止血装置及其制造方法.pdf

本发明涉及适合用于止血装置的组合物和应用该组合物的止血装置，以及该组合物和应用该组合物的医疗装置的制备方法，其中该组合物含有平均指定标称粒径为约0.035－4.35mm的生物相容的氧化纤维素颗粒和生物相容的、水溶性或水溶胀性多糖多孔粘合剂成分。

1.  一种组合物，包括：
具有约0.035-4.35mm的平均指定标称粒径的生物相容的氧化纤维素颗粒；和
生物相容的、多孔的水溶性或水溶胀性多糖粘合剂成分；
其中所述组合物适合用于止血装置中。

2.  权利要求1的组合物，其中氧化纤维素选自羧基-氧化纤维素或醛基-氧化纤维素。

3.  权利要求2的组合物，其中所述的水溶性或水溶胀性多糖选自甲基纤维素、羟烷基纤维素、羧甲基纤维素的盐、羧甲基纤维素和羧乙基纤维素。

4.  权利要求2的组合物，其中所述的水溶性或水溶胀性多糖为羧甲基纤维素钠。

5.  权利要求1的组合物，其中所述的水溶性或水溶胀性多糖与所述氧化纤维素颗粒的重量比为约1∶99-约20∶80。

6.  权利要求4的组合物，其中所述羧甲基纤维素钠与所述氧化纤维素颗粒的重量比为约3∶97-约10∶90。

7.  权利要求6的组合物，其中所述颗粒包括纤维。

8.  权利要求7的组合物，其中所述纤维平均指定标称粒径为约0.68-约4.35mm。

9.  权利要求1的组合物，包括具有所述氧化纤维素颗粒的海绵，其中所述氧化纤维素颗粒分散在所述粘合剂成分中。

10.  权利要求1的组合物，包括所述氧化纤维素颗粒和所述粘合剂成分的凝聚物。

11.  一种包括适合使用的组合物的止血装置，所述组合物包括：
平均指定标称粒径为约0.035-约4.35mm的生物相容的氧化纤维素颗粒；和
生物相容的、多孔的水溶性或水溶胀性多糖粘合剂成分。

12.  权利要求11的止血装置，其中所述氧化纤维素选自羧基-氧化再生纤维素或醛基-氧化纤维素。

13.  权利要求12的止血装置，其中所述水溶性或水溶胀性多糖选自甲基纤维素、羟烷基纤维素、羧甲基纤维素的盐、羧甲基纤维素和羧乙基纤维素。

14.  权利要求12的止血装置，其中所述水溶性或水溶胀性多糖为羧甲基纤维素钠。

15.  权利要求11的止血装置，其中所述水溶性或水溶胀性多糖与所述氧化纤维素的重量比为约1∶99-约20∶80。

16.  权利要求14的止血装置，其中所述羧甲基纤维素钠与所述氧化纤维素的重量比为约3∶97-约10∶90。

17.  权利要求16的止血装置，其中所述颗粒包括纤维。

18.  权利要求17的止血装置，其中所述纤维的平均指定标称粒径为约0.68-约4.35mm。

19.  权利要求11的止血装置，包括具有所述氧化纤维素颗粒的海绵，其中所述氧化纤维素颗粒分散在所述粘合剂成分中。

20.  权利要求11的止血装置，包括所述纤维素颗粒和所述粘合剂成分的凝聚物。

21.  权利要求11的止血装置，包括以粉末、贴剂、栓剂、浆液和糊剂形式存在的所述组合物。

22.  一种适合用于止血装置的组合物，所述组合物按下述步骤制备：
提供一种具有溶解在合适的溶剂中的水溶性或水溶胀性多糖聚合物的聚合物溶液，
提供具有约0.035-约4.35mm的平均指定标称粒径的生物相容的氧化纤维素颗粒，
使所述聚合物溶液与所述氧化纤维素颗粒接触，接触的条件是能有效地将所述氧化纤维素颗粒基本上均匀地分散于整个聚合物溶液中形成基本上均匀的分散体，
使所述的具有完全分散颗粒的聚合物溶液在有效条件下固化所述的基本上均匀的分散体，和
从固化的分散体中除去溶剂，由此形成了所述组合物，该组合物包括所述的颗粒和多孔的、水溶性或水溶胀性多糖聚合物粘合剂成分。

23.  一种适用于止血装置的组合物的制备方法，包括：
提供一种具有溶解在合适溶剂中的水溶性或水溶胀性多糖聚合物的聚合物溶液，
提供具有约0.035-约4.35mm的平均指定标称粒径的生物相容的氧化纤维素颗粒，
使所述聚合物溶液与所述氧化纤维素颗粒接触，接触的条件是能有效地将所述氧化纤维素颗粒基本上均匀地分散于整个聚合物溶液中形成基本上均匀的分散体，
使所述的具有完全分散颗粒的聚合物溶液在有效条件下固化所述的基本上均匀的分散体，
从固化的分散体中除去溶剂，由此形成了所述的组合物，该组合物包括所述的颗粒和多孔的、水溶性或水溶胀性多糖聚合物粘合剂成分。

