酰胺基取代含N、S五元芳杂环化合物及其制备方法.pdf

本发明涉及一种酰胺基取代含N、S五元芳杂环化合物及其制备方法；该酰胺基取代含N、S五元芳杂环化合物如下式(I)或(II)所示：其中，Z基团为CH2、0、NH、或NMe；当X基团为NMe时，X’基团可为CH或CMe，Y基团为CH，酰胺基可位于2-位，4-位或5-位；当X基团为S时，X’基团为CH，Y基团为CH，酰胺基可位于4-位或5-位；当X基团为CH时，X’基团为CH，Y基团为NMe，酰胺基可位于1-位或2-位；当A基团为CH时，B基团可为CH或N；当A基团为N时，B基团为CH。该化合物具有广泛应用，其中化合物(III)可进一步合成催化剂(IV)用于1-苯乙醇类衍生物的不对称酰化动力学拆分。

权利要求书
1.  一种酰胺基取代含N、S五元芳杂环化合物，其化学结构式如下式(I)或(II)所示：

其中，Z基团为CH2O、NH、或者NMe；当X基团为NMe时，X’基团可为CH或CMe，Y基团为CH，酰胺基可以位于2-位，4-位或5-位；当X基团为S时，X’基团为CH，Y基团为CH，酰胺基可以位于4-位或5-位；当X基团为CH时，X’基团为CH，Y基团为NMe，酰胺基可位于1-位或2-位；当A基团为CH时，B基团可为CH或N；当A基团为N时，B基团为CH。

2.  一种如权利要求1所述的酰胺基取代含N、S五元芳杂环化合物的制备方法，其特征在于，通过铜盐催化的卤素取代的含N、S五元芳杂环化合物(V)或(VI)与酰胺(VII)之间的C-N键偶联反应，生成所述酰胺基取代含N、S五元芳杂环化合物(I)或(II)；

其中，R基团为Br或I；Z基团为CH2、O、NH、或者NMe；当X基团为NMe时，X’基团可为CH或CMe，Y基团为CH，酰胺基可以位于2-位，4-位或5-位；当X基团为S时，X’基团为CH，Y基团为CH，酰胺基可以位于4-位或5-位；当X基团为CH时，X’基团为CH，Y基团为NMe，酰胺基可位于1-位或2-位；当A基团为CH时，B基团可为CH或N；当A基团为N时，B基团为CH。

3.  根据权利要求2所述的酰胺基取代含N、S五元芳杂环化合物的制备方法，其特征在于，所述的C-N键偶联反应具体为：将卤素取代的含N、S五元芳杂环化合物(V)或(VI)，酰胺(VII)，铜盐，配体和碱在有机溶剂中混合后，在35～211℃之间加热反应1～48小时后，将反应混合液抽滤、洗涤，滤液蒸除溶剂后柱层析分离，即得所述酰胺基取代含N、S五元芳杂环化合物(I)或(II)。

4.  根据权利要求2或3所述的酰胺基取代含N、S五元芳杂环化合物的制备方法，其特征在于，所述的酰胺(VII)的用量为卤素取代的含N、S五元芳杂环化合物的摩尔用量的0.8到1.2倍个当量。

5.  根据权利要求2或3所述的酰胺基取代含N、S五元芳杂环化合物的制备方法，其特征在于，
所述铜盐为碘化亚铜、溴化亚铜、氯化亚铜、三氟甲磺酸亚铜、氧化亚铜、乙酰丙酮铜、醋酸铜、溴化铜、三氟甲磺酸铜中的任意一种；
所述配体为乙二醇、1，1’-联-2-萘酚、乙醇胺、甘氨酸、乙二胺、N，N’-二甲基乙二胺、四甲基乙二胺、2，2’-联吡啶中的任意一种。

6.  根据权利要求5所述的酰胺基取代含N、S五元芳杂环化合物的制备方法，其特征在于，所述铜盐和配体的摩尔比为0.8～1.2：1。

7.  根据权利要求2或3所述的酰胺基取代含N、S五元芳杂环化合物的制备方法，其特征在于，所述铜盐的用量为卤素取代的含N、S五元芳杂环化合物用量的1mol％到30mol％。

8.  根据权利要求2或3所述的酰胺基取代含N、S五元芳杂环化合物的制备方法，其特征在于，所述碱为碳酸钠、碳酸钾、磷酸钾、碳酸铯、叔丁醇钠、叔丁醇钾中的任意一种。

9.  根据权利要求2或3所述的酰胺基取代含N、S五元芳杂环化合物的制备方法，其特征在于，所述碱的用量为卤素取代的含N、S五元芳杂环化合物用量的1～6倍个当量。

10.  根据权利要求2或3所述的酰胺基取代含N、S五元芳杂环化合物的制备方法，其特征在于，所述有机溶剂为乙醚、甲苯、四氢呋喃、二氯甲烷、乙腈、甲醇、正己烷、丙酮、氯仿、乙酸乙酯、苯、乙醇、异丙醇、二氧六环、二甲基甲酰胺、二甲亚砜中的任意一种。

11.  一种如权利要求1所述的酰胺基取代含N、S五元芳杂环化合物在制备亲核催化剂中的用途，其特征在于，所述亲核催化剂可用于高效催化二级醇的不对称酰化动力学拆分。

12.  一种酰胺基取代含N、S五元芳杂环化合物，其化学结构式如下式(III)所示：


13.  一种如权利要求12所述的酰胺基取代含N、S五元芳杂环化合物在制备亲核催化剂中的用途，其特征在于，所述亲核催化剂可用于高效催化二级醇的不对称酰化动力学拆分。

