一种S叔丁基二甲基硅氧基戊二酸单苄酯单酰胺的制备方法.pdf

本发明公开了一种（S）-叔丁基二甲基硅氧基-戊二酸单苄酯单酰胺的制备方法，属于医药领域。该方法以化合物（S)-4-氰基-3-羟基丁酸酯为原料，与诺维信脂肪酶435催化，苄醇酯交换得（S)-4-氰基-3-羟基丁酸苄酯，再与TBSCl结合，得TBS保护（S)-4-氰基-3-叔丁基二甲基硅氧丁酸单苄酯，再氧化得S)-3-叔丁基二甲基硅氧基戊二酸单苄酯单酰胺。利用NOVO-435进行酯交换得到苄酯比原工艺收率高，三废少，避开了四氯化钛的污染。用双氧水和碱或催化氧化酰胺，三废少，避开用二氧化锰高污染的氧化方法，避开了用威尔金森贵金属催化氧化的高成本方法。使工艺成本更低，更易工业化。

1.  一种(S)-3-叔丁基二甲基硅氧基戊二酸单苄酯单酰胺的制备方法，其特征在于包括以下步骤：
1)(S)-4-氰-3-羟基保护丁酸酯(IV)在溶剂、催化剂存在下与苄醇交换成苄酯(III)；
(S)-4-氰-3-羟基保护丁酸酯(IV)的结构式为：

其中P为H或TBS，R为CH₃或C₂H₅；
化合物III的结构式为：

其中P为H或TBS；
2)当化合物III的取代基P为H时，化合物III与叔丁基二甲基氯化硅在溶剂、咪唑作用存在下反应生成化合物II；当P为TBS时，直接进行步骤3)；
化合物II的结构式为：

3)以化合物II为原料，在催化下氧化生成(S)-叔丁基二甲基硅氧基-戊二酸单苄酯单酰胺(I)；
(S)-叔丁基二甲基硅氧基-戊二酸单苄酯单酰胺(I)的结构式为：


2.  根据权利要求1所述的方法，其特征在于所述步骤1)中的溶剂为甲苯或环己烷，催化剂为诺维信435，化合物IV与催化剂的质量比为1:0.1～1：0.5，化合物IV与苄醇的摩尔比 为1:0.9～1：2.5，化合物IV与溶剂的质量比为1:3～1:15，反应温度为50～80℃,反应时间为8～30小时。

3.  根据权利要求1所述的方法，其特征在于所述的步骤2)中叔丁基二甲基氯化硅：化合物III：咪唑的摩尔比为1.0:1：1.0～1.8:1：2.2，溶剂为二氯甲烷或DMF，溶剂与化合物III的质量比为5:1～20:1，反应温度为15～30℃，反应时间为6～24小时。

4.  一种(S)-叔丁基二甲基硅氧基-戊二酸单酯单酰胺的制备方法，其特征在于：以化合物V为原料，在催化下氧化生成，
化合物V的结构式如下：

(S)-叔丁基二甲基硅氧基-戊二酸单酯单酰胺的结构式如下：

其中R₁为CH3、C2H5、H、苄基。

5.  根据权利要求1或4所述的方法，其特征在于所述的催化下氧化反应的催化剂为碱,氧化剂为双氧水；或催化剂为二价铜，氧化剂为肟。

6.  根据权利要求5所述的方法，其特征在于所述碱为Amberlyst A-26(OH),二价铜为氯化铜和4A分子筛组成的混合物、氧化铜、醋酸铜、氢氧化铜或硫酸铜，氧化剂肟为乙醛肟。

7.  根据权利要求6所述的方法，其特征在于当用双氧水为氧化剂时溶剂为甲醇、乙醇、水或丙酮，化合物II或化合物V：溶剂质量比为1:3～1:20，化合物II或化合物V：双氧水：碱的摩尔比为1:3：1.5～1:10:3，反应温度为10～60℃，反应时间1～36小时。

8.  根据权利要求6所述的方法，其特征在于当用乙醛肟为氧化剂时溶剂为甲醇、乙醇、丙酮、正己烷、二氯甲烷或甲苯，化合物II或化合物V：溶剂质量比为1:2～1:20，化合物II或化合物V：乙醛肟摩尔比为1:1.5～1:4，化合物II或化合物V：催化剂质量比为1:0.1～1:0.5,氯化铜与4A分子筛摩尔比为1:0.5～1:2，反应温度25～68℃。反应时间为5～16小时。