24.  权利要求23的方法，其中所述的氧化纤维素包括羧基-氧化再生纤维素。

25.  权利要求23的方法，其中所述的水溶性或水溶胀性多糖选自甲基纤维素、羟烷基纤维素、羧甲基纤维素盐、羧甲基纤维素和羧乙基纤维素。

26.  权利要求25的方法，其中所述的聚合物为羧甲基纤维素钠。

27.  权利要求26的方法，其中羧甲基纤维素钠与所述纤维或小球的重量比为约1∶99-约20∶80。

28.  权利要求26的方法，其中羧甲基纤维素钠与纤维或小球的重量比为约3∶97-约10∶90。

止血装置及其制造方法
技术领域
本发明涉及适用于止血装置的组合物、应用该组合物的止血装置，以及制备该组合物和止血装置的方法。
发明背景
控制流血对于外科手术中将失血减至最低的程度、减少术后并发症及缩短手术室内的手术时间是必要的和关键的。经氧化后而含有羧酸基团的纤维素在本文中称为羧基-氧化纤维素，由于它具有生物可降解性能和杀菌止血的性能，因此长期被用作许多外科手术中局部止血的伤口敷料，这些外科手术包括神经外科、腹外科、心血管外科、胸外科、头颈外科、骨盆外科及皮肤和皮下组织手术。
目前使用的止血伤口敷料包括含羧基-氧化纤维素的针织织物或无纺织物。近来使用的氧化纤维素为含有反应性羧酸基的羧基-氧化再生纤维素，该纤维素被处理以增加纤维素纤维的均一性。这类市售的止血伤口敷料包括Surgicel可吸收止血剂、Surgicel Nu-Knit可吸收止血剂和SurgicelFibrillar可吸收止血剂，所有这些敷料都可从Johson & Johson Wound ManagementWorldwide(新泽西州Somerville的Ethicon Inc.的分部，属于Johson & JohsonCompany)获得。其它市售的含羧基-氧化纤维素的可吸收止血剂的实例包括Becton Dickinson and Company(新泽西州，Morris Plains)生产的Oxycel可吸收纤维素外科敷料，和荷兰的Curaspon Healthcare生产的Curacel氧化再生纤维素粉末。
由于羧基-氧化纤维素的酸性pH，使用羧基-氧化纤维素的止血装置与包括凝血酶或纤维蛋白原的酸敏感止血蛋白接触时能使后者迅速变性。因此，用羧基-氧化纤维素作为酸敏感物质及其它酸敏感的生物制品和药用试剂的载体存在问题，所述酸敏感物质例如凝血酶和纤维蛋白原。
除了常用的羧基-氧化纤维素与“酸敏感”物质如蛋白、药物等的相容性问题外，尽管目前市售的羧基-氧化纤维素止血剂的体液吸收能力和止血作用在轻度到中度出血的应用中是足够的，但在以相对高的速率大量失血的严重出血中羧基-氧化纤维素能不能有效地提供和维持止血尚属未知。在严重出血情况下要求迅速地高度止血，所述情况包括动脉穿刺、肝切除、肝钝伤、脾钝伤、主动脉瘤引起的出血、给患者使用过量的抗凝血剂导致的出血或有凝血病如血友病等的患者的出血。
本发明提供止血和抗微生物性能等于或优于传统止血装置的或能与“酸敏感”物质相容的装置，以及制备这类装置的方法。
发明内容
本发明涉及适合用于止血装置的组合物和应用该组合物的止血装置，所述组合物包括具有约0.035-4.35mm的平均指定标称粒径的生物相容的氧化纤维素颗粒和生物相容的、水溶性或水溶胀性多糖多孔粘合剂成分。本发明还涉及该组合物和应用该组合物的医疗装置的制备方法。
我们发现了某些组合物，其利用了生物相容的氧化纤维素颗粒和生物相容的多孔多糖粘合剂成分，并具有适合用于止血装置中的性能。本文中所述的“颗粒”是指包括各种形式的可与聚合物粘合剂成分结合形成具有一定结构的组合物的固体颗粒材料，尤其包括如纤维和具有规则和不规则形状粉末的形式。组合物包括多孔的聚合物粘合剂成分，因此氧化纤维素颗粒能被粘合剂成分结合以使组合物具有适合用于止血装置中的物理和化学性质。组合物的物理结构可以为泡沫或凝聚物的形式，下文对其分别进行了更详细的描述。
应用该组合物的本发明的止血装置，当用于需要止血的伤口时能提供和维持有效的止血。本文中所述的有效止血，是指止血领域地技术人员所理解的在有效的时间内能控制和/或缓解微血管、静脉或小动脉的出血。有效止血进一步的指标可由政府管理标准及类似的标准提供。