说明书酰胺基取代含N、S五元芳杂环化合物及其制备方法
技术领域
本发明涉及有机化学领域的化合物及其制备方法；具体涉及一种酰胺基取代含N、S五元芳杂环化合物及其制备方法。
背景技术
酰胺基取代含N、S五元芳杂环化合物被广泛用于生物活性化合物尤其是酶抑制剂。合成酰胺基含N、S五元芳杂环化合物的主要方法是通过环化构建特定的含N、S五元芳杂环(Szczepankiewicz，B.G.；Rohde，J.J.；Kurukulasuriya，R.Org.Lett.2005，7，1833.)。另一种方法是把酰胺基引入一个构建好的含N、S五元芳杂环，其中间接的方法涉及硝基取代含N、S五元芳杂环化合物的消除然后再酰化(Wetzler，M.；Wemmer，D.E.Org.Lett.2010，12，3488.)。直接的方法是使用酰胺对卤代含N、S五元芳杂环化合物进行芳香亲核取代(Rosenberg，A.J.；Clark，D.A.Org.Lett.2012，14，4678.)。然而，这些传统方法通常需要严苛的反应条件而且底物范围有限，经常只适用于硝基取代的卤代含N、S五元芳杂环化合物或2-卤代咪唑、噻唑和吡唑。因而发展一种高效制备酰胺基取代含N、S五元芳杂环化合物的方法学是被高度期望的。
过渡金属催化C-N键偶联反应有可能克服上文提到的不足。铜价格低廉并且被广泛应用于C-N键偶联反应(a.Ma，D.；Zhang，Y.；Yao，J.；Wu，S.；Tao，F..J.Am.Chem.Soc.1998，120，12459.b.Ma，D.；Cai，Q.Acc.Chem.Res.2008，41，1450.c.Surry，D.S.；Buchwald，S.L.Chem.Sci.2011，2，27.)。其中，卤代苯或者其衍生物的酰胺化反应有人报道(a.Klapars，A.；Antilla，J.C.；Huang，X.；Buchwald，S.L..J.Am.Chem.Soc.2001，123，7727.b.Giri，R.；Hartwig，J.F.J.Am.Chem.Soc.2010，132，15860.)，然而，用具有强配位能力的卤代含N、S五元芳杂环化合物由于会与铜进行配位而使得催化剂失活，所以至今尚未见成功反应的报道。
发明内容
本发明的目的在于克服现有技术存在的不足，将昂贵的钯催化剂用廉价的铜催化剂代替，从而提供一种更具有经济性的酰胺基取代含N、S五元芳杂环化合物及其制备方法。
本发明的目的是通过以下技术方案来实现的：
第一方面，本发明涉及一种酰胺基取代含N、S五元芳杂环化合物，其化学结构式如下式(I)或(II)所示：

其中，Z基团为CH2、0、NH、或者NMe；当X基团为NMe时，X’基团可为CH或CMe，Y基团为CH，酰胺基可以位于2-位，4-位或5-位；当X基团为S时，X’基团为CH，Y基团为CH，酰胺基可以位于4-位或5-位；当X基团为CH时，X’基团为CH，Y基团为NMe，酰胺基可位于1-位或2-位；当A基团为CH时，B基团可为CH或N；当A基团为N时，B基团为CH。
第二方面，本发明还涉及一种上述的酰胺基取代含N、S五元芳杂环化合物的制备方法，通过铜盐催化的卤素取代的含N、S五元芳杂环化合物(V)或(VI)与酰胺(VII)之间的C-N键偶联反应，生成所述酰胺基取代含N、S五元芳杂环化合物(I)或(II)；

其中，R基团为Br或I；Z基团为CH2、O、NH、或者NMe；当X基团为NMe时，X’基团可为CH或CMe，Y基团为CH，酰胺基可以位于2-位，4-位或5-位；当X基团为S时，X’基团为CH，Y基团为CH，酰胺基可以位于4-位或5-位；当X基团为CH时，X’基团为CH，Y基团为NMe，酰胺基可位于1-位或2-位；当A基团为CH时，B基团可为CH或N；当A基团为N时，B基团为CH。
优选地，所述的C-N键偶联反应具体为：将卤素取代的含N、S五元芳杂环化合物(V)或(VI)，酰胺(VII)，铜盐，配体和碱在有机溶剂中混合后，在35～211℃之间加热反应1～48小时后，将反应混合液抽滤、洗涤，滤液蒸除溶剂后柱层析分离，即得所述酰胺基取代含N、S五元芳杂环化合物(I)或(II)。
优选地，所述的酰胺(VII)的用量为卤素取代的含N、S五元芳杂环化合物的摩尔用量的0.8到1.2倍个当量。
优选地，
所述铜盐为碘化亚铜、溴化亚铜、氯化亚铜、三氟甲磺酸亚铜、氧化亚铜、乙酰丙酮铜、醋酸铜、溴化铜、三氟甲磺酸铜中的任意一种；
所述配体为乙二醇、1，1’-联-2-萘酚、乙醇胺、甘氨酸、乙二胺、N，N’-二甲基乙二胺、四甲基乙二胺、2，2’-联吡啶中的任意一种。
优选地，所述铜盐和配体的摩尔比为0.8～1.2：1。
优选地，所述铜盐的用量为卤素取代的含N、S五元芳杂环化合物用量的1mol％到30mol％。
优选地，所述碱为碳酸钠、碳酸钾、磷酸钾、碳酸铯、叔丁醇钠、叔丁醇钾中的任意一种。
优选地，所述碱的用量为卤素取代的含N、S五元芳杂环化合物用量的1～6倍个当量。
优选地，所述有机溶剂为乙醚、甲苯、四氢呋喃、二氯甲烷、乙腈、甲醇、正己烷、丙酮、氯仿、乙酸乙酯、苯、乙醇、异丙醇、二氧六环、二甲基甲酰胺、二甲亚砜中的任意一种。
第三方面，本发明还涉及一种上述的酰胺基取代含N、S五元芳杂环化合物在制备亲核催化剂中的用途，所述亲核催化剂可用于高效催化二级醇的不对称酰化动力学拆分。
第四方面，本发明还涉及一种酰胺基取代含N、S五元芳杂环化合物，其化学结构式如下式(III)所示：

