100ml）之撹拌懸浮液中。令所得混液靜置過夜，滴加氯化銨水液破壞過量氫化物至發泡停止為止。混液經過濾並蒸發，得2-〔3-（六氫吡啶基甲基）-苯氧基〕乙胺（5.11g）。
ⅲ）部份ⅱ）之産物（2.52g）及2-氯苯駢噻唑於100℃熔融4小時，然後於125℃熔融4小時。冷殘渣於矽膠上進行管柱層析，使用二氯甲烷∶甲醇∶氫氧化銨（90∶5∶0.5）作溶離劑而得標題化合物。以順丁烯二酸於異丙醇處理，而得2-〔2-〔3-（六氫吡啶基甲基）苯氧基〕乙胺基〕苯駢噻唑二順丁烯二酸塩（1.47g），熔點141-142℃（自異丙醇/乙酸乙酯中再結晶）。
實例17
2-〔4-〔3-（六氫吡啶基甲基）苯氧基〕丁胺基〕苯駢噻唑
以類似實例16ⅱ）之方式令4-〔3-（六氫吡啶基甲基）苯氧基〕丁腈（2.58g）及氫化鋁鋰（0.46g）反應，得4-〔3-（六氫吡啶基甲基）苯氧基〕丁胺（2.55g），呈油。此油及2-氯苯駢噻唑於130℃熔融4小時。冷殘渣於矽膠上進行管柱層析，使用二氯甲烷∶甲醇∶氫氧化銨（90∶5∶0.5）作溶離劑，而得標題化合物（1.6g），熔點92-93℃（自甲苯中再結晶）。
實例18
2-〔3-〔3-（六氫吡啶基甲基）苯氧基〕丙胺基〕-3-甲氧基吡啶
3-〔3-（六氫吡啶基甲基）苯氧基〕丙胺（3.97g）及2-溴-3-甲氧基吡啶（1.50g）於100℃撹拌加熱4小時。冷殘渣分配於氯仿與水間。水層復以氯仿萃取，合倂氯仿層以水洗，乾燥並蒸乾。褐色殘渣溶於乙酸乙酯水液至pH4，並以醚萃取而去除未反應之2-溴-3-甲氧基吡啶。水溶液以碳酸鉀碱化至pH9-10，然後以氯仿萃取。合倂氯仿萃液經洗滌、乾燥並蒸乾。殘渣於矽膠上進行管柱層析，以氯仿作溶離劑而得標題化合物，呈油。以順丁烯二酸於異丙醇處理，得白色固體，2-〔3-〔3-（六氫吡啶基甲基）苯氧基〕丙胺基〕-3-甲氧基吡啶二順丁烯二酸塩（0.82g），熔點111-112℃（自丙酮/乙酸乙酯中再結晶）。
實例19
4-〔3-〔3-（六氫吡啶基甲基）苯氧基〕丙胺基〕喹唑啉
3-〔3-（六氫吡啶基甲基）苯氧基〕丙胺（2.48g）及4-氯喹唑啉（1.64g）於丙酮（30ml）於室溫撹拌7天。蒸發丙酮，油狀殘渣溶於2N塩酸中。酸溶液以乙酸乙酯萃取。然後水溶液碱化至pH9，以乙酸乙酯萃取。固體自碱性乙酸乙酯萃液中結晶出，經收集並溶於氯仿。氯仿溶液以水洗、乾燥並蒸乾。殘渣自乙酸乙酯中再結晶得標題化合物（0.6g），熔點111℃。
實例20
4-〔3-〔3-（六氫吡啶基甲基）苯氧基〕丙胺基〕喹啉
3-〔3-（六氫吡啶基甲基）苯氧基〕丙胺（13.51g）及4-氯喹啉（4.45g）於155℃加熱撹拌2.5小時。冷反應混液溶於2N塩酸中至pH3-4，酸溶液以乙酸乙酯萃取。然後水溶液碱化至pH大於9，以氯仿萃取數次。合倂氯仿萃液經乾燥並蒸乾，得標題化合物，呈油。以順丁烯二酸於乙醇處理，得4-〔3-〔3-（六氫吡啶基甲基）苯氧基〕丙胺基〕喹啉二順丁烯二酸塩（8.9g），熔點127-127.5℃（自異丙醇中再結晶）。
實例21