在某些实施方案中，本发明的止血装置在严重出血的情况下能有效地提供和维持止血。本文中所述的严重出血是指包括相对大量的血液以相对高的速率失血的情况。严重出血的例子包括但不限于由于动脉穿刺、肝切除、肝钝伤、脾钝伤、主动脉瘤引起的出血，给患者使用过量的抗凝血剂导致的出血或有凝血病如血友病患者的出血。与目前例如诊断性或干预性血管内操作后护理的标准相比，该装置能让患者更快地走动。
用于制备本发明组合物和装置中多孔粘合剂成分的聚合物是生物相容的、水溶性或水溶胀性的聚合物。为了使组合物具有适合用于止血装置中的化学性质，水溶性或水胀性聚合物与组织接触时必须迅速吸收血液或其它体液并形成粘性凝胶粘附于组织上。干燥或浓缩状态的吸收液体聚合物通过水合作用与体液相互作用。一旦应用于出血部位，聚合物就与血液中的水分经水合过程而相互作用。水合作用不仅提供了有助于止血装置粘附到出血部位的粘附相互作用，而且也作为出血处的封闭剂阻止血液流出，因而有助于氧化纤维素纤维所提供的止血功能。
用作粘合剂成分的优选聚合物包括多糖。这类多糖包括但不限于纤维素、烷基纤维素例如甲基纤维素、烷基羟基烷基纤维素、羟烷基纤维素、纤维素硫酸酯、羧甲基纤维素盐、羧甲基纤维素、羧乙基纤维素、壳多糖(chitin)、羧甲基壳多糖、透明质酸、透明质酸盐、海藻酸盐、海藻酸、海藻酸丙二醇酯、糖原、葡聚糖、葡聚糖硫酸酯、凝胶多糖(curdlan)、果胶、支链淀粉(pullulan)、黄原胶、软骨素、硫酸软骨素、羧甲基葡聚糖、羧甲基聚氨基葡糖、聚氨基葡糖、肝素、硫酸肝素、乙酰肝素、硫酸乙酰肝素、硫酸皮肤素(dermatan sulfate)、硫酸角质素(keratan sulfate)、角叉菜胶、壳聚糖、淀粉、直链淀粉、胶淀粉(amylopectin)、聚-N-氨基葡糖、多聚甘露糖醛酸(polymannuronic acid)、聚葡糖醛酸、polyguluronic acid及上述任一化合物的衍生物。
优选地，使用氧化纤维素颗粒制备本发明的组合物和止血装置。氧化纤维素可以是无定形的、晶体的或两者的混合物。氧化纤维素可以是羧基-氧化纤维素或醛基-氧化纤维素，二者均在本文中定义和描述。氧化纤维素可以是氧化再生纤维素，与未再生的纤维素相比它具有更高度的均一性。再生纤维素及制备氧化再生纤维素方法的详细说明在美国专利3,364,200(公开了用氧化试剂如四氧化二氮的氟利昂溶液制备羧基-氧化纤维素)和美国专利5,180,398(公开了用氧化试剂如二氧化氮的全氟代烃溶液制备羧基-氧化纤维素)中描述，两篇专利全文引入作为参考。通过任何一种方法氧化后，用溶剂如四氯化碳彻底洗涤羧基-氧化纤维素，接着用50％的异丙醇(IPA)洗涤，最后用99％的IPA洗涤。如此有关氧化再生纤维素及其制备方法的教导属于止血装置技术领域人员的公知常识。
氧化纤维素颗粒可由纺织的或无纺的氧化纤维素织物获得。美国专利号4,626,253中描述了示例性的织物，其内容在此以其全文引入作为参考。氧化纤维素颗粒可从用于常规止血伤口绷带的织物制得，这类止血伤口绷带包括Surgicel可吸收止血剂、Surgicel Nu-Knit可吸收止血剂、SurgicelFibrillar可吸收止血剂，所有这些敷料都可从Johson & Johson Wound ManagementWorldwide(新泽西州Somerville的Ethicon Inc.的分部，属于Johson & JohsonCompany)获得，也包括Becton Dickinson and Company(新泽西州，Morris Plans)生产的Oxycel可吸收纤维素外科绷带。氧化纤维素粉末如荷兰的CurasponHealthcare生产的Curacel氧化再生纤维素粉末也可用于本发明的组合物和止血装置中。