第五方面，本发明还涉及一种上述的酰胺基取代含N、S五元芳杂环化合物在制备 亲核催化剂中的用途，所述亲核催化剂可用于高效催化二级醇的不对称酰化动力学拆分。
与现有技术相比，本发明具有的有益效果为：本发明的制备方法条件温和操作简便，催化剂合成简单便宜，底物适用范围更为广泛(使用了大量之前从未报道的新底物)，并且能实现良好的收率以及效率，具有很好的应用效果；另外，通过该制备方法制备的产物(III)可进一步合成(IV)作为催化剂用于1-苯乙醇类衍生物的动力学拆分。

具体实施方式
下面结合具体实施例对本发明进行详细说明。以下实施例将有助于本领域的技术人员进一步理解本发明，但不以任何形式限制本发明。应当指出的是，对本领域的普通技术人员来说，在不脱离本发明构思的前提下，还可以做出若干调整和改进。这些都属于本发明的保护范围。
以下实施例中，由通式(3)表示的杂环化合物(即产物)分别用3a、3b、3c、3d、3e、3e’、3f、3g、3h、3i、3j、3k、3l、3m、3n表示，对应的具体结构式如下式所示。

在以下实施例中，产率是按照以下计算式进行计算而得到的数值。

在本发明的实施例中，用于进行NMR分析的仪器是Varian公司的MERCURY plus-400(400MHz，1H；100MHz，13C；162MHz，31P；376MHz，19F)spectrometer。用于质谱分析的仪器是Waters Micromass Q-TOF Premier Mass Spectrometer。用于熔点测定的仪器是SGW X-4micro melting point apparatus。用于旋光值[α]25D测定的仪器是Rudolph Research Analytical Autopol VI automatic polarimeter(50mm，589nm)。
实施例1、化合物3a的制备
在氮气氛围中，装有CuI(0.05mmol，10mol％)和无水碳酸钾(2.2mmol)的催化瓶中，分别加入N，N’-二甲基乙二胺(0.05mmol，10mol％)，1-甲基-5-溴咪唑(0.5mmol)，吡咯烷酮(0.6mmol)和二氧六环(3mL)。反应在110℃下搅拌24小时，冷却至室温，用二氯甲烷稀释，抽滤，旋蒸除去溶剂，乙酸乙酯/甲醇为流动相进行硅胶柱层析分离得产物3a，产率为92％。
3a：黄色液体。
1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ＝7.40(s，1H)，6.89(s，1H)，3.72(t，J＝7.0Hz，2H)，3.52(s，3H)，2.56(t，J＝8.2Hz，2H)，2.27～2.20(m，2H)；
13C NMR(100MHz，CDCl3)：δ＝176.2，136.9，128.5，123.2，51.7，31.8，31.1，19.4。
实施例2、化合物3b的制备
在氮气氛围中，装有CuI(0.05mmol，10mol％)和无水碳酸钾(2.2mmol)的催化瓶中，分别加入N，N’-二甲基乙二胺(0.05mmol，10mol％)，1-甲基-2-溴咪唑(0.5mmol)，吡咯烷酮(0.6mmol)和二氧六环(3mL)。反应在110℃下搅拌24小时，冷却至室温，用二氯甲烷稀释，抽滤，旋蒸除去溶剂，乙酸乙酯/甲醇为流动相进行硅胶柱层析分离得产物3b，产率为43％。
3b：棕色液体。
1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ＝6.98(s，1H)，6.82(s，1H)，3.96(t，J＝7.0Hz，2H)，3.58(s，3H)，2.57(t，J＝8.2Hz，2H)，2.29～2.22(m，2H)；
13C NMR(100MHz，CDCl3)：δ＝175.5，140.3，126.4，120.2，49.5，33.6，31.3，19.3。
实施例3、化合物3c的制备
在氮气氛围中，装有CuI(0.05mmol，10mol％)和无水碳酸钾(2.2mmol)的催化瓶中，分别加入N，N’-二甲基乙二胺(0.05mmol，10mol％)，1-甲基-4-溴咪唑(0.5mmol)，吡咯烷酮(0.6mmol)和二氧六环(3mL)。反应在110℃下搅拌24小时，冷却至室温，用二氯甲烷稀释，抽滤，旋蒸除去溶剂，乙酸乙酯/甲醇为流动相进行硅胶柱层析分离得产物3c，产率为99％。
3c：黄色固体。
1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ＝7.39(s，1H)，7.27(s，1H)，3.99(t，J＝7.2Hz，2H)，3.67(s，3H)，2.57(t，J＝8.0Hz，2H)，2.22～2.14(m，2H)；
13C NMR(100MHz，CDCl3)：δ＝172.9，138.9，133.5，108.5，46.8，34.0，32.3，18.6。
实施例4、化合物3d的制备
在氮气氛围中，装有CuI(0.05mmol，10mol％)和无水碳酸钾(2.2mmol)的催化瓶中，分别加入N，N’-二甲基乙二胺(0.05mmol，10mol％)，5-溴-1，2-二甲基咪唑(0.5mmol)，吡咯烷酮(0.6mmol)和二氧六环(3mL)。反应在110℃下搅拌24小时，冷却至室温，用二氯甲烷稀释，抽滤，旋蒸除去溶剂，乙酸乙酯/甲醇为流动相进行硅胶柱层析分离得产物3d，产率为85％。
3d：黄色液体。
1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ＝6.78(s，1H)，3.70(t，J＝7.0Hz，2H)，3.37(s，3H)，2.56(t，J＝8.2Hz，2H)，2.36(s，3H)，2.27～2.19(m，2H)；