9.  根据权利要求8所述的方法，其特征在于所述催化剂制备需在100～150℃活化1～5小时。

一种(S)-叔丁基二甲基硅氧基-戊二酸单苄酯单酰胺的制备方法
技术领域
本发明是化学合成领域，具体是一种降血脂药HMG抑制剂伐他汀中间体(S)-叔丁基二甲基硅氧基-戊二酸单酰胺单甲酯的制备方法。
背景技术
罗素伐他汀(也称瑞舒伐他汀，英文名：rosuvastatin)。罗素伐他汀钙为日本盐野义(大阪Shionogi公司)研制开发，1999年2月在美国完成了该药的Ⅰ期、Ⅱ期、Ⅲ期临床验证。从其已有的临床验证结果和与同类产品的比较两方面来看，大剂量罗素伐他汀钙(80毫克)可降低LDL达65％，高于阿伐他汀和辛伐他汀，罗素伐他汀钙不愧被称为“超级他汀”，其降脂效果非常好，是迄今为止已上市的最强效的降脂药物。未来几年罗素伐他汀钙极有可能改变目前他汀类药物的市场竞争格局。该产品分别于2002年7月和2003年8月通过欧洲药品委员会和美国FDA的审批，相继在欧洲和美国上市。
(S)-叔丁基二甲基硅氧基-戊二酸单酰胺单苄酯在WO2013080219中很容易合(R)-叔丁基二甲基硅氧基-戊二酸单甲酯进一步很容易参照EP0521471、EP0304063、WO03087112等专利合成他汀的侧链重要中间体。
目前报道的合成化合物I：

主要文献有Enzymatic(2003),21(1-2),55-58.；Tetrahedron Asymmetry,2004,vol.15,#10p.1551-1554；Biotechnology Letters(2012),34(5),901-905以及WO2013080219。制备工艺都是以为原料，在诺维信脂肪酶，或改良的诺维信脂肪酶下生成存在手性异构体，需纯化。
WO2013080219中在酶法制备成上述产品后，把乙酯用四氯化钛变成苄酯，再上保护，得 到目标产品。酯基转化的目的是为了提高酯水解成酸的选择性。
发明内容
本发明的目的是克服现有技术路线长，存在手性异构，分离困难，不易工业化的不足，提供一种(S)-叔丁基二甲基硅氧基-戊二酸单苄酯单酰胺的制备方法。
本发明的技术方案如下：
一种(S)-3-叔丁基二甲基硅氧基戊二酸单苄酯单酰胺的制备方法包括以下步骤：
1)(S)-4-氰-3-羟基保护丁酸酯(IV)在溶剂、催化剂存在下与苄醇交换成苄酯(III)；(S)-4-氰-3-羟基保护丁酸酯(IV)的结构式为：

其中P为H或TBS，R为CH₃或C₂H₅；
化合物III的结构式为：

其中P为H或TBS；
2)当化合物III的取代基P为H时，化合物III与叔丁基二甲基氯化硅在溶剂、咪唑作用存在下反应生成化合物II；当P为TBS时，直接进行步骤3)；
化合物II的结构式为：

3)以化合物II为原料，在催化下氧化生成(S)-叔丁基二甲基硅氧基-戊二酸单苄酯单酰胺(I)；
(S)-叔丁基二甲基硅氧基-戊二酸单苄酯单酰胺(I)的结构式为：

所述步骤1)中的溶剂为甲苯或环己烷，催化剂为诺维信435，化合物IV与催化剂的质量比为1:0.1～1：0.5，化合物IV与苄醇的摩尔比为1:0.9～1：2.5，化合物IV与溶剂的质量比为1:3～1:15，反应温度为50～80℃,反应时间为8～30小时。
所述的步骤2)中叔丁基二甲基氯化硅：化合物III：咪唑的摩尔比为1.0:1：1.0～1.8:1：2.2，溶剂为二氯甲烷或DMF，溶剂与化合物III的质量比为5:1～20:1，反应温度为15～30℃，反应时间为6～24小时。
一种(S)-叔丁基二甲基硅氧基-戊二酸单酯单酰胺的制备方法是以化合物V为原料，在催化下氧化生成，
化合物V的结构式如下：

