用于预防或治疗青春痘的组合物 【发明领域】
本发明涉及用于预防或治疗青春痘的组合物，尤其是，用于治疗或预防如痤疮和/或粉刺的组合物。
背景技术
青春痘(痤疮、粉刺)多发生于青春发育期或油性皮肤的人群中。好发的部位有面颊、下颌和前额，也见于前胸或背部。有的呈米粒状，有的为脓疱样，反复发作，难以治愈。尤其是长在面部的痤疮，不仅严重影响了美观，而且给青年人精神上造成了压力，产生自卑的心理，甚至直接影响工作、学习和生活。
现代医学认为痤疮的发生机理和原因主要有以下几个方面：1、青春期激素分泌过多，皮脂分泌亢进，产生过量的油脂、脂肪酸，造成皮脂腺不畅，毛囊管壁角化物质增多并阻塞毛囊孔，引起炎症，形成痤疮。
2、毛囊阻塞使局部的细菌在厌氧的条件下大量繁殖(主要是痤疮棒状杆菌或白色葡萄球菌)，引起化脓性毛囊炎，即青春痘(痤疮、粉刺)。
3、因个人遗传因素的作用，皮脂腺大小、数量及分泌多少有关。食用高脂肪或辛辣刺激的食物，对皮肤皮脂腺的分泌有一定的影响，使毛囊分泌不畅，形成青春痘(痤疮、粉刺)。4、药物也可以引起青春痘(痤疮、粉刺)，如激素类或维生素A缺乏。5、青春期妇女的月经周期，体内激素水平发生了变化，皮脂腺分泌紊乱可以使青春痘(痤疮、粉刺)加重。
6、外界因素所致，如长期使用含羊毛脂或凡士林为原料的化妆品，阻塞毛囊的正常排泄；空气中的灰尘、有害物质粘附在皮肤上没有及时去除清洁，阻塞毛囊形成青春痘(痤疮、粉刺)。
综上所述，引起青春痘的原因是多方面的。目前用于青春痘治疗的药物大致可分为以下几类：1、抑制痤疮棒状杆菌引起感染的物质，如过氧化苯酰、四环素类等；2、溶解角质层类的物质，如维生素A酸；3、减少皮脂分泌激素类药物，如雌激素如乙烯雌酚、抗雄性激素制剂。上述药物有一定的局限性或副作用，实际使用效果并不理想。
【发明内容】
本发明人经研究现已发现将抑制痤疮棒状杆菌地物质与溶解角质层的物质联合使用可有效地预防和/或缓释或治疗青春痘如痤疮或粉刺等症状，且效果明显优于上述两种物质任一种的单独使用，例如能清除皮脂腺内的油脂阻塞，抑制皮脂的过度分泌，使青春痘(痤疮、粉刺)溶解或消退；对痤疮棒状杆菌或白色葡萄球菌有抑制和杀灭作用，尤其是对脓疱类青春痘，抗炎作用明显，可使局部红、肿等炎症得以迅速消退；去角化，使破损的创面快速修复，不留或减少疤痕的形成；快速消除痤疮遗留的色素沉积。
因此，本发明第一方面涉及用于预防或治疗青春痘的组合物，其包括抑制痤疮棒状杆菌的物质，溶解皮肤角质层的物质，及赋形剂或载体。
本发明第二方面涉及用于预防或治疗青春痘的组合物，其包括抑制痤疮棒状杆菌的物质，溶解皮肤角质层的物质，去除皮肤色素的物质及赋形剂或载体。
本发明再一方面涉及抑制痤疮棒状杆菌的物质和溶解皮肤角质层的物质联合用于制备用于预防或治疗青春痘的产品中用途。
本发明再一方面涉及抑制痤疮棒状杆菌的物质，溶解皮肤角质层的物质和去除皮肤色素的物质一起用于制备用于预防或治疗青春痘的产品中用途。
根据本发明，本发明中所用术语“青春痘”是指皮肤表面出现的如痤疮或粉刺等症状。
根据本发明，本发明所用术语“抑制痤疮棒状杆菌的物质”选自甲硝唑、替硝唑、塞克硝唑、奥硝唑、克林霉素、林可霉素或具有抑制痤疮棒状杆菌性质的其它物质。
根据本发明，本发明中所用术语“溶解皮肤角质层的物质”可选自维安酯，维生素A酸或具有类似溶解皮肤角质层的物质。