13C NMR(100MHz，CDCl3)：δ＝171.3，139.1，122.9，116.2，46.9，26.1，25.5，14.4.9.1。
实施例5、化合物3e的制备
在氮气氛围中，装有CuI(0.05mmol，10mol％)和无水碳酸钾(2.2mmol)的催化瓶中，分别加入N，N’-二甲基乙二胺(0.05mmol，10mol％)，1-甲基-5-溴咪唑(0.5mmol)，2-咪唑烷酮(0.6mmol)和二氧六环(3mL)。反应在110℃下搅拌24小时，冷却至室温，用二氯甲烷稀释，抽滤，旋蒸除去溶剂，乙酸乙酯/甲醇为流动相进行硅胶柱层析分离得产物3l，产率为25％。
3e：淡黄色固体。
1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ＝7.40(s，1H)，6.92(s，1H)，5.80(s，1H)，3.80(t，J＝7.8Hz，2H)，3.60(t，J＝8.0Hz，2H)，3.57(s，3H)：
13C NMR(100MHz，CDCl3)：δ＝161.4，136.5，129.1，122.9，48.9，38.8，31.3。
实施例6、化合物3e’的制备
在氮气氛围中，装有CuI(0.05mmol，10mol％)和无水碳酸钾(2.2mmol)的催化瓶中，分别加入N，N’-二甲基乙二胺(0.05mmol，10mol％)，1-甲基-5-溴咪唑(0.5mmol)，2-咪唑烷酮(0.6mmol)和二氧六环(3mL)。反应在110℃下搅拌24小时，冷却至室温，用二氯甲烷稀释，抽滤，旋蒸除去溶剂，乙酸乙酯/甲醇为流动相进行硅胶柱层析分离得产物3l’，产率为37％。
3e’：黄色固体。
1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ＝7.41(s，1H)，6.97(d，J＝0.8Hz，1H)，3.91(s，2H)，3.60(s，3H)；
13C NMR(100MHz，CDCl3)：δ＝157.4，136.7，128.8，122.7，46.4，31.5。
实施例7、化合物3f的制备
在氮气氛围中，装有CuI(0.05mmol，10mol％)和无水碳酸钾(2.2mmol)的催化瓶中，分别加入N，N’-二甲基乙二胺(0.05mmol，10mol％)，1-甲基-5-溴咪唑(0.5mmol)，1-甲基-2-咪唑烷酮(0.6mmol)和二氧六环(3mL)。反应在110℃下搅拌24小时，冷却至室温，用二氯甲烷稀释，抽滤，旋蒸除去溶剂，乙酸乙酯/甲醇为流动相进行硅胶柱层析分离得产物3m，产率为70％。
3f：黄色液体。
1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ＝7.41(s，1H)，6.88(s，1H)，3.69(t，J＝7.8Hz，2H)，3.56(s，3H)，3.51(t，J＝7.8Hz，2H)，2.88(s，3H)；
13C NMR(100MHz，CDCl3)：δ＝159.5，136.2，130.0，122.2，46.0，45.2，31.5，31.3。
实施例8、化合物3g的制备
在氮气氛围中，装有CuI(0.05mmol，10mol％)和无水碳酸钾(2.2mmol)的催化瓶中，分别加入N，N’-二甲基乙二胺(0.05mmol，10mol％)，1-甲基-5-溴咪唑(0.5mmol)，2-唑烷酮(0.6mmol)和二氧六环(3mL)。反应在110℃下搅拌24小时，冷却至室温，用二氯甲烷稀释，抽滤，旋蒸除去溶剂，乙酸乙酯/甲醇为流动相进行硅胶柱层析分离得产物3n，产率为82％。
3g：黄色液体。
1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ＝7.43(s，1H)，6.99(s，1H)，4.55(t，J＝7.8 Hz，2H)，3.95(t，J＝8.0Hz，2H)，3.58(s，3H)；
13C NMR(100MHz，CDCl3)：δ＝157.1，137.2，127.5，123.9，63.3，48.9，31.6。
实施例9、化合物3h的制备
在氮气氛围中，装有CuI(0.05mmol，10mol％)和无水碳酸钾(2.2mmol)的催化瓶中，分别加入N，N’-二甲基乙二胺(0.05mmol，10mol％)，3-溴咪唑[1，2-A]嘧啶(0.5mmol)，吡咯烷酮(0.6mmol)和二氧六环(3mL)。反应在110℃下搅拌24小时，冷却至室温，用二氯甲烷稀释，抽滤，旋蒸除去溶剂，乙酸乙酯/甲醇为流动相进行硅胶柱层析分离得产物3i，产率为99％。
3h：棕色液体。
1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ＝7.60(d，J＝6.8Hz，1H)，7.83(d，J＝9.2Hz，1H)，7.52(s，1H)，7.22～7.18(m，1H)，6.85～6.82(m，1H)，3.83(t，J＝7.0Hz，2H)，2.65(t，J＝8.0Hz，2H)，2.35～2.28(m，2H)；
13C NMR(100MHz，CDCl3)：δ＝175.5，143.9，127.7，124.8，123.5，121.0，118.4，112.6，50.9，30.9，19.4。
实施例10、化合物3i的制备
在氮气氛围中，装有CuI(0.05mmol，10mol％)和无水碳酸钾(2.2mmol)的催化瓶中，分别加入N，N’-二甲基乙二胺(0.05mmol，10mol％)，3-溴咪唑并[1，2-B]哒嗪(0.5mmol)，吡咯烷酮(0.6mmol)和二氧六环(3mL)。反应在110℃下搅拌24小时，冷却至室温，用二氯甲烷稀释，抽滤，旋蒸除去溶剂，乙酸乙酯/甲醇为流动相进行硅胶柱层析分离得产物3j，产率为85％。
3i：黄色固体。
