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1、10申请公布号CN104159583A43申请公布日20141119CN104159583A21申请号201380010472922申请日20130221201203571020120222JPA61K31/397200601A61K9/20200601A61K9/28200601A61K47/10200601A61K47/12200601A61K47/32200601A61K47/36200601A61K47/38200601A61P25/00200601C07D409/1220060171申请人富山化学工业株式会社地址日本东京72发明人稻叶裕之长田光广74专利代理机构中国国际贸易促进委员会。
2、专利商标事务所11038代理人唐伟杰54发明名称含有1321苯并噻吩5基乙氧基丙基氮杂环丁烷3醇或其盐的固体药物组合物57摘要本发明固体药物组合物适用作1321苯并噻吩5基乙氧基丙基氮杂环丁烷3醇或其盐的固体药物组合物，其是出色地溶出的和可模压加工成型的，并且在长期保存中是稳定的。30优先权数据85PCT国际申请进入国家阶段日2014082286PCT国际申请的申请数据PCT/JP2013/0542682013022187PCT国际申请的公布数据WO2013/125617JA2013082951INTCL权利要求书1页说明书13页19中华人民共和国国家知识产权局12发明专利申请权利要求书1页说。
3、明书13页10申请公布号CN104159583ACN104159583A1/1页21固体药物组合物，含有1321苯并噻吩5基乙氧基丙基氮杂环丁烷3醇或其盐和选自甘露糖醇、山梨糖醇和异麦芽糖的一种或两种以上。2根据权利要求1所述的组合物，含有1321苯并噻吩5基乙氧基丙基氮杂环丁烷3醇或其盐和甘露糖醇。3根据权利要求1或2所述的组合物，其中所述1321苯并噻吩5基乙氧基丙基氮杂环丁烷3醇或其盐的含量比率是30至90。4根据权利要求1至3任何一项所述的组合物，进一步含有崩解剂。5根据权利要求4所述的组合物，其中崩解剂是纤维素衍生物、淀粉衍生物或聚吡咯烷酮衍生物。6根据权利要求5所述的组合物，其中崩。
4、解剂是纤维素衍生物。7根据权利要求6所述的组合物，其中崩解剂是羧甲纤维素，羧甲纤维素钙或交联羧甲纤维素钠。8根据权利要求1至7任何一项所述的组合物，进一步含有润滑剂。9根据权利要求8所述的组合物，其中润滑剂是硬脂酸镁。10根据权利要求1至9任何一项所述的组合物，其中固体药物组合物是片剂。11根据权利要求10所述的组合物，其中所述片剂是膜包衣的片剂。权利要求书CN104159583A1/13页3含有1321苯并噻吩5基乙氧基丙基氮杂环丁烷3醇或其盐的固体药物组合物技术领域0001本发明涉及固体药物组合物，其特征在于所述组合物包含1321苯并噻吩5基乙氧基丙基氮杂环丁烷3醇或其盐，并且包含选自甘露。
5、糖醇、山梨糖醇和异麦芽糖的一种或两种以上。背景技术00021321苯并噻吩5基乙氧基丙基氮杂环丁烷3醇下文称为“化合物A”或其盐是具有神经保护，神经再生促进和神经突增生效果的化合物，和适用作用于中枢和外周神经学疾病的治疗剂专利文件1。0003化合物A或其盐是口服施用。因此，需要包括化合物A或其盐的口服制剂。最优选的剂型通常是片剂非专利文件1。但是，化合物A或其盐具有如下性质，例如低压缩模压加工成型性，产生压片问题的倾向性发粘，和在高湿度情况下的不足的保存稳定性。0004在制造片剂中，用于压片的混合的粉末需要具有压缩模压加工性。用于压片的混合的粉末的低压缩模压加工性减少片剂的硬度。在这种情况下，。
6、令人担忧的是，在包装时或运输中片剂破损，或在膜包衣片剂时，在包衣机中片剂的磨耗和碎裂。0005已经报告的了如下方法，其涉及混合高度可模压加工的赋形剂、例如晶体纤维素，以制备用于压片的混合的粉末，所述粉末具有高压缩模压加工性，从而制备具有必需硬度非专利文件2的片剂非专利文件3。0006所述包含化合物A或其盐、乳糖、晶体纤维素和赋形剂的片剂等是已知的专利文件2，但是，需要改善溶出性质和在加热和增加水分的保存条件下的稳定性。0007现有技术文件0008专利文件0009专利文件1国际公开文本第WO2003/035647号的小册子0010专利文件2国际公开文本第WO2004/091605号的小册子001。
