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1、(10)申请公布号 (43)申请公布日 (21)申请号 201410658652.4(22)申请日 2014.11.18C07D 501/22(2006.01)C07D 501/12(2006.01)(71)申请人成都医路康医学技术服务有限公司地址 610041 四川省成都市高新区科园南路88号天府生命科技园B6楼9号(72)发明人骆均勇 彭超 陶长戈(74)专利代理机构四川力久律师事务所 51221代理人曹晋玲 刘雪莲(54) 发明名称一种头孢地尼的制备方法(57) 摘要本发明提供了一种头孢地尼的纯化方法，包括以下步骤：1）将粗品头孢地尼与碱反应形成水溶性头孢地尼碱金属盐；2）往头孢地尼碱金。
2、属盐的水溶液中加入抗氧化剂或氧化剂，再通过活性炭脱色；3）酸化上述溶液，得到高纯度的头孢地尼白色结晶粉末。本发明通过改进头孢地尼的精制方法，简单易行，成本低，适用于各种需要纯化头孢地尼的场合。(51)Int.Cl.(19)中华人民共和国国家知识产权局(12)发明专利申请权利要求书1页 说明书4页 附图1页(10)申请公布号 CN 104447794 A(43)申请公布日 2015.03.25CN 104447794 A1/1页21.一种头孢地尼的纯化方法，包括以下步骤：（1）将粗品头孢地尼与碱反应形成水溶性头孢地尼碱金属盐；（2）往头孢地尼碱金属盐的水溶液中加入抗氧化剂或氧化剂，再通过活性炭脱。
3、色；（3）酸化上述溶液，得到高纯度的头孢地尼白色结晶粉末。2.根据权利要求1所述的头孢地尼的纯化方法，其特征在于：步骤（1）所述碱包括碳酸氢钠、碳酸钠、氢氧化钠、磷酸氢钠、磷酸氢二钠、碳酸氢钾、碳酸钾、氢氧化钾、磷酸氢钾、磷酸氢二钾。3.根据权利要求1所述的头孢地尼的纯化方法，其特征在于：步骤（1）所述抗氧化剂选自偏重亚硫酸钠、硫代硫酸钠。4.根据权利要求1所述的头孢地尼的纯化方法，其特征在于：步骤（1）所述氧化剂选自双氧水。权 利 要 求 书CN 104447794 A1/4页3一种头孢地尼的制备方法技术领域0001 本发明涉及一种头孢地尼的纯化方法，属于化工医药领域。背景技术0002 口服。
4、头孢菌素(6R,7R)-7-(2-氨基-4-噻唑基)-(肟基)乙酰基氨基-3-乙烯基-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂双环4.2.0辛-2-烯-2-羧酸(下文称作“头孢地尼”)是日本藤泽药品工业株式会社首创的一种口服头孢菌素。头孢地尼为广谱的抗菌活性剂，可用于治疗轻中度社区获得性肺炎、急慢性支气管炎、化脓链球菌性咽炎/扁桃体炎、儿童急性中耳炎、急性鼻窦炎、眼科及耳鼻喉科感染、皮肤及软组织感染、手术后感染、泌尿道感染以及妇科感染等。0003 头孢地尼的合成方法首先披露于美国专利US4559334中。是以7-氨基-3-乙烯基-3-头孢烯-4-羧酸酯为起始物，经过酰化、亚硝化、成环、脱保护反应得到头孢地。
