氨基环戊二烯合钌络合物及其制备.pdf

新的氨基环戊二烯合钌络合物在手性化合物外消旋化中用作催化剂。

1、  式(I)的钌络合物：

其中：
R¹、R²、R³和R⁴各自独立地是苯基、取代的苯基或C_1-5烷基；
R⁵是氢、苯基、取代的苯基、C_1-5烷基、取代的C_1-5烷基、C_3-7环烷基、C_2-5链烯基或C_2-5炔基；且
X、Y和Z各自独立地是氢、卤素、羰基或PR⁵₃。

2、  权利要求1的钌络合物，其中取代的苯基的取代基是选自C_1-5烷基、环烷基、链烯基、炔基、烷氧基、卤素、硝基、亚硝基、氨基、氨基氨基甲酰、羟基、巯基和C_1-5烷硫基的至少一种，并且取代的C_1-5烷基的取代基是选自芳基、C_1-5烷氧基、卤素、硝基、亚硝基、氨基、氨基氨基甲酰、羟基、巯基和C_1-5烷硫基的至少一种。

3、  权利要求1的钌络合物，其中R¹、R²、R³和R⁴各自是苯基或C_1-5烷基；R⁵是氢、苯基、C_1-5烷基或C_3-7环烷基；且X、Y和Z取代基各自独立地是氢、卤素、羰基或膦。

4、  权利要求1的钌络合物的制备方法，所述方法包括使式(II)的化合物与选自Ru₃(CO)₁₂、RuCl₂(CO)₂(PR⁵₃)₂、[RuCl₂(CO)₃]₂、RuCl₂(PR⁵₃)₃和RuCl₃的钌化合物在含卤仿的溶液中反应：

其中：
R¹、R²、R³、R⁴和R⁵具有与权利要求1中定义相同的含义。

5、  权利要求4的方法，其中通过使环戊二烯酮在伯胺和路易斯酸的存在下，在非质子溶剂中反应获得式(II)的化合物。

6、  权利要求4的方法，其中基于式(II)的化合物，伯按、路易斯酸和非质子溶剂的用量分别为1至7摩尔当量、0.1至3摩尔当量和2至20倍(v/v)。

7、  权利要求6的方法，其中该反应在50℃至150℃的温度范围内进行。

8、  权利要求4的方法，其中式(II)的化合物与钌化合物以1∶1至3∶1的摩尔比使用。

9、  权利要求4的方法，其中该反应在40℃至120℃的温度范围内进行。

10、  手性化合物的外消旋化方法，所述方法包括使该手性化合物与权利要求1的络合物在碱的存在下反应。

11、  权利要求10的方法，其中该手性化合物是仲醇。

氨基环戊二烯合钌络合物及其制备 
技术领域
本发明涉及新的钌络合物，其在手性化合物外消旋化中是显著有效的催化剂。
背景技术
在药学和其它化学工业中经常需要生产手性化合物的一种对映体形式，并且所需对映体借助其外消旋物的拆分来获得。在这种方法中，从经济角度来看，必需将不需要的对映体转化回外消旋显示并循环。
在外消旋化步骤中，使用钌络合物，如[(对异丙基苯甲烷)RuCl₂]₂和(η⁵-Ph₄C₄CO)₂H(μ-H)(CO)₄Ru₂(Shvo催化剂)作为催化剂。但是，钌甲基·异丙基苯络合物在室温下显示缓慢的外消旋化反应，并且以二聚体形式存在的Shvo催化剂必须在高温下活化，并且其还需要使用氢转移试剂，例如如果要外消旋化手性醇，则是相应于该醇的酮(Y.Shvo等人，Organometallics，8，162，1989)。
发明内容
因此，本发明的一个目的是提供新的化合物，其在温和条件下的手性醇外消旋化中用作有效的催化剂。
本发明的另一个目的是提供所述化合物的制备方法。
根据本发明的一个方面，提供了式(I)的钌络合物：

其中：
R¹、R²、R³和R⁴各自独立地是苯基、取代的苯基或C_1-5烷基；
R⁵是氢、苯基、取代的苯基、C_1-5烷基、取代的C_1-5烷基、C_3-7环烷基、C_2-5链烯基或C_2-5炔基；且
X、Y和Z各自独立地是氢、卤素、羰基或PR⁵₃。
此外，根据本发明的另一方面，提供了式(I)的钌络合物的制备方法，所述方法包括使式(II)的化合物与钌化合物，如Ru₃(CO)₁₂、RuCl₂(CO)₂(PR⁵₃)₂、[RuCl₂(CO)₃]₂、RuCl₂(PR⁵₃)₃和RuCl₃在含卤仿的溶液中反应：