根据本发明，本发明中所用的去除皮肤色素的物质或消除因青春痘导致的色素沉积的物质可选自壬二酸，维生素C，维生素E或与它们性质类似的物质。
根据本发明，本发明所用的赋形剂或载体选自一种或多种下面物质：皮肤渗透促进剂、稀释剂、助溶剂、增溶剂、乳化剂、增稠剂、稳定剂、芳香剂及pH调节剂等。
本发明中皮肤渗透促进剂可选自下面一种或多种物质：(1)胆酸盐类：甘胆酸盐、胆酸盐、去氧胆酸盐、牛磺胆酸盐、葡萄糖胆酸盐、鹅去氧胆酸盐、鸟索去氧胆酸盐等；(2)饱和或不饱和脂肪酸及其酯：如月桂酸、油酸、肉豆寇酸、癸酸、月桂酸酯、辛酸酯、癸酸酯、棕榈酸酯、乳酸乙酯、三醋酸甘油酯；(3)醇类；如丙二醇、异丙醇、十六醇、月桂醇、油醇等；(4)醚类：聚氧乙烯月桂醚、聚氧乙烯辛醚等(5)亚砜类：如十二烷基甲基亚砜、二甲基亚砜等；(6)酰胺类：如N，N-二甲基甲酰胺、N，N-二甲基乙酰胺、环己月桂酰胺；(7)内酰胺类：十二烷基氮卓酮、拢牛儿基氮卓酮等；(8)离子型、非离子型表面活性剂：如十二烷基硫酸钠、辛酸单甘油酯、吐温80、司盘20等；和/或(9)β环糊精或烷基取代的β环糊精类：如二甲基β环糊精、羟丙基β环糊精等。
本发明组合物中所加入的稳定剂有抗氧化剂，举例讲有：焦亚硫酸钠、亚硫酸钠、亚硫酸氢钠、硫代硫酸钠、抗坏血酸、硫脲、半胱氨酸、生育酚或卵磷脂等。上述稳定剂用量的优选占组合物重的0.01％-5％(w/v)。本发明组合物中的pH缓冲剂举例讲有枸橼酸缓冲盐、醋酸缓冲盐或磷酸缓冲盐等，用量为0.1mol/L-0.2mol/L。
本发明中所谈到的β环糊精及其烷基取代物举例讲有：β环糊精、羟丙基β环糊精、二甲基β环糊精等；本发明组合物中还可使用纤维素类衍生物如羧甲基纤维素、羟丙甲基纤维素，上述β环糊精类化合物或纤维素类衍生物均能形成组合物中有效成分如维安酯或甲硝唑的包合物；聚乙二醇类、聚维酮等能形成产品中有效成分的固体分散物，从而有利于产品中有效成分的吸收；同时上述化合物可用于制剂粘稠性的调节，延长产品的接触时间，提高生物利用度。这类物质还有聚丙烯酸、聚乙烯醇、卡波普等。
本发明组合物中溶解皮肤角质层的物质如维胺酯和维生素A酸的含量约占组合物总重的0.05-2％(w/w)，优选为0.1-0.3重量％。
本发明组合物中所使用的抑制痤疮棒状杆菌的物质如甲硝唑或替硝唑或克林霉素的含量约占组合物总重的0.01-10％(w/w)，优选为0.5-5重量％。
本发明中组合物还可含有壬二酸、维生素C或维生素E等物质。
本发明的组合物具有良好渗透性，每天涂抹二次，能清除皮脂腺内的油脂阻塞，抑制皮脂的过度分泌；对如痤疮棒状杆菌或白色葡萄球菌有抑制和杀灭作用，尤其是对脓疱类青春痘(痤疮、粉刺)；抗炎作用明显，可使局部红、肿等炎症得以迅速消退；去角化，使破损的创面快速修复，不留或减少疤痕的形成。本发明组合物还能快速消除痤疮遗留的色素沉积。因此，本发明组合物使用方便、安全、顺应性好。
【具体实施方式】
下面的实施例用来进一步说明本发明，但不意味着对本发明的任何限制。
比较例1含有维安酯的组合物
成分 用量
维胺酯 0.2g
月桂氮卓酮 2ml
丙二醇 20ml
三醋酸甘油酯 70ml
聚乙二醇 至100ml
将维胺酯粉碎过40-80目筛，备用；将2ml月桂氮卓酮、20ml丙二醇、70ml三醋酸甘油酯及聚乙二醇制成100ml液体混合物，备用；将0.2g上面过40-80目筛的维胺酯细粉定溶于上述液体混合物中，即得。