1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ＝8.35(dd，J＝4.2，1.4Hz，1H)，7.95(dd，J＝9.21.2Hz，1H)，7.82(s，1H)，7.07(dd，J＝9.2，4.4Hz，1H)，3.98(t，J＝7.2Hz，2H)，2.66(t，J＝8.2Hz，2H)，2.37～2.29(m，2H)；
13C NMR(100MHz，CDCl3)：δ＝171.3，138.5，132.7，124.8，121.6，119.4，112.2，44.5，26.1，14.5。
实施例11、化合物3j的制备
在氮气氛围中，装有CuI(0.05mmol，10mol％)和无水碳酸钾(2.2mmol)的催化瓶中，分别加入N，N’-二甲基乙二胺(0.05mmol，10mol％)，3-溴咪唑[1，2-A]吡嗪(0.5mmol)，吡咯烷酮(0.6mmol)和二氧六环(3mL)。反应在110℃下搅拌24小时，冷却至 室温，用二氯甲烷稀释，抽滤，旋蒸除去溶剂，乙酸乙酯/甲醇为流动相进行硅胶柱层析分离得产物3k，产率为41％。
3j：棕色固体。
1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ＝9.08(s，1H)，7.91(d，J＝4.8Hz，1H)，7.83(d，J＝3.6Hz，1H)，7.66(s，1H)，3.91(t，J＝7.0Hz，2H)，2.68(t，J＝8.2Hz，2H)，2.41～2.34(m，2H)；
13C NMR(100MHz，CDCl3)：δ＝175.2，144.3，138.9，129.5，128.9，122.8，117.4，50.6，30.9，19.6。
实施例12、化合物3k的制备
在氮气氛围中，装有CuI(0.05mmol，10mol％)和无水碳酸钾(2.2mmol)的催化瓶中，分别加入N，N’-二甲基乙二胺(0.05mmol，10mol％)，4-溴噻唑(0.5mmol)，吡咯烷酮(0.6mmol)和二氧六环(3mL)。反应在110℃下搅拌24小时，冷却至室温，用二氯甲烷稀释，抽滤，旋蒸除去溶剂，乙酸乙酯/甲醇为流动相进行硅胶柱层析分离得产物3f，产率为99％。
3k：黄色固体。
1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ＝8.62(d，J＝2.4Hz，1H)，7.89(d，J＝2.4Hz，1H)，4.15(t，J＝7.2Hz，2H)，2.63(t，J＝8.2Hz，2H)，2.24～2.18(m，2H)；
13C NMR(100MHz，CDCl3)：δ＝173.8，149.9，149.4，102.0，48.4，32.4，18.5。
实施例13、化合物3l的制备
在氮气氛围中，装有CuI(0.05mmol，10mol％)和无水碳酸钾(2.2mmol)的催化瓶中，分别加入N，N’-二甲基乙二胺(0.05mmol，10mol％)，5-溴噻唑(0.5mmol)，吡咯烷酮(0.6mmol)和二氧六环(3mL)。反应在110℃下搅拌24小时，冷却至室温，用二氯甲烷稀释，抽滤，旋蒸除去溶剂，乙酸乙酯/甲醇为流动相进行硅胶柱层析分离得产物3e，产率为28％。
3l：淡黄色固体。
1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ＝8.52(s，1H)，7.47(s，1H)，3.92(t，J＝7.2Hz，2H)，2.65(t，J＝8.2Hz，2H)，2.34～2.27(m，2H)；
13C NMR(100MHz，CDCl3)：δ＝205.5，172.6，147.0，127.7，48.7，30.9，18.2。
实施例14、化合物3m制备
在氮气氛围中，装有CuI(0.05mmol，10mol％)和无水碳酸钾(2.2mmol)的催化瓶中，分别加入N，N’-二甲基乙二胺(0.05mmol，10mol％)，4-溴-1-甲基吡唑(0.5mmol)，吡咯烷酮(0.6mmol)和二氧六环(3mL)。反应在110℃下搅拌24小时，冷却至室温，用二氯甲烷稀释，抽滤，旋蒸除去溶剂，乙酸乙酯/甲醇为流动相进行硅胶柱层析分离得产物3g，产率为76％。
3m：淡黄色固体。
1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ＝8.03(s，1H)，7.44(s，1H)，3.89(s，3H)，3.74(t，J＝7.2Hz，2H)，2.54(t，J＝8.2Hz，2H)，2.25～2.17(m，2H)；
13C NMR(100MHz，CDCl3)：δ＝168.1，124.3，119.0，116.8，43.2，34.8，26.7，13.7。
实施例15、化合物3n的制备
在氮气氛围中，装有CuI(0.05mmol，10mol％)和无水碳酸钾(2.2mmol)的催化瓶中，分别加入N，N’-二甲基乙二胺(0.05mmol，10mol％)，3-溴-1-甲基吡唑(0.5mmol)，吡咯烷酮(0.6mmol)和二氧六环(3mL)。反应在110℃下搅拌24小时，冷却至室温，用二氯甲烷稀释，抽滤，旋蒸除去溶剂，乙酸乙酯/甲醇为流动相进行硅胶柱层析分离得产物3h，产率为75％。
3n：白色固体。
1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ＝8.01(s，1H)，7.42(s，1H)，3.89(s，3H)，3.75(t，J＝7.0Hz，2H)，2.55(t，J＝8.2Hz，2H)，2.25～2.17(m，2H)；
13C NMR(100MHz，CDCl3)：δ＝173.6，148.1，131.1，96.7，47.2，39.0，32.3，18.4。
实施例16、化合物3a的制备