本发明的实施方案包括氧化纤维素颗粒的使用，氧化纤维素颗粒由可吸收的止血织物获得，该织物为由亮人造丝构造的经纱机织的经编织物，随后将其氧化成包括羧基或醛基的基团，其中羧基或醛基的量能有效地为织物提供生物可降解性能和抗菌活性。该织物的特征为具有至少约0.5mm的单层厚度、至少约0.03g/cm²的密度、小于约150cm³/sec/cm²的气孔率及至少约3倍织物干重和至少每cm²织物约0.1g水的液体吸收容量。
产生氧化纤维素颗粒的经编织物可由约40-80总旦尼尔的亮人造丝构造。虽然为避免延长吸收次数每根单个的单纤维优选小于5旦尼尔，但每根纱可含10-25单个的单纤维。通过在28隔距或更好的优选在32隔距下机织来获得高的胀量和织物密度，织物的质量为约10或12(每英寸40-48线圈横列)。至少6针间隔、优选8-12针间隔的长导向杆针床横移能进一步增加织物的厚度和密度。
氧化纤维素为羧基-氧化纤维素时，在使用前调理氧化纤维素。通过将氧化纤维素在环境条件室温下贮存至少6个月来调理，或加速调理。或者，可将氧化纤维素在约4℃-约90℃、相对湿度为约5％-约90％的环境中暴露约1小时至48个月；约4℃-约60℃、相对湿度为约30％-约90％的环境中暴露约72小时至48个月；约18℃-约50℃、相对湿度为约60％-约80％的环境中暴露约72小时至366小时；或约50℃、相对湿度为约70％的环境中暴露168小时。
调理的结果是羧基-氧化纤维素颗粒将至少包括3％(重量百分比)的水溶性分子，优选约3％-约30％(重量百分比)，更优选约8％-约20％(重量百分比)，更加优选约9％-约12％(重量百分比)，和最优选约10％(重量百分比)。通常，水溶性分子为酸取代的含约5个或更少的糖环的低聚糖。已发现当水溶性分子的含量达羧基-氧化纤维素的约8％、优选地约10％时，由这类羧基-氧化纤维素制得的伤口敷料的止血功效得到改进，其中包括最初取得止血的伤口发生再出血的情况。
氧化纤维素颗粒使用前还将包含约3％-约20％(重量百分比)的水，优选约7％-约13％(重量百分比)，更优选约9％-约12％(重量百分比)。可通过其它方法获得羧基-氧化纤维素中近似含量的水分和水溶性分子。例如，通过已知的灭菌技术如γ射线或电子束辐射(e-beam irradiation)可提供近似含量的水和/或水溶性分子。此外，可在使用前将水溶性分子如低聚糖加入氧化纤维素颗粒中。只要具有本申请公开的益处，本领域的技术人员就能轻易地确定为氧化纤维素提供水分和/或水溶性分子的其它方法。
在本发明的一些实施方案中，可使用止血剂或其它生物学或治疗学的化合物、成分或物质，例如药物和药学试剂。如上面讨论的，这类试剂或化合物可为“酸敏感的”，就是指它们可被酸性pH(例如常规的羧基-氧化的止血伤口敷料所提供的酸性pH)降解或变性，或者是可受到酸性pH的其它不利影响影响。能与酸敏感性物质相容的本发明的止血装置包括由生物相容的醛基-氧化多糖产生的氧化纤维素。在这类装置中，多糖优选含有能有效赋予改性多糖生物可降解性的量的醛基，这就意味着所述多糖可被机体降解成被机体再吸收的成分或者能轻易地通过机体的成分。尤其是，当降解成分被机体吸收时不产生持续的慢性的异质机体反应，因此在移植的部位不会保留持续的痕量的或残留的该成分。
用于本发明的醛基-氧化多糖可包括但不限于纤维素、纤维素衍生物(例如烷基纤维素如甲基纤维素、羟烷基纤维素、烷基羟烷基纤维素、纤维素硫酸酯、羧甲基纤维素盐、羧甲基纤维素、羧乙基纤维素)、壳多糖、羧甲基壳多糖、透明质酸、透明质酸的盐、海藻酸盐、海藻酸、海藻酸丙二醇酯、糖原、葡聚糖、葡聚糖硫酸酯、凝胶多糖、果胶、支链淀粉、黄原胶、软骨素、硫酸软骨素、羧甲基葡聚糖、羧甲基聚氨基葡糖、肝素、硫酸肝素、乙酰肝素、硫酸乙酰肝素、硫酸皮肤素、硫酸角质素、角叉菜胶、壳聚糖、淀粉、直链淀粉、胶淀粉、聚-N-氨基葡糖、多聚甘露糖醛酸、聚葡糖醛酸、polyguluronic acid、及上述化合物的衍生物，所述每种多糖被氧化至包含抗微生物有效量的醛基数。
在应用醛基-氧化多糖的优选实施方案中，多糖按本文中描述的方法被氧化以确保醛基-氧化多糖的生物可降解性。这类生物可降解性醛基-氧化多糖由下面的结构I表示：