(S)-叔丁基二甲基硅氧基-戊二酸单酯单酰胺的结构式如下：

其中R₁为CH3、C2H5、H、苄基。
所述的催化下氧化反应的催化剂为碱,氧化剂为双氧水；或催化剂为二价铜，氧化剂为肟。
所述碱为Amberlyst A-26(OH),二价铜为氯化铜和4A分子筛组成的混合物、氧化铜、醋酸铜、氢氧化铜或硫酸铜，氧化剂肟为乙醛肟。
当用双氧水为氧化剂时溶剂为甲醇、乙醇、水或丙酮，化合物II或化合物V：溶剂质量比为1:3～1:20，化合物II或化合物V：双氧水：碱的摩尔比为1:3：1.5～1:10:3，反应温度为10～60℃，反应时间1～36小时。
当用乙醛肟为氧化剂时溶剂为甲醇、乙醇、丙酮、正己烷、二氯甲烷或甲苯，化合物II或化合物V：溶剂质量比为1:2～1:20，化合物II或化合物V：乙醛肟摩尔比为1:1.5～1:4， 化合物II或化合物V：催化剂质量比为1:0.1～1:0.5,氯化铜与4A分子筛摩尔比为1:0.5～1:2，反应温度25～68℃。反应时间为5～16小时。
所述催化剂制备需在100～150℃活化1～5小时。
产物通过催化加氢除去苄基，再用甲醇钠和甲醇可以很容易转化成(R)-叔丁基二甲基硅氧基戊二酸单甲酯，可用于合成他汀侧链.
本发明利用NOVO-435进行酯交换得到苄酯比原工艺收率高，三废少，避开了四氯化钛的污染。用双氧水和碱或催化氧化酰胺，三废少，避开用二氧化锰高污染的氧化方法，避开了用威尔金森贵金属催化氧化的高成本方法。使工艺成本更低，更易工业化
具体实施方式
化合物III的制备：
实例1：
将(S)-3-羟基-4-氰基丁酸甲酯(IV)14.3g、苄醇20g甲苯250ml溶解，NOVO-4353g，加热到60℃，减压回流12小时，其间不断去除蒸出的少量甲苯，冷却，过滤，加入水50ml洗涤两次，浓缩有机相，减压蒸去低废点的物质得(S)-3-羟基-4-氰基丁酸苄酯，收率96.5％(纯度92.4％)。
实例2：
将(S)-3-羟基-4-氰基丁酸乙酯(IV)15.7g、苄醇20g，环己烷250ml溶解，NOVO-4353g，加热到80℃，减压回流16小时，其间不断去除蒸出的少量环己烷，冷却，过滤，加入水50ml洗涤两次，浓缩有机相，减压蒸去低废点的物质得(S)-3-羟基-4-氰基丁酸苄酯，收率98.2％(纯度90.6％)。
实例3：
将(S)-3-叔丁基硅氧基-4-氰基丁酸甲酯(IV)25.7g、苄醇20g，甲苯250ml溶解，NOVO-435加热到60℃，减压回流12小时，其间不断去除蒸出的少量环己烷，冷却，过滤，加入水50ml洗涤两次，浓缩有机相，减压蒸去低废点的物质得(S)-3-叔丁基硅氧基-4-氰基丁酸苄酯，收率91.2％(纯度86.6％)。
实例4：化合物II的制备
将(S)-3-羟基-4-氰基丁酸苄酯(II)(11g)溶于二氯甲烷(150ml)中，加入咪唑(8.5g)，分批加入TBSCl(17.5g)，25℃搅拌，12小时，过滤，回收咪唑盐酸盐，再加入水80ml，用冰醋酸和小苏打水调至中性，萃取，水相用二氯甲烷50ml再萃取一次，合并有机相，减压浓缩得(S)-3-叔丁基硅氧基-4-戊二酸单酰胺单甲酯(II)为无色或淡棕色油状物，收率为100％。
实例5：化合物II的制备
将(S)-3-羟基-4-氰基丁酸苄酯(II)(11g)溶于DMF(100ml)中，加入咪唑(8.5g)，分批加入TBSCl(17.5g)，25℃搅拌，8小时，再加入水180ml，乙酸乙酯200ml萃取，有机相用冰醋酸和小苏打水调至中性，萃取，水相用乙酸乙酯50ml再萃取一次，合并有机相，减压浓缩得(S)-3-叔丁基硅氧基-4-氰基丁酸苄酯(II)为无色或淡棕色油状物，收率为86％。
实例6：化合物I的制备