2-〔3-〔3-（二甲胺基甲基）苯氧基〕丙胺基〕苯駢噻唑
3-〔3-（二甲胺基甲基）苯氧基〕丙胺（2.38g）及2-氯苯駢噻唑（1.94g）於130℃熔融2小時。冷殘渣於矽膠上進行管柱層析，使用氯仿，繼以氯仿∶甲醇（25∶1）作溶離劑得標題化合物，呈黃色油。轉成2-〔3-〔3-（二甲胺基甲基）苯氧基〕丙胺基〕苯駢噻唑二塩酸（0.37g），熔點154-155℃（自乙醇/醚中再結晶）。
實例22
2-〔3-〔3-（吡咯啶基甲基）苯氧基〕丙胺基〕苯駢噻唑
3-〔3-（吡咯啶基甲基）苯氧基〕丙胺（2.0g）及2-氯苯駢噻唑（1.45g）於130℃熔融2.5小時。冷反應混液於矽膠上進行管柱層析使用氯仿，繼而氯仿∶甲醇（10∶1）作溶離劑，得標題化合物呈黃色油。以順丁烯二酸於乙醇處理而得2-〔3-〔3-（吡咯啶基甲基）苯氧基〕丙胺基〕苯駢噻唑二順丁烯二酸塩（0.35g），熔點91-92℃（自異丙醇/醚中再結晶）。
實例23
2-〔3-〔3-（六氫-氮柒圜基甲基）苯氧基〕丙胺基〕苯駢噻唑
以類似實例22之方式3-〔3-（六氫一氮柒圜基甲基）苯氧基〕丙胺與2-氯苯駢噻唑之反應産物以順丁烯二酸處理，得2-〔3-〔3-（六氫一氮柒圜基甲基）苯氧基〕丙胺基〕苯駢噻唑二順丁烯二酸塩（0.86g），熔點112-113℃（自乙醇/醚中再結晶）。
實例24
2-〔3-〔3-（六氫吡啶基甲基）苯氧基〕丙胺基〕-5，6-二甲基苯駢噻唑
ⅰ）2-胺基-5，6-二甲基苯駢噻唑（3.33g）於水錯酸（35ml）之漿液徐加入冷（低於120℃）亞硝酸鈉於濃塩酸（20ml）之溶液中伴以恒定撹拌。反應混液撹拌0.5小時，同時溫度保持低於20℃。徐加入醚（300ml），所得混液於0℃撹拌1小時。收集沈澱接加入氯化亞酮（1.85g）於塩酸（5N，70ml）之冷溶液中。混液藉加入碳酸鉀而中和，收集所得之褐色沈澱。於矽膠上進行管柱層析，使用氯仿作溶離劑，而得2-氯-5，6-二甲苯駢噻唑（273mg），熔點175℃。
ⅱ）ⅰ）之産物（273mg）及3-〔3-（六氫吡啶基甲基）苯氧基〕丙胺（343mg）於140℃熔融6小時。殘渣溶於氯仿，溶液以水洗、乾燥並蒸發得固體。此固體於矽膠上進行管柱層析，以二氯甲烷∶甲醇∶氫氧化銨（90∶5∶0.5）作溶離劑，得2-〔3-〔3-（六氫吡啶基甲基）苯氧基〕丙胺基〕-5，6-二甲苯駢噻唑（237mg），熔點126-7℃（自乙醇中再結晶）。
實例25
4（5）-〔2-〔3-（六氫吡啶基甲基）苯氧基〕乙基〕咪唑
3-（六氫吡啶基甲基）酚（2g），4（5）-〔2-（溴）-乙基〕咪唑氫溴酸（1.6g）及碳酸鉀（2.7g）於丙酮（20ml）中回流撹拌24小時。丙酮減壓蒸發，遺留油狀殘渣，進行管柱層析兩次（氯仿∶甲醇∶氨溶液95∶5∶1作第一溶離劑，乙酸乙酯∶甲醇95∶5作第二者）得標題化合物，呈油。以草酸處理得4（5）-〔2-〔3-（六氫吡啶基甲基）苯氧基〕乙基〕咪唑二草酸塩，熔點187-190℃（自乙醇/水中再結晶）。
實例26
2-〔2-〔3-（六氫吡啶基甲基）苯氧基〕乙基〕-1H-苯駢咪唑