5、尼，其路线如下：0004 0005 X代表卤素：F、Cl、Br、I。0006 美国专利US6093814是以化合物7-氨基-3-乙烯基-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂双环4.2.0辛-2-烯-2-羧酸为起始原料，与活性酯缩合反应，再在酸性条件下去保护，得到头孢地尼。其合成路线如下：0007 说 明 书CN 104447794 A2/4页40008 其中p-TsOH为对甲苯磺酸，DMAC为N,N-二甲基乙酰胺。0009 邹雪飞等的“头孢地尼的合成”是以盐酸2-(2-氨基噻唑-4-基)-2-(Z)-(乙酰氧亚氨基)乙酸为起始原料，经酯化、缩合、水解三步反应，合成了头孢地尼淡黄色粉末。0010 林桂椿。
6、等的“头孢地尼的合成”以及叶连宝等的“头孢地尼的合成工艺研究”得到的头孢地尼也为淡黄色粉末。0011 通过研究发现，高纯度的头孢地尼为白色结晶性粉末。导致头孢地尼产品外观差的原因主要是产品不纯，含有微量的氧化性或还原性杂质。发明内容0012 本发明的目的在于克服现有技术中高纯度头孢地尼因为存在氧化物或其它杂质，影响外观表现，并不利于药品生产应用的不足，提供一种头孢地尼的纯化方法。0013 为了实现上述发明目的，本发明提供了以下技术方案：0014 一种头孢地尼的纯化方法，包括以下步骤：0015 (1)将粗品头孢地尼与碱反应形成水溶性头孢地尼碱金属盐。所述碱是含有碱金属的碱性物质。0016 (2)。
7、向头孢地尼碱金属盐的水溶液中，加入抗氧化剂或氧化剂，再加入活性炭脱色。0017 (3)加入无机酸酸化，得到高纯度的头孢地尼白色结晶粉末。0018 本发明将粗品头孢地尼溶于水制成碱金属盐，形成稳定性较高的溶液，然后再与抗氧化剂和氧化剂反应，使氧化物杂质或其它未反应的杂质被除去，再加入有机酸酸化，使头孢地尼碱金属盐酸析出来。因为杂质还溶解在水溶液中，析出的头孢地尼不含杂质，纯度更好，品质更高。最重要的是本发明的纯化方法简单易行，成本低，适用于各种需要纯化头孢地尼的场合。0019 进一步，步骤(1)中头孢地尼在6-12倍(体积质量比，ml/g)水中与碱反应，实现充分溶解，保证头孢地尼恰好完全溶解，不。
8、过度稀释，避免后续酸化析出时析出比例降低，保证头孢地尼的高收率。0020 进一步，步骤(1)中头孢地尼与碱的摩尔比例为1：1.21.5，碱稍微过量，保证头孢地尼的完全成盐，提高纯化效果，避免未成盐的头孢地尼与杂质混在一起难以分离。说 明 书CN 104447794 A3/4页50021 进一步，其中步骤(1)所述碱为：碳酸氢钠、碳酸钠、氢氧化钠、磷酸氢钠、磷酸氢二钠、碳酸氢钾、碳酸钾、氢氧化钾、磷酸氢钾和磷酸氢二钾中的任意一种或几种。上述碱性物质与头孢地尼反应得到的都是非常易容于水的钠盐或钾盐，可以有效的保证头孢地尼的溶解性，使其在被酸化前能够保持稳定性，不受到步骤(2)加入的抗氧化剂和氧化剂。
9、的影响，更有效促进杂质在水溶液中被抗氧化剂或氧化剂脱除的效率。0022 进一步，其中步骤(2)所述抗氧化剂选自偏重亚硫酸钠、硫代硫酸钠。选用上述抗氧化剂可以和头孢地尼与碱生成的盐成分保持一致性，减少相互作用，提升抗氧化剂对杂质的专一性，提高处理准确性。0023 进一步，其中步骤(2)所述氧化剂选自双氧水。双氧水是一种高效的氧化试剂，可以提高氧化效率，且氧化后双氧水分解产物为水，不引入其它杂质，有利于纯化处理。0024 进一步，加入无机酸为盐酸、硫酸、硝酸或其混合物。加入无机酸至pH4-7,即可使头孢地尼盐有效的析出。0025 与现有技术相比，本发明的有益效果：0026 本发明通过改进头孢地尼的。