其中：
R¹、R²、R³、R⁴和R⁵具有与以上定义相同的含义。
具体实施方式
在本发明的式(I)的化合物中，取代的苯基的取代基是选自C_1-5烷基、环烷基、链烯基、炔基、烷氧基、卤素、硝基、亚硝基、氨基、氨基氨基甲酰(aminocarbamyl)、羟基、巯基和C_1-5烷硫基的至少一种，且取代的C_1-5烷基的取代基是选自芳基、C_1-5烷氧基、卤素、硝基、亚硝基、氨基、氨基氨基甲酰、羟基、巯基和C_1-5烷硫基的至少一种。
本发明的式(I)中，R¹、R²、R³或R⁴优选是苯基或C_1-5烷基，R⁵优选是氢、苯基或取代的苯基、C_1-5烷基或取代的C_1-5烷基，或者C_3-7环烷基，且X、Y和Z取代基各自优选是氢、卤素、羰基或膦基。
本发明的式(I)的钌络合物可以根据反应流程A制备：
                                            反应流程A

其中：
R¹、R²、R³、R⁴、R⁵、X、Y和Z具有与以上式(I)中定义相同的含义。
即，使环戊二烯酮衍生物，如四苯基环戊二烯酮与伯胺在路易斯酸的存在下，在非质子溶剂中反应，得到式(II)的亚胺化合物(步骤1)。然后，使式(II)的亚胺化合物与具有X、Y和Z基的钌化合物，如Ru₃(CO)₁₂、RuCl₂(CO)₂(PR⁵₃)₂、[RuCl₂(CO)₃]₂、RuCl₂(PR⁵₃)₂或RuCl₃在优选为卤仿的溶剂中反应，得到本发明的式(I)的钌络合物(步骤2)。
步骤1中使用的伯胺的代表性实例是氨、甲胺、乙胺、丙胺、丁胺、戊胺、异丁胺、异丙胺、叔丁胺、环丙胺、环丁胺、环戊胺、苯胺、甲苯胺和苄胺。而且，本发明中使用本领域公知的常规路易斯酸，包括TiCl₄、AlCl₃、BF₃和SnCl₄。
非质子溶剂的代表性实例是甲苯、苯、己烷、环氧乙烷、四氢呋喃、乙醚、二异丙醚、叔丁基甲基酯、乙酸乙酯、乙腈、丙酮、二氯甲烷、氯仿和四氯化碳。
在步骤1中，基于起始环戊二烯酮衍生物，伯胺、路易斯酸和非质子溶剂的用量分别为1至7摩尔当量、0.1至3摩尔当量和2至20倍(v/v)，并且反应可以在50℃至150℃的温度范围内进行。
在步骤2中，溶剂可以是氯仿、溴仿或氟仿，并且基于钌化合物，式(II)的亚胺化合物的量可以是1至3摩尔当量。反应可以在40℃至120℃的温度范围内进行。
本发明的式(I)的钌络合物特别用于仲醇的外消旋化反应。该外消旋化可以如下进行：将本发明的式(I)的络合物与碱一起加入在非质子溶剂中的具有手性中心的仲醇中，并且在惰性气氛中于室温下将所得混合物搅拌约30分钟。碱可以是无机碱，如LiOH、KOH、NaOH、t-BuOK和Na₂CO₃，或者有机碱，如三乙胺、二异丙基乙基胺、DBU(1，8-二氮杂双环[5.4.0]十一碳-7-烯)、DBN(1，5-二氮杂双环[4.3.0]壬-5-烯)，而非质子溶剂可以是甲苯、己烷、苯、四氢呋喃、二噁烷、二烷基醚、醋酸烷基酯、乙腈、丙酮、二氯甲烷、氯仿或四氯化碳。作为溶剂，还可以使用具有四个或更多碳原子的不可与水混溶的醇。
在外消旋化反应中，基于要外消旋化的手性化合物，本发明的式(I)的络合物和碱的用量分别为10^-6至0.05当量和10^-6至0.06当量。
以下实施例用以进一步例示本发明，而不限制其范围。
钌络合物地合成
实施例1：N-异丁基氨基-2，3，4，5-四苯基环戊二烯合钌二羰基氯化物的合成
步骤1)N-异丁基-2，3，4，5-四苯基环戊二烯亚胺的合成
将3克(7.8毫摩尔)四苯基环戊二烯酮和3.49毫升(35.1毫摩尔)异丁胺溶解在50毫升甲苯中，并且在0℃下向其中加入0.7毫升(5.85毫摩尔)TiCl₄。将所得混合物在室温下搅拌30分钟，然后回流12小时。冷却反应混合物并向其中加入乙醚，从而诱导固体沉淀。过滤所得固体并干燥，得到2.3克标题化合物。
m.p.：158℃；
¹H NMR(CDCl₃)：7.25-7.18(m，10H)，7.09-7.00(m，6H)，6.85(d，J＝6.6Hz，2H)，6.78(m，J＝6.6Hz，2H)，3.36(d，J＝6.5Hz，8H)，1.83(m，1H)，0.79(d，J＝6.6Hz，2H)
步骤2)N-异丁基氨基-2，3，4，5-四苯基环戊二烯合钌二羰基氯化物的合成
将1克(2.4毫摩尔)步骤1中制备的化合物和1克(1.6毫摩尔)Ru₃(CO)₁₂溶解在8毫升氯仿中，并且在90℃下在氩气氛中反应5天。冷却反应混合物，浓缩并且通过柱色谱法(柱：硅胶，洗脱剂：从8∶1己烷/乙酸乙酯至二氯甲烷，梯度)纯化残余物，得到0.7克标题化合物。