3-〔3-（六氫吡啶基甲基）苯氧基〕丙腈（1.5g），EP-A-87274，溶於氯仿（30ml），冷却至0℃，加入甲醇（0.84g）。乾氯化氫氣體冒泡入溶液中3小時。令溶液於低溫靜置過夜，減壓蒸發遺下油狀殘渣，3-〔3-（六氫吡啶基甲基）苯氧基〕丙脒酸甲酯塩酸（3.77g）未經單離。溶於乙醇（20ml）中，繼而加入隣-次苯二胺（1.16g）於室溫撹拌2小時。混液減壓蒸發遺下油狀殘渣溶於水中，以碳酸鉀中和，萃取入氯仿（3×50ml）内，於硫酸鎂上乾燥。乾燥劑濾出，氯仿體積縮小，溶液進行中壓液相層析（乙酸乙酯）得標題化合物，呈固體（0.21g），熔點123-125℃（自乙酸乙酯中再結晶）。
實例27
2-〔3-〔3-（六氫吡啶基甲基）苯氧基〕丙基〕-1H-苯駢咪唑
4-〔3-（六氫吡啶基甲基）苯氧基〕丁脒酸甲酯塩酸（5.3g）藉EP-A-87274例8之方式製備，並未經單離。然後溶於乙醇（50ml）内，繼而添加隣-次苯二胺（1.5g），於室溫撹拌2小時。減壓去除乙醇，遺下油狀殘渣，溶於水中，以碳酸鉀中和並萃入氯仿（2×25ml）内。氯仿層於硫酸鎂上乾燥、過濾、減壓蒸發至低體積，溶液進行中壓液相層析（乙酸乙酯）得標題化合物，呈固體，熔點115-117℃（自乙酸乙酯中再結晶）。
實例28
2-〔4-〔3-（六氫吡啶基甲基）苯氧基〕丁基〕-1H-苯駢咪唑
5-〔3-（六氫吡啶基甲基）苯氧基〕戊腈（1.73g）溶於氯仿（20ml），溶液冷却至0℃，繼而添加甲醇（0.81g）。乾氯化氫氣冒泡通入溶液中3小時，然後貯存於0℃過夜，減壓去除氯仿遺下油狀殘渣5-〔3-六氫吡啶基甲基）苯氧基〕戊烷脒酸甲酯塩酸（1.3g），未經單離。溶於乙醇（20ml），繼而添加隣-次苯二胺（0.41g）於室溫撹拌2小時。減壓去除乙醇，遺下油狀殘渣，溶於水，以碳酸鉀中和並萃入氯仿（3×50ml）内，於硫酸鎂上乾燥，過濾，減壓蒸發至低體積，溶液進行中壓液相層析（乙酸乙酯）得標題化合物，呈固體，熔點130～131℃（自乙酸乙酯中再結晶）。
實例29
3（5）-〔2-〔3-六氫吡啶基甲基）苯氧基〕乙基〕吡唑
3-（六氫吡啶基甲基）酚，3（5）-〔2-（溴）乙基〕吡唑氫溴酸及碳酸鉀於丙酮之混液加熱得標題化合物。
實例30
將組成份A（若有需要以乳糖或微晶纖維素取代二碱基磷酸鈣二水合物）混合在一起，加入聚乙烯吡咯烷酮濃溶液並製粒，乾燥及篩選乾燥顆粒;將組成份B加入乾顆粒中混合物壓縮成錠，含有100mg、150mg或200mg自由態碱。
本發明其他化合物可藉類似程序調製成藥用組合物。
描述例1
2-〔3-〔3-（六氫吡啶基甲基）苯氧基〕丙胺基〕苯駢咪唑
2-〔3-〔3-（六氫吡啶基甲基）苯氧基〕丙胺基〕苯駢咪唑，熔點146～8℃藉類似美國專利4447611之方式從3-〔3-（六氫吡啶基甲基）苯氧基〕丙胺及2-氯苯駢咪唑製備。
生物試驗法及資料
本發明化合物之組織胺H2-拮抗劑活性可經由於離體天竺鼠右心房抑制組織胺誘發之心跳過速而得驗證。