其中，x和y表示摩尔百分数，x+y＝100％，x为约95-约5，y为约5-约95；且R可为CH₂OR₃、COOR₄、磺酸基或膦酸基；R₃和R₄可为H、烷基、芳基、烷氧基或芳氧基，和R₁和R₂可为H、烷基、芳基、烷氧基、芳氧基、磺酰基或膦酰基。
在本发明的某些实施方案中，生物相容的、生物可降解性止血装置包括生物相容的、生物可降解性醛基-氧化再生纤维素。尤其，优选的醛基-氧化再生纤维素包括结构II的重复单元：

其中，x和y表示摩尔百分数，x+y＝100％，x为约95-约5，y为约5-约95；且R可为CH₂OH，R₁和R₂为H。
在本发明优选的实施方案中，醛基-氧化再生多糖例如纤维素基本上不含醛基以外的官能团或反应基团。“基本上不含”是指多糖不含有其数目有效地改变醛基-氧化多糖性质、或使多糖的pH小于约4.5，更优选地小于约5，或大于约9，优选地约9.5的那些官能团或反应基团。此类基团包括但不限于通常存在于由羧基-氧化纤维素制得的伤口敷料中的羧酸基。过量的羧酸基会降低敷料的pH以致于敷料与那些在如此低pH降解或变性的酸敏感性物质不相容，酸敏感性物质例如凝血酶。其它基本上排斥在外的基团包括但不限于磺酰基或膦酰基。
通常，本发明的氧化纤维素颗粒的平均指定标称粒径为约0.035mm(Tyler筛孔尺寸400)-约4.35mm(Tyler筛孔尺寸5)。更优选，氧化纤维素的平均指定标称粒径为约0.68mm-约4.35mm。最优选，氧化纤维素颗粒的平均指定标称粒度为约0.80-约2.20mm(Tyler筛孔尺寸为10-20)。关于指定标称粒径，本文中是指在允许变化的范围内一定粒径的平均分布，它在ASTM E11-87中有定义。
用于本发明的氧化纤维素颗粒的平均指定标称粒径范围为约0.68mm-约4.35mm。使用Thomas-WileyLaboratory Mill(中型切割刀片)用动力驱动的粉碎机的切割刀片将上述止血织物或任何氧化纤维素织物切至期望的纤维长度可制得用于本发明的氧化纤维素颗粒。对于织物样品的快速粉碎比较理想的粉碎机是带有两个固定刀片和一个带四切边的发动机的动力驱动粉碎机，其中四切边高速旋转产生剪切行为。例如，可通过下面的方法制造氧化纤维素颗粒：将氧化纤维素织物如Surgicel可吸收止血剂、Surgicel Nu-Knit可吸收止血剂或SurgicelFibrillar可吸收止血剂或氧化纤维素置入充有液氮的不锈钢箔囊中，并将箔囊浸入液氮中。然后让箔囊以例如6in/min的速度通过双轮辊，产生平均指定标称粒径为0.035-4.35mm的氧化纤维素。
附图说明
图1为实施例1c描述的伤口敷料横截面的电子显微镜扫描图(X50)。
图2a为实施例1c描述的伤口敷料正面的电子显微镜扫描图(X50)。
图2b为实施例1c描述的伤口敷料正面的电子显微镜扫描图(X250)。
图3a为实施例1c描述的伤口敷料反面的电子显微镜扫描图(X50)。
图3b为实施例1c描述的伤口敷料反面的电子显微镜扫描图(X250)。
图4为实施例1b描述的伤口敷料横截面的电子显微镜扫描图(X50)。
图5a为实施例1b描述的伤口敷料正面的电子显微镜扫描图(X50)。
图5b为实施例1b描述的伤口敷料正面的电子显微镜扫描图(X250)。
图6a为实施例1b描述的伤口敷料反面的电子显微镜扫描图(X50)。
图6b为实施例1b描述的伤口敷料反面的电子显微镜扫描图(X250)。
图7为实施例1a描述的伤口敷料横截面的电子显微镜扫描图(X50)。
图8a为实施例1a描述的伤口敷料正面的电子显微镜扫描图(X50)。
图8b为实施例1a描述的伤口敷料正面的电子显微镜扫描图(X250)。
图9a为实施例1a描述的伤口敷料反面的电子显微镜扫描图(X50)。
图9b为实施例1a描述的伤口敷料反面的电子显微镜扫描图(X250)。
图10a为实施例3描述的止血装置横截面的电子显微镜扫描图(X50)。
图10b为实施例3描述的止血装置横截面的电子显微镜扫描图(X250)。
图11a为实施例3描述的止血装置表面形态的电子显微镜扫描图(X50)。
图11b为实施例3描述的止血装置表面形态的电子显微镜扫描图(X250)。
图12a为实施例4描述的凝聚物的电子显微镜扫描图(X50)。
图12b为实施例4描述的凝聚物的电子显微镜扫描图(X250)。
图13为实施例2描述的微纤维表面形态的电子显微镜扫描图(X50)。
具体实施方式
用于制造本发明的止血装置的组合物可通过下面的方法制备：首先将水溶性或水溶胀性聚合物溶于水中制得聚合物溶液。使用Ultra-TURRAXT18 DIXI中型(midi)分散器(Disperers)/匀浆器(Homogenizers)来匀化氧化纤维素颗粒(例如纤维)和聚合物溶液以帮助颗粒分散于整个溶液中。匀浆器通过机械运动用于混合不同的物质以取得均匀的分布。在氧化纤维素颗粒分散于聚合物溶液中之后，让分散体经历这样的状态：使溶解的水溶性或水溶胀性聚合物固化以便为氧化纤维素颗粒提供多孔的粘合剂成分。从组合物中除去溶剂即水以产生含期望粒径的氧化纤维素颗粒和多孔聚合粘合剂成分的多孔组合物。