在氮气氛围中，装有CuBr(0.04mmol，8mol％)和无水碳酸钠(0.5mmol)的催化瓶中，分别加入乙二醇(0.05mmol，10mol％)，1-甲基-5-溴咪唑(0.5mmol)，吡咯烷酮(0.4mmol)和二氧六环(3mL)。反应在110℃下搅拌24小时，冷却至室温，用二氯甲烷稀释，抽滤，旋蒸除去溶剂，乙酸乙酯/甲醇为流动相进行硅胶柱层析分离得产物3a，产率为42％。
实施例17、化合物3a的制备
在氮气氛围中，装有CuCl(0.05mmol，10mol％)和无水碳酸钾(1mmol)的催化瓶中，分别加入1，1’-联-2-萘酚(0.05mmol，10mol％)，1-甲基-5-溴咪唑(0.5mmol)，吡咯 烷酮(0.5mmol)和二甲亚砜(3mL)。反应在189℃下搅拌48小时，冷却至室温，用二氯甲烷稀释，抽滤，旋蒸除去溶剂，乙酸乙酯/甲醇为流动相进行硅胶柱层析分离得产物3a，产率为40％。
实施例18、化合物3a的制备
在氮气氛围中，装有CuOTf(0.06mmol，12mol％)和无水磷酸钾(1.5mmol)的催化瓶中，分别加入乙醇胺(0.05mmol，10mol％)，1-甲基-5-溴咪唑(0.5mmol)，吡咯烷酮(0.6mmol)和乙醚(3mL)。反应在35℃下搅拌1小时，冷却至室温，用二氯甲烷稀释，抽滤，旋蒸除去溶剂，乙酸乙酯/甲醇为流动相进行硅胶柱层析分离得产物3a，产率为3％。
实施例19、化合物3a的制备
在氮气氛围中，装有Cu2O(0.005mmol，1mol％)和无水碳酸铯(2mmol)的催化瓶中，分别加入甘氨酸(0.005mmol，1mol％)，1-甲基-5-溴咪唑(0.5mmol)，吡咯烷酮(0.4mmol)和甲醇(3mL)。反应在65℃下搅拌6小时，冷却至室温，用二氯甲烷稀释，抽滤，旋蒸除去溶剂，乙酸乙酯/甲醇为流动相进行硅胶柱层析分离得产物3a，产率为8％。
实施例20、化合物3a的制备
在氮气氛围中，装有Cu(aCaC)2(0.05mmol，10mol％)和无水叔丁醇钠(2.5mmol)的催化瓶中，分别加入乙二胺(0.05mmol，10mol％)，1-甲基-5-溴咪唑(0.5mmol)，吡咯烷酮(0.5mmol)和硝基苯(3mL)。反应在211℃下搅拌24小时，冷却至室温，用二氯甲烷稀释，抽滤，旋蒸除去溶剂，乙酸乙酯/甲醇为流动相进行硅胶柱层析分离得产物3a，产率为32％。
实施例21、化合物3a的制备
在氮气氛围中，装有Cu(OAc)2(0.1mmol，20mol％)和无水叔丁醇钾(3mmol)的催化瓶中，分别加入四甲基乙二胺(0.1mmol，20mol％)，1-甲基-5-溴咪唑(0.5mmol)，吡咯烷酮(0.6mmol)和二甲基甲酰胺(3mL)。反应在153℃下搅拌24小时，冷却至室温，用二氯甲烷稀释，抽滤，旋蒸除去溶剂，乙酸乙酯/甲醇为流动相进行硅胶柱层析分离得产物3a，产率为29％。
实施例22、化合物3a的制备
在氮气氛围中，装有CuBr2(0.15mmol，30mol％)和无水碳酸钾(2.2mmol)的催化瓶中，分别加入2，2’-联吡啶(0.15mmol，30mol％)，1-甲基-5-溴咪唑(0.5mmol)，吡咯烷酮(0.6mmol)和甲苯(3mL)。反应在110℃下搅拌12小时，冷却至室温，用二氯甲 烷稀释，抽滤，旋蒸除去溶剂，乙酸乙酯/甲醇为流动相进行硅胶柱层析分离得产物3a，产率为24％。
实施例23、化合物3a的制备
在氮气氛围中，装有Cu(0Tf)2(0.05mmol，10mol％)和无水碳酸钾(2.2mmol)的催化瓶中，分别加入N，N’-二甲基乙二胺(0.05mmol，10mol％)，1-甲基-5-溴咪唑(0.5mmol)，吡咯烷酮(0.6mmol)和四氢呋喃(3mL)。反应在66℃下搅拌24小时，冷却至室温，用二氯甲烷稀释，抽滤，旋蒸除去溶剂，乙酸乙酯/甲醇为流动相进行硅胶柱层析分离得产物3a，产率为5％。
实施例24、化合物3a的制备
在氮气氛围中，装有CuBr(0.05mmol，10mol％)和无水碳酸钾(2.2mmol)的催化瓶中，分别加入N，N’-二甲基乙二胺(0.05mmol，10mol％)，1-甲基-5-溴咪唑(0.5mmol)，吡咯烷酮(0.6mmol)和二氧六环(3mL)。反应在110℃下搅拌24小时，冷却至室温，用二氯甲烷稀释，抽滤，旋蒸除去溶剂，乙酸乙酯/甲醇为流动相进行硅胶柱层析分离得产物3a，产率为76％。
实施例25、化合物3a的制备
在氮气氛围中，装有CuCl(0.05mmol，10mol％)和无水碳酸钾(2.2mmol)的催化瓶中，分别加入N，N’-二甲基乙二胺(0.05mmol，10mol％)，1-甲基-5-溴咪唑(0.5mmol)，吡咯烷酮(0.6mmol)和二氧六环(3mL)。反应在110℃下搅拌24小时，冷却至室温，用二氯甲烷稀释，抽滤，旋蒸除去溶剂，乙酸乙酯/甲醇为流动相进行硅胶柱层析分离得产物3a，产率为48％。
实施例26、化合物3a的制备
在氮气氛围中，装有CuI(0.05mmol，10mol％)和无水碳酸钾(2.2mmol)的催化瓶中，分别加入甘氨酸(0.05mmol，10mol％)，1-甲基-5-溴咪唑(0.5mmol)，吡咯烷酮(0.6mmol)和二氧六环(3mL)。反应在110℃下搅拌24小时，冷却至室温，用二氯甲烷稀释，抽滤，旋蒸除去溶剂，乙酸乙酯/甲醇为流动相进行硅胶柱层析分离得产物3a，产率为38％。
实施例27、化合物3a的制备
在氮气氛围中，装有CuI(0.05mmol，10mol％)和无水碳酸钾(2.2mmol)的催化瓶中，分别加入2，2’-联吡啶(0.05mmol，10mol％)，1-甲基-5-溴咪唑(0.5mmol)，吡咯烷酮(0.6mmol)和二氧六环(3mL)。反应在110℃下搅拌24小时，冷却至室温，用二氯 甲烷稀释，抽滤，旋蒸除去溶剂，乙酸乙酯/甲醇为流动相进行硅胶柱层析分离得产物3a，产率为33％。