天竺鼠心房試驗中自動跳動之天竺鼠右心房離體部份在張力（300mg之下，固定於錨錠與轉換器向，置於15ml組織浴中，並沉浸於McEwens溶液内於37℃溫度恒定通氣。來自轉換器之輸出經放大，輸出又復送進平床記錄器。預先測定量之組織胺加入組織浴中使得組織胺濃度逐步上升至跳動率達最大為止。組織浴洗出充填以含有帶試化合物之新鮮McEwens溶液，溶液於組織接觸60分鐘，再度加入測定量之組織胺至記錄得最大率為止。以漸增濃度之受試化合物重覆檢測，注意得50%最大跳動率之組織胺劑量。劑量比（DR）係經由比較所需組織胺濃度與在無或有拮抗劑存在下，産生50%最大反應之關係而計算，Log DR-1對著LOG D（受試化合物濃度）作圖，Log DR-1縱軸之交叉點取作活性測定值（pA2值）。
如上試驗中，本發明組合物所用代表性化合物得資料如下：
pA2
化合物，實例1 7.2
″ 3 6.2
″ 4 5.7
″ 5 7.6
″ 6 6.1
″ 7 6.1
″ 8 5.7
″ 9 7.4
″ 10 5.1
″ 12 6.4
″ 14 5.6
″ 16 5.2
″ 17 6.9
″ 18 6.2
″ 19 7.7
″ 21 5.9
″ 22 7.0
″ 23 6.5
″ 24 4.6
″ 25 4.6
″ 26 4.7
″ 27 6.5
″ 28 6.9
化合物，描述例1 7.2
本發明組合物所用代表性化合物之腦組織胺H2-受體親和性可依Gajtkowski et al（Nature，vol 304，p65（1983））之方法經由配合基結合試驗驗證。化合物抑制3H-tiotidine結合至天竺鼠腦皮質膜得到抑制常數（Ki）由得如下資料：
pKi
皮質
化合物，實例1 7.1
″ 3 7.9
″ 4 5.5
″ 5 7.1
″ 6 7.0
″ 7 6.3
″ 8 6.7
″ 9 7.2
″ 10 7.5
″ 11 6.1
″ 12 7.4
″ 14 6.9
″ 16 6.1
″ 17 6.8
″ 18 7.4
″ 19 7.6
″ 21 6.2
″ 22 6.5
″ 23 5.9
″ 24 6.4
″ 25 6.1
″ 26 5.4
″ 27 7.0
″ 28 7.4
化合物，描述例1 7.6
腦組織胺H2-受體親和性亦可經由dimaprit（特異性H2-受體拮抗劑）刺激環狀AMP積聚於天竺鼠下視Ⅱ切片而得驗證。依據Palacios et al（Molecular Pharmacology，14，971（1978））之方法。
pKi
化合物，實例1 7.66
″ 3 7.97
″ 4 4.64
″ 5 7.80
″ 6 7.25
″ 9 7.2
″ 10 8.70
化合物，描述例1 7.43
本發明化合物之抗痙攣活性可經由拮抗小鼠體中實驗性誘發之痙攣而驗證，例如由最大電擊及注射leptazol（次戊四唑）而産生者。實例6化合物於30～100mg/kg（皮下）可保護不因最大電擊發作痙攣，以劑量相關之方式於30～100mg/kg皮下注射劑量，可保護不因leptazol誘發之强性伸肌痙攣。實例5化合物於30～100mg/kg皮下劑量可保護最大電擊發作，以劑量相關之方式於10～30mg/kg皮下劑量可保護leptazol誘發强性伸肌痙攣，實例1化合物於30～100mg/kg皮下劑量，可保護最大電擊發作，於10～100mg/kg皮下劑量可保護leptazol誘發之强性伸肌痙攣。