将(S)-3-叔丁基硅氧基-4-氰基丁酸苄酯(16.6g)、甲醇100ml，氯化酮/4A分子筛6g，乙醛肟12g，慢慢升温到65℃，反应10小时，TLC检测反应完全后，过滤，滤液浓缩，得产品(S)-3-叔丁基硅氧基-4-戊二酸单酰胺单苄酯(I)，收率92.6％。
¹HNMR(CDCl₃)δ:-0.03(3H,s)Si-CH₃；0.00(3H,s)Si-CH₃；0.76(9H,s)Si-C-(CH₃)3；2.3～2.54(4H,m)CH₂C(SiOTBS)CH₂；4.41～4.45(1H,h)甲基-CH(SiOTBS)-甲基；4.97～5.05(dd,2H,)苄基上CH₂；5.73～6.12(d,2H)NH₂；7.25(5H，s)苯环上氢。
实例7：化合物I的制备
将(S)-3-叔丁基硅氧基-4-氰基丁酸苄酯(16.6g)、甲醇100ml、Amberlyst A-26(OH)6g，水20ml，慢慢滴加双氧水10g(30％)，反应6小时，TLC检测反应完全后，过滤，用二氯甲烷300ml萃取，有机相用5％的硫代硫酸钠洗涤两次，浓缩，得产品(S)-3-叔丁基硅氧基-4-戊二酸单酰胺单苄酯(I)，收率67.5％。
实例8：化合物V的制备
将(S)-3-叔丁基硅氧基-4-氰基丁酸甲酯(13g)、甲苯50ml、加入氯化铜/4A分子筛1.35g，乙醛肟12g，慢慢升温到50℃，反应16小时，TLC检测反应完全后，过滤，滤液浓缩得产品(S)-3-叔丁基硅氧基-4-戊二酸单酰胺单甲酯，收率92.6％。
实例9：化合物V的制备
将(S)-3-叔丁基硅氧基-4-氰基丁酸乙酯(13.5g)、正己烷80ml、加入氯化铜/4A分子筛1.35g，乙醛肟12g，慢慢升温到60℃，反应16小时，TLC检测反应完全后，过滤，滤液浓缩得产品(S)-3-叔丁基硅氧基-4-戊二酸单酰胺单甲酯，收率90.5％。
实例10：化合物V的制备
将(S)-3-叔丁基硅氧基-4-氰基丁酸乙酯(13.5g)、甲醇50ml、加入氧化铜2.6g，乙醛肟12g，慢慢升温到55℃，反应6小时，TLC检测反应完全后，过滤，滤液浓缩得产品(S)-3-叔丁基硅氧基-4-戊二酸单酰胺单甲酯，收率90.5％。
实例11：化合物V的制备
将(S)-3-叔丁基硅氧基-4-氰基丁酸钠(13g)、水50ml，慢慢加入30％双氧水10g，60℃下，、Amberlyst A-26(OH)5g，，滴加时间为2小时，搅拌1小时，加入二氯甲烷120ml， 萃取，有机相用5％的硫代硫酸钠洗涤两次，浓缩，用10％草酸调pH为2～3，萃取，浓缩，得产品(S)-3-叔丁基硅氧基-4-戊二酸单酰胺，收率54.3％。
实例12：氯化铜催化剂的制备
在反应瓶中加入1g的二水氯化铜、水600ml，加入4A分子筛6g，搅拌过夜。过滤，用水和丙酮淋洗，放入烘箱140℃下烘1小时得6.3g的蓝色固体，再在140℃烘2小时以上，冷却至室温就得到氯化酮催化剂。
实例13：
将(R)-3-叔丁基硅氧基-4-氰基丁酸苄酯(16.6g)、二氯甲烷100ml，氯化酮/4A分子筛6g，乙醛肟12g，慢慢升温到40℃，反应20小时，TLC检测反应完全后，过滤，滤液浓缩，得产品(R)-3-叔丁基硅氧基-4-戊二酸单酰胺单苄酯收率91.8％。
实例14：
将(R)-3-叔丁基硅氧基-4-氰基丁酸苄酯(16.6g)、甲醇100ml，硫酸铜6g，乙醛肟12g，慢慢升温到65℃，反应18小时，TLC检测反应完全后，过滤，滤液浓缩，得产品(R)-3-叔丁基硅氧基-4-戊二酸单酰胺单苄酯收率93.4％。
实例15：
将(R)-3-叔丁基硅氧基-4-氰基丁酸苄酯(16.6g)、甲醇100ml，醋酸铜3.2g，乙醛肟12g，慢慢升温到65℃，反应20小时，TLC检测反应完全后，过滤，滤液浓缩，得产品(R)-3-叔丁基硅氧基-4-戊二酸单酰胺单苄酯收率96.2％。