7、1非专利文件0012非专利文件1福室憲治，“上工夫2“，CLINICIAN、91、NO405、P1020、1991年0013非专利文件2PHARMTECHJAPAN，1912，P612069P6720750014非专利文件3一番瀬尚他2名編、医薬品開発、第12巻、初版、株式会社廣川書店、第12巻、1990年10月15日、P1781850015发明概述0016发明要解决的技术问题0017需要包含化合物A或其盐的固体药物组合物，所述组合物溶出性质和模压加工性出色，并且还在长期保存期间中稳定。说明书CN104159583A2/13页40018解决问题的技术方案0019在这类情况下，作为大量研究的结果。
8、，本发明人已经发现，包含化合物A或其盐的固体药物组合物，所述组合物溶出性质和模压加工性出色，并且在长期保存期间中更加稳定，由此实现本发明。0020本发明的效果0021根据本发明的包含化合物A或其盐和选自甘露糖醇、山梨糖醇和异麦芽糖的一种或两种以上的固体药物组合物溶出性质和模压加工性出色，并且在长期保存期间中更加稳定。0022本发明的固体药物组合物适用作化合物A或其盐的固体药物组合物。0023说明书的实施方案0024下文详述描述了本发明。0025如本文使用的意指质量百分比，除非另有说明。0026本发明的固体药物组合物包含化合物A或其盐和选自甘露糖醇、山梨糖醇和异麦芽糖的一种或两种以上。0027用。
9、于本发明的化合物A或其盐可以是通过，例如，在国际公开文本第WO03/035647号小册子中描述的方法制备的。0028所述在本发明的固体药物组合物中包含的化合物A或其盐的含量比率是01至96、优选地是30至90、更优选地是40至90或依然更优选地是45至87。0029化合物A的盐的实例可以包括通常已知的碱性的基团例如氨基基团等的盐。0030碱性基团的盐包括，例如，与无机酸形成的盐，所述无机酸例如盐酸，氢溴酸，硝酸和硫酸；与有机的羧酸形成的盐，所述有机的羧酸例如甲酸，乙酸，柠檬酸，草酸，富马酸，马来酸，琥珀酸，苹果酸，酒石酸，天冬氨酸，三氯乙酸和三氟乙酸；和与磺酸形成的盐，所述磺酸例如甲基磺酸，苯。
10、磺酸，对甲苯磺酸，均三甲基苯磺酸和萘磺酸。0031这上述盐中，优选的盐包括药理学可接受的盐，和马来酸盐是更优选的。0032本发明的化合物A或其盐包括其溶剂化物、水合物和晶体，其具有多种形式。0033本发明的固体药物组合物包含选自甘露糖醇、山梨糖醇和异麦芽糖的一种或两种以上，和优选地包含甘露糖醇。0034用于本发明的甘露糖醇不被具体地限制；但是，其实例包括PARTECKM200MERCKCO，INC。0035包含在固体药物组合物中的选自甘露糖醇、山梨糖醇和异麦芽糖的一种或两种以上的总含量比率是1至98、优选地是6至60或更优选地是6至51。0036优选地是，本发明的固体药物组合物还包含崩解剂。0。
11、037用于本发明的崩解剂实例包括纤维素衍生物，例如羧甲纤维素，羧甲纤维素钙、交联羧甲纤维素钠和低取代的羟丙基纤维素；淀粉衍生物例如羧甲基淀粉钠和部分预胶化淀粉；和聚吡咯烷酮衍生物例如交聚维酮；优选的是纤维素衍生物、更优选地是羧甲纤维素，羧甲纤维素钙和交联羧甲纤维素钠或依然更优选地是交联羧甲纤维素钠。0038交联羧甲纤维素钠不受具体限制；但是，其实例包括PRIMELLOSEDMVFONTERRAEXCIPIENTSGMBHCO，KG，ACDISOLFMC和KICCOLATENICHIRINCHEMICALINDUSTRIES,LTD。说明书CN104159583A3/13页50039包含在固体药。
12、物组合物中的崩解剂的所述含量比率是0至10或优选地是0至5。0040优选地是，本发明的固体药物组合物还包含润滑剂。0041用于本发明的润滑剂实例包括硬脂基富马酸钠，硬脂酸，硬脂酸镁，硬脂酸钙，滑石粉和蔗糖脂肪酸酯；优选的是硬脂酸镁和硬脂基富马酸钠，更优选地是硬脂酸镁。0042包含在固体药物组合物中的润滑剂的所述含量比率是05至3或优选地是1至2。0043本发明的固体药物组合物可以进一步含有赋形剂。0044赋形剂的实例包括糖醇类例如赤藓醇和木糖醇；糖类例如蔗糖、糖粉末粉糖，POWDEREDSUGAR、乳糖和葡萄糖；环糊精类例如环糊精，环糊精，环糊精，羟基丙基环糊精类和磺丁基醚环糊精钠；纤维素类例。