取决于均匀分散体经历的状态，该组合物可为多种形式。例如，该组合物可为多孔的泡沫形式，氧化纤维素颗粒分散于多孔的泡沫粘合剂成分中，取决于制备组合物的方法，从而形成多孔的泡沫海绵，如图1-9b显示的和实施例1a-1c中描述的；或形成图10a-11b中显示的和实施例3描述的多孔泡沫小球。在这种情况下，颗粒可结合到多孔泡沫粘合剂成分的结构中，由此为组合物提供止血的性能。同时聚合物粘合剂成分的多孔特性能使粘合剂更充分地暴露于机体内的水中。组合物也可采取颗粒和聚合物粘合剂的多孔凝聚物形式，如图12a和12b中显示的和实施例4中描述的。在这种情况下，多孔聚合的粘合剂成分可呈现更纤维状的结构，与氧化纤维素颗粒相互缠绕，这与海绵或小球的结构相反。还有，凝聚物的多孔特性部分是由于粘合剂成分的纤维状结构产生的，这种多孔性使聚合物粘合剂更充分地暴露于机体内的水中。两种情况下，粘合剂的表面积都被最大化以便与机体内的水更快和更广泛地水合，因而就产生了更快和更广泛的封闭性能，从而有利于氧化纤维素颗粒止血。这类组合物可进一步制成多种止血装置。
一种用于制备本发明止血装置的多孔泡沫海绵组合物的制备方法为：将水溶性或水溶胀性聚合物溶解在适于聚合物的溶剂中制得均一的聚合物溶液；通过匀化，让氧化纤维素颗粒与适量的聚合物溶液接触，以使氧化纤维素颗粒分散于聚合物溶液中；然后快速冷冻含颗粒的聚合物溶液并从冷冻结构中干燥/除去溶剂，例如在优选0-250mtorr、更优选0-200mtorr的压力，0℃--50℃的温度下持续10-14小时冻干。冻干是通过升华除去溶剂得到含氧化纤维素颗粒的多孔泡沫海绵，其中氧化纤维素颗粒分散于整个的多孔泡沫粘合剂成分中。
在冻干过程中，几个参数和步骤对于产生具有适于止血装置的机械性能的组合物是重要的。这类冻干过程中形成的微孔形态是若干因素如溶液的热力学性质、冷冻速率、冷冻温度和溶液的浓度作用的函数。为使本发明的多孔泡沫小球的表面积最大化，匀化的聚合物溶液/颗粒可首先在低于0℃、优选在约-50℃(即通过滴入液氮中)时快速冷冻，接着在优选0-250mtorr更优选0-200mtorr的压力、0℃--50℃的温度下持续10-14小时除去溶剂；得到含氧化纤维素颗粒的多孔泡沫小球，其中氧化纤维素颗粒分散于整个的多孔泡沫粘合剂成分中。
一种用于制备本发明止血装置的多孔凝聚物的制备方法为：将水溶性或水溶胀性聚合物溶于适于聚合物的溶剂中制得均匀的聚合物溶液；通过匀化，让氧化纤维素颗粒与适量的聚合物溶液接触，以使氧化纤维素颗粒分散于聚合物溶液中；将匀化的分散体滴入异丙醇中以沉淀水溶性或水溶胀性聚合物并形成含氧化纤维素颗粒的纤维状的凝聚物，其中氧化纤维素颗粒分散于凝聚物中，然后快速冷冻并从纤维状凝聚物中干燥/除去溶剂，例如在优选0-250mtorr更优选0-200mtorr的压力、0℃--50℃的温度下持续10-14小时冻干，得到含氧化纤维素颗粒的多孔凝聚物，其中氧化纤维素颗粒分散于整个的多孔聚合物粘合剂成分的纤维状结构中。
如果水溶性或水溶胀性聚合物与氧化纤维素颗粒的比率太低，聚合物就不能提供有效的封闭而物理地阻止出血，因而就降低止血性能。如果比率太高，止血装置将太僵硬或太脆以致于不符合手术应用中伤口组织的要求，从而对其机械性能产生不利影响，而这些机械性能对医生在装置的放置和操作中的处理是必需的。聚合物与氧化纤维素的优选的重量比为约1∶99-约15∶85。聚合物与氧化纤维素的更优选的重量比为约3∶97-约10∶90。
如上所述，应用上述方法制得的组合物的止血装置可为多种形式。当组合物为多孔的泡沫海绵时，其厚度优选大于2.0mm。更优选地，海绵的厚度为2.0-10mm。最优选地，海绵的厚度为2.5-5.5mm，且氧化纤维素颗粒的平均指定标称粒度为约0.80mm-2.2mm。应用该组合物的装置须保持极好的弹性以适应出血的部位，且保持良好的抗拉和可压强度以经得住应用过程中的处理。止血装置能被切成不同的尺寸和形状以满足手术的需要，或能被卷起或压紧以进入不规则的身体解剖区域以利于用于内窥镜/或减少侵害性的操作。
此外，可通过压缩多孔泡沫小球或纤维状的凝聚物来制备无纺织物止血装置，如可应用于无纺毡织物的生产过程中。可将泡沫小球或纤维状的凝聚物制成一定的大小以便形成含小球或凝聚物的糊剂或浆液，借此可将糊剂或浆液施加到或注射入需要止血的部位。这类糊剂或浆液在本领域已有报道，只要具有本发明公开的益处，本领域技术人员将能轻易制备这类装置。本发明设想的止血装置的其它实施方案包括小球或凝聚物与辅料一起被压缩或配制得到的止血粉末、止血贴剂、或止血栓。