实施例28、化合物3a的制备
在氮气氛围中，装有CuI(0.05mmol，10mol％)和无水碳酸钾(1.1mmol)的催化瓶中，分别加入N，N’-二甲基乙二胺(0.05mmol，10mol％)，1-甲基-5-溴咪唑(0.5mmol)，吡咯烷酮(0.6mmol)和二氧六环(3mL)。反应在110℃下搅拌24小时，冷却至室温，用二氯甲烷稀释，抽滤，旋蒸除去溶剂，乙酸乙酯/甲醇为流动相进行硅胶柱层析分离得产物3a，产率为79％。
实施例29、化合物3a的制备
在氮气氛围中，装有CuI(0.05mmol，10mol％)和无水碳酸钾(3.3mmol)的催化瓶中，分别加入N，N’-二甲基乙二胺(0.05mmol，10mol％)，1-甲基-5-溴咪唑(0.5mmol)，吡咯烷酮(0.6mmol)和二氧六环(3mL)。反应在110℃下搅拌24小时，冷却至室温，用二氯甲烷稀释，抽滤，旋蒸除去溶剂，乙酸乙酯/甲醇为流动相进行硅胶柱层析分离得产物3a，产率为83％。
实施例30、化合物3a的制备
在氮气氛围中，装有CuI(0.05mmol，10mol％)和无水碳酸钾(2.2mmol)的催化瓶中，分别加入N，N’-二甲基乙二胺(0.05mmol，10mol％)，1-甲基-5-溴咪唑(0.5mmol)，吡咯烷酮(0.6mmol)和甲苯(3mL)。反应在110℃下搅拌24小时，冷却至室温，用二氯甲烷稀释，抽滤，旋蒸除去溶剂，乙酸乙酯/甲醇为流动相进行硅胶柱层析分离得产物3a，产率为90％。
实施例31、化合物3a的制备
在氮气氛围中，装有CuI(0.005mmol，1mol％)和无水碳酸钾(2.2mmol)的催化瓶中，分别加入N，N’-二甲基乙二胺(0.005mmol，1mol％)，1-甲基-5-溴咪唑(0.5mmol)，吡咯烷酮(0.6mmol)和二氧六环(3mL)。反应在110℃下搅拌24小时，冷却至室温，用二氯甲烷稀释，抽滤，旋蒸除去溶剂，乙酸乙酯/甲醇为流动相进行硅胶柱层析分离得产物3a，产率为62％。
实施例32、化合物3a的制备
在氮气氛围中，装有CuI(0.1mmol，20mol％)和无水碳酸钾(2.2mmol)的催化瓶中，分别加入N，N’-二甲基乙二胺(0.1mmol，20mol％)，1-甲基-5-溴咪唑(0.5mmol)，吡咯烷酮(0.6mmol)和二氧六环(3mL)。反应在110℃下搅拌24小时，冷却至室温，用二 氯甲烷稀释，抽滤，旋蒸除去溶剂，乙酸乙酯/甲醇为流动相进行硅胶柱层析分离得产物3a，产率为92％。
实施例33、化合物3a的制备
在氮气氛围中，装有CuI(0.15mmol，30mol％)和无水碳酸钾(2.2mmol)的催化瓶中，分别加入N，N’-二甲基乙二胺(0.15mmol，30mol％)，1-甲基-5-溴咪唑(0.5mmol)，吡咯烷酮(0.6mmol)和二氧六环(3mL)。反应在110℃下搅拌24小时，冷却至室温，用二氯甲烷稀释，抽滤，旋蒸除去溶剂，乙酸乙酯/甲醇为流动相进行硅胶柱层析分离得产物3a，产率为92％。
实施例34、化合物3a的制备
在氮气氛围中，装有CuI(0.04mmol，8mol％)和无水碳酸钾(2.2mmol)的催化瓶中，分别加入N，N’-二甲基乙二胺(0.05mmol，10mol％)，1-甲基-5-溴咪唑(0.5mmol)，吡咯烷酮(0.6mmol)和二氧六环(3mL)。反应在110℃下搅拌24小时，冷却至室温，用二氯甲烷稀释，抽滤，旋蒸除去溶剂，乙酸乙酯/甲醇为流动相进行硅胶柱层析分离得产物3a，产率为91％。
实施例35、化合物3a的制备
在氮气氛围中，装有CuI(0.06mmol，12mol％)和无水碳酸钾(2.2mmol)的催化瓶中，分别加入N，N’-二甲基乙二胺(0.05mmol，10mol％)，1-甲基-5-溴咪唑(0.5mmol)，吡咯烷酮(0.6mmol)和二氧六环(3mL)。反应在110℃下搅拌24小时，冷却至室温，用二氯甲烷稀释，抽滤，旋蒸除去溶剂，乙酸乙酯/甲醇为流动相进行硅胶柱层析分离得产物3a，产率为92％。
下面的实施例36说明本发明的酰胺基取代咪唑、噻唑和吡唑类化合物的制备方法在一种高效亲核催化剂合成中的应用。
实施例36、化合物(IV)的制备
在氮气氛围中，装有CuI(0.05mmol，10mol％)和无水碳酸钾(2.2mmol)的催化瓶中，分别加入N，N’-二甲基乙二胺(0.05mmol，10mol％)，3-溴-7-环己基-6，7-二氢-5H-吡咯[1，2-A]咪唑(0.5mmol)，吡咯烷酮(0.6mmol)和二氧六环(3mL)。反应在110℃下搅拌24小时，冷却至室温，用二氯甲烷稀释，抽滤，旋蒸除去溶剂，乙酸乙酯/甲醇为流动相进行硅胶柱层析分离得产物(III)，产率为80％。
III：白色固体。
1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ6.78(s，1H)，4.01～3.85(m，2H)，3.71(t，J＝ 3.2Hz，2H)，2.92～2.83(m，1H)，2.64～2.53(m，1H)，2.50(t，J＝8.0Hz，2H)，2.35～2.23(m，1H)，2.23～2.13(m，2H)，2.13～2.07(m，1H)，1.78～1.69(m，2H)，1.69～1.57(m，3H)，1.31～0.98(m，5H)；
13C NMR(100MHz，CDCl3)：δ174.1，154.0，125.3，123.0，50.3，45.0，42.0，41.3，31.0，30.6，30.2，26.4，26.3，26.2，18.8。
化合物(III)可通过高效液相色谱制备柱分离出S构型，然后在THF溶剂中和LiAlH4一起加热回流，得到亲核催化剂(IV)，结构如下：