13、如晶体纤维素和微晶体纤维素；淀粉类例如玉米淀粉、马铃薯淀粉和部分预胶化淀粉；磷酸盐类例如磷酸氢钙和无水二碱式磷酸钙；和碳酸盐例如沉淀碳酸钙。可以将这些赋形剂中的任一种单独地加入，或可以将这些赋形剂以两种或更多的组合的形式加入。0045包含在固体药物组合物中的将加入的赋形剂的量不受具体限制，可以被加入的赋形剂量取决于剂型。0046本发明的固体药物组合物的形式优选地是片剂或更优选地是膜包衣的片剂。0047本发明的固体药物组合物中，可以使用在不损害本发明优势的范围中，通常用于药学试剂的添加剂。0048这类添加剂的实例包括黏合剂、矫味剂，着色剂、调味剂、表面活性剂、流化剂、包衣剂和增塑剂。0049黏合。
14、剂的实例包括羟丙基纤维素、羧甲纤维素钠、聚乙烯吡咯烷酮、聚乙烯醇、羟丙甲纤维素和甲基纤维素。0050矫味剂的实例包括天冬酰苯丙氨酸甲酯、糖精，蜜叶糖STEVIA，索马汀和乙酰氨基磺酸钾。0051着色剂的实例包括二氧化钛，三氧化二铁，黄色三氧化二铁黄色三二酸化鉄，黑色氧化铁，食品红102，食品黄4和食品黄5。0052调味剂的实例包括精油例如橙油、柠檬油、薄荷油和松油；香精例如橙香精和薄荷香精；香料例如樱桃香料、香草香料和水果香料；粉末香料例如苹果微粉，香蕉微粉，桃微粉，草莓微粉和橙微粉；香草醛；和乙基香草醛。0053表面活性剂的实例包括月桂基硫酸钠、硫酰丁二酸二辛钠、聚山梨酸酯盐，失水山梨糖醇脂。
15、肪酸酯类和聚氧乙烯氢化的蓖麻油类。0054流化剂的实例包括二氧化硅类例如轻质无水硅酸和水合的二氧化硅。0055包衣剂的实例包括羟丙甲纤维素，氨基烷基甲基丙烯酸酯共聚物E，氨基烷基甲基丙烯酸酯共聚物RS、乙基纤维素、邻苯二甲酸乙酸纤维素、邻苯二甲酸羟丙甲纤维素、琥珀酸乙酸羟丙甲纤维素，甲基丙烯酸共聚物L，甲基丙烯酸共聚物LD和甲基丙烯酸共聚物S。0056增塑剂的实例包括柠檬酸三乙酯、聚乙二醇，三乙酸甘油酯和丙二醇。0057这些添加剂可以单独地或以两种或更多的组合的形式使用。其混合的量不受具体限制，并且可以适宜地混合添加剂以使其作用得以充分发挥，这取决于所述添加剂分别意说明书CN104159583。
16、A4/13页6欲达到的特定的目的。0058施用本发明的固体药物组合物的方法，剂量和频率可以是适宜地选择，这取决于患者的年龄，体重和症状；但是，组合物可以以每日剂量被施用一次或将组合物每日剂量以若干分开的部分的形式施用，所述每日剂量能够实现其药物作用，并且组合物可以是典型地以每日剂量施用于成人一次，或将组合物每日剂量以若干分开的部分的形式施用于成人，所述每日剂量例如，40至1000MG的化合物A。0059用于产生本发明的固体药物组合物的方法，包括涉及将通过湿法制粒方法或干燥制粒法方法得到的颗粒状产物压片的方法，或直接压片方法。0060湿法制粒法方法的实例包括流化床制粒法，湿碎制粒法，挤出制粒法，。
17、和搅拌制粒法。0061干燥制粒法方法的实例包括压实方法，压制方法和压块方法。0062优选的用于产生本发明的固体药物组合物的方法包括直接压片方法和干燥制粒法方法。0063优选的干燥制粒法方法包括压实方法和压制方法；更优选的是压实方法。压实方法的实例包括涉及使用滚动式压实器产生压缩模制成型的产物和将产物破碎以提供颗粒状颗粒的方法。滚动式压缩压力在滚动式压实器中变化，这取决于使用的机器类型；但是，当使用TFLABO或TFMINI两者是由FREUNDCORPORATION制备的时，优选的是3至9MPA。0064用于通过干燥制粒法方法产生本发明的固体药物组合物的方法优选地是以下方法，所述方法涉及1加入部。
18、分的润滑剂至化合物A或其盐和混合生成物，2通过干燥制粒法方法实施制粒，3使生成的制粒粉末通过筛，4加入残留润滑剂、崩解剂、赋形剂和添加剂，和混合生成物，和5压片混合物。0065现在参照下列试验实施例描述了本发明的固体药物组合物的适用性。0066试验实施例10067在实施例1和比较例1中未包衣的片剂和膜包衣的片剂被用作样品。0068使用片剂硬度测试器测量3次未包衣的片剂的硬度片剂硬度测试器8M，由SCHLEUNIGER制备的。0069通过在日本药典中指定的溶出测定，实施膜包衣的片剂的溶出测定桨法。桨的旋转数量是设定为50RPM。将各样品加入900ML的USP溶出测定溶液PH68，和在15分钟之后。