正如上面提到的，在本发明的某些实施方案中，止血剂、生物学的或治疗学的化合物如药物或药用试剂或其混合物可能对常规的含羧基-氧化纤维素的伤口敷料的低pH比较敏感，但可引入应用醛基-氧化纤维素的本发明的止血装置中，而不必在引入敷料之前调整pH值。而且，若将以蛋白质为基础的止血剂如凝血酶、纤维蛋白、纤维蛋白原结合到止血装置上，则能增加醛基-氧化纤维素止血装置的止血性能并减少游离的止血剂迁移进入血流而导致血栓的危险性。可通过物理或化学的方法将止血剂结合到止血装置上。例如，试剂与多糖侧链上的醛基共价键结合，这样将试剂化学地结合到止血装置上。优选地，止血剂通过与聚合物混合而物理地结合到止血装置上和经冻干固定即结合。
由醛基-氧化纤维素制备的止血装置可含止血剂，止血剂包括但不限于凝血酶、纤维蛋白原或纤维蛋白，其量必须在严重出血的情况下能有效地提供快速的止血并维持有效的止血。如果伤口敷料中的止血剂浓度过低，止血剂就不能提供有效的凝血原(proagulant)活性以促进与血液或血浆接触时凝块的迅速形成。该止血装置中凝血酶的优选浓度范围为约0.001-约1％(重量百分比)。该止血装置中凝血酶更优选浓度范围为约0.01-约0.1％(重量百分比)。该止血装置中纤维蛋白原优选浓度范围为约0.1-约50％(重量百分比)。该止血装置中纤维蛋白原更优选浓度范围为约2.5-约10％(重量百分比)。该止血装置中纤维蛋白优选浓度范围为约0.1-约50％(重量百分比)。该止血装置中纤维蛋白更优选浓度范围为约2.5-约10％(重量百分比)。
在某些实施方案中，醛基-氧化纤维素可包括与之共价键结合的具有醛基反应性基团的止血剂。在这类实施方案中，醛基-氧化再生纤维素能轻易地与存在于凝血酶、纤维蛋白原或纤维蛋白的氨基酸侧链或N末端残基上的氨基反应，最终形成止血剂与醛基-氧化再生纤维素的共轭物，其中醛基-氧化再生纤维素通过可逆亚胺键与止血剂共价连接。亚胺键连接的醛基-氧化再生纤维素/止血剂共轭物可进一步与还原剂如硼氢化钠或氰基硼氢化钠反应形成不可逆的仲胺键连接。在本发明的这类实施方案中，止血剂至少分散于止血装置的表面上，优选地，至少部分分散于止血装置中，可逆或不可逆地与醛基-氧化纤维素键合。
在本发明优选的实施方案中，止血剂如凝血酶、纤维蛋白原或纤维蛋白在非酸性的、水溶性的或水溶胀性聚合物的水溶液中构建(constituted)，如上所述，这类聚合物包括但不限于甲基纤维素、羟烷基纤维素、水溶性壳聚糖、羧甲基羧乙基纤维素盐、壳多糖、透明质酸的盐、海藻酸盐、海藻酸丙二醇酯、糖原、葡聚糖、角叉菜胶、壳聚糖、淀粉、直链淀粉、聚-N-氨基葡糖以及它们的醛基-氧化的衍生物。醛基-氧化纤维素与止血剂和水溶性的或水溶胀性聚合物的水溶液匀化得到的混悬液能用已知的保持治疗活性的方法迅速冻干。如此构建(constituted)，止血剂物将基本上均匀地分散于冻干过程形成的聚合的基质(polymeric substrate)中。
只要具有本发明公开的益处，本领域的技术人员将能根据具体的止血装置所要求的具体环境和性能来选择合适的止血剂、水溶性或水溶胀性聚合物和它们的溶剂，以及聚合物和止血剂的用量。
扫描电子显微镜图最好地说明了本发明的止血装置。通过用剃刀将敷料切成1-cm²的断面来制备样品。得到正面和反面及横断面的显微图并用碳颜料裱黑。将样品喷金并用电子扫描显微镜(SEM)在高真空、4KV下检测。
下面的实施例用来示范本发明的某些实施方案，不能解释为是对本发明的限制，而是有助于本发明的完整描述。
实施例1a：
切割的CORC织物/Na-CMC多孔贴片(10/40)的制备
将1克CMC的钠盐(Na-CMC，购自Aqualon7M8SF)溶于99克去离子水中。聚合物完全溶解后，取15克Na-CMC溶液转移到直径为10cm的结晶盘上。用Thomas-WileyLaboratory Mill(中型切割刀片)切割得到直径为9.8cm(约1.3克)的Surgicel Nu-Knit织物，然后通过USA标准试验筛(筛孔尺寸＝10，A.S.T.M.E.-11规格)得到平均指定标称粒度为1.7mm的纤维。将切好的织物置于结晶盘内的CMC-Na溶液中。将切割织物在CMC-Na溶液中的混悬液置于Ultra-TURRAXT18 DIXI中型分散器(Disperers)/匀浆器(Homogenizers)的匀浆器中匀化不到5分钟，直至疏松的织物均匀分散在溶液中。然后将均匀的溶液在盘内冻干过夜。这样便形成了很柔顺的贴片(基重＝40，厚度＝5mm)。在室温下将该贴片进一步真空干燥。
实施例1b：
切割的CORC织物/Na-CMC多孔贴片(20/40)的制备
将1克CMC的钠盐(Na-CMC，购自Aqualon7M8SF)溶于99克去离子水中。聚合物完全溶解后，取15克Na-CMC溶液转移到直径为10cm的结晶盘上。用Thomas-WileyLaboratory Mill(中型切割刀片)切割得到直径为9.8cm(约1.3克)的Surgicel Nu-Knit织物，然后通过USA标准试验筛(筛孔尺寸＝20，A.S.T.M.E.-11规格)产生平均指定标称粒度为0.85mm的纤维。将切好的织物置于结晶盘内的CMC-Na溶液中。将切割织物在CMC-Na溶液中的混悬液置于Ultra-TURRAXT18 DIXI中型分散器/匀浆器的匀浆器中匀化不到5分钟，直至疏松的织物均匀分散在溶液中。然后将均匀的溶液在盘内冻干过夜。这样便形成了很柔顺的贴片(基重＝40，厚度＝5mm)。在室温下将该贴片进一步真空干燥。
