阿克他利缓释制剂 【技术领域】
本发明属于医药技术，特别是两种阿克他利缓释制剂，它是高效、长效、安全的治疗风湿的新型药物。
专利背景
类风湿性关节炎是以累及关节为主的自身免疫性疾病，在我国发病率为0.3％-0.45％，约有350-500万患者。类风湿性关节炎的产生因素是多方面的，其中RA患者的单核-Mφ系统分泌的白细胞介素1(IL-1)水平升高，是重要原因。超量的IL-1引起关节滑膜细胞增生，滑膜肥厚，刺激软骨细胞和前列腺素E2胶原酶的产生，导致骨的破坏。另外，RA患者的Ts亚群的功能和数量降低，导致B产生大量自身抗体，也是对患者极为不利的。
临床上的RA治疗药物大致可以分为4种：非甾体类消炎药(NSAID)、改变病情药物(DMARDS)、慢作用药(SAARDS)和肾上腺皮质激素。非甾体类消炎药的抗炎、镇痛作用好，但不能减少、减轻关节软骨和骨组织的破坏性病变。
已有的研究显示：阿克他利可以有效地抑制与免疫相关的第二次炎症。当其与非甾体类镇痛、消炎药合用时，能够加强这种抑制作用。可通过抑制骨胶原引起的IV型过敏反应，从而抑制小鼠的骨胶原关节炎。以自然因素引发地自身免疫疾病动物为模型进行实验，发现本品可抑制关节炎，淋巴结肿大等症状，从而进一步表明本品对风湿因子，抗DNA抗体等免疫参数有抑制作用。
阿克他利对III型和IV型过敏反应有抑制作用。进入机体后，通过一系列免疫应答反应发挥作用。
阿克他利还具有一定的镇痛、消炎作用。
已有的阿克他利片(或胶囊)的给药方法为：100mg/片，每日3-4次。2小时后血药浓度达峰，消除半衰期1小时，24小时后几乎全部原形经尿排出。
本发明的目的是提供12和24小时内，保持有效血药浓度，提高疗效，减少副作用，每日给药一次或两次的阿克他利缓释制剂。关节炎患者多为中老年，而且多需要长期的采取药物治疗，每日多次服药及不方便，本发明提供了每日只需服用一次或两次的缓释制剂，可以在很大程度上提高病人的顺应性。
本发明的目的是这样来实现的：
本发明制剂按重量百分比含有如下组分：
阿克他利 100份
缓释剂 10～200份
粘合剂 0.5～29.5份
其他辅料 0～300份
润滑剂 0～1.5份
本制剂包括膜控、骨架、凝胶、多孔基质型的各种制剂，还包括先制成微丸或颗粒或微囊或微球等再制成的各种制剂。
上述缓释剂为羟丙甲基纤维素和/或甲基纤维素和/或乙基纤维素和/或羟乙基纤维素和/或醋酸纤维素和/或聚乙烯吡咯烷酮和/或聚羧乙烯类和/或羧甲基纤维素钠和/或聚乙烯醇和/或山榆酸甘油酯和/或海藻酸的可溶性/不溶性盐和/或其它起缓释作用的辅料，羟丙甲纤维素采用内含羟丙甲基纤维素(HPMC)的各种商品如各种规格的美多秀(Methocel)，乙基纤维素采用内含乙基纤维素(EC)的各种商品，上述的辅料为致孔剂、粘合剂、润滑剂、乳化剂、膜材料、溶剂或其它辅料，致孔剂可采用蔗糖、甘露醇、淀粉、滑石粉、二氧化硅等；粘合剂可采用聚乙烯吡咯烷酮、羟丙甲纤维素、50～95％乙醇溶液等；润湿剂可采用水、无水乙醇、各种浓度的乙醇-水溶液；润滑剂可采用硬脂酸、硬脂酸镁、滑石粉、淀粉、石蜡等；增溶剂可采用酒石酸、柠檬酸、聚乙二醇等；乳化剂可采用span80\span85等；膜材料可采用聚乙烯醇、羟甲纤维素、羟乙纤维素、羟乙甲纤维素、醋酸纤维素、甲基纤维素等；发泡剂可采用碱式碳酸镁、碳酸氢钠等；助漂剂可采用十六醇、十八醇、蜂蜡等；溶剂可采用无水乙醇、乙醇、水等。
上述的制剂的剂型有片型、胶囊型或包衣型。
附图说明：
附图1 根据实施例1制备的阿克他利缓释片的释放曲线图
附图2 根据实施例2制备的阿克他利缓释片的释放曲线图
下面介绍本发明的实施例：
实施例1：
采用制药工业已知的方法制成的本实施例1片剂按重量百分比含如下成分(每片含阿克他利150mg)：
阿克他利 100份
羟丙基甲基纤维素(K4M) 20份
微晶纤维素 40份
硬脂酸镁 1.5份
80％乙醇 1份
HPMC K4M为亲水性聚合物，在该制剂中为骨架材料，遇水或消化液膨胀形成凝胶屏障，控制阿克他利的扩散，达到缓释目的。
其中HPMCK4M可由不同用量的HPMC K100-LV或HPMC K15M或HPMCK100M或组合使用代替，以调整释药曲线。
实施例2：
采用制药工业已知的方法制成的本实施例2片剂按重量百分比含如下成分(每片含阿克他利300mg)：
阿克他利 100份
羟丙基甲基纤维素(K4M) 25份
微晶纤维素 40份
硬脂酸镁 1.5份
80％乙醇 1份
实施例3：
采用制药工业已知的方法制成的本实施例3片剂按重量百分比含如下成分(每片含阿克他利300mg)：
阿克他利 100份
海藻酸钠 30份
海藻酸钙 30份
乳糖 10份
硬脂酸镁 1.5份
80％乙醇 1份
亲水性聚合物海藻酸的不溶性盐和可溶性盐为骨架材料，遇水或消化液膨胀形成交连的凝胶屏障，控制阿克他利的扩散，达到缓释目的。
实施例4：
例4片剂按重量百分比含如下成分(每片含阿克他利150mg)：
阿克他利 100份
乙基纤维素 50份
硬脂酸镁 1.5份
将阿克他利与乙基纤维素共同溶解于无水乙醇溶液中，充分研磨后，将乙醇减压挥干，粉碎分散体，加硬脂酸镁压片。
实施例5：
采用制药工业已知的方法制备的本实施例5的胃漂浮型片剂按重量百分比含如下成分(每片含阿克他利150mg)：
阿克他利 100份
HPMC K4M 10份
山榆酸甘油脂 60份
聚羧乙烯(卡波姆) 10份
PVPK30 5份
硬脂酸镁 1.5份
80％乙醇 1份
HPMC K4M为亲水性聚合物，遇胃液膨胀形成凝胶屏障，维持骨架的密度小于胃内容物密度，而漂浮于胃液上；山榆酸甘油脂为助漂剂，并能降低骨架的水化速度。
实施例6：
采用制药工业已知的方法制备的本实施例6的包衣型制剂按重量百分比含如下成分(每片含阿克他利300mg)：
阿克他利 100份
聚乙烯吡咯烷酮 40份
微晶纤维素 20份
糖粉 10份
润滑剂 20份
其上各组分为核心部分。
羟丙甲纤维素 10g
丙二醇 3g
二氧化钛 2g
PEG6000 1g
十二烷基硫酸钠 1g
滑石粉 2g
水 120ml
以上为包衣水混悬液。
先制成小丸为核心，外包亲水性薄膜衣(HPMC等)，口服后，遇消化液，构成薄膜衣的亲水聚合物吸水溶胀，形成凝胶屏障，控制了药物释放。