m.p.：151～152℃(分解)；
¹H NMR(CDCl₃)：7.58-7.56(m，4H)，7.38-7.33(m，6H)，7.09(dd，J＝7.1Hz，2H)，7.02-7.91(m，8H)，4.36(t，J＝5.7Hz，1H)，2.56(t，J＝6.4，2H)，1.39(m，1H)，0.57(d，J＝6.7Hz，6H)；
¹³C NMR(CDCl₃)：198.6，144.1，133.7，132.1，130.7，130.6，129.1，128.9，128.4，127.9，101.6，83.7，52.1，29.3，20.1。
实施例2：N-异丙基氨基-2，3，4，5-四苯基环戊二烯合钌二羰基氯化物的合成
步骤1)N-异丙基-2，3，4，5-四苯基环戊二烯亚胺的合成
使用2.1克异丙胺代替异丁胺重复实施例1步骤1的程序，制备标题化合物。
m.p.：223℃；
¹H NMR(CDCl₃)：7.25-6.75(m，20H)，4.08-4.00(m，1H)，1.04(d，J＝3Hz，6H)；
¹³CNMR(CDCl₃)：165.8，137.6，131.9，130.2，129.8，128.2，127.8，127.4，127.2，127.1，126.5，52.3，24.3。
步骤2)N-异丙基氨基-2，3，4，5-四苯基环戊二烯合钌二羰基氯化物的合成
使用步骤1中制备的化合物重复实施例1步骤2的程序，制备标题化合物。
m.p.：197℃(分解)；
¹H NMR(CDCl₃)：7.57-6.91(m，20H)，4.20(d，J＝4.1Hz，1H)，3.3-3.23(m，1H)，0.86(d，J＝3.2Hz，6H)；
¹³C NMR(CDCl₃)：198.4，144.8，133.7，131.9，130.6，128.9，128.7，128.2，127.7，101.4，81.7，45.6，25.2。
实施例3：N-异丁基氨基-2，3，4，5-四苯基环戊二烯合钌二羰基氢化物的合成
将90毫克(0.14毫摩尔)实施例1中制备的N-异丙基-2，3，4，5-四丁基环戊二烯合钌二羰基氯化物和45毫克(0.42毫摩尔)碳酸钠溶解在6毫升异丙醇中，并且在90℃下反应5小时。过滤反应混合物，并且浓缩滤液，制备83毫克标题化合物。
m.p.：86.7℃(分解)；
¹H NMR(C₆D₆)：7.77(d，J＝6.8Hz，4H)，7.57-7.54(m，4H)，7.22-7.16(m，8H)，7.04-7.01(m，6H)，3.17(t，J＝6.9Hz，1H)，2.66(t，J＝6.5Hz，2H)，1.49(m，1H)，0.82(d，J＝6.5Hz，6H)；
¹³C NMR(C₆D₆)：203.6，133.9，133.7，132.9，131.7，129.2，129.0，128.7，106.6，92.1，61.2，29.2，20.8。
实施例4：N-异丙基氨基-2，3，4，5-四苯基环戊二烯合钌二羰基氢化物的合成
使用实施例2中制备的N-异丙基-2，3，4，5-四丙基环戊二烯合钌二羰基氯化物重复实施例3的程序，制备标题化合物。
m.p.：140℃(分解)；
¹H NMR(C₆D₆)：7.57-6.73(m，20H)，2.99-2.93(m，1H)，2.57(d，J＝4.6Hz，1H)，-9.14(s，1H)；
¹³C NMR(C₆D₆)：203.6，134.1，133.4，132.9，132.8，130.2，129.0，127.8，127.1，106.3，91.0，50.1，21.9。
使用本发明的钌络合物外消旋化手性仲醇
实施例5
在1毫升甲苯中溶解1毫克叔丁醇钾、6毫克实施例1中制备的N-异丁基氨基-2，3，4，5-四丁基环戊二烯合钌二羰基氯化物和30微升(S)-1-苯乙醇(＞99％，ee)，并且在氩气氛下在室温下搅拌30分钟。过滤反应混合物并且浓缩滤液。用装有手性柱的HPLC(高效液相色谱)测量的产物光学纯度为2％ee。
实施例6
在1毫升甲苯中溶解0.5微升0.5M Na₂CO₃、6毫克实施例3中制备的N-异丁基氨基-2，3，4，5-四苯基环戊二烯合钌二羰基氢化物和30微升(S)-1-苯乙醇(＞99％，ee)并重复实施例5的程序。反应后的光学纯度为11％ee。
实施例7
在1毫升表1所列的溶剂之一中溶解1毫克叔丁醇钾、6毫克实施例2中制备的N-异丙基氨基-2，3，4，5-四苯基环戊二烯合钌二羰基氯化物和30微升(S)-1-苯乙醇(＞99％，ee)，并且在氩气氛下在室温下搅拌30分钟。如同在实施例5中地测量的光学纯度如表1所示。
表1