实施例1c：
切割的CORC织物/Na-CMC多孔贴片(40/40)的制备
将1克CMC的钠盐(Na-CMC，购自Aqualon7M8SF)溶于99克去离子水中。聚合物完全溶解后，取15克Na-CMC溶液转移到直径为10cm的结晶盘上。用Thomas-WileyLaboratory Mill(中型切割刀片)切割得到直径为9.8cm(约1.3克)的Surgicel Nu-Knit织物，然后通过USA标准试验筛(筛孔尺寸＝40，A.S.T.M.E.-11规格)产生平均指定标称粒度为0.43mm的纤维。将切好的织物置于结晶盘内的CMC-Na溶液中。将切割织物在CMC-Na溶液中的混悬液置于Ultra-TURRAXT18 DIXI中型分散器/匀浆器的匀浆器中匀化不到5分钟，直至疏松的织物均匀分散在溶液中。然后将均匀的溶液在盘内冻干过夜。这样便形成了很柔顺的贴片(基重＝40，厚度＝5mm)。在室温下将该贴片进一步真空干燥。
实施例2：
CORC微纤维/Na-CMC贴片的制备
首先将CORC Fibrillar浸入不锈钢箔囊中的液氮中，然后将装有CORCFibrillar的含LN₂的箔囊以6in/min的速度通过双轮/辊，产生多种长度/大小的CORC粉末、微纤维或细颗粒。随后使用不同筛孔尺寸(20-400)的USA标准试验筛(A.S.T.M.E.-11规格)分离出所需粒度的颗粒，得到长度为0.035-0.86mm微纤维。将这样制得的CORC颗粒/粉末/微纤维置于结晶盘内的CMC-Na溶液中。将CORC颗粒/粉末/微纤维在CMC-Na溶液中的混悬液置于Ultra-TURRAXT18 DIXI中型分散器/匀浆器的匀浆器中匀化，直至疏松的CORC颗粒/粉末/微纤维均匀地分散在CMC-Na(Aqualon7M8SF)溶液中。然后将均匀的溶液在盘内冻干过夜。这样便形成了很柔顺的贴片(基重＝40，厚度＝5mm)。在室温下将该贴片进一步真空干燥。
实施例3：
CORC/Na-CMC微多孔小球的制备
首先将CORC Fibrillar浸入不锈钢箔囊中的液氮中，然后将装有CORCFibrillar的含LN₂的箔囊以6in/min的速度通过双轮/辊，产生多种长度/大小的CORC粉末、微纤维或细颗粒。随后用筛分离出所需粒度的颗粒。将这样制得的CORC颗粒/粉末/微纤维置于结晶盘内的CMC-Na Aqualon7M8SF溶液中。将CORC颗粒/粉末/微纤维在CMC-Na溶液中的混悬液置于Ultra-TURRAXT18 DIXI中型分散器/匀浆器的匀浆器中匀化，直至疏松的CORC颗粒/粉末/微纤维均匀地分散在CMC-Na(Aqualon7M8SF)溶液中。将结晶盘中的该均匀的溶液经管转移到LN₂池。立即冷冻CORC/CMC-Na混悬液，产生直径为0.2-9mm直径不等的微孔小球，冻干过夜。在室温下将多孔小球进一步真空干燥。
实施例4：
纤维状的CORC/Na-CMC凝聚物的制备
首先将CORC Fibrillar浸入不锈钢箔囊中的液氮中，然后将充有CORCFibrillar的含LN₂的箔囊以6in/min的速度通过双轮/辊，产生多种长度/大小的CORC粉末、微纤维或细颗粒。随后用筛分离出所需粒度的颗粒。将这样制得的CORC颗粒/粉末/微纤维置于结晶盘内的CMC-Na Aqualon7M8SF溶液中。将CORC颗粒/粉末/微纤维在CMC-Na溶液中的混悬液置于Ultra-TURRAXT18 DIXI中型分散器/匀浆器的匀浆器中匀化，直至疏松的CORC颗粒/粉末/微纤维均匀地分散在CMC-Na溶液中。将结晶盘中的该均匀的溶液经管转移到异丙醇中(IPA)池以沉淀CORC/CMC-Na复合物。从沉淀的CORC/CMC-Na复合物中除去过量的(80-95％)的IPA，然后立即冷冻CORC/CMC-Na复合物，从而产生多种形式的纤维状的凝聚物，冷冻过夜。在室温下将纤维状的凝聚物进一步真空干燥。
实施例5：
在猪脾的切口模型中不同材料的止血性能
猪脾的切口模型用来评估不同材料的止血性能。将材料切成2.5cm×1.5cm的长方形或按上述实施例中描述的方法制备。使用外科手术刀在猪的脾脏上划出0.3cm深1.5cm长的切口。施用试验产品后，在切口上用手指压2分钟。然后对止血效果进行评估。每次再用手指压30秒直到完全止血。不能在12分钟内止血的被认为是无效。表1显示了评估的结果。
                                                 表1
                                       不同材料的止血性能的评估