使用貓軟膜動脈就地實驗計劃（例如參見Edvinsson et al，J.Pharmac.exp.ther.，225，168-175（1983））顯示局部施用cimetidine可拮抗經由血管周圍施用組織胺所誘發之軟膜動脈擴張（Wahl & Kuschinsky，Circ.Res.44，161-165（1979））。靜脈施予的cimetidine無法拮抗組織胺之此種效應。例5化合物或局部或靜脈施用可拮抗血管周圍施用組織胺所誘發之軟膜動脈擴張。
本發明組合物中使用之代表性化合物，經由大鼠以烏拉坦麻醉試驗已驗證可穿過血腦障壁。放射性標幟之化合物以所設計的劑量得約2uM血中濃度，伴有經計數器標幟之菊糖作血液標記者，呈靜脈大劑量注入，然後經側尾靜脈行靜脈輸注。監測血中化合物及菊糖位準，保持輸注至少2小時至獲得平衡為止（或至少約達血中平峯）。大鼠致血而減少腦中血液污染。取出腦、快速於鹽水中洗滌水凍的玻璃板上切片，使用Glowinskj及Iversen（1966）之方法。組織稱重然後溶於組織增溶劑中，如Solaene-100，於37℃玻璃瓶内過夜（比例1ml Soluene比150mg組織）。冰醋酸加入各瓶中以中和Soluene並減少化學光。加入Dimiume-30（15ml）作閃爍劑，於閃爍劑數器中靜置12小時以便在計算活性前，進一步減少化學光。經過檢測之菊糖用以校正腦中之殘餘血液，因為菊糖不會穿過血腦障壁而保持全然排除在血液外。腦中化合物對血中化合物之莫耳比，經計算使得數目愈高活性愈大之化合物穿過血腦障壁。
實例6化合物於兩次分開測定中得6.5及4.7之值。實例1之化合物得1.8及1.4之值，實例5之化合物於4次分開實驗中得0.8、1.2、1.8及2.0，例9化合物得2及3.6之值。欲供比較，cimetidine得0.04及0.01之值;ranitidine在背景14C位準以上未偵測;Imipramine，CNS-作用之抗抑劑得3.5之值。
（Soluene-100為組織溶劑，係United Technologies Packard之商標。Dimilume-30為閃爍劑，為United Technologies Packard之商標）。
例5及6化合物分别具有log P辛醇/水值為1.46及2.88，指示化合物為顯著親脂性。比較上，cimetidine之值0.4。
吾人發現化合物穿過血腦障壁之能力可藉測定其△log P值而測定。△log P定義為log P辛醇/水及log P環己烷/水間之差異。例5及6化合物其△log P值分别為1.74及1.07。cimetidine之△log P值大於3。無法獲得精確比較cimetidine之△log P值，因為cimetidine之環己烷/水分配係數極低不易測定。
六、圖式之簡單説明：
（無）