19、收集生成的测定溶液，以通过吸光测定法测定化合物A的溶出率。PH68溶出测定溶液是如下制备通过将2722G的磷酸二氢钾溶于水、向其中加入1792ML的5MOL/L氢氧化钠，用水调节溶液至2000ML、从其中取出300ML，和将所得物混合在5700ML的水中。0070结果是显示在表1中。0071表10072说明书CN104159583A5/13页7实施例1比较例1化合物A的马来酸盐MG1118811186甘露糖醇MG1218700乳糖MG009282晶体纤维素MG003094交联羧甲基纤维素钠MG12501250硬脂酸镁MG3751875未包衣的片剂的质量MG25002500未包衣的片剂的硬度N9。
20、291膜包衣的片剂的溶出率9688280073使用乳糖和晶体纤维素作为赋形剂的膜包衣的片剂比较例1在15分钟之后具有的溶出率小于85，而使用甘露糖醇作为赋形剂的片剂实施例1在15分钟之后具有85或更大的溶出率，显示高度出色的溶出性质。0074实施例1的未包衣的片剂也具有必需硬度。0075其中混合有化合物A或其盐和甘露糖醇的未包衣的片剂具有的硬度与其中混合有乳糖和晶体纤维素的未包衣的片剂具有的硬度是相当的，并且实施例1的膜包衣的片剂是出色的，因为片剂具有更充足的溶出性质。0076试验实施例20077在实施例3至6和比较例2至4中，未包衣的片剂和膜包衣的片剂被用作样品。0078以与如在试验实施例1。
21、中的方式相同的方式实施，未包衣的片剂的硬度的测量和膜包衣的片剂的溶出测定。0079结果是显示在表2中。0080表20081说明书CN104159583A6/13页8实施例3实施例4实施例5实施例6比较例2比较例3比较例4化合物A的马来酸盐MG11188111881118811188111881118811188甘露糖醇MG12687126870000000000异麦芽糖MG00001268700000000山梨醇MG00000012687000000赤藓醇MG00000000126870000木糖醇MG00000000001268700蔗糖MG0000000000009515晶体纤维素MG00。
22、00000000003172交联羧甲基纤维素钠MG75757575757575硬脂酸镁MG37500375375375375375硬脂酰醇富马酸钠MG003750000000000未包衣的片剂的质量MG250025002502500250025002500未包衣的片剂的硬度N111120111123284255膜包衣的片剂的溶出率9989848918799779768580082使用甘露糖醇、异麦芽糖或山梨糖醇作为赋形剂的未包衣的片剂实施例3至6具有必需硬度，和它们相应的膜包衣的片剂在15分钟之后具有出色的85或更大的溶出率。也针对其中在片剂中硬脂基富马酸钠是用作润滑剂的制剂，所述片剂使用甘露。
23、糖醇作为赋形剂实施例4，未包衣的片剂具有必需硬度，和膜包衣的片剂溶出性质是出色的。0083相反的是，使用赤藓醇、木糖醇以及蔗糖和晶体纤维素作为赋形剂的未包衣的片剂的硬度比较例2至4是极其低的。0084其中混合有化合物A或其盐和甘露糖醇、山梨糖醇或异麦芽糖的膜包衣的片剂，具有出色的溶出性质，和相应的未包衣的片剂是出色的，因为未包衣的片剂具有必需硬度。0085试验实施例30086膜包衣的片剂在实施例3和7至13中被用作样品。0087在测定开始时，并且在40和相对湿度75的条件下保存4周和3月之后，测量在各膜包衣的片剂中包含的相关物质的总量和特定的相关的物质D1形式的量。D1形式是3321苯并噻吩5。
24、基乙氧基丙基氨基丙烷1，2二醇。说明书CN104159583A7/13页90088在下列条件下测量相关的物质。0089测量条件0090检测器紫外吸收比色计0091测量波长230NM0092柱XTERRARP18制备的，5M，46150MM0093前置柱XTERRARP18制备的，5M，3920MM0094柱温度恒定温度40左右0095流动相A02MOL/L磷酸缓冲剂PH30水乙腈10855体积比率0096流动相B02MOL/L磷酸缓冲剂PH30水乙腈104050体积比率009702MOL/L磷酸缓冲剂PH30是通过下列方法制备的。0098向1225G的磷酸二氢钾，加入水，以提供450ML的总量。
25、。向该溶液，加入磷酸溶液，调节至PH30，所述磷酸溶液如下制备通过向137ML的磷酸和光純薬工業社制备的，特級添加水，稀释至1000ML。0099流动相的进料通过如下变化在流动相A和B之间的混合比率，控制浓度梯度。0100由注入后起算的时间分钟流动相AVOL流动相BVOL0301000010030400100405001001000505510000101流速10ML/分钟0102结果是显示在表3中。在所述表中，ND意指低于检测限。0103表30104说明书CN104159583A8/13页100105其中使用交联羧甲纤维素钠、羧甲纤维素或羧甲纤维素钙作为崩解剂的膜包衣的片剂实施例3，7或8，。
26、在40和相对湿度的75的条件下保存4周之后，观察不到，相关的物质显著增加。此外，在实施例3，7和8的片剂的膜包衣中，甚至在40和相对湿度的75的条件下保存3月之后，观察不到相关的物质显著增加。0106相反的是，在使用低取代的羟丙基纤维素、羧甲基淀粉钠、交聚维酮或部分预胶化淀粉作为崩解剂的膜包衣的片剂实施例9至12和不使用任何崩解剂的膜包衣的片剂实施例13中，与在实施例3，7和8的膜包衣的片剂中相比，在40和相对湿度75的条件下保存4周之后观察到，相关的物质总量增加约2至3倍，特别是相关的物质D1形式增加约2至7倍。此外，在实施例9至12和13的膜包衣的片剂中，与在实施例3，7和8的膜包衣的片剂。
27、中相比，在40和相对湿度75的条件下保存3个月之后，观察到，相关的物质总量增加约2至8倍，和特别是相关的物质增加约2至10倍。0107使用交联羧甲纤维素钠、羧甲纤维素或羧甲纤维素钙作为崩解剂的膜包衣的片剂实施例3，7或8具有极其出色的稳定性。0108尤其是，其中混合有化合物A或其盐，甘露糖醇和交联羧甲纤维素钠、羧甲纤维素或羧甲纤维素钙的片剂，具有出色的溶出性质，和作为片剂在长期保存期间是稳定出色的。0109试验实施例40110未包衣的片剂和膜包衣的片剂在实施例14和15中被用作样品。0111以与如在试验实施例1中的方式相同的方式，实施未包衣的片剂的硬度的测量和说明书CN104159583A10。
28、9/13页11膜包衣的片剂的溶出测定。0112结果是显示在中表4。0113表40114实施例14实施例15化合物A的马来酸盐MG1875022376甘露糖醇MG51251499交联羧甲基纤维素钠MG750750硬脂酸镁MG375375未包衣的片剂的质量MG25002500化合物A的马来酸盐的含量比率750895未包衣的片剂的硬度N9069膜包衣的片剂的溶出速率9098520115高度含有化合物A或其盐的膜包衣的片剂实施例14和15在15分钟之后具有85或更大的溶出率，显示高度出色的溶出性质。0116实施例14和15的未包衣的片剂也具有必需硬度。0117以下参考实施例和比较例描述了本发明。但是，。
29、不意欲由此限制本发明。0118使用的是化合物A的马来酸盐，采用具有500M的开口的筛将所述马来酸盐过筛。0119除非另外特别限制，使用的是甘露糖醇PARTECKM200，由MERCKCO，INC制备的和交联羧甲纤维素钠PRIMELLOSE，由DMVFONTERRAEXCIPIENTSGMBHCO,KG制备的，各自采用具有850M的开口的筛过筛所述甘露糖醇和交联羧甲纤维素钠，并且使用的是硬脂酸镁硬脂酸镁，由MERCKCO，INC制备的，采用具有180M的开口的筛过筛所述硬脂酸镁。0120作为包衣剂，使用的是OPADRY03F44057羟丙甲纤维素2910715，聚乙二醇600014166，滑石粉。
30、7167，氧化钛7067，三氧化二铁01，由NIPPONCOLORCON制备的。0121作为巴西棕榈蜡，使用的是POLISHINGWAX105由NIPPONWAX制备的。0122TFLABO辊式定压3MPA，由FREUNDCORPORATION制备的是用作干法制粒机器；HTP18A由HATAIRONWORKSCO，LTD制备的作为压片机器；和DRC200由POWREXCORPORATION制备的作为膜包衣机。0123在下列实施例和比较例中制备的制剂各自是圆形片剂，其具有约85MM的直径和约41至47MM的厚度。说明书CN104159583A1110/13页120124实施例10125向448G。
31、的化合物A的马来酸盐，加入487G的甘露糖醇和050G的交联羧甲纤维素钠，和手工混合生成物5分钟。向这种混合的粉末，加入01491G的硬脂酸镁，和手工混合生成物5分钟。在约12KN的压片压力，使用研棒，使得到混合的粉末经历压片，所述研棒具有双圆表面，所述表面实现85MM的片剂直径，得到圆形未包衣的片剂，每片250MG。每片未包衣的片剂使用8MG的包衣剂进行包衣，接着向其中加入微量的巴西棕榈蜡，得到膜包衣的片剂。0126实施例20127向45282G的化合物A的马来酸盐，加入25296G的硬脂酸镁，并且混合生成物30分钟。使用干法制粒机器，使这种混合的粉末压缩模制成型，并且模制成型的固体产物被整。
32、粒。向10000G的得到的整粒的粉末，加入11277G的甘露糖醇和667G的交联羧甲纤维素钠，并且混合生成物10分钟。向这种混合的粉末，加入27776G的硬脂酸镁，并且混合生成物30分钟。在约12KN的压片压力，使用研棒，使得到混合的粉末经历压片，所述研棒具有双圆表面，所述表面实现85MM的片剂直径，得到圆形未包衣的片剂，每片250MG。每片未包衣的片剂使用8MG的包衣剂进行包衣，接着向其中加入微量的巴西棕榈蜡，以得到膜包衣的片剂。0128实施例30129向5370G的化合物A的马来酸盐，加入6090G的甘露糖醇和360G的交联羧甲纤维素钠，并且混合生成物10分钟。向这种混合的粉末，加入180。
33、G的硬脂酸镁，并且混合生成物30分钟。在约10KN的压片压力，使用研棒，使得到混合的粉末经历压片，所述研棒具有双圆表面，所述表面实现85MM的片剂直径，得到圆形未包衣的片剂，每片250MG。每片未包衣的片剂使用8MG的包衣剂进行包衣，接着向其中加入微量的巴西棕榈蜡，得到膜包衣的片剂。0130实施例40131向448G的化合物A的马来酸盐，加入507G的甘露糖醇和030G的交联羧甲纤维素钠，和手工混合生成物5分钟。向这种混合的粉末，加入01499G的硬脂基富马酸钠PRUV，由JRSPHARMAGMBHCOKG制备的，采用具有180M的开口的筛过筛所述硬脂基富马酸钠，并且手工混合生成物5分钟。在约。
34、12KN的压片压力，使用研棒，使得到混合的粉末经历压片，所述研棒具有双圆表面，所述表面实现85MM的片剂直径，得到圆形未包衣的片剂，每片250MG。每片未包衣的片剂使用8MG的包衣剂进行包衣，接着向其中加入微量的巴西棕榈蜡，得到膜包衣的片剂。0132实施例50133向448G的化合物A的马来酸盐，加入507G的异麦芽糖GALENIQ720，由HIGUCHIINC制备的和030G的交联羧甲纤维素钠，分别采用具有850M的开口的筛过筛所述交联羧甲纤维素钠和所述异麦芽糖，并且手工混合生成物5分钟。向这种混合的粉末，加入01505G的硬脂酸镁，并且手工混合生成物5分钟。在约12KN的压片压力，使用研棒。
35、，使得到混合的粉末经历压片，所述研棒具有双圆表面，所述表面实现85MM的片剂直径，得到圆形未包衣的片剂，每片250MG。每片未包衣的片剂使用8MG的包衣剂进行包衣，接着向其中加入微量的巴西棕榈蜡，得到膜包衣的片剂。说明书CN104159583A1211/13页130134实施例60135向448G的化合物A的马来酸盐，加入507G的山梨糖醇PARTECKSI150，由MERCKCO，INC制备的和030G的交联羧甲纤维素钠，分别采用具有850M的开口的筛过筛所述交联羧甲纤维素钠和山梨糖醇，并且手工混合生成物5分钟。向这种混合的粉末，加入01503G的硬脂酸镁，并且手工混合生成物5分钟。在约12。
36、KN的压片压力，使用研棒，使得到混合的粉末经历压片，所述研棒具有双圆表面，所述表面实现85MM的片剂直径，得到圆形未包衣的片剂，每片250MG。每片未包衣的片剂使用8MG的包衣剂进行包衣，接着向其中加入微量的巴西棕榈蜡，得到膜包衣的片剂。0136实施例70137向5370G的化合物A的马来酸盐，加入6090G的甘露糖醇和360G的羧甲纤维素NS300，由五徳薬品制备的，分别采用具有850M的开口的筛过筛所述甘露糖醇和羧甲纤维素，并且混合生成物10分钟。向这种混合的粉末，加入180G的硬脂酸镁，混合生成物30分钟。在约10KN的压片压力，使用研棒，使得到混合的粉末经历压片，所述研棒具有双圆表面，。
37、所述表面实现85MM的片剂直径，得到圆形未包衣的片剂，每片250MG。每片未包衣的片剂使用8MG的包衣剂进行包衣，接着向其中加入微量的巴西棕榈蜡，得到膜包衣的片剂。0138实施例80139分别采用具有850M的开口的筛过筛6090G的甘露糖醇和360G的羧甲纤维素钙ECG505，制备的由五徳薬品，向5370G的化合物A的马来酸盐，加入所述甘露糖醇和的羧甲纤维素钙，并且混合生成物10分钟。向这种混合的粉末，加入180G的硬脂酸镁，并且混合生成物30分钟。在约10KN的压片压力，使用研棒，使得到混合的粉末经历压片，所述研棒具有双圆表面，所述表面实现85MM的片剂直径，得到圆形未包衣的片剂，每片25。
38、0MG。每片未包衣的片剂使用8MG的包衣剂进行包衣，接着向其中加入微量的巴西棕榈蜡，得到膜包衣的片剂。0140实施例90141分别采用具有850M的开口的筛过筛6090G的甘露糖醇和360G的低取代的羟丙基纤维素LHPCLH11，由信越化学工業制备的，向5370G的化合物A的马来酸盐，加入所述甘露糖醇和低取代的羟丙基纤维素，并且混合生成物10分钟。向这种混合的粉末，加入180G的硬脂酸镁，并且混合生成物30分钟。在约10KN的压片压力，使用研棒，使得到混合的粉末经历压片，所述研棒具有双圆表面，所述表面实现85MM的片剂直径，得到圆形未包衣的片剂，每片250MG。每片未包衣的片剂使用8MG的包衣。
39、剂进行包衣，接着向其中加入微量的巴西棕榈蜡，得到膜包衣的片剂。0142实施例100143分别采用具有850M的开口的筛过筛6090G的甘露糖醇和360G的羧甲基淀粉钠PRIMOJEL，由DMVFONTERRAEXCIPIENTSGMBHCO,KG制备的，向5370G的化合物A的马来酸盐，加入所述甘露糖醇和羧甲基淀粉钠，并且混合生成物10分钟。向这种混合的粉末，加入180G的硬脂酸镁，并且混合生成物30分钟。在约10KN的压片压力，使用研棒，使得到混合的粉末经历压片，所述研棒具有双圆表面，所述表面实现85MM的片剂直径，得到圆形未包衣的片剂，每片250MG。每片未包衣的片剂使用8MG的包衣剂进行。
40、包衣，接着向其中加入微量的巴西棕榈蜡，得到膜包衣的片剂。说明书CN104159583A1312/13页140144实施例110145分别采用具有850M的开口的筛过筛6090G的甘露糖醇和360G的交聚维酮POLYPLASDONEXL10，由ISP制备的，向5370G的化合物A的马来酸盐，加入所述甘露糖醇和交聚维酮，并且混合生成物10分钟。向这种混合的粉末，加入180G的硬脂酸镁，并且混合生成物30分钟。在约10KN的压片压力，使用研棒，使得到混合的粉末经历压片，所述研棒具有双圆表面，所述表面实现85MM的片剂直径，得到圆形未包衣的片剂，每片250MG。每片未包衣的片剂使用8MG的包衣剂进行包。
41、衣，接着向其中加入微量的巴西棕榈蜡，得到膜包衣的片剂。0146实施例120147分别采用具有850M的开口的筛过筛6090G的甘露糖醇和360G的部分预胶化淀粉淀粉1500，由NIPPONCOLORCON制备的，向5370G的化合物A的马来酸盐，加入所述甘露糖醇和部分预胶化淀粉，并且混合生成物10分钟。向这种混合的粉末，加入180G的硬脂酸镁，并且混合生成物30分钟。在约10KN的压片压力，使用研棒，使得到混合的粉末经历压片，所述研棒具有双圆表面，所述表面实现85MM的片剂直径，得到圆形未包衣的片剂，每片250MG。每片未包衣的片剂使用8MG的包衣剂进行包衣，接着向其中加入微量的巴西棕榈蜡，得。
42、到膜包衣的片剂。0148实施例130149向5370G的化合物A的马来酸盐，加入6450G的甘露糖醇，并且混合生成物10分钟。向这种混合的粉末，加入180G的硬脂酸镁，并且混合生成物30分钟。在约10KN的压片压力，使用研棒，使得到混合的粉末经历压片，所述研棒具有双圆表面，所述表面实现85MM的片剂直径，得到圆形未包衣的片剂，每片250MG。每片未包衣的片剂使用8MG的包衣剂进行包衣，接着向其中加入微量的巴西棕榈蜡，得到膜包衣的片剂。0150实施例140151向39845G的化合物A的马来酸盐，加入157G的硬脂酸镁，并且混合生成物30分钟。使用干法制粒机器，使这种混合的粉末压缩模制成型，并且。
43、模制成型的固体产物被整粒。向12000G的得到的整粒的粉末，加入3269G的甘露糖醇和478G的交联羧甲纤维素钠，并且混合生成物10分钟。向这种混合的粉末，加入199G的硬脂酸镁，并且混合生成物30分钟。在约10KN的压片压力，使用研棒，使得到混合的粉末经历压片，所述研棒具有双圆表面，所述表面实现85MM的片剂直径，得到圆形未包衣的片剂，每片250MG。每片未包衣的片剂使用8MG的包衣剂进行包衣，接着向其中加入微量的巴西棕榈蜡，得到膜包衣的片剂。0152实施例150153向39845G的化合物A的马来酸盐，加入157G的硬脂酸镁，并且混合生成物30分钟。使用干法制粒机器，使这种混合的粉末压缩模。