比较例2含甲硝唑的组合物
成分 用量
甲硝唑 1.0g
月桂氮卓酮 2ml
丙二醇 20ml
三醋酸甘油酯 70ml
聚乙二醇 至100ml
将1.0g甲硝唑粉碎过40-80目筛，备用；然后将上面所示量的月桂氮卓酮、丙二醇、三醋酸甘油酯、聚乙二醇400制成100ml液体混合物，备用；将备用的甲硝唑细粉定溶于上述液体混合物中，即得。
实施例3本发明组合物及其制备
成分 用量
维胺酯 0.2g
甲硝唑 1.0g
壬二酸 5.0g
月桂氮卓酮 2ml
丙二醇 30ml
三醋酸甘油酯 60ml
聚乙二醇400 至100ml
分别将维胺酯和甲硝唑粉碎过40-80目筛，备用；将上述量的月桂氮卓酮、丙二醇、三醋酸甘油酯、聚乙二醇400制成100ml液体混合物，备用；分别将上面过筛后的0.2g维胺酯、1.0g甲硝唑和5.0g壬二酸细粉，定溶于上述液体混合物中，即得。
实施例4本发明组合物及其制备
成分 用量
维胺酯 0.2g
甲硝唑 1.0g
维生素C 3.0g
月桂氮卓酮 2ml
丙二醇 30ml
三醋酸甘油酯 至100ml
分别将维胺酯、甲硝唑和维生素C粉碎过40-80目筛，备用；将上面所示量的月桂氮卓酮、丙二醇、三醋酸甘油酯制成100ml液体混合物，备用；分别使用上面用量且己过40-80目筛的维胺酯、甲硝唑和维生素C细粉，定溶于上述液体混合物中，即得。
实施例5本发明组合物及其制备
成分 用量
维胺酯 0.2g
甲硝唑 3.0g
维生素E 5.0g
月桂氮卓酮 2ml
丙二醇 30ml
三醋酸甘油酯 至100ml
分别将维胺酯、甲硝唑粉碎过40-80目筛，备用；将上面所示量的月桂氮卓酮、丙二醇、三醋酸甘油酯、维生素E制成100ml液体混合物，备用；分别使用上面用量且已过40-80目筛的维胺酯、甲硝唑细粉，定溶于上述液体混合物中，即得。
本发明通过以上描述和实施例进行了说明，其描述为非限制性的，并不限制本发明的权利要求范围。
实施例6 临床疗效的观察
一般资料
青春痘患者共90例，其中男46例，女44例；年龄16～39岁；平均发病期限32.15～42.4月；病情发作时间4.1±3.5周～8.9±8.2周，女性病例有行经前病情加重25例(56.8％)，随机分成3组，每组30例。
治疗与观察方法：各组病例在治疗前停用其他口服和外用药至少3周，然后每日涂抹二次本药。每周复诊一次，观察疗效及毒副作用。疗效判断：痊愈既皮损全部消退；显效为皮损至少70％消退；好转为皮损消退30～70％；无效为连续抹药治疗一个月，皮损无改善。疗效结果见附表。
附表 三种搽剂的疗效结果比较
组别 病种 例数 痊愈 显效 好转 无效
例数 ％ 例数 ％ 例数 ％ 例数 ％
1 痤疮 30 11 36.7 9 30.0 9 30.0 1 3.3
2 痤疮 30 8 26.7 10 33.3 7 23.3 5 16.7
3 疮疮 30 21 70.0 8 26.7 1 3.3 0 0
说明：组1为比较例1组合物；组2为比较例2组合物；组3为实施例3组合物。
毒副作用：3组病例搽剂涂抹后均未出现刺激和过敏者。
结论：本发明实施例3组合物组痊愈率为70％，与两个单药组比较p＜0.01，有显著性差异。证明本发明的本发明组合物具有协同作用，疗效显著好于单独使用维安酯或甲硝唑的组合物。