这种手性咪唑亲核小分子催化剂(IV)可高效催化二级醇的不对称酰化动力学拆分，其中，催化1-(2，4，6-三甲基苯基)乙醇和异丁酸酐的不对称乙酰化得到了45％的产率和95％ee的对映选择性。
实施例37、化合物3a’的制备
在氮气氛围中，装有CuI(0.05mmol，10mol％)和无水碳酸钾(2.2mmol)的催化瓶中，分别加入N，N’-二甲基乙二胺(0.05mmol，10mol％)，1-甲基-5-溴咪唑(0.5mmol)，吡咯烷酮(0.6mmol)和二氧六环(3mL)。反应在110℃下搅拌24小时，冷却至室温，用二氯甲烷稀释，抽滤，旋蒸除去溶剂，乙酸乙酯/甲醇为流动相进行硅胶柱层析分离得产物3a，产率为92％。
化合物3a在THF溶剂中和LiAlH4一起加热回流，得到亲核催化剂3a’，结构如下：

这种手性咪唑亲核小分子催化剂3a’可高效催化二级醇的不对称酰化动力学拆分。催化1-苯基乙醇和异丁酸酐的不对称乙酰化得到了43％的产率和65％ee的对映选择性。
此外，由本发明的方法合成的酰胺基取代含N、S五元芳杂环化合物由于还有一个具有亲核性的SP2杂化的N原子，所以均能有效催化相应的酰基转移反应，所以均能被应用于催化二级醇的不对称酰化动力学拆分。
以上对本发明的具体实施例进行了描述。需要理解的是，本发明并不局限于上述特定实施方式，本领域技术人员可以在权利要求的范围内做出各种变形或修改，这并不影响本发明的实质内容。