10、精制方法，简单易行，成本低，适用于各种需要纯化头孢地尼的场合。且杂质脱除效率高，准确性好，所得到头孢地尼纯度高，外观为白色结晶粉末，适用于各种高要求的情况。附图说明 ：0027 图1为头孢地尼粉末X-射线衍射图谱。具体实施方式0028 下面结合试验例及具体实施方式对本发明作进一步的详细描述。但不应将此理解为本发明上述主题的范围仅限于以下的实施例，凡基于本发明内容所实现的技术均属于本发明的范围。本发明中未特别说明的百分比均为重量百分比。0029 实施例10030 采用美国专利US4559334方法得到头孢地尼淡黄色粉末50.0g。将其和去离子水500ml一同投入到带机械搅拌的玻璃三口瓶中，搅拌，。
11、控制温度20，滴加饱和碳酸氢钠水溶液调pH至6.0，使悬浮的头孢地尼溶解完全。然后加入偏重亚硫酸钠1.0g、针用活性炭5.0g，室温搅拌1小时。过滤，控制温度30加入6mol/L的盐酸溶液30ml，然后缓慢降温至5，并保温搅拌1小时。过滤，去离子水洗涤，然后干燥，得到42.6g(收率85.2)类白色结晶粉末标题化合物，HPLC纯度99.8。0031 实施例20032 按照实施例1方法，用硫代硫酸钠替换偏重亚硫酸钠，得到类白色结晶粉末，HPLC纯度99.8。0033 实施例30034 采用美国专利US4559334方法得到头孢地尼淡黄色粉末50.0g、去离子水500ml投入到带机械搅拌的玻璃三口。
12、瓶中，开启搅拌。控制温度20，滴加饱和碳酸氢钠水溶液调pH至6.0，使悬浮的头孢地尼溶解完全。然后加入双氧水5.0ml、针用活性炭5.0g，室温搅拌1小时。过滤，控制温度30加入6mol/L的盐酸溶液30ml，然后缓慢降温至5，并保温说 明 书CN 104447794 A4/4页6搅拌1小时。过滤，去离子水洗涤，然后干燥，得到42.0g(收率84.0)类白色结晶粉末标题化合物，HPLC纯度99.8。0035 实施例40036 采用美国专利US4559334方法得到头孢地尼淡黄色粉末50.0g、去离子水500ml投入到带机械搅拌的玻璃三口瓶中，开启搅拌。控制温度20，滴加饱和碳酸氢钠水溶液调pH。
13、至6.0，使悬浮的头孢地尼溶解完全。然后加入偏重亚硫酸钠1.0g，室温搅拌1小时。然后加入双氧水5.0ml、针用活性炭5.0g，室温搅拌1小时。过滤，控制温度30加入6mol/L的盐酸溶液30ml，然后缓慢降温至5，并保温搅拌1小时。过滤，去离子水洗涤，然后干燥，得到40.7g(收率81.4)白色结晶粉末标题化合物，HPLC纯度99.9。0037 熔点：210(分解)。0038 红外：IR(cm-1,KBr):3284,3230,1776,1684,1635,1528,1355,1196,1142,1042,781,591。0039 核磁氢谱：H-NMR(,DMSO-d6):2.38(3H,s,CH3S),3.57,3.81(2H,ABq,C-2),4.20(1H,d,C-6),5.32(1H,d,-CHCH2),5.62(1H,d,-CHCH2),5.745.80(1H,m,C-7),6.85(1H,s,氨基噻唑环-H),6.856.9(1H,m,-CHCH2),9.83(1H,d,-NH-)。0040 粉末X-射线衍射：见图1。0041 实施例50042 按照实施例3方法，用硫代硫酸钠替换偏重亚硫酸钠，得到白色结晶粉末，HPLC纯度99.9。说 明 书CN 104447794 A1/1页7图1说 明 书 附 图CN 104447794 A。