44、制成型，并且模制成型的固体产物被整粒。向12000G的得到的整粒的粉末，加入802G的甘露糖醇和401G的交联羧甲纤维素钠，并且混合生成物10分钟。向这种混合的粉末，加入167G的硬脂酸镁，并且混合生成物30分钟。在约10KN的压片压力，使用研棒，使得到混合的粉末经历压片，所述研棒具有双圆表面，所述表面实现85MM的片剂直径，得到圆形未包衣的片剂，每片250MG。每片未包衣的片剂使用8MG的包衣剂进行包衣，接着向其中加入微量的巴西棕榈蜡，得到膜包衣的片剂。0154比较例1说明书CN104159583A1413/13页150155向17403G的化合物A的马来酸盐，加入09726G的硬脂酸镁，并。
45、且混合生成物30分钟。使用干法制粒机器，使这种混合的粉末压缩模制成型，并且模制成型的固体产物被整粒。分别采用具有850M的开口的筛过筛4951G的乳糖FLOWLAC90，由MEGGLEJAPANCO，LTD制备的，1650G的晶体纤维素CEOLUSPH302，由旭化成CHEMICALS制备的和667G的交联羧甲纤维素钠，向600G的得到的整粒的粉末，加入所述乳糖、晶体纤维素和交联羧甲纤维素钠，并且混合生成物10分钟。向这种混合的粉末，加入06667G的硬脂酸镁，并且混合生成物30分钟。在约12KN的压片压力，使用研棒，使得到混合的粉末经历压片，所述研棒具有双圆表面，所述表面实现85MM的片剂直。
46、径，得到圆形未包衣的片剂，每片250MG。每片未包衣的片剂使用8MG的包衣剂进行包衣，接着向其中加入微量的巴西棕榈蜡，得到膜包衣的片剂。0156比较例20157分别采用具有850M的开口的筛过筛507G的赤藓醇ERYTHRITOL、由BFOODSCIENCECO，LTD制备的和030G的交联羧甲纤维素钠，向448G的化合物A的马来酸盐，加入所述赤藓醇交联羧甲纤维素钠，并且手工混合生成物5分钟。向这种混合的粉末，加入01497G的硬脂酸镁，并且手工混合生成物5分钟。在约12KN的压片压力，使用研棒，使得到混合的粉末经历压片，所述研棒具有双圆表面，所述表面实现85MM的片剂直径，得到圆形未包衣的片。
47、剂，每片250MG。每片未包衣的片剂使用8MG的包衣剂进行包衣，接着向其中加入微量的巴西棕榈蜡，得到膜包衣的片剂。0158比较例30159分别采用具有850M的开口的筛过筛507G的木糖醇XILITE，由東和化成工業制备的和030G的交联羧甲纤维素钠，向448G的化合物A的马来酸盐，加入所述木糖醇和交联羧甲纤维素钠，并且手工混合生成物5分钟。向这种混合的粉末，加入01490G的硬脂酸镁，并且手工混合生成物5分钟。在约12KN的压片压力，使用研棒，使得到混合的粉末经历压片，所述研棒具有双圆表面，所述表面实现85MM的片剂直径，得到圆形未包衣的片剂，每片250MG。每片未包衣的片剂使用8MG的包衣。
48、剂进行包衣，接着向其中加入微量的巴西棕榈蜡，得到膜包衣的片剂。0160比较例40161分别采用具有850M的开口的筛过筛381G的蔗糖FROSTSUGAR、由NISSINSUGARCO,LTD制备，127G的晶体纤维素CEOLUSPH302，由旭化成CHEMICALS制备的和030G的交联羧甲纤维素钠，向448G的化合物A的马来酸盐，加入所述蔗糖、晶体纤维素和交联羧甲纤维素钠，并且手工混合生成物5分钟。向这种混合的粉末，加入01497G的硬脂酸镁，并且手工混合生成物5分钟。在约12KN的压片压力，使用研棒，使得到混合的粉末经历压片，所述研棒具有双圆表面，所述表面实现85MM的片剂直径，得到圆形未包衣的片剂，每片250MG。每片未包衣的片剂使用8MG的包衣剂进行包衣，接着向其中加入微量的巴西棕榈蜡，得到膜包衣的片剂。0162工业实用性0163根据本发明的包含化合物A或其盐和选自甘露糖醇、山梨糖醇和异麦芽糖的一种或二种以上的固体药物组合物溶出性质和模压加工成型性出色，并且在长期保存期间稳定。0164本发明的固体药物组合物适用作化合物A或其盐的固体药物组合物。说明书